KR101553792B1 - Iap의 억제제 - Google Patents

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루이스 제이. 가자드
비키 시아오-웨이 쯔이
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쿠리스 인코퍼레이션
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Abstract

악성 종양을 치료하기 위한 치료제로서 유용하고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6가 본원에 기술된 바와 같은 화학식(I)를 갖는 신규한 IAP의 억제제가 본원에 개시된다.

Description

IAP의 억제제{INHIBITORS OF IAP}
본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 구체적으로는 암을 치료하는데 유용한 IAP 단백질의 억제제에 관한 것이다.
아팝토시스(apoptosis) 또는 예정된 세포사는 척추동물 뿐만 아니라 무척추동물의 발생 및 항상성에서 중요한 역할을 하는, 유전적이고 생화학적으로 조절된 메커니즘이다. 조기 세포사를 야기하는 아팝토시스에서의 이상은 다양한 발달 장애와 관련되어 있다. 세포사의 결여를 초래하는 아팝토시스에서의 결함은 암 및 만성 바이러스 감염과 관련되어 있다(문헌[Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462]).
아팝토시스에서 주요 효과 인자 분자 중 하나는 카스파제(시스테인 함유 아스파테이트 특이적 프로테아제)이다. 카스파제는 강력한 프로테아제로서, 아스파르트산 잔기 뒤를 자르고 일단 활성화되면, 세포 내로부터 생명과 관련된 세포 단백질을 분해한다. 이와 같이 카스파제는 강력한 프로테아제이기 때문에, 조기 세포사를 막기 위해서는 이러한 단백질 계열의 엄격한 제어가 필요하다. 일반적으로, 카스파제는 활성화되기 위해서는 단백질 가수분해 공정이 필요한 아주 비활성인 효소원으로 합성된다. 이러한 단백질 가수분해 공정은 카스파제가 조절되는 방식 중 하나일 뿐이다. 2차적 메커니즘은 카스파제에 결합하여 억제하는 단백질 계열을 통해 일어난다.
카스파제를 억제하는 분자 계열은 아팝토시스 억제제(IAP)이다(문헌[Deveraux et al., J Clin Immunol(1999), 19:388-398]). IAP는 원래 항-아팝토시스 유전자인 P35 단백질을 치환시키는 관능성에 의해 배큘로바이러스에서 발견되었다(문헌[Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAP는 드로소필라(Drosophila)에서 인간까지의 유기체에서 기술되고 있다. 이들의 기원과 관계없이, 구조적으로 IAP는 1개 내지 3개의 배큘로바이러스 IAP 반복(BIR) 도메인을 포함하고, 이들 중 대부분은 카르복실-말단 링 핑거 모티프(RING finger motif)도 가지고 있다. BIR 도메인은 그 자체로 아연 이온과 배위결합한 시스테인 및 히스티딘 잔기가 있는, 4개의 알파-나선 및 3개의 베타 가닥을 포함하는 약 70개의 잔기로 이루어진 아연 결합 도메인이다(문헌[Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651]). 카스파제를 억제함으로써 항-아팝토시스 효과를 초래하여 아팝토시스를 억제하는 것은 BIR 도메인인 것으로 여겨진다. 한 예로써, 인간 X-염색체 연결된 IAP(XIAP)는 카스파제 3, 카스파제 7, 및 카스파제 9의 Apaf-1-시토크롬 C 매개된 활성을 억제한다(문헌[Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223]). XIAP의 BIR3 도메인이 카스파제 9의 활성 억제를 담당하는 한편, 카스파제 3 및 7은 XIAP의 BIR2 도메인에 의해 억제된다. XIAP는 대부분의 성인 및 태아 조직에서 편재되어 발현되고(문헌[Liston et al, Nature, 1996, 379(6563):349]), 다수의 NCI 60 세포주 패널의 종양 세포주에서 과다발현된다(문헌[Fong et al, Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796]). 종양 세포에서 XIAP의 과다발현은 다양한 전아팝토시스 자극에 대항하여 보호하고, 화학요법에 대한 내성을 증진시킨다는 것이 증명되었다(문헌[LaCasse et al, Oncogene, 1998, 17(25):3247]). 이와 같이, XIAP 단백질 수준과 생존 사이의 강한 연관성은 급성 골수성 백혈병 환자에 대해 증명되었다(탐(Tamm) 등의 상기 문헌). 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 XIAP 발현의 하향-조절은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 종양 세포를 광범위한 전아팝토시스 물질에 의해 유도된 사멸에 민감화시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Sasaki et al, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin et al, Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826]). Smac/DIABLO-유도 펩티드는 다수의 상이한 종양 세포주를 다양한 전아팝토시스 약물에 의해 유도된 아팝토시스에 민감화시킨다는 것도 증명되었다(문헌[Arnt et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fulda et al, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo et al, Blood, 2002, 99(9):3419; Vucic et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(14):12275; Yang et al, Cancer Res., 2003, 63(4):831]).
