PT2800749T - Antídotos para inibidores do fator xa e métodos de utilização dos mesmos - Google Patents

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J Gazzard Lewis
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Description

DESCRIÇÃO INIBIDORES DE IAP
Descrição A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para terapia e/ou profilaxia num mamífero e, em particular, a inibidores de proteínas IAP úteis para o tratamento de cancros. A apoptose ou morte celular programada é um mecanismo geneticamente e bioquimicamente regulado, que desempenha um papel importante no desenvolvimento e homeostase em invertebrados, assim como em vertebrados. As alterações da apoptose que conduzem à morte celular prematura têm sido associadas a uma variedade de distúrbios do desenvolvimento. As deficiências da apoptose que resultam na falta de morte celular têm sido associadas ao cancro e a infecções virais crónicas (Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462).
Uma das moléculas executoras chave na apoptose são as caspases (proteases específicas de cisteína contendo aspartato). As caspases são proteases fortes, que clivam resíduos de ácido aspártico e, uma vez ativadas, digerem as proteínas celulares vitais a partir de dentro da célula. Como as caspases são proteases tão fortes, é necessário um controlo apertado desta família de proteínas para prevenir a morte celular prematura. Duma forma geral, as caspases são sintetizadas como zimogénios inativos, que exigem processamento proteolítico de forma a tornarem-se ativos. Este processamento proteolítico é apenas uma das maneiras de regular as caspases. 0 segundo mecanismo é através duma família de proteínas que se ligam e inibem as caspases.
Uma família de moléculas que inibem as caspases são os Inibidores de Apoptose (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19:388-398). Os IAPs foram originalmente descobertos em baculovírus pela sua capacidade funcional para substituir a proteína P35, um gene anti-apoptótico (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). Os IAPs foram descritos em organismos que variam da Drosophila até ao humano. Independentemente da sua origem, estruturalmente, os IAPs compreendem um a três domínios de repetição de IAP de Baculovírus (BIR) , e a maioria deles também possui um carboxil-terminal em forma de dedo RING (Really Interesting New Gene) . 0 domínio BIR em si é urn domínio de ligação de zinco, com aproximadamente 70 resíduos, que compreende 4 alfa-hélices e 3 cadeias beta, com resíduos de cisteína e histidina que coordenam o ião zinco (Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651). Acredita-se que é o domínio BIR que causa o efeito anti-apoptótico, por inibição das caspases e, assim, inibição da apoptose. Por exemplo, o cromossoma x humano ligado a um IAP (XIAP) inibe a caspase 3, caspase 7 e a activação da caspase 9 mediada por Apaf-l-citocromo C (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223) . As caspases 3 e 7 são inibidas pelo domínio BIR2 do XIAP, enquanto o domínio BIR3 do XIAP é responsável pela inibição da actividade da caspase 9. 0 XIAP é expresso ubiquamente na maior parte dos tecidos adultos e fetais (Liston et al., Nature, 1996, 379 (6563): 349), e é sobre-expresso num certo número de linhas celulares de tumorais do painel de linha celulares NCI 60 (Fong et al., Genomics, 2000, 70 : 113; Tamm et al., Clin Cancer Res 2000, 6(5):1796). Tem sido demonstrada que a sobre-expressão do XIAP em células tumorais confere proteção contra uma variedade de estímulos pró-apoptóticos e promove resistência à quimioterapia (LaCasse et al., Oncogene, 1998, 17 (25):3247). Concordantemente, uma forte correlação entre os níveis de proteína XIAP e a sobrevivência foi demonstrada em pacientes com leucemia mielóide aguda (Tamm et al., supra). Mostrou-se que a regulação negativa da expressão do XIAP por oligonucleótidos anti-sentido sensibiliza células tumorais à morte induzida por uma ampla gama de agentes pró-apoptóticos, tanto in vitro como in vivo (Sasaki et al., Cancer Res., 2000, 60 (20) :5659; Lin et al., Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al., Clin Cancer Res, 2003, 9(7):2826). Também foi demonstrado que os péptidos derivados de Smac/DIABLO sensibilizam várias linhas celulares tumorais à apoptose, induzida por uma variedade de fármacos pró-apoptóticos (Arnt et al., J. Biol Chem, 2002, 277 (46):44236; Fulda et al., Nature Med, 2002, 8 (8):808; Guo et al, Blood, 2002, 99(9):3419; Vucic et al, J. Biol Chem, 2002, 277(14):12275; Yanget al, Cancer Res, 2003, 63 (4):831) . 0 IAP de melanoma (ML-IAP) é um IAP não detectável na maioria dos tecidos adultos normais, mas é fortemente suprarregulado no melanoma (Vucic et al., (2000) Current
Bio. 10:1359-1366). A determinação da estrutura da proteína demonstrou uma homologia significativa dos domínios BIR e dedo RING do ML-IAP com os domínios correspondentes presentes no XIAP, C-IAP1 e C-IAP2 humanos. O domínio BIR do ML-IAP parece ter o maior número de semelhanças com o BIR2 e BIR3 do XIAP, C-IAPl e cIAP2, e parece ser responsável pela inibição da apoptose, conforme determinado por análise de deleção. Além disso, Vucic et al., demonstraram que o ML-IAP poderia inibir a apoptose induzida por agentes quimioterápicos. Agentes como a adriamicina e butilfenol 4-terciário (4-TBP) foram testados num sistema de cultura de células de melanoma que sobre-expressavam o ML-IAP e, os agentes quimioterápicos foram significativamente menos eficazes na morte celular, quando comparado com um controlo normal de melanócitos. 0 mecanismo pelo qual o ML-IAP produz uma actividade anti-apoptótica é, em parte, através da inibição da caspase 3 e 9. 0 ML-IAP não inibe efetivamente as caspases 1, 2, 6 ou 8 .
Como a apoptose é um caminho estritamente controlado, com múltiplos fatores que interagem, a descoberta de que os próprios IAPs são regulados não foi incomum. Na mosca da fruta Drosophila, as proteínas Reaper (rpr), defeito da involução da cabeça (HID) e GRIM interagem fisicamente com e inibem a atividade anti-apoptótica dos IAPs da família Drosophila. No mamífero, as proteínas SMAC/DIABLO atuam para bloquear os IAP e permitir que a apoptose se proceda. Mostrou-se que durante a apoptose normal, as SMAC são transformadas numa forma ativa e são libertadas da mitocôndria para o citoplasma, onde fisicamente se ligam ao IAP e impedem o IAP de se ligar a uma caspase. Esta inibição do IAP permite que a caspase permaneça ativa e, portanto, prossiga com a apoptose. Curiosamente, a homologia de sequência entre os inibidores de IAP mostra que existe um motivo de quatro aminoácidos no terminal N das proteínas ativas transformadas.
RESUMO DA INVENÇÃO
Num aspeto da presente invenção, são proporcionados inibidores de proteínas IAP com a fórmula geral (I)
(I) em que R1 é um C3-7 cicloalquilo, R2, R3, R4, R5 e R6 são cada um, independentemente em cada situação, H ou C1-6 alquilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A fórmula I inclui todos os estereoisómeros.
Num outro aspeto da invenção são proporcionadas composições que compreendem compostos de fórmula I e um veiculo, diluente ou excipiente.
Num outro aspeto da invenção, proporciona-se um método para induzir a apoptose numa célula, que compreende a introdução na referida célula dum composto de fórmula I.
Num outro aspeto da invenção, é proporcionado um método de sensibilização de uma célula a um sinal apoptótico, que compreende a introdução na referida célula dum composto de fórmula I.
Num outro aspeto da invenção, é proporcionado um método para inibir a ligação duma proteina IAP a uma proteína caspase, que compreende fazer contactar a referida proteína IAP com um composto de fórmula I.
Num outro aspeto da invenção, é proporcionado um método para o tratamento duma doença ou condição associada com a sobre-expressão de uma proteína IAP num mamífero, que compreende a administração ao referido mamífero duma quantidade eficaz dum composto de fórmula I.
