PT573260E

PT573260E - Novos derivados de alcaloides sua utilizacao e formulacoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT573260E
Application number: PT93304246T
Authority: PT
Inventors: Ezio Bompardelli
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 1992-06-02
Filing date: 1993-06-01
Publication date: 2000-10-31
Also published as: EP0573260A1; ATE192748T1; HK1003942A1; GR3033394T3; US5334385A; ES2145029T3; DE69328585D1; DK0573260T3; DE69328585T2; KR100263085B1; JPH06321971A; GB9211659D0; EP0573260B1; KR940000462A

Description

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DESCRIÇÃO "Novos derivados de alcaloides, sua utilização e formulações farmacêuticas que os contêm" 0 presente invento refere-se a novos derivados de alcaloides, a processos para a sua produção e a novas composições farmacêuticas e formas de dosagem que os contêm. Mais especificamente, o presente invento refere-se à utilização terapêutica de novos sais de indoloalcalóides que são eficazes no tratamento de síndromes que afectam os mais idosos, em particular condições que estão relacionadas com alterações do metabolismo cerebral e fluxo sanguíneo reduzido.

Muitos dos alcaloides que ocorrem naturalmente, análogos sintéticos de alcaloides e derivados de alcaloides que ocorrem naturalmente e de análogos de alcaloides tem uma vasta utilização em farmacologia, para o tratamento de diversas condições patológicas e também para a indução de estados fisiológicos desejados em pacientes saudáveis. Exemplos destes incluem os alcaloides utilizados no campo cardiovascular, na obstetrícia e na neurologia.

Em geral, os alcaloides são bases azotadas que ocorrem em plantas, particularmente as das famílias, Papaveraceae, Apocynaceae, Papilonaceae, Ranunculaceae e Solanaceae. A maioria dos alcaloides caracteriza-se pela presença de um ou mais átomos de azoto localizados num sistema de anel heterocíclico. Em livros de texto convencionais podem-se encontrar descrições gerais acerca dos alcaloides, fazendo-se particular referência, por exemplo, ao capítulo intitulado "Alkaloids" em Organic Chemistry, 3a Edição, Fieser, L.F. e Fieser, M., Reinhold Publishing Corporation, 1956 e no capítulo intitulado "Alkaloids and other Amino-Acid Derivatives" em The Biosynthesis of Natural Products, Bu'Lock, J.D., McGraw-Hill Publishing Company Limited, 1965 e em particular em "The Alkaloids Chemistry and Physiology, R.H.F. Marske and H.L. Holmes (Eds.), Academic Press Inc. Publishers.

Em EP-A-0 275 005 descrevem-se compostos complexos de flavonóides (como por exemplo, quercetina e campferol) com fosfolípidos. 2 84 410 ΕΡ Ο 573 260/ΡΤ

Em ΕΡ-Α-0 209 038 descrevem-se complexos de flavanolenhanos (e.g. silibina, silicristina e silidianina) com fosfolípidos esterificados.

Em "Martindale" The ExtraPharmacopoeia, 28a Edição, The Pharmaceutical Press (1982), Ed. Reynolds, J.E.F. descrevem-se vincamina, cloridrato de vincamina, tartarato de vincamina e nicergolina.

Em The Merck Index, 12a Edição, Pub. Merck & Co. Inc. (1996) está descrita a raubasina, o seu cloridrato e o seu bromidrato.

Em The List of Pharmaceutical Substances, 11a Edição, Am - Az Pub. ABDATA Pharma-Daten-Service, página 250, está descrita a apovincamina

Bombardelli et al., "The Structure of Cuanzine" (Tetrahedron, Vol. 30, p.p. 4141-4146) descreve a cuanzina e a apocuanzina.