흑색종 IAP(ML-IAP)는 대부분의 정상 성인 조직에서 검출되지 않고 흑색종에서 강력하게 상향-조절된 IAP이다(문헌[Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366]). 단백질 구조의 측정은 ML-IAP BIR 및 링 핑거 도메인과 인간 XIAP에 존재하는 상응하는 도메인인 C-IAP1 및 C-IAP2의 상당한 유사성을 증명하였다. ML-IAP의 BIR 도메인은 XIAP의 BIR2 및 BIR3인 C-IAP1 및 C-IAP2와 가장 유사한 것으로 나타났고, 결실 분석에 의해 측정된 바와 같이 아팝토시스 억제를 담당하는 것으로 나타났다. 또한, 부식(Vucic) 등은, ML-IAP가 아팝토시스를 유도하는 화학요법제를 억제할 수 있는 것을 증명하였다. ML-IAP를 과다발현시키는 흑색종의 세포 배양 시스템에서 아드리아마이신(adriamycin) 및 4-차 부틸페놀(4-TBP)과 같은 제제를 시험하였고, 화학요법제는 정상 멜라닌 세포 제어와 비교하였을 때 세포를 죽이는데 있어서 상당히 덜 효과적이었다. ML-IAP가 항-아팝토시스 활성을 생성하는 메커니즘은 카스파제 3 및 9의 억제를 통한 일부이다. ML-IAP는 카스파제 1, 2, 6 또는 8을 효과적으로 억제하지 않았다.
아팝토시스는 다중 상호작용 인자로 강력하게 제어된 경로이기 때문에, IAP가 스스로를 조절한다는 발견은 일반적이지 않은 것이다. 초파리인 드로소필라에서, 리퍼(Reaper; rpr), 두부 퇴화 결함(Head Involution Defective; hid) 및 GRIM 단백질은 물리적으로 상호작용하여, IAP의 드로소필라 계열의 항-아팝토시스 활성을 억제한다. 포유동물에서, 단백질인 SMAC/DIABLO는 IAP를 차단하기 위해 작용하고, 아팝토시스가 진행되도록 한다. 정상 아팝토시스 동안, SMAC는 활성 형태로 가공되고, 미토콘드리아에서 세포질로 방출되어 IAP에 물리적으로 결합하여 IAP가 카스파제에 결합하는 것을 막는 것으로 밝혀졌다. 이러한 IAP의 억제는 카스파제가 활성 상태로 남아있게 함으로써 아팝토시스가 진행되도록 한다. 흥미롭게도, IAP 억제제들 간의 서열 유사성은 가공된, 활성 단백질의 N-말단에 4개의 아미노산 모티프가 있음을 보여준다. 이러한 테트라펩티드는 BIR 도메인의 소수성 주머니에 결합하는 것으로 나타났고, BIR 도메인이 카스파제에 결합하는 것을 방해한다(문헌[Chai et al., (2000) Nature 406:855-862], [Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008], [Wu et al.,(2000) Nature 408 1008-1012]).
본 발명의 일 측면에서 하기 화학식(I)를 갖는 IAP 단백질의 신규 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112014072793210-pct00001
상기 화학식에서,
R1은 C3 -7 시클로알킬이고;
Ph는 페닐이고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이다.