Num outro aspeto da invenção, proporciona-se uma composição para utilizar num método para o tratamento de cancro.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a eficácia de Ia isoladamente, assim como em combinação com Apomab, juntamente com os dados de eficácia para o composto III da arte prévia, isoladamente e em combinação com Apomab, no modelo de xenoenxerto utilizando células de adenocarcinoma de pulmão Calu-6. 0 Ia foi administrado p.o. 0 III foi administrado i.v. As doses foram selecionadas para produzir a dose máxima tolerada do fármaco. A Figura 2 mostra a eficácia de Ia isoladamente, assim como em combinação com Apomab, juntamente com os dados de eficácia para o composto III da arte prévia, isoladamente e em combinação com Apomab, no modelo de xenoenxerto utilizando células de adenocarcinoma colorrectal Colo205. 0 Ia foi administrado p.o. 0 III foi administrado i.v. As doses foram selecionadas para produzir a dose máxima tolerada do fármaco. 0 termo "um" ou "uma" entidade, tal como aqui utilizado, refere-se a uma ou mais dessa entidade; Por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser aqui utilizados indistintamente.
Como usado nesta especificação, seja numa frase de transição, ou no corpo da reivindicação, os termos "compreende" e "compreendendo" devem ser interpretados como tendo um significado aberto. Isto é, os termos devem ser interpretados sinonimamente com as frases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando utilizado no contexto dum processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui, pelo menos, os passos referidos, mas pode incluir passos adicionais. Quando utilizado no contexto dum composto ou composição, o termo "compreendendo" significa que o composto ou composição inclui, pelo menos as caracteristicas ou componentes citados, mas também pode incluir caracteristicas ou componentes adicionais. 0 termo "independentemente" é aqui utilizado para indicar que uma variável é aplicada em qualquer exemplo sem ter em conta a presença ou ausência duma variável com essa ou outra definição, dentro do mesmo composto. Assim, num composto em que R" aparece duas vezes e é definido como sendo "independentemente, carbono ou azoto", ambos os R"s podem ser carbono, ambos os R"s podem ser azoto ou um R" pode ser carbono e o outro azoto.
Os termos "opcional" ou "opcionalmente", tal como aqui utilizados, significam que um acontecimento ou circunstância descrito subsequentemente, pode mas não Drecisa ocorrer e, crue a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que isso não acontece. Por exemplo, "opcionalmente substituído" significa que a fracção opcionalmente substituída pode incorporar um átomo de hidrogénio ou um substituinte. 0 termo "cerca de" é aqui utilizado significando aproximadamente, na região de, mais ou menos ou, em torno de. Quando o termo "cerca de" é usado juntamente com um intervalo numérico modifica esse intervalo estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos constantes. Em geral, o termo "cerca de" é aqui utilizado para modificar um valor numérico, acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 20%.
Tal como aqui utilizado, a referência a um intervalo numérico para uma variável, destina-se a transmitir que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer um dos valores dentro desse intervalo. Assim, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro do intervalo numérico, incluindo os pontos finais do intervalo. Da mesma forma, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real do intervalo numérico, incluindo os pontos finais do intervalo. Como um exemplo, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2, pode ser 0, 1 ou 2, para variáveis que são inerentemente discretas, e pode ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ou qualquer outro valor real, para as variáveis que são inerentemente contínuas.
Os compostos de fórmula I exibem tautomerismo. Os compostos tautoméricos podem existir como duas ou mais espécies interconvertíveis. Os tautómeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogénio ligado covalentemente entre dois átomos. Os tautómeros geralmente existem em equilíbrio e as tentativas para isolar um tautómero individual normalmente produzem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consistentes com uma mistura de compostos. A posição de equilíbrio é dependente das características químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos e cetonas alifáticos, como o acetaldeído, a forma ceto predomina, enquanto em fenóis, a forma enol predomina. Os tautómeros prototrópicos comuns incluem tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH-^-C (-0H)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH-Í+-C (-0H)=N-) e amidina (-C (=NR) -NH-1+-C (-NHR) =N-) . Os dois últimos são particularmente comuns nos anéis heteroarilo e heterocíclicos. A presente invenção engloba todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos. 0 termo "alquilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático saturado, linear ou ramificado, possuindo até 6 átomos de carbono, a menos que especificado o contrário, também quando utilizados como parte de outro termo, por exemplo "alquilamino". Exemplos de grupos alquilo preferidos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, e afins. Os termos "alquilo inferior", "Ci-C4 alquilo" e "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" são sinónimos e usados indiferentemente para designar o metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, ciclopropilo, 1-butilo, sec-butilo ou t-butilo.
Os grupos cicloalquilo podem ser anéis alifáticos mono-, bi- ou tricíclicos de 3 a 7 átomos de carbono. Os grupos preferidos incluem grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, sendo os mais preferidos o ciclopropilo e ciclo-hexilo e o mais preferido de todos o ciclo-hexilo.
Um "grupo amino-protetor" refere-se a um derivado dos grupos comummente utilizados para bloquear ou proteger um grupo amino enquanto são realizadas reações nos outros grupos funcionais do composto. Exemplos de tais grupos protetores incluem os carbamatos, amidas, grupos alquilo e arilo, iminas, assim como muitos derivados de N-heteroátomo que podem ser removidos para regenerar o grupo amino desejado. Os grupos protetores de amino preferidos são o Boc, Fmoc e Cbz. Outros exemplos destes grupos são encontrados em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, Chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Cahapter 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. 0 termo "amino protegido" refere-se a um grupo amino substituído com um dos grupos amino-protetores acima referidos. Estes grupos podem ser utilizados durante a síntese.
Um "grupo carboxi-protetor" refere-se a um dos derivados éster do grupo ácido carboxílico, vulgarmente utilizados para bloquear ou proteger o grupo ácido carboxílico enquanto as reações são realizadas noutros grupos funcionais do composto. Exemplos de tais grupos de proteção do ácido carboxílico incluem 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2, 4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, pentametilbenzilo, 3,4-metilenodioxibenzilo, benzidrilo, 4,4'-dimetoxibenzidrilo, 2,2',4,4'-tetrametoxibenzidrilo, um alquilo como o t-butilo ou t-amilo, tritilo, 4- metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, beta-(trimetilsilil)etilo, beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluenossulfoniletilo, 4-nitrobenzilssulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-en-3-ilo e radicais semelhantes. A espécie do grupo carboxi-protetor utilizado não é critica desde que o ácido carboxilico derivado seja estável à condição das reações subsequentes noutras posições da molécula e possa ser removido no ponto apropriado, sem perturbar o restante da molécula. Em particular, é importante não sujeitar uma molécula carboxi-protegida a bases nucleofilicas fortes, como o hidróxido de litio ou o NaOH, ou a condições redutoras empregando hidretos metálicos altamente ativados, como o LÍAIH4. (Tais condições de remoção tão agressivas, também devem ser evitadas ao remover grupos amino-protetores e grupos hidroxi-protetores. Os grupos protetores de ácido carboxilico preferidos são os grupos alquilo (por exemplo metilo, etilo, t-butilo), alilo, benzilo e grupos p-nitrobenzilo. Semelhantes grupos carboxi-protetores utilizados nas artes de cefalosporina, penicilina e péptidos também podem ser usados para proteger substituintes do grupo carboxi. Outros exemplos destes grupos são encontrados em TW Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, Chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed, Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, e T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5. 0 termo "carboxi protegido" refere-se a um grupo carboxi substituído com um dos grupos carboxi-protetores acima. Estes grupos podem ser utilizados durante a síntese.
Um grupo "hidroxi-protector" refere-se a um derivado do grupo hidroxi comummente utilizado para bloquear ou proteger o grupo hidroxi enquanto as reações são realizadas noutros grupos funcionais do composto. Exemplos de tais grupos protetores incluem grupos tetra-hidropiraniloxi, benzoilo, acetoxilo, carbamoiloxilo, benzilo e éters de sililo (por exemplo TBS, TBDPS). Outros exemplos destes grupos são encontrados em TW Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, Chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed, Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, e T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. 0 termo "hidroxi protegido" refere-se a um grupo hidroxi substituído com urn dos grupos hidroxi-protetores acima. Estes grupos podem ser utilizados durante a síntese.