Os alcaloides que ocorrem naturalmente têm, geralmente, grupos substituintes que podem de ser modificados e derivatizados, e podem-se preparar alcaloides sintéticos e derivados de alcaloides que ocorrem naturalmente, por exemplo, submetendo um alcaloide que ocorre naturalmente a uma ou mais das modificações químicas seguintes: (i) esterificação, (ii) hidrólise de um grupo éster, (iii) salificação (iv) conversão de um grupo amino primário, secundário ou terciário, respectivamente, num grupo amino secundário, terciário ou quaternário (iv) epimerização (vii) conversão de um sal numa base livre, (ix) eterificação de um grupo hidroxi (x) conversão de um grupo hidroxi eterificado num grupo hidroxi livre

Os derivados éster produzidos pelo procedimento (i) podem ter um ou mais grupos -OH convertidos a grupos éster, por reacção com um ácido carboxílico C^o ou poderão ter grupos -COOH convertidos a grupos -COOR, em que R é alquiloC^. De modo semelhante, no procedimento (iv) pode-se 3 84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ converter um grupo Η-Νξ a um grupo RN=, em que R é definido como acima e no processo (x) pode-se converter um grupo OH num grupo -OR, em que R é como acima definido. A expressão "análogos sintéticos de alcaloides e derivados de alcaloides que ocorrem naturalmente", tal como aqui utilizada, pretende incluir alcaloides que ocorrem naturalmente que foram submetidos a um ou mais dos passos de modificação (i) a (x), anterior.

Exemplos de alcaloides típicos de utilização alargada, incluem a vincamina e apovincamina e os seus derivados, raubasina, apocuanzina, nicergolina e hidergina.

Uma desvantagem dos alcaloides e derivados de alcaloides disponíveis é a de serem, de um modo geral, altamente hidrófilos e, consequentemente, não serem facilmente convertidos em formas de dosagem adaptadas para sofrer partição na fase lipídica. As formas de dosagem disponíveis também não são facilmente adaptáveis à administração transcutânea, nem à formulação em formas de libertação sustentada convenientes.

Desenvolvemos agora uma nova classe de derivados de alcaloides que ultrapassam estas desvantagens.

Assim, de acordo com o presente invento, proporcionam-se sais de ácidos fosfatídicos e alcaloides que ocorrem naturalmente ou alcaloides sintéticos, ou derivados de alcaloides, farmacologicamente activos.

Os sais de acordo com o presente invento são representados pela fórmula

Alk AP x

em que

Alk representa um alcaloide seleccionado de entre vincamina, apovincamina, raubasina, apocuanzina, nicergolina e sais e ésteres seus derivados,

84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ 4 AP representa um ácido fosfatídico ou uma mistura de diferentes ácidos fosfatídicos, e x:y é de 2:1 a 1:2

Alk e AP são, respectivamente, nas formas catiónica e aniónica.

De preferência, a razão x:y é de 1,2:1 a 1:1,2, mais preferencialmente de 1,1:1 a 1:1,1. 0 termo "ácido fosfatídico", tal como aqui utilizado, pode representar um composto com a fórmula CH2.0.C0.R1 CH2.O.CO.R2

O

II ch2.o.p-oh.

OH em que R e R , que podem iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo C10.24, um grupo alcenilo C10.24 ou um grupo alcadienilo C10.24· Os referidos grupos podem ser representados pelas fórmulas CnH2n + 1, CnH2rv1 ou

OnH2n-3·

De preferência, n é de 15 a 24, mais preferencialmente de 15 a 17.

Em termos mais específicos, o presente invento refere-se a novos sais de indoloalcalóides básicos com ácidos fosfatídicos naturais ou sintéticos, que exibem uma biodisponibilidade aumentada, quando administrados pela boca, por via rectal, transcutânea ou epicutânea. Pelas razões a seguir apresentadas, as vias transcutânea e transepidérmica são as vias de administração de eleição para as novas substâncias de acordo com o invento.

Uma classe de sais de alcaloides de acordo com o invento especialmente útil, é constituída pelos que são preparados a partir de alcaloides que actuam predominantemente no fluxo de sangue periférico, como a vincamina, o

84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ 5 apovincaminato de etilo e os seus análogos, a raubasina, nicergolina e alcaloides de ergotina, que melhoram o metabolismo cerebral ou aumentam o fluxo sanguíneo cerebral.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, proporcionam-se composições farmacêuticas que compreendem um sal de acordo com o invento, de preferência um dos sais preferidos acima referidos, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os sais de acordo com o invento são especialmente bem adaptados para formulações em formas de dosagem farmacêuticas de libertação sustentada, capazes de libertar a sua substância farmacologicamente activa (i.e. o alcaloide que ocorre naturalmente ou o alcaloide sintético, ou o derivado de alcaloide, farmacologicamente activo) durante um período de tempo e, em particular, de libertar a substância farmaceuticamente activa transcutaneamente.

