PT515866E - Utilizacao da n-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-acetamida para o tratamento da demencia - Google Patents
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Description
1
Descrição “Utilização da N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-l-pirrolidiniI)-acetamida para o tratamento da demência”
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito à utilização da N-(2,6-dimeti1fenil)-2-(2--oxo-1 -pirrohdinilj-acetamida (no seguimento referida como composto A) representada pela seguinte fórmula (I):
ou um seu sal.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Em países desenvolvidos, incluindo o Japão, os Estados Unidos da América e países Europeus, o número de pacientes com demência tem aumentado rapidamente com o crescimento brusco da população idosa. Dado que não existem terapêuticas eficazes para esta doença, constitui um problema social grave tratar e cuidar destes pacientes. Nestas circunstâncias, foi examinado um número de fármacos a fim de desenvolver um remédio eficaz para a demência. Contudo, não se descobriu até agora qualquer fármaco que seja clinicamente utilizável para esse fim.
Por outro lado, sabe-se que o composto A é eficaz no prolongamento do tempo de sobrevivência mediante um decréscimo do nível do oxigénio no sangue e no alívio da falha de memória devida a cerebropatia, conforme descrito em JP-B-62-5404 (o termo “JP-B” tal como utilizado na presente memória descritiva significa uma “publicação de patente de invenção japonesa examinada”) (que corresponde à patente de invenção britânica GB-A 2 053 909). Outros estudos em animais relacionados com o composto A encontram-se referidos em Kojima et al., Advances in Behavioral Biology, vol 38B: 367-370 (1990) e páginas 371-374.
Porém, nunca foi feita qualquer referência ao facto de o composto A ser utilizável clinicamente para melhorar os sintomas da demência.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores descobriram que a administração do composto A a pacientes com demência tal como demência de tipo Alzheimer ou a demência cerebrovascular provoca efeitos excelentes de melhoria dos sintomas desses tipos de doenças, que nunca foram esperados dos produtos terapêuticos convencionais, completando assim a presente invenção. A presente invenção diz respeito à utilização do composto A para a preparação de uma composição farmacêutica para melhorar os sintomas de demência de tipo Alzheimer ou demência cerebrovascular.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A demência relacionada com a presente invenção pode ser classificada principalmente como demência de tipo Alzheimer e demência cerebrovascular. A demência de tipo Alzheimer pode ser classificada como demência senil e doença de tipo Alzheimer. Julga-se que o composto A exerce efeitos excelentes sobre estas doenças. O composto A pode ser administrado tanto por via oral como por via parentérica (por exemplo, por via intravenosa) em uma dose compreendida entre 60 e 900 mg/dia por adulto (no caso de administração por via oral). Exemplos de preparações que contêm o composto A incluem comprimidos, cápsulas, pastilhas, 3 3
emulsões, suspensões, subtilaes finas e injecção. Estas preparações podem ser formuladas por técnicas farmacêuticas conhecidas com a utilização de aditivos convencionais, (como por exemplo, cargas, ligantes (hidroxipropilcelulose, etc.), ingrediente (lactose, amido de milho, etc.). O composto A tem uma elevada segurança. Quando administrado por via oral a murganhos machos e fêmeas, ele apresentou toxicidades agudas (DL50) de 2 005 mg/kg e 1 940 mg/kg, respectívamente. Assim, foi confirmado clinicamente que o composto A é altamente seguro. O composto A é altamente eficaz na melhoria de um declínio das funções mentais tais como a desorientação (lugar, tempo), que constituem os sintomas principais da demência, bem como os sintomas secundários gerais tais como a espontaneidade diminuída, distúrbios emocionais, distúrbios de contacto, comportamentos anormais, distúrbios na actividade quotidiana e motivação. Por consequência, o composto A constitui um agente excelente para melhor a demência. A presente invenção é explicada ainda em pormenor no seguimento pelos exemplos seguintes, mas a presente invenção fica limitada a esses exemplos. EXEMPLO 1