0 termo "inibidor" refere-se a um composto que reduz ou previne a ligação das proteínas IAP às proteínas caspase ou que reduz ou previne a inibição da apoptose por uma proteína IAP (por exemplo, c-IAPl, C-IAP2, X-IAP ou ML-IAP) . Alternativamente, o termo "inibidor" refere-se a um composto que impede a interação de ligação do X-IAP com caspases ou a interação de ligação de ML-IAP com SMAC "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem ambos os sais de adição de ácido e de base. Um "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres e que não são biologicamente, ou de qualquer outro modo, indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico e semelhantes, e os ácidos orgânicos podem ser selecionados entre hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxilicos, e classes sulfónicas de ácidos orgânicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico e semelhantes. "Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis", incluem os derivados de bases inorgânicas como o sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganésio, sais de alumínio e semelhantes. Particularmente preferidos são os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica como a isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, resinas trimetamina, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e semelhantes. As bases orgânicas não tóxicas particularmente preferidas são a isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, iciclohexilamina, colina e cafeína. A fórmula I também se destina a englobar hidratos e solvatos dos compostos. A presente invenção proporciona novos compostos com a fórmula geral I,
(l)
Numa forma de realização especifica, R1 é um ciclohexilo. Numa outra forma de realização especifica, R1 representa um ciclopentilo. Numa forma de realização especifica, R1 é orientado de forma que o aminoácido ou análogo de aminoácido, o qual compreende, esteja na configuração-L. R2 e R3 são, independentemente, H ou Ci-ε alquilo. Numa forma de realização R2 e R3 são ambos H. Noutra forma de realização R2 é metilo e R3 é H. R4 é um H ou um Ci-6 alquilo. Numa forma de realização especifica R4 é H ou metilo. Numa outra forma de realização R4 é metilo. Numa outra forma de realização R4 é orientado de forma que o aminoácido ou análogo de aminoácido, o qual compreende, esteja na configuração-L. R5 e R6 são, independentemente, H ou Ci-6 alquilo. Numa forma de realização R5 e R6 são H ou metilo. Noutra forma de realização R5 é H e R6 é metilo. Numa outra forma de realização R5 é metilo e R6 é H. Numa outra forma de realização R5 e R6 são ambos metilo. Numa outra forma de realização R5 e R6 são ambos H.
Num outro aspeto da presente invenção o composto de acordo com a fórmula I é ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexilo-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxilico(2-oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida (Ia) ,
(Ia).
Os compostos da invenção contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos. Por conseguinte, os compostos podem existir como estereoisómeros, incluindo diastereómeros, enantiómeros ou misturas dos mesmos. As sínteses dos compostos podem utilizar racematos, diastereómeros ou enantiómeros como matérias-primas ou como intermediários. Os compostos diastereoméricos podem ser separados por métodos cromatográficos ou de cristalização. Do mesmo modo, as misturas enantioméricas podem ser separadas utilizando as mesmas técnicas ou outras conhecidos na arte. Cada um dos átomos de carbono assimétricos podem ter uma configuração R ou S e ambas as configurações estão dentro do âmbito da invenção. Dum modo preferido, os compostos da invenção têm a seguinte configuração estereoquímica de fórmula Ib em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como aqui descritos,
(lb)
Os compostos de fórmula II, em que A é um heterociclo de 5 membros opcionalmente substituído, que compreende 1 a 4 heteroátomos, foram divulgados na Publicação US N° 20060014700. Em alguns compostos descritos nesta publicação A é N-(4-feniltiazol-5-il).
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(III)
Foi agora descoberto que os compostos em que A é um 2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazol-5-il acordo com a invenção, proporcionam um aumento inesperado na potência e biodisponibilidade oral. Além disso, os compostos da invenção têm efeitos secundários geralmente menores, incluindo a melhoria da toxicidade pulmonar, por exemplo, em comparação com o composto III, um composto descrito na Publicação US N° 20060014700. As Figuras 1 e 2 mostram uma actividade comparativa em modelos tumorais de xenoenxerto entre administrações i.v. do composto III, em comparação com o composto Ia da presente invenção, administrado por via oral.
SÍNTESE
Os compostos da invenção são preparados usando técnicas padronizadas de síntese orgânica a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente. As técnicas gerais estão descritas em WO 98/46576 e USP 7.244.851. Será apreciado que os processos de síntese utilizados na preparação dos compostos da presente invenção dependerão de substituintes específicos presentes num composto e que podem ser necessárias várias proteções e desproteções, como é normal na síntese orgânica. Num esquema de síntese geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando técnicas típicas da química dos péptidos, por acoplamento de análogos de resíduos de aminoácidos com procedimentos típicos de acoplamento de amidas. No esquema 1, os análogos de resíduos de aminoácidos protegidos com amina são acoplados e desprotegidos, sequencialmente, para originar os compostos finais, utilizando protocolos de síntese de péptidos.
Esqoisaiâ i.
Será percebido que os análogos de aminoácidos podem ser acoplados em qualquer ordem e podem ser preparados usando um suporte de fase sólida, que é de rotina na arte.
Quando os compostos da invenção incorporam substituintes de R2 ou R3, com exceção do H, podem também ser preparados por substituição de um ácido intermediário adequado que incorpora um grupo de saída com uma amina desejada. Por exemplo, o Br-CH (R4) -C (0) -OH é substituído com uma amina R2-NH2 ou R2-NH-R3 de acordo com o esquema 2.
Alternativamente, a reação de substituição que introduz os substituintes R2 ou R3, pode ser realizada como um passo final na preparação do composto, como ilustrado no Esquema 3 .
Esquema j
Numa forma de realização particular, o ácido 2- bromopropiónico é feito reagir com as aminas adequadas dissolvidas em DMF e borbulhado até que a substituição esteja completa para formar o resíduo de alanina N- substituído.
Os compostos A de anel substituído por amina, que servem como intermediário na preparação de compostos da invenção, estão comercialmente disponíveis ou então são preparados a partir de reagentes disponíveis comercialmente que utilizam técnicas padronizadas de química orgânica. A 2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazol-5-amina pode ser preparada por condensação dum cloridrato de α-aminofenilacetonitrilo e oxazole-2-carbaldeído, na presença de enxofre e TEA (Esquema 4).
Esquema
4
UTILIDADE
Os compostos da invenção inibem a ligação de proteínas IAP a caspases, em particular a interação de ligação do X-IAP com as caspases 3 e 7. Os compostos também inibem a ligação do ML—IAP com a proteína Smac. Por conseguinte, os compostos da invenção são úteis para a indução da apoptose em células ou para a sensibilização de células aos sinais de apoptose, especialmente em células cancerígenas. Os compostos da invenção são úteis para a indução de apoptose em células que sobre-expressam as proteínas IAP (por exemplo, c-IAPl, C-IAP2, X-IAP ou de ML-IAP). Alternativamente, os compostos da invenção são úteis para a indução de apoptose em células em que a via de apoptose mitocondrial é interrompida, de forma que, a libertação de Smac a partir de proteínas ML-IAP é inibida, por exemplo, por supra-regulação de Bcl-2 ou infra-regulação de Bax/Bak. De forma mais ampla, os compostos podem ser utilizados para o tratamento do cancro.
Eles são especialmente úteis para o tratamento de todos os tipos de cancro que não sofrem apoptose. Exemplos destes tipos de cancro incluem neuroblastoma, carcinoma intestinal como carcinoma do recto, carcinoma do cólon, carcinoma da polipose adenomatosa familiar e cancro colorectal hereditário não-poliposo, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma da laringe, carcinoma da hipofaringe, carcinoma da língua, carcinoma das glândulas salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular da tiróide, carcinoma papilar da tiróide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma do ovário, carcinoma do colo uterino, carcinoma do corpo uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma do córion, carcinoma pancreático, carcinoma da próstata, carcinoma testicular, carcinoma da mama, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais como o glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos periféricos, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crónica (CLL), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia mielóide crónica (CML), leucemia-linforna de células T do adulto, carcinoma hepatocelular, carcinoma da vesicula biliar, carcinoma bronquial, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma pulmonar de células não pequenas, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coróide, seminoma, rabdomiossarcoma, craniofaringeoma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma. Útil é o tratamento de tumores sólidos. Útil também é o tratamento de câncer de mama, adenocarcinoma do pâncreas ou melanoma maligno.