Para este fim, as formas de libertação sustentada são de preferência na forma de um pacho, emplastro ou ligadura cutâneos.

Os novos sais proporcionados de acordo com o invento são altamente lipofílicos e exibem uma biodisponibilidade excelente quando administrados por via oral, transcutânea ou transepidérmica. Os novos sais são particularmente valiosos, quando incorporados em emplastros ou geles adequados ou formas farmacêuticas adequadas, no tratamento de distúrbios da circulação periférica do cérebro e outras partes do corpo, em que um maior fluxo de sangue melhora a função do órgão. Os produtos são também adequados para utilização nos campos dermatológico e da cosmética, para o tratamento de distúrbios microcirculatórios, quer de superfície, quer profundos.

Os sais de acordo com o invento podem ser preparados por um processo que compreende a salificação de (a) um alcaloide que ocorre naturalmente, ou sintético, ou um derivado de alcaloide, farmacologicamente activo e (b) um ou mais ácidos fosfatídicos, estando cada um dos reagentes (a) e (b) na forma livre, ou na forma de um derivado que forma sais. A salificação é realizada de preferência numa solução para ambos os

84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ 6 reagentes. Ο solvente é preferencialmente seleccionado de entre hidrocarbonetos halogenados, cetonas, éteres e suas misturas.

Os ácidos fosfatídicos adequados para utilização como agentes salificantes são ácidos fosfatídicos naturais ou sintéticos. Em geral, estes possuem cadeias acilo (que podem ser iguais ou diferentes e saturadas ou insaturadas), ligadas por uma ligação éster aos átomos de oxigénio do glicerol. Também se incluem ácidos fosfatídicos naturais que compreendem compostos que possuem diferentes ácidos gordos, em razões que correspondem à razão natural nos compostos dos tecidos das plantas ou dos animais de onde são provenientes. A salificação é normalmente realizada em solventes não-próticos, iniciando-se geralmente a partir de alcaloides na forma da base livre ou salificada com ácidos fracos e a partir de ácido(s) fosfatídico(s) livre(s). Alternativamente, a salificação pode ser realizada utilizando um processo de trans-salificação (ou reacção de dupla decomposição), em que um sal de um alcaloide com um anião X' é feito reagir com um sal de um ácido fosfatídico com um catião Y + , em que o sal YT.X' é essencialmente insolúvel no meio reaccional. Um exemplo é a reacção de um cloridrato de um alcaloide com um sal de sódio ou potássio de ácido(s) fosfatídico(s).

Os sais dos alcaloides que ocorrem naturalmente ou sintéticos, ou derivados de alcaloides, farmacologicamente activos, assim obtidos são altamente solúveis em solventes não próticos, a partir dos quais podem ser isolados por concentração e, se necessário, evaporação até à secura, ou por insolubilização em não-solventes, como o hexano ou éter de petróleo.

Os sais podem ser normalmente obtidos por reacção dos reagentes em proporções molares (1M:1M). A salificação fica geralmente completa quando se atinge a solubilidade completa dos reagentes no solvente escolhido.

Quando tratados com água, os novos sais de acordo com o invento podem adoptar uma forma micelar e distribuir-se quantitativamente em 7 84 410 ÉP 0 573 260/PT solventes orgânicos lipofílicos, não miscíveis. Pensa-se que os sais de acordo com o invento adquirem o seu carácter lípofílico devido à capacidade das cadeias acilo se enrolarem em torno do núcleo central mais polar, i.e. a região da molécula constituída pelo alcaloide que ocorre naturalmente ou alcaloide sintético, ou derivado de alcaloide, farmacologicamente activo, resultando daí que podem formar uma microdispersão lipossómica em meios aquosos.

Verificou-se, surpreendentemente, que quando os novos sais de acordo com o invento são administrados na forma de microdispersões aquosas gelificadas (lipogeles) ou incorporadas em emplastros de libertação controlada, aplicados a várias partes do corpo, têm vantagens terapêuticas consideráveis relativamente às formas de dosagem tradicionais dos alcaloides. Verificou-se que nestas formas de dosagem os novos sais de acordo com o invento têm um nível diferente de biodisponibilidade, com efeitos positivos concomitantes na sua actividade.