Administrou-se por via oral 300 mg/dia do composto A durante 8 a 12 semanas a 5 pacientes (com a excepção da demência cerebrovascular baseada na contagem cerebro-isquémica de Hachinski) que apresentavam encefalotrofia ou alargamento ventricular en TC (tomografía computorizada) ou IRM (imagem de ressonância magnética) e, deste modo, foram diagnosticados como demência de tipo Alzheimer com base em sintomas clínicos especificados em DSM-III-R (Handbook for the Diagnosis of Mental Diseases preparado por U.S. Society of Psychopathy). 4
Antes da administração e 4 semanas, 8 semanas e 12 semanas depois, avaliaram-se clinicamente as condições de demência destes pacientes por métodos típicos para avaliação da demência, designadamente a classificação da gravidade por viagem rápida (no seguimento referido simplesmente rápida), critérios para avaliação das funções do conhecimento (GBS modificado), exame de estado mini-mental (no seguimento referido simplesmente como MMS), escala de demência simplificada de Hasegawa (no seguimento referida simplesmente como HDS) e critério de Crichton para a avaliação dos comportamentos. Com base nos resultados assim obtidos, avaliou-se a taxa de melhoria global final (no seguimento referida simplesmente como FGIR) e a taxa de segurança global (no seguimento referida simplesmente como OSR) de cada caso. O Quadro 1 ilustra os resultados de FGIR e OSR, enquanto que o Quadro 2 mostra o número de paciente com melhorias ou agravamento de cada sintoma. Os Quadros 3 e 4 mostram, cada um, um paciente que apresenta melhoria em FGIR.
Quadro 1
Avaliacgo N° do Caso I Π ΙΠ IV V VI FGIR 5 2 2 1 OSR 5 5 [FGIR] I: melhorou acentuadamente. II: melhorou. III: melhorou ligeiramente. IV : inalterado. V: ligeiramente agravado. VI: agravado. 5
[OSR] I: ausência de problemas de segurança. II: existência de problemas de segurança desprezáveis. ΠΙ: existência de problemas de segurança. IV : existência de problemas de segurança significativos. Quadro 2
Artigo Melhorado ou Agravado (sintoma) N° do Caso Melhorado Aeravado Espontaneidade diminuída 5 2 0 Perturbação emocional 5 2 1 Perturbação de contacto 5 2 0 Declínio da função mental 5 2 0 Comportamentos anormais 5 1 1 Perturbação da actividade de vida diária 5 1 1 QUA. 6 cá OOΟ <D .3 Λ a 3 <£ j> η C0 ο 3 Ρ C3 Jh ο U-i m Λ 3 μ, 00 « α> 0> 2 3 μ Ο CTs5 α> s3 tí σ<
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Quadro 4
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O O r- 12
Conforme os quadros anteriores ilustram claramente, o composto A é eficaz na melhoria dos sintomas mentais (por exemplo, espontaneidade diminuída, distúrbios emocionais, distúrbios de contacto, declínio nas funções mentais, comportamentos anormais) de pacientes com demência de tipo Alzheimer. Ao avaliar o efeito de melhoria desses sintomas, a taxa de melhoria global do composto A é de 40% (2 (caso aperfeiçoado) para todos os 5 casos ensaiados). De igual modo, como é evidente do Quadro 1, os sintomas mentais de 2 casos por 5 casos não pioraram. Além disso, não se observou qualquer efeito secundário para todos os pacientes ensaiados.
De uma maneira geral, um dos pontos característicos principais dos pacientes com demência de tipo Alzheimer é exactamente que os sintomas dessa doença se tomam cada vez piores e quaisquer fármacos nunca apresentaram efeitos clínicos nesta doença.
Por conseguinte, estes efeitos clínicos do composto A para a demência de tipo Alzheimer, ou seja, o efeito de melhoria sobre os sintomas, o efeito de supressão ao se tomar pior relacionado com os sintomas e o efeito relacionado com a segurança nunca foram esperados a partir do efeito clínico de fármacos convencionais para esta doença. EXEMPLO 2
Administrou-se por via oral 150 a 450 mg/dia do composto A durante 8 semanas a 145 pacientes com demência cerebrovascular que apresentavam enfarto ou lesões hemorrágicas em TC (tomografia computorizada) e valores inferiores a 22 pontos na escala de demência simplificada de Hasegawa (HDS) frequentemente utilizada no diagnóstico simplificado da demência. As condições clínicas de cada 13 ) paciente foram avaliadas com HDS, que é utilizado frequentemente para avaliar os efeitos de agentes nootrópicos, antes do início da administração e 4 semanas e 8 semanas mais tarde. Com base nestes valores, determinou-se a taxa de melhoria final global (FGIR) e a taxa de segurança global (OSR). O Quadro 1 ilustra os resultados de FGIR e OSR, enquanto o Quadro 2 ilustra a taxa de melhoria (%) para cada sintoma.