Os compostos da invenção são úteis para a sensibilização das células aos sinais apoptóticos. Por conseguinte, os compostos podem ser administrados antes, concomitantemente com, ou após a administração da terapia de radiação ou quimioterapia citostática ou antineoplásica. Os compostos de quimioterapia citostáticos apropriados incluem, mas não estão limitados a (i) antimetabolitos como a citarabina, fludarabina, 5-fluoro-2'-deoxiuiridin, gencitabina, hidroxiureia ou metotrexato; (ii) agentes de fragmentação de ADN como a bleomicina, (iii) agentes de reticulação de ADN como o clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida ou mostarda de azoto; (iv) agentes intercalantes como a adriamicina (doxorrubicina) ou mitoxantrona; (v) inibidores da síntese de proteína, tais como L-asparaginase, ciclo-heximida, puromicina ou toxina da difteria; (vi) venenos de topoisomerase I como a camptotecina ou topotecano; (vii) venenos da topoisomerase II como o etoposido (VP-16) ou teniposido; (viii) agentes direcionados por microtúbulos como a colcemida, colchicina, paclitaxel, vinblastina ou vincristina; (ix) inibidores de cinase tais como flavopiridol, estaurosporina, STI571 (CPG 57148B) ou UCN-01 (7-hidroxiestaurosporina); (x) agentes investigacionais diverso como a tioplatina, PS-341, fenilbutirato, ET-18-OCH3, ou inibidores da farnesil-transferase (L-739749, L-744832); polifenóis como a quercetina, resveratrol, piceatanol, gaiato epigalocatequina, teaflavinas, flavonóides, procianidinas, ácido betulínico e seus derivados; (xi) hormonas como glucocorticóides ou fenretinida; (xii) antagonistas hormonais como o tamoxifeno, finasterida ou antagonistas de LHRH. Numa forma de realização preferida, os compostos da presente invenção são co-administrados com um composto citostático selecionado a partir do grupo formado por cisplatina, doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel e mitomicina C. 0 composto citostático mais preferido, é doxorrubicina. Úteis são as combinações com 5-FU, gemcitabina, capecitabina, vinorelbina, bevacizumabe ou taxanos.
Outra classe de compostos ativos que podem ser utilizados na presente invenção são aqueles que são capazes de sensibilizar para ou induzir a apoptose ligando-se a receptores de morte ("agonistas de receptores de morte"). Tais agonistas de receptores de morte incluem ligantes de receptores de morte como o fator de necrose tumoral a (TNF-α), factor de necrose tumoral β (TNF-β, linfotoxina-α), LT-β (linfotoxina-β), TRAIL (Apo2L, ligando DR4), ligando CD95 (Fas, APO-1), TRAMP (DR3, Apo-3), ligando DR6, assim como fragmentos e derivados de qualquer um dos ligandos referidos. De um modo preferido, o ligando do receptor de morte é o TNF-α. Mais preferivelmente, o ligando do receptor de morte é o Apo2L/TRAIL. Além disso, os agonistas de receptores de morte compreendem anticorpos agonistas de receptores de morte como o anticorpo anti-CD95, anticorpo anti-TRAIL-Rl (DR4), anticorpo anti-TRAIL-R2 (DR5), anticorpo antÍ-TRAIL-R3, anticorpo anti-TRAIL-R4, anticorpo anti-DR6, anticorpo anti-TNF-Rl e anticorpo anti-TRAMP (DR3) , bem como fragmentos e derivados de qualquer um dos referidos anticorpos.
Com o objectivo de sensibilizar as células para a apoptose, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em combinação com terapia de radiação. A frase "terapia de radiação" refere-se à utilização da radiação electromagnética ou de radiação em partículas no tratamento de neoplasias. A terapia de radiação é baseada no princípio de que elevadas doses de radiação, aplicadas a uma área alvo, irão resultar na morte de células em reprodução, tanto em tumores como em tecidos normais. 0 protocolo de administração da radiação é geralmente definido em termos de dose de radiação absorvida (rad), tempo e fracionamento e, tem de ser cuidadosamente definido pelo oncologista. A quantidade de radiação que um doente recebe irá depender de várias consideração, mas as duas considerações mais importantes são a localização do tumor em relação a outras estruturas ou órgãos críticos do corpo, e a extensão a que o tumor se espalhou. Os exemplos de agentes radioterapêut icos são fornecidos em, mas não estão limitados a, terapia de radiação e são conhecidos na arte (Heilman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993). Os recentes avanços na terapia de radiação incluem radiação com feixe externo de conformação tridimensional, radioterapia de intensidade modulada (IMRT), radiocirurgia e braquiterapia estereotáxica (terapia de radiação intersticial), sendo que neste último a fonte de radiação é colocada diretamente no tumor na forma de "sementes" implantadas. Estas modalidades de tratamento mais recentes entregam doses maiores de radiação ao tumor, o que explica a sua maior eficácia quando comparadas com a terapia de radiação com feixe externo padrão. A radiação ionizante com radionuclídeos emissores de partículas beta é considerada a mais útil para aplicações de radioterapia devido à transferência moderada de energia linear (LET) da partícula ionizante (eletrão) e à sua faixa intermediária (normalmente vários milímetros de tecido). Os raios gama entregam doses em níveis mais baixos em distâncias muito maiores. As partículas alfa representam o outro extremo, elas entregar dosagens LET muito altas, mas têm um alcance extremamente limitado e devem, como tal, estar em contacto íntimo com as células do tecido a ser tratado. Além disso, os emissores alfa são geralmente metais pesados, o que limita a possibilidade química e apresenta riscos excessivos de fuqa do radionuclídeo da área a ser tratada. Dependendo do tumor a ser tratado, todos os tipos de emissores são concebíveis dentro do âmbito da presente invenção.
Além disso, a presente invenção abrange tipos de radiação não ionizante como, por exemplo, radiação ultravioleta (UV) , luz visível de alta energia, radiação micro-ondas (terapia de hipertermia), radiação infravermelha (IR) e lasers. Numa forma de realização específica da presente invenção, a radiação UV é aplicada.
De modo mais geral, os compostos da invenção podem ser utilizados em terapia de combinação. "Terapia de combinação" inclui a administração dos compostos da invenção em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (como por exemplo, mas não limitados a, um segundo e diferente agente antineoplásico) e terapias não-farmacológicas (tais como, mas não se limitando a, cirurgia ou radioterapia). Por exemplo, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferivelmente compostos capazes de aumentar o efeito dos compostos da invenção. Os compostos da invenção podem ser administrados simultaneamente (como uma única preparação ou preparação em separado) ou sequencialmente com a outra terapia farmacêutica. Em geral, uma terapia de combinação prevê a administração de dois ou mais fármacos durante um único ciclo ou curso da terapia.
Assim, num aspeto da invenção, os compostos em questão podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes separados que modulam quinases proteicas envolvidas em vários estados de doença ou que marcam as mesmas a jusante. Exemplos de tais quinases podem incluir, mas não estão limitados a: quinases especificas de serina/treonina, tirosina quinases especificas receptoras e tirosina quinases especificas não receptoras. As Serina/treonina-quinases incluem quinases proteicas de mitóqeno ativado (MAPK), quinase especifica de meiose (MEK) e da RAF e aurora quinase. Exemplos de famílias de quinases receptoras incluem o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); receptor do factor de crescimento de fibroblastos (FGF) (por exemplo, o FGF-R1, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); receptor do fator de dispersão/crescimento de hepatócitos (HGFR) (por exemplo, MET, RON, SEA, SEX); receptor de insulina (por exemplo, IGFI-R, PI3K, ART, mTOR); Eph (por exemplo CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HER, MDK2, MDK5, SER); Axl (por exemplo Mer/Nyk, Rse); RET; e o receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) (por exemplo PDGFa-R, PDGF3~R, CSFl-R/FMS, SCF-R/CKIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1). As famílias de tirosina-quinases não receptoras incluem, mas não estão limitadas a, BCR-ABL (e.g. p43abl, ARG); BTK (por exemplo ITK/EMT, TEC) ; CSK, FAR, FPS, JAR, SRC, BMX, FER, CDK e SYK.
Num outro aspeto da invenção, os compostos em questão podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes separados que modulam os processos ou alvos biológicos não-quinases. Esses alvos incluem histonas deacetilases (HDAC), ADN metiltransferase (DNMT), proteínas de choque térmico (por exemplo HSP90), inibidores de hedgehog e proteossomas. Numa forma de realização preferida, os compostos em análise podem ser combinados com agentes anti-neoplásicos (por exemplo, moléculas pequenas, anticorpos monoclonais, ARN anti-sentido, e proteínas de fusão) que inibem uma ou mais alvos biológicos como o Erivedge, Zolinza, Tarceva, Iressa, Tykerb, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, CNF2024, RG108, BMS387032, Affinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322, Obatodax, ABT737 e AEE788. Também estão incluídos anticorpos monoclonais dirigidos a quinases e/ou receptores específicos, por exemplo, aqueles aqui mencionados e outros. Tais combinações podem melhorar a eficácia terapêutica sobre a eficácia atingida por qualquer dos agentes isoladamente e, podem prevenir ou retardar o aparecimento de variantes mutacionais resistentes.