Também se verificou (e isto constitui um dos aspectos mais importantes do invento) que quando os sais lipofílicos dos alcaloides acima referidos são aplicados em formulações de libertação controlada na base do pescoço adjacente à bifurcação dos ramos da carótida interna e artérias carótidas comuns, ou abaixo da orelha, adjacente à artéria carótida profunda ou às artérias auricular anterior e occipital posterior, podem manter níveis activos da droga no cérebro, durante períodos prolongados. Esta é uma condição necessária no tratamento de doenças crónicas como distúrbios metabólicos provocados por alterações na microcirculação, que são comuns nos mais idosos. A aplicação dos compostos de acordo com o invento, deste modo, é particularmente aplicável a sais de acordo com o invento, em que o alcaloide é nicergolina ou apovincaminato de etilo adrenérgico.

Verificou-se que os sais de alcaloides com ácidos fosfatídicos na forma lipossómica ou pseudolipossómica, de acordo com o invento, interagem rapidamente com as estruturas celulares e difundem-se rapidamente através dos tecidos onde podem conseguir facilmente acesso ao lúmen das artérias, ao longo das quais se podem deslocar até ao local de acção.

Estes novos sais podem ser aplicados aos locais anteriores em dosagens

84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ 8 entre 5 e 50 mg, fornecidos na forma de uma ou mais doses por dia, dependendo da resposta do receptor individual.

Torna-se evidente que quando se pretendem obter resultados consistentes em doenças degenerativas crónicas, deverá haver um fornecimento constante da droga ao órgão alvo, em quantidades suficientes para produzir o efeito pretendido. Isto pode ser conseguido utilizando sais de acordo com o invento.

Tem-se verificado que as formas farmacêuticas transcutâneas de libertação controlada são adequadas para a administração dos novos sais de acordo com o invento, uma vez que permitem que a droga seja direccionada para o órgão alvo, com um envolvimento mínimo dos órgãos periféricos.

Verificou-se que os emplastros de libertação controlada são particularmente eficazes para este fim, uma vez que se podem incorporar entre 5 e 50 mg de sais de vários alcaloides no reservatório. Também se verificou que as formas lipossómicas do mesmo sal aplicadas na forma de lipogeles, com ou sem a presença de fosfolípidos convencionais, são eficazes. Também se verificou que a forma de emplastro é extremamente prática para uma utilização a longo termo, como é necessário no caso presente. No entanto, os sais de acordo com o invento também podem ser incorporados e administrados noutras formas convencionais como comprimidos, soluções oleosas, supositórios, etc.

Os sais de acordo com o invento podem ser aplicados na forma de microdispersões ou lipogeles aquosos, ou em geles e emulsões convencionais, a grandes áreas do corpo, como os membros superiores e inferiores, para tratar distúrbios microcirculatórios superficiais e profundos.

Os sais de acordo com o invento podem ser aplicados topicamente para tratar a doença de Raynaud, esclerodermia, acrocianose e outras formas de aterosclerose dos membros (pernas pesadas, claudicação intermitente, etc.). Nas doenças deste tipo, os produtos actuam aumentando o fluxo sanguíneo capilar nos tecidos, actuando nos miócitos nas arteríolas e pré-arteríolas capilares.

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Os produtos têm também aplicações cosméticas em condições em que a microcirculação superficial está danificada, por aterosclerose devido ao envelhecimento e no tratamento da celulite.

Os novos sais de acordo com o invento produzem melhores resultados do que os alcaloides básicos (i.e. o alcaloide que ocorre naturalmente, ou alcaloide sintético, ou derivado de alcaloide, farmacologicamente activo, utilizado para produzir os sais) nestas condições, uma vez que são melhor distribuídos no tecido superficial e permanecem no local de acção durante períodos de tempo mais longos.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar o invento, sem limitar de nenhum modo o seu âmbito.

Exemplo I: Preparação de dipalmitoilglicerilfosfatidato de apovincaminato de etilo

Dissolvem-se 3,50 g de apovincaminato de etilo em 15 ml de cloreto de metileno, com agitação e adicionam-se 6,48 g de ácido dipalmitoilglicerilfosfatídico à temperatura ambiente.