Quadro 1 N° do Caso I II III IV V DP FGIR 145 7 37 57 33 5 6 72,7 [taxa de melhoria (%)*] OSR 145 134 8 3 0 ” 0 97,9 [taxa de segurança (%)**] *: taxa de melhoria = (I + II +111)/139 x 100 ** : taxa de segurança = (I + Π)/145 x 100 [FGIR] I: melhorou acentuadamente. II: melhorou moderadamente. III: melhorou ligeiramente. IV : inalterada. V : agravada. DP : abandonada.
[OSR] I: ausência de problema de segurança. Π : existiam problemas de segurança desprezáveis. ΠΙ: duvidosa quanto à segurança. IV : existiam problemas de segurança.
Quadro 2
Sintoma N° do Caso Melhoria (%) Aaravamento (%) Espontaneidade diminuída 138 59,4 0.0 Distúrbio emocional 135 54,1 1,5 Distúrbio de contacto 122 38,5 0,8 Declínio na função mental 139 46,0 2,2 Comportamentos anormais 49 49,0 10,2
Conforme os Quadros anteriores ilustram claramente, o composto A é eficaz na melhoria dos sintomas mentais (por exemplo, espontaneidade diminuída, distúrbios emocionais, distúrbios de contacto, declínio das funções mentais, comportamentos anormais) de pacientes com demência cerebrovascular. A taxa de melhoria global determinada por avaliação geral destes resultados em 72,7%, mostra excelentes efeitos.
De uma maneira geral, considera-se que os efeitos dos tratamentos médicos sobre a demência cerebrovascular são inferiores aos sobre sequelas de perturbações cerebrovasculares, designadamente, o estádio que antecede o anterior. Contudo, o composto A atinge uma taxa de melhoria global elevada (72,7%) para a demência cerebrovascular que é comparável com, ou mesmo excede, a taxa de melhoria global (cerca de 70%) do agente nootrópico convencional para as sequelas de perturbações cerebrovasculares
Além disso, é duvidoso se sim ou não os tratamentos médicos são eficazes no declínio da função mental, isto é, o sintoma principal da demência. A taxa de melhoria global do composto A sobre este sintoma é igual a 46% que é maior do que a do placebo (25%) e outro agente nootrópico (cerca de 35%).
Por outro lado, confirmou-se que o composto A é altamente seguro (OSR = 97,9%) e observaram-se apenas efeitos secundários fugazes em 4 casos (3%).
Estes resultados indicam que o composto A é altamente superior nos efeitos de melhoria da demência cerebrovascular em relação aos fármacos convencionalmente utilizados para esse efeito.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em pormenor e com referência às suas formas de realização específicas, será evidente para um técnico da especialidade que podem ser introduzidas na mesma diversas alterações e 15 modificações sem afastamento do seu espírito e âmbito.
Lisboa, 6 de Setembro de 2001 O Agente Oficiai da Propriedade Industrial JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.I.
Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA
Claims (5)
1 Reivindicações 1. Utilização da N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-acetamida representada pela fórmula (I):
ou seu sal para a preparação de uma composição farmacêutica para melhorar os sintomas da doença de tipo Alzheimer ou da demência cerebrovascular.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os sintomas serem um declínio nas funções mentais.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de. o declínio nas funções mentais ser uma desorientação.
4. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto de os sintomas serem escolhidos de entre o grupo de espontaneidade diminuída, distúrbios emocionais, distúrbios de contacto, comportamentos anormais e distúrbios na actividade da vida quotidiana e motivação.
5. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de se administrar uma dose oral de 60 e 900 mg/dia por adulto. Lisboa, 6 de Setembro de 2001
12ó9-Côd LISBOA
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