Em certas formas de realização preferenciais, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agente quimioterápico. Os agentes quimioterápicos abrangem uma vasta gama de tratamentos terapêuticos no campo da oncologia. Estes agentes são administrados em vários estádios da doença para diminuir os tumores, destruir as células cancerígenas remanescentes que permanecem após a cirurgia, induzir a remissão, manutenção da remissão e/ou aliviar os sintomas relacionados com o cancro ou com o seu tratamento. Exemplos de tais agentes (alguns dos quais são também discutidos acima) incluem, mas não estão limitados a, agentes alquilantes como os derivados de gás mostarda (mecloretamina, cilofosfamide, clorambucil, melfalano, ifosfamida), etileniminas (tiotepa, hexametilmelanina), alquilsulfonatos (busulfan), hidrazinas e Triazinas (Altretamina, Procarbazina, dacarbazina e Temozolomida), nitrosureias (Carmustina, Lomustina e estreptozocina), Ifosfamida e sais de metais (carboplatina, cisplatina, e oxaliplatina); alcaloides de plantas como as podofilotoxinas (etoposido e Tenisopido), taxanos (paclitaxel e docetaxel), alcaloides de vinca (vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina) , e análogos de Camptotecano (irinotecano e topotecano); antibióticos anti-tumorais como as Cromomicinas (dactinomicina e Plicamicina), antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, Valrubicina e idarrubicina), e antibióticos diversos como a mitomicina, actinomicina e bleomicina; antimetabolitos como os antagonistas de ácido fólico (metotrexato, Pemetrexeda, Raltitrexed, aminopterina) , antagonistas de pirimidina (5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, capecitabina, e gemcitabina) , antagonistas de purina (β-mercaptopurina e 6-tioguanina) e inibidores de adenosina desaminase (cladribina, fludarabina, Mercaptopurina, clofarabina, Tioguanina, Pentostatina e nelarabina); inibidores de topoisomerases como os inibidores da topoisomerase I (Ironotecano, topotecano) e inibidores da topoisomerase II (Amsacrina, etoposido, fosfato de etoposido, teniposido); anticorpos monoclonais (alemtuzumab, Gemtuzumabozogamicina, Rituximabe, trastuzumabe, IbritumomabTioxetano, Cetuximabe, Panitumumabe, Tositumomabe, Bevacizumabe); e vários anti-neoplásicos como os inibidores da ribonucleotidoreductase (hidroxiureia) ; inibidor esteróide adrenocortical (mitotano); enzimas (asparaginase e pegaspargase); agentes anti-microtúbulos (estramustina); e retinóides (Bexaroteno, isotretinoina, tretinoina (ATRA), etc. A invenção também inclui composições farmacêuticas ou medicamentos que contêm os compostos da invenção e um veiculo, diluente ou excipiente terapeuticamente inerte, assim como inclui os métodos de utilização dos compostos da invenção para preparar tais composições e medicamentos. Tipicamente, os compostos de fórmula I utilizados nos métodos da invenção são formulados por mistura, à temperatura ambiente, no pH apropriado e no grau de pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que não são tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações empregues numa forma de administração galénica. 0 pH da formulação depende principalmente da utilização específica e da concentração do composto, mas varia de preferência entre cerca de 3 a cerca de 8. A formulação num tampão de acetato a pH 5 é uma concretização adequada. 0 composto inibidor para utilização na presente invenção é de preferência estéril. 0 composto será normalmente armazenado na forma duma composição sólida, embora formulações liofilizadas ou soluções aquosas sejam aceitáveis. A composição da presente invenção será formulada, doseada e administrada duma forma consistente com a boa prática médica. Os factores a ter em consideração neste contexto incluem a doença especifica a ser tratada, o mamífero específico a ser tratado, a condição clínica individual do paciente, a causa da doença, o local de entrega do agente, o método de administração, o protocolo de administração e, outros factores conhecidos dos praticantes de medicina. A "quantidade eficaz" do composto a ser administrada será determinada por estas considerações e, é a quantidade mínima necessária para tratar as doenças alvo, por exemplo, para inibir a interação de IAP com caspases, induzir apoptose ou sensibilizar uma célula maligna a um sinal apoptótico. Tal quantidade é de preferência abaixo da quantidade tóxica para as células normais ou para o mamífero como um todo.
Geralmente, os compostos desta invenção podem ser administrados uma ou várias vezes por dia. Eles também podem ser administrados diariamente de forma contínua num, sem intervalos de tratamento. Assim, eles também podem ser administrados com intervalos de tratamento. Estas opções também estão disponíveis quando usados com outros agentes ou modalidades. A quantidade farmaceuticamente eficaz inicial do composto da invenção, administrada parentericamente por dose, estará no intervalo entre 0,01-100 mg/kg, de preferência entre 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, sendo o intervalo inicial de composto utilizado normalmente de 0,3 a 15 mg/kg/dia. As formas de administração oral unitárias, como os comprimidos e cápsulas, contêm de preferência desde cerca de 25 a cerca de 1000 mg do composto da invenção. A administração oral é preferida. Protocolos de administração On/Off podem ser usados, já que são comuns nos tratamentos de cancro, por exemplo, a dose oral diária de 1, 2, 3, 4, etc., semanas, seguidas duma pausa de tratamento de 1, 2, etc., semanas, seguidas por dose oral diária durante 1, 2, 3, 4, etc., semanas, etc. Numa opção preferida, os compostos da invenção são administrados diariamente num intervalo de cerca de 25 a cerca de 3000 mg por dia, mais preferencialmente cerca de 300 a cerca de 1500 mg de composto por dia. O composto da invenção pode ser administrado por quaisquer meios adequados, incluindo por via oral, tópica, transdérmica, parentérica, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal, e, se desejado para tratamento local, intralesional. As infusões parentéricas incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea. Um exemplo duma forma de administração oral adequada é um comprimido contendo cerca de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg ou 500 mg do composto da invenção, combinado com cerca de 90-30 mg de lactose anidra, cerca de 5-40 mg de sódio croscarmelose, cerca de 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, e cerca de 1-10 mg de estearato de magnésio. Os ingredientes em pó são primeiro misturados entre si e depois misturados com uma solução de PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de magnésio e prensada na forma de comprimido, utilizando equipamento convencional. Uma formulação em aerossol pode ser preparada dissolvendo o composto da invenção, por exemplo 5-400 mg, numa solução tampão adequada, por exemplo um tampão de fosfato, adicionando um tonificante, por exemplo um sal como o cloreto de sódio, se desejado. A solução é tipicamente filtrada utilizando, por exemplo, um filtro de 0. 2 micra, para remover impurezas e contaminantes.
De modo mais geral, os compostos desta invenção podem ser utilizados de acordo com a divulgação dada no documento WO 98/46576 dada e USP 7.244.851.