Após os reagentes estarem completamente dissolvidos, a solução em cloreto de metileno é evaporada até à secura sob vácuo a uma temperatura não superior a 40°C, até o solvente ter sido completamente eliminado. O resíduo é disperso em n-hexano a 5°C e filtrado. Obtêm-se 9,95 g de um sólido branco com as seguintes características: p.f. 50°C ça [a]D = +50,13° (c = 0,5 em CHCI3) 31P-RMN 2,65 ppm

Exemplo II: Preparação do sal de apovincaminato de etilo com ácido fosfatídico de soja hidrogenado

Dissolvem-se 3,50 g de base apovincaminato de etilo em 15 ml de cloreto de metileno com agitação e adicionam-se 7 g de ácido fosfatídico de

84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ 10 soja hidrogenado (razão natural de ácidos gordos) com um peso molecular médio de 698, determinado por titulação ácido-base. Quando os reagentes estão completamente dissolvidos, a solução em cloreto de metileno é evaporada até à secura, sob vácuo, a uma temperatura não superior a 40°C, até o solvente ter sido completamente eliminado. 0 resíduo é disperso em n-hexano a 5°C e filtrado. Obtêm-se 10,5 g de um sólido branco com as seguintes características:

p.f. 52,8°C

[a]D = 27,8° (Cone = 1 % CHCI3) 31P-RMN 2,65, 4,06 ppm

Exemplo III: Preparação do sal de nicergolina com ácido fosfatídico de soja hidrogenado

Dissolvem-se 4,84 g de base apovincaminato de etilo em 50 ml de cloreto de metileno com agitação e adicionam-se 7 g de ácido fosfatídico de soja hidrogenado (razão natural de ácidos gordos) com um peso molecular médio de 698, determinado por titulação ácido-base. Quando os reagentes estão completamente dissolvidos, a solução em cloreto de metileno é evaporada até à secura, sob vácuo a uma temperatura não superior a 40°C, até o solvente ter sido completamente eliminado. O resíduo é disperso em n-hexano a 5°C e filtrado.

Obtêm-se 11,7 g de um sólido branco com as seguintes características: p.f. 1 50-190°C (dec) [a]D = + 12,16o (c = 0,5 em CHCI3)

Exemplo IV: Preparação do sal de vincamina com ácido fosfatídico de soja hidrogenado

Dissolvem-se 3,54 g de base vincamina em 15 ml de cloreto de metileno com agitação e adicionam-se 7 g de ácido fosfatídico de soja hidrogenado (razão natural de ácidos gordos) com um peso molecular médio de 698, determinado por titulação ácido-base. Quando os reagentes estão completamente dissolvidos, a solução em cloreto de metileno é evaporada até à secura, sob vácuo, a uma temperatura não superior a 40°C, até o solvente ter sido 11 84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ completamente eliminado. Ο resíduo é disperso em n-hexano a 5°C e filtrado. Obtêm-se 10,5 g de um sólido branco com as seguintes características: [a]D = -4,9° (c = 0,5 em CHCI3) 31P-RMN 2,56 4,21 ppm

Exemplo V: Preparação de dipalmitoilglicerilfosfatidato de nicergolina

Dissolvem-se 4,84 g de base nocergolina em 50 ml de cloreto de metileno com agitação e adicionam-se 6,48 g de ácido dipalmitoilglicerilfosfatídico à temperatura ambiente. Quando os reagentes estão completamente dissolvidos, a solução em cloreto de metileno é evaporada até à secura, sob vácuo, a uma temperatura não superior a 40°C, até o solvente ter sido completamente eliminado. O resíduo é disperso em n-hexano a 5°C e filtrado. Obtêm-se 11,1 g de um sólido branco com as seguintes características: [a]D = +10,4° (c = 0,5 em CHCI3)

Exemplo VI: Preparação do sal de raubasina com ácido fosfatídico de soja hidrogenado

Suspendem-se 3,52 g de base raubasina em 100 ml de cloreto de metileno com agitação e adicionam-se 7 g de ácido fosfatídico de soja hidrogenado (razão natural de ácidos gordos) com um peso molecular médio de 698, determinado por titulação ácido-base. Quando os reagentes estão completamente dissolvidos, a solução em cloreto de metileno é evaporada até à secura, sob vácuo, a uma temperatura não superior a 40°C, até o solvente ter sido completamente eliminado. O resíduo é disperso em n-hexano a 5°C e filtrado. Obtêm-se 10,3 g de um sólido branco com as seguintes características: [a]D = 26,5° (c = 0,5 em CHCI3) 31P-RMN 1,22, 2,38 ppm