As seguintes formas de realização também são descritas: 1. Um composto de fórmula 1
(l) em que
Ph é um fenilo; R1 é um C3-7 cicloalquilo, R2, R3, R4, R5 e R6 são cada um, independentemente em cada situação, H ou Ci-6 alquilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 2. 0 composto da forma de realização 1, o qual é ácido (S)-1-[(S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico (2-oxazol-2-il-4-fenil- tiazol-5-il)-amida (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 3. Um composto da forma de realização 1, em que R2-R6 são cada um, independentemente, H ou metilo. 4. Um composto da forma de realização 1, em que R1 é um ciclohexilo. 5. Um composto da forma de realização 3, em que R1 é um ciclohexilo. 6. Um composto da forma de realização 3, em que um de R2 e R3 é H e o outro é metilo; ou R4 é metilo; ou R5 e R6 são cada um H. 7. Um método para inibir a ligação duma proteína IAP com uma proteína caspase, compreendendo o contacto da referida proteína IAP com um composto da forma de realização 1. 8. Um método para o tratamento duma doença ou condição associada com a sobre-expressão dum IAP num mamífero, compreendendo a administração ao referido mamífero duma quantidade eficaz dum composto da forma de realização 1. 9. Um método de indução da apoptose numa célula, que compreende a introdução na referida célula dum composto da forma de realização 1. 10. Um método de sensibilização duma célula a um sinal apoptótico, que compreende a introdução na referida célula dum composto da forma de realização 1. 11. O método da forma de realização 10, em que o referido sinal de apoptose é induzido por contacto da referida célula com um composto selecionado a partir do grupo formado por citarabina, fludarabina, 5-fluoro-2'-deoxiuiridina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, cisplatina, ciclofosfamida, adriamicina (doxorrubicina), mitoxantrona, camptotecina, topotecano, colcemida, colchicina, paclitaxel, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, finasterida, docetaxel e mitomicina C. 12. O método da forma de realização 10, em que o referido sinal de apoptose é induzido por contacto da referida célula com Apo2L/TRAIL. 13. Um método para o tratamento de cancro, compreendendo a administração ao referido mamífero duma quantidade eficaz dum composto da forma de realização 1. 14. Um método para inibir a ligação duma proteína IAP com uma proteína caspase, compreendendo o contacto da referida proteína IAP com um composto da forma de realização 2. 15. Um método para o tratamento duma doença ou condição associada com a sobre-expressão dum IAP num mamífero, compreendendo a administração ao referido mamífero duma quantidade eficaz dum composto da forma de realização 2. 16. Um método de indução da apoptose numa célula, que compreende a introdução na referida célula dum composto da forma de realização 2. 17. Um método de sensibilização duma célula a um sinal apoptótico, que compreende a introdução na referida célula dum composto da forma de realização 2. 18. 0 método da forma de realização 17, em que o referido sinal de apoptose é induzido por contacto da referida célula com um composto selecionado a partir do grupo formado por citarabina, fludarabina, 5-fluoro-2'-deoxiuiridina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, cisplatina, ciclofosfamida, adriamicina (doxorrubicina), mitoxantrona, camptotecina, topotecano, colcemida, colchicina, paclitaxel, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, finasterida, docetaxel e mitomicina C. 19. 0 método da forma de realização 17, em que o referido sinal de apoptose é induzido por contacto da referida célula com Apo2L/TRAIL. 20. Um método para o tratamento de cancro, compreendendo a administração ao referido mamífero duma quantidade eficaz dum composto da forma de realização 2. 21. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto da forma de realização 1 e, pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 22. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto da forma de realização 2 e, pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 23. Um composto da forma da realização 1 ou da forma de realização 2 para utilização num método de inibição da ligação duma proteína IAP com uma proteína caspase, em que 0 referido método compreende o contacto da referida proteína IAP com o referido composto da forma de realização 1 ou da forma de realização 2. 24. Um composto da forma de realização 1 ou da forma de realização 2 para utilização num método de inibição da ligação duma proteína IAP com uma proteína caspase, de acordo com a forma de realização 23, caracterizado pelo facto do referido método ser um método in vitro. 25. Um composto da forma de realização 1 ou da forma de realização 2 para utilização num método de indução da apoptose numa célula, em que o referido método compreende a introdução na referida célula do referido composto da forma de realização 1 ou da forma de realização 2. 26. Um composto da forma de realização 1 ou da forma de realização 2 para utilização num método de indução de apoptose duma célula, de acordo com a forma de realização 25, caracterizado pelo facto do referido método ser um método in vitro. 27. Um composto da forma de realização 1 ou da forma de realização 2 para utilização num método de sensibilização duma célula a um sinal apoptótico, em que o referido método compreende a introdução na referida célula do referido composto da forma de realização 1 ou da forma de realização 2. 28. Um composto da forma de realização 1 ou da forma de realização 2 para utilização num método de sensibilização duma célula a um sinal apoptótico, de acordo com a forma de realização 27, caracterizado pelo facto do referido método ser um método in vitro. 18. 0 método de qualquer das formas de realização 27 a 28, em que o referido sinal de apoptose é induzido por contacto da referida célula com um composto selecionado a partir do grupo formado por citarabina, fludarabina, 5-fluoro-2'-deoxiuiridina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, cisplatina, ciclofosfamida, adriamicina (doxorrubicina), mitoxantrona, camptotecina, topotecano, colcemida, colchicina, paclitaxel, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, finasterida, docetaxel e mitomicina C. 30. O método de qualquer das formas de realização 27 a 28, em que o referido sinal de apoptose é induzido por contacto da referida célula com Apo2L/TRAIL.
EXEMPLOS A invenção será mais amplamente compreendida por referência aos seguintes exemplos. As abreviaturas aqui utilizadas são as seguintes: ACN: acetonitrilo;
Chg: ciclohexilglicina; DCM: diclorometano DIPEA: diisopropiletilamina; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DME: 1,2-dimetoxietano; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilssulfóxido EDC: l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EEDQ: 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina LCMS: espectrometria de massa por cromatografia líquida; HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-Azobenzotriazol-l-il) - 1.1.3.3- tetrametiluronium; HOBt: N-hidroxibenzotriazole HBTU: Hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)- 1.1.3.3- tetrametil-urónio HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência; NBS: N-bromossuccinimida; TASF : difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino) sulfónio; TEA: trietilamina; TFA: trifluoroacetato; THF: tetrahidrofurano;
Exemplo de Referência 1 ácido 1-[2-Ciclo-hexil-2-(amino 2-metilamino-propionil)-acetil] -pirrolidina-2-carboxílico (2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
Uma solução de Boc-MeAla-Chg-Pro-OH (47,0 mg, 0,107 mmol) e piridina (26 μΐ, 0,32 mmol) em diclorometano anidro (300 ml) foi arrefecida a 0°C e uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano (54 μΐ, 2,0 M, 0,11 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida à temperatura ambiente durante 45 minutos, e foi adicionada uma solução de 5-amino-l-fenilpirazol (15,9 mg, 0,100 mmol; TCI America catálogo#A0174) e piridina (15,5 μΐ, 0,191 mmol) em diclorometano (0,5 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com diclorometano até 20 ml e lavada com hidróxido de sódio aquoso 0,2 N (20 ml). A fase orgânica foi seca (MgSCh) e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etilo a 60% em hexanos, em seguida acetato de etilo a 100%) para se obter um óleo amarelo: m/z 581 (M+H+) . O óleo foi tratado com ácido trifluoroacético a 5% em diclorometano (2 ml) , e após 18 horas o solvente foi removido in vácuo. O óleo resultante (29,3 mg, 57% de rendimento em 2 passos) foi ainda purificado por HPLC de fase inversa para se obter o produto (sal de TFA, 9,6 mg, 15% de rendimento) : m/z 481 (M+H+) , 503 (M+Na+) .
Exemplo de Referência 2
Procedimento de acoplamento do fluoreto ácido
Uma solução de Boc-MeAla-Chg-Pro-OH (2,3 mmol) e piridina (6,9 pmol) em DCM anidro (23 ml) foi arrefecida a 0°C e o fluoreto cianúrico (2,3 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 segundos. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, à TA durante 5 h, e depois extinguida com água. A mistura foi extraída três vezes com DCM (100 ml no total), e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura e secas (Na2SC>4) . A filtração e a concentração a vácuo originaram o péptido fluoreto ácido na forma dum óleo transparente, incolor utilizado diretamente sem purificação adicional.
Uma solução do fluoreto ácido bruto (0,50 mmol) e piridina (1,5 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionada à amina sólida (14, 0,50 mmol), e a mistura resultante foi agitada, guer à TA, quer a 50°C (recipiente selado). A mistura foi vertida em NaHCCç aquoso e, em seguida, extraída três vezes com diclorometano (100ml no total). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas a vácuo. O amino péptido em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional.
Exemplo de Referência 3 ácido 1-[2-Ciclohexil-2-(2-metilamino-propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico (4-fenil-[l,2,3]tiadiazol-5-il)-amida
Etapa 1: A uma solução de Boc-L-Pro-OH (2 eq) , HOBt (1.9 eq), EDC-HC1 (1.9 eq) e DIPEA (5 eq) em DMF (10-15 ~ vol) foi adicionada 4-fenil-l,2,3-tiadiazol-5-amina (16). A reação, inicialmente levemente exotérmica, foi aquecida a 75°C e agitada durante a noite, arrefecida até à temperatura ambiente e o DMF foi parcialmente removido a vácuo. A solução foi diluída com EtOAc (10-15 vol) seguido por lavagem com HC1 a 1 M (2x), NaHCCb (lx), e salmoura (lx) (1:1 aq/org). A camada orgânica foi concentrada a vácuo e o sólido resultante foi suspenso em MeCN de refluxo (num volume mínimo necessário para facilitar a agitação) durante 30 min e, em seguida, arrefecida até à TA. A filtração por sucção originou o produto de conjugação protegido com Boc na forma dum sólido esbranquiçado cristalino com um rendimento de 77%. O produto protegido por Boc foi suspenso numa solução de HC1 4M/dioxano (4-5eq de ácido) e MeCN (1 vol eq à solução de dioxano) e agitado à TA até que que a LCMS indique a desprotecção completa (cerca de lh). A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o sólido resultante foi vigorosamente misturado em MeCN de refluxo (um volume mínimo necessário para facilitar a agitação), arrefecido até à temperatura ambiente, e o sólido foi recolhido por filtração por sucção e lavado com MeCN frio até que a cor residual seja removida do bolo, o que origina o sal de HC1 de (S)-N-(4-fenil-1,2,3-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (17) na forma dum sólido esbranquiçado com, aproximadamente, um rendimento quantitativo.
Etapa 2: A uma solução de 17 e DIPEA (5 eq) em DMF (10-15 vol) foi adicionado Boc-L-Var (1,5 eq) , HOBt (1,4 eq) e EDC-HC1 (1,4 eq) . A reação foi agitada durante cerca de 2 horas e depois diluída com EtOAc (15 vol) e lavada com HC1 1M (2x), NaHC03 (lx), e salmoura (lx) (1:1 aq/org). O extracto orgânico foi seco (Na2S04) , filtrado e concentrado a vácuo. O sólido resultante é suspenso em EtOH/Hexano (20:80) (um volume mínimo necessário para facilitar a agitação) e filtrado para originar o produto conjugado protegido com Boc na forma dum sólido branco fofo com um rendimento de 80%. 0 conjugado protegido com Boc foi dissolvido numa solução de HC1 4M/dioxano (4-5 eq ácido) e MeCN (0,25 eq volume à solução de dioxano) e agitada à TA durante lh. A reação foi concentrada até à secura com tolueno (2x) (o mesmo volume que a solução de desprotecção) , para se obter o sal de HC1 de (S) —1— ( (S) —2 — amino-2-ciclo-hexilacetilo)-N-(4-fenil-l,2,3-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (18) na forma dum sólido cristalino branco com, aproximadamente, um rendimento quantitativo.
Etapa 3: A uma solução de 18 e DIPEA (5 eq.) em DMF (10-15 vol) foi adicionada a Boc-L-N-metil Ala (1,5 eq), HOBt (1,4 eq) , e EDC-HC1 (1,4 eq) . A reação foi agitada durante lh, diluída com EtOAc (15 vol) e lavada com HC1 1M (2x), NaHCCh (lx), e salmoura (lx) (1:1 aq/org). O extracto orgânico foi seco (Na2SC>4) , filtrado e concentrado a vácuo para originar o produto conjugado protegido com Boc na forma dum sólido beje espumoso com um rendimento de 85%. 0 produto protegido por Boc foi dissolvido numa solução de HC1 4M/dioxano (4-5 eq de ácido) e MeCN (0,25 eq volume à solução de dioxano) e agitado à temperatura ambiente durante lh. A reação foi concentrada até à secura com tolueno (2x) (mesmo volume que uma solução de desprotecção) e o sólido resultante foi suspenso numa solução de MTBE/EtOAc (70:30) (volume mínimo necessário para facilitar a agitação), filtrado e recolhido para originar o (S)-1-((S)-2-ciclohexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil)-N-(4-fenil-l,2,3-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (d) bruto, na forma dum sólido esbranquiçado de fluxo livre. O sal de HC1 em bruto foi suspenso em MeOH (mínimo de 4 vol) e dissolveido com agitação a 65°C. O acetato de isopropilo quente (6-8 vol) foi adicionado em duas porções, mantendo a temperatura a cerca de 60°C. Em seguida, a solução foi deixada arrefecer com agitação. A cristalização ocorreu rapidamente, a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas. Em seguida, a suspensão foi agitada a 0°C durante uma hora antes do sólido ser recolhido por filtração por sucção. 0 produto em bruto foi lavado com MeOH/iPrOAc (1:4, 2 vol) e seco até 19 na forma dum sólido cristalino esbranquiçado com um rendimento de cerca de 80%.
Exemplo de Referência 4 5-Amino-2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazol
Uma suspensão de cloridrato de α-aminofenilacetonitrilo (1,52 g, 8,99 mmol), enxofre em pó (289 mg, 9,01 mmol) e oxazole-2-carbaldeído (873 mg, 8,99 mmol) em EtOH (18 ml) foi tratada com TEA (1,88 ml, 13,5 mmol), e a mistura foi agitada a 50°C durante 60 min. A mistura arrefecida foi tratada com hidroxilamina aquosa (1,00 ml, 50% em peso, 15 mmol) à TA durante a noite, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCCç aquoso, e a fase orgânica separada foi lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada a vácuo até se obter um óleo castanho escuro. O óleo em bruto foi pré-absorvido em S1O2 e purificado por cromatografia flash automatizada, eluindo com um gradiente de acetato de etilo a 5-70% em hexanos, para originar o 5-amino-2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazole (20, 159 mg, 7,3%).
Exemplo 1 Ácido (S)-1-[(S)-2-Ciclohexil-2-((S)-2-metilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico(2-oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida (la)
Etapa 1: A uma solução de Boc-L-prolina (4,5 g, 0,02 mmol) e piridina (8,45 ml, 0,104 mmol) em DCM (20 mL) arrefecida num banho de gelo, foi adicionado fluoreto cianúrico, gota a gota (5,35 ml, 0,0627 mmol). Após a adição, a reação tornou-se leitosa. A solução foi agitada a 0°C durante 10 minutos, em seguida foi aguecida até à TA e agitada durante 4h. A reação foi temperada com água, e extraída três vezes com DCM. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, e concentrados a vácuo para se obter tert-butil-2-(fluorocarbonil)pirrolidina-l-carboxilato. O fluoreto ácido em bruto foi imediatamente utilizado na seguinte reação de acoplamento. 0 fluoreto ácido preparado de fresco (4,55 g, 0,02 mmol) foi dissolvido em MeCN (20 ml), e tratado com 20 (1,7 g, 0,007 mmol) e piridina (2,82 mL, 0,035 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi extinta com NaHCCb saturado e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em SÍO2, eluindo-se com um gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc a 50 a 80%) para se obter o (S)-tert-butil-2-(2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazol-5-ilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato (21) . A remoção do grupo protetor Boc e o acoplamento sequencial com BocHN-Chg-OH e H(Me)N-Ala-OH foram realizados de acordo com os procedimentos das etapas 2 e 3 do Exemplo de Referência 3. A purificação do produto de acoplamento Chg também foi realizada por cromatografia em SÍO2, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (EtOAc a 50 a 80%). O produto tripéptido em bruto protegido com Boc foi purificado por ISCO (EtOAc/Hexano a 50-80%). Depois da remoção do grupo
Boc, o produto final foi purificado por HPLC preparativa para se obter Ia puro: (M+H)+ = ms 565,3
Exemplo 2
Outros compostos da invenção, por exemplo, 1. ácido (S)-1-[(S)-2-ciclopropil-2-((S)-2-metilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxilico (2- oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida; 2. ácido (S)-1-[(S)-2-ciclopentil-2-(S)-2-metilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico (2- oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida; 3. ácido (S)-1-[(S)-2-cicloheptil-2-((S)-2-metilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico (2- oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida; 4. ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-etilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxilico (2- oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida; 5. ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil—2-((S)—2—metilamino- propionilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico (2- oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-N-metil-amida; e 6. ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohoxil-2-((S)-2-metilamino- propionilamino)-2-metil-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico (2-oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida, podem ser preparados de modo análogo ao composto do Exemplo 1, utilizando matérias-primas correspondentemente análogas no procedimento do Exemplo 1.
Exemplo 3
Ensaios de inibição de IAP
Nas experiências seguintes foi usado um domínio BIR quimérico designado por MLXBIR3SG na qual 11 dos 110 resíduos correspondem aos encontrados no XIAP-BIR3, enquanto os restantes correspondem ao ML-IAP-BIR. A proteína quimérica MLXBIR3SG mostrou ligar-se e inibir a caspase-9, significativamente melhor do que qualquer um dos domínios BIR nativos, mas ligada aos péptidos de base SMAC e Smac maduros com afinidades semelhantes ao ML-IAP-BIR nativo. A melhoria da inibição da caspase-9 do domínio BIR quimérico MLXBIR3SG tem sido correlacionada com o aumento da inibição da apoptose induzina pela doxorrubicina, quando transfectada para células MCF7.