Exemplo VII: Preparação de emplastros para absorção transdérmica que contêm o sal de nicergolina de ácido fosfatídico de soja hidrogenado O sal de nicergolina do ácido fosfatídico de soja hidrogenado é 12 84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ incorporado numa massa adesiva que controla a libertação da droga e tem a seguinte composição: sal de nicergolina de ácido fosfatídico 50 mg lactose 398 mg triglicéridos saturados 22 mg poli-isobuteno 220 mg colofónia hidrogenada 195 mg polialcadieno 195 mg 0 emplastro transdérmico é constituído por três camadas, nomeadamente uma folha de suporte, um filme adesivo que contém o princípio activo, constituído por vários revestimentos, e uma folha de cobertura. A droga é libertada durante um período de 24 h para assegurar uma administração contínua.

Exemplo VII: Preparação de um lipogel que contém o sai de apovincaminato de etilo com ácido fosfatídico de soja hidrogenado A formulação utilizada para preparar 100 kg de lipogel compreende os seguintes reagentes: sal de apovincaminato de etilo do ácido fosfatídico 1 kg colesterol 0,5 kg álcool 8 kg butil-hidroxitolueno 0,01 kg imidazozolinidilureia 0,30 kg ácido desidroacético e sais (Prevan) 0,20 kg edetato de sódio 0,15 kg hidroxipropilmetilcelulose 2,00 kg água 87,84 kg

Usboa, 21 J3L. 2u&J

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Claims

84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Sal com a fórmula

em que Alk representa um alcaloide seleccionado de entre vincamina, apovincamina, raubasina, apocuanzina, nicergolina e seus sais e ésteres, AP representa um ácido fosfatídico ou uma mistura de diferentes ácidos fosfatídicos, e x:y é de 2:1 a 1:2, Alk e AP estão, respectivamente, nas formas catiónica e aniónica.
2. Sal de acordo com a reivindicação 1 em que x:y é de 1,2:1 a 1:1,2, de preferência de 1,1:1 a 1:1,1.
3. Sal de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 em que AP é um ácido fosfatídico com a fórmula CH2.O.CO.R1 ch2.o.co.r2 O II ch2.o.p-oh. OH em que R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes, e cada um representa um grupo alquilo C10.24, um grupo alcenilo C10.24 ou um grupo alcadienilo C10.24, estando o referido ácido fosfatídico na forma aniónica. 1 2 2
4. Sal de acordo com a reivindicação 3, em que R e R , que podem ser

84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ 2/3 iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo C15.24, um grupo alcenilo C15.24 ou um grupo alcadienilo C15.24.
5. Sal de acordo com a reivindicação 4 em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo alquilo C15ou17, um grupo alcenilo C15oul7 ou um grupo alcadienilo C15oul7.
6. Sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que Alk representa nicergolina
7. Sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que Alk representa apovincaminato de etilo.
8. Método para a produção de um sal de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que compreende a reacção de um alcaloide seleccionado de entre vincamina, apovincamina, raubasina, apocuanzina, nicergolina e seus sais e ésteres, com Um ácido fosfatídico, sendo a referida reacção realizada numa solução para ambos os reagentes.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente é seleccionado de entre hidrocarbonetos halogenados, cetonas, éteres e suas misturas.
10. Composição farmacêutica que compreende um sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Forma de dosagem farmacêutica de libertação sustentada, capaz de libertar uma substância farmacologicamente activa durante um período de tempo, caracterizada por a substância farmaceuticamente activa ser um sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7.
12. Forma de dosagem farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 11, adaptada para a libertação da substância farmaceuticamente activa, transcutaneamente.
13. Forma de dosagem farmacêutica de libertação sustentada de acordo 84 410 ΕΡ 0 573 260/ΡΤ 3/3 com a reivindicação 1 6, na forma de um pacho, emplastro ou ligadura cutâneos.
14. Utilização de um sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 no fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Raynaud, esclerodermia, acrocianose e outras formas de aterosclerose dos membros (pernas pesadas, claudicação intermitente, etc.).
15. Método cosmético que compreende a aplicação à superfície da pele de uma composição cosmética de um sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 e um transportador cosmeticamente aceitável, especialmente para melhorar a aparência da pele em condições em que a microcirculação superficial é prejudicada por aterosclerose devido ao envelhecimento, e no tratamento da celulite.

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