Sequência MLXBIR3SG: MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLBTEEEEEEGAGATLSRGPAFPGMGSEELRLASFYD WPLTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDDPWTEHAKWFPGCQFLLRS KGQEYINNIHLTMSL (SEQ ID NO.: 1)
Ensaio de ligação do péptido TR-FRET
Experiências de competição de transferência ressonante de energia por fluorescência resolvida no tempo foram realizadas no leitor de contagens Wallac Victor 2 Multilabeled (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Inc.) de acordo com os procedimentos de Kolb et al. (Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1 (4):203). Urn cocktail de reagentes contendo 300 nM de MLXBIR3SG marcado com His; 200 nM de péptido SMAC biotinilado (AVPI); 5 mg/ml de aloficocianina (XL665) anti-His (CISBio International); e 200 ng/ml de estreptavidina-európio (Perkin Elmer) foi preparado num tampão de reagentes (Tris 50 mM [pH 7,2], NaCl 120 mM, globulinas de bovino a 0,1%, DTT 5 mM e octilglucósido a 0,05%). (Em alternativa, este cocktail pode ser preparado usando anticopor anti-his marcado com európio (Perkin Elmer) e estreptavidina-aloficocianina (Perkin Elmer), em concentrações de 6,5 nM e 25 nM, respectivamente). O cocktail de reagentes foi incubado à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após incubação, o cocktail foi adicionado a diluições em série de 1:3 dum composto antagonista (concentração inicial de 50 mM) em placas pretas FIA de 384 poços (Greiner Bio-One, Inc.). Após uma incubação de 90 minutos à temperatura ambiente, a fluorescência foi lida com filtros em relação à excitação de európio (340 nm) e em relação aos comprimentos de onda de emissão de európio (615 nm) e duma aloficocianina (665 nm) . Dados antagonistas foram calculados como uma razão entre o sinal de emissão de aloficocianina a 665 nm em relação ao sinal de emissão de európio a 615 nm (estas proporções foram multiplicadas por um factor de 10000 para facilitar a manipulação de dados). Os valores resultantes foram representados graficamente como uma função da concentração de antagonista e ajustados a uma equação com 4 parâmetros utilizando o software Kaleidograph (Synergy Software, Reading, PA) . Indicações de potência do antagonista foram determinadas a partir dos valores de IC50. Foram descobertos compostos da invenção com actividade inibidora de IAP, que foi demonstrada neste ensaio.
Ensaio de ligação De Péptidos por Polarização de
Fluorescência
Experiências de polarização foram realizadas num Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp.) de acordo com o procedimento de Keating, S. M., Marsters, J., Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., e Bodary, S. (2000) em Proceedings of SPIE: In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, GE, Ed.) pp 128-137, Bellingham, WA. As amostras para medições de afinidade de polarização de fluorescência foram preparadas por adição de diluições em série de 1:2 a partir duma concentração final de 5 mM de MLXBIR3SG, num tampão de polarização (Tris 50 mM [pH 7,2], NaCl 120 mM, globulinas bovinas a 1%, DTT 5 mM e octilglucósido a 0,05%) para AVPdi-Phe-Ntb conjugado com 5-carboxiflouresceina (AVP-diPHE-FAM) numa concentração final de 5 nM de concentração final.
AVP-diPh e-FAM probe
As reações foram lidas após um tempo de incubação de 10 minutos à temperatura ambiente, com filtros de corte padrão para o fluoróforo da fluoresceína (Xex = 485 nm; Xem = 530 nM) em placas HE96 pretas de 96 poços (Molecular Devices Corp.). Os valores de fluorescência foram representados graficamente como uma função da concentração de proteína, e os valores de IC50 foram obtidos ajustando os dados a uma equação com 4 parâmetros, utilizando o software Kaleidograph (Synergy Software, Reading, PA) . As experiências de competição foram realizados por adição de MLXBIR3SG a 30 nM a poços contendo 5 nM da sonda AVP-diPHE-FAM, bem como diluições em série de 1:3 de compostos antagonistas, começando numa concentração de 300 mM no tampão de polarização. As amostras foram lidas após uma incubação de 10 minutos. Os valores de polarização de fluorescência foram representados graficamente como uma função da concentração do antagonista, e os valores de IC50 foram obtidos ajustando os dados a uma equação com 4 parâmetros, utilizando o software Kaleidograph (Synergy Software, Reading, PA). As constantes de inibição (Kj) para os antagonistas foram determinadas a partir dos valores de IC50. Descobriu-se que os compostos da invenção onde têm actividade inibidora de IAP, o que foi demonstrado neste ensaio. Por exemplo, o valor de Ki para o composto Ia é de 0,014 (ML-IAP—BIR).
Exemplo 4
Estudos de Xenoenxertos de Tumores (Figuras 1 e 2)
Todos os procedimentos envolvendo animais foram realizados de acordo com as orientações do Genentech Institutional Animal Care and Use Commitee (Comité de utilização e cuidado animal Institucional da Genentech). As células cancerígenas, como as células cancerígenas do cancro humano da mama MDA-MB-231, colo-rectal, Colo205, ou NSCLC e Calu6 foram obtidas a partir da American Type Culture Collection (Manassas, VA). As células foram ressuspensas em HBSS (Colo205) ou a suspensão celular foi misturada de 1:1 com Matrigel (BD Biosciences; MDA-MB-231, Calu6). As células (l,5xl07 para MDA-MB-231; 5,0xl07 para Colo205, Calu6) foram então implantadas subcutaneamente no flanco direito de ratinhos nus do sexo feminino (Charles River Laboratories, Hollister, CA) com idades entre 6-8 semanas. Os volumes dos tumores foram calculados utilizando o diâmetro médio medido com compassos de calibre de Vernier, usando a fórmula V = 0,5xaxb2, em que a é o maior e b é o menor diâmetro tumoral perpendicular, respectivamente. Dez ratos com o volume do tumor médio apropriado foram aleatoriamente atribuídos a cada um dos seis grupos. 0 volume médio do tumor ± o erro padrão da média (SEM) para todos os seis grupos foi de 168±3 mm3 no início do tratamento (Dia 0). Os ratinhos foram observados em cada dia do estudo, e os volumes tumorais e os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana. A inibição do crescimento do tumor em percentagem foi calculada usando a fórmula %TGI = 100x (1-Volume do tumordose/Volume do Tumorveículo) ·
Neste ensaio utilizando células mamárias humanas MDA-MB-231 ·Χ1, o composto Ia da invenção tem um valor de MED de 3,4 mg/kg (iv Qwk) . Isto é cinco vezes menor do que a quantidade necessária para o composto III da arte prévia, no mesmo ensaio, sob as mesmas condições (MED = 18,6 mg/kg) . A AUC para o Ia é quatro vezes menor do que para III, para uma eficácia semelhante.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um derivado de fXa que é um polipéptido isolado que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID N°. 12.
  2. 2. Um derivado de fXa que é um polipéptido isolado de cadeia dupla que possui um fragmento da cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos da SEQ ID N°. 14 e um fragmento de cadeia pesada consistindo na sequência de aminoácidos da SEQ ID N°. 15.
  3. 3. Um derivado de fXa que é um polipéptido isolado de cadeia dupla, compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID N°.13.
  4. 4. Um método para a preparação de um polipéptido de acordo com a reivindicação 1 compreendendo a expressão de um polinucleótido que compreende a sequência de nucleótidos da SEQ ID N°.16 numa célula hospedeira procariota ou eucariota.
  5. 5. Um polipéptido de cadeia dupla pode ser obtido pelo método da reivindicação 4.
  6. 6. Uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo e um polipéptido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 ou 5.
  7. 7. Um polinucleótido que codifica para um polipéptido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3.
  8. 8. A composição da reivindicação 6 para utilização num método de prevenção ou redução de hemorragia num paciente submetido a terapia anticoagulante com um inibidor do fator Xa.
  9. 9. A composição da reivindicação 6 para utilização num método de ligação seletivo e de inibição de um inibidor do fator Xa, administrado exogenamente para o tratamento do excesso de anticoagulação.
  10. 10. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que o inibidor do fator Xa é um inibidor direto do fator Xa.
  11. 11. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que o inibidor do fator Xa é um inibidor indireto do fator Xa.
  12. 12. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que o inibidor do fator Xa é selecionado a partir do grupo que consiste em fondaparinux, idraparinux, idraparinux biotinilado, enoxaparina, fragmina, NAP-5, rNAPc2, fator tecidular inibidor da via, DX-9065a, YM -60828, YM-150, apixaban, rivaroxaban, PD-348292, otamixaban, DU-176b, LY517717, GSK913893, razaxaban, heparina de baixo peso molecular, betrixaban ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e suas combinações.
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