화학식(I)는 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 화학식(I)의 화합물, 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 세포에 화학식(I)의 화합물을 도입하는 것을 포함하는, 세포 내 아팝토시스를 유도하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 세포에 화학식(I)의 화합물을 도입하는 것을 포함하는, 세포를 아팝토시스 신호에 민감화시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, IAP 단백질에 화학식(I)의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 카스파제 단백질에 IAP 단백질의 결합을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 포유류에 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류 내 IAP 단백질의 과발현과 연관된 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 암의 치료 방법이 제공된다.
도 1은 칼루(Calu)-6 폐 선암종 세포를 사용한 이종이식 모델에서, 선행 기술의 화합물(III) 단독 및 아포맙과의 조합에 대한 효능 데이터와 함께, (Ia) 단독의 효능 뿐만 아니라 아포맙과의 조합의 효능을 보여준다. (Ia)는 경구로 투여되었다. (III)는 정맥 주사로 투여되었다. 용량은 약물의 최대 내용량을 내도록 선택되었다.
도 2는 콜로(Colo)-205 결장 선암종 세포를 사용한 이종이식 모델에서, 선행 기술의 화합물(III) 단독 및 아포맙과의 조합에 대한 효능 데이터와 함께, (Ia) 단독의 효능 뿐만 아니라 아포맙과의 조합의 효능을 보여준다. (Ia)는 경구로 투여되었다. (III)는 정맥 주사로 투여되었다. 용량은 약물의 최대 내용량을 내도록 선택되었다.
본원에 사용된 어구 "한" 또는 "하나"("a" 또는 "an")는 하나 이상의 실체를 의미한다; 예컨대, 화합물은 하나 이상 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 용어 "한"(또는 "하나"), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 교환가능하게 사용될 수 있다.
청구항의 전이부에서든 본문부에서든 본 명세서에 사용되기로, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방형(open-ended)의 의미를 가지는 것으로 해석되어야 한다. 다시 말해, 상기 용어는 어구 "적어도 가지는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정(process)의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 공정이 적어도 인용된 단계를 포함하며, 부가적 단계도 또한 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특성 또는 성분을 포함하며, 부가적 특성 또는 성분도 또한 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "독립적으로"는 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 가지는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 어떤 경우에도 변수가 적용됨을 나타내는 것으로 본원에서 사용된다. 따라서, R''이 두 번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의된 화합물에서, R'' 양쪽 모두 탄소일 수 있고, R''이 양쪽 모두 질소일 수 있고, 또는 하나의 R''이 탄소이고 다른 하나가 질소일 수 있다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 나중에 기술된 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만 반드시 일어날 필요는 없음 및 설명이 사건 또는 환경이 일어나는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함함을 본원에서 의미한다. 예컨대, "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 부분이 수소나 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, 정도의, 쯤, 대충을 의미한다. 용어 "약"이 수 범위와 함께 사용되면, 이는 설정된 수치 범위 위아래로 경계를 확장함으로써 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20 %의 변동으로 언급된 값의 상하 수치를 수정하도록 본원에서 사용된다.
본원에 사용되기로, 변수에 대한 수 범위의 설명은 발명이 그 범위 내의 어떤 값과도 동일한 변수로도 수행될 수 있다고 전달하도록 의도된다. 따라서, 성질상 이산 변수이면, 변수는 범위의 종점을 포함한 수 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 성질상 연속 변수이면, 변수는 범위의 종점을 포함한 수 범위의 임의의 실수와 동일할 수 있다. 예컨대, 0 내지 2의 값을 가지는 것으로 기술된 변수는 성질상 이산 변수이면 0, 1 또는 2일 수 있고, 성질상 연속 변수이면 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 임의의 다른 실수 값일 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 호변이성질을 나타낸다. 호변체 화합물은 둘 이상의 상호변환가능한 종으로 존재한다. 양성자성 호변체는 두 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 발생한다. 호변체는 일반적으로 평형상태에 존재하며 개별 호변체를 단리하려는 노력은 화합물의 혼합물과 일치하는 화학적 물리적 성질을 갖는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내 화학적 특성에 따라 달라진다. 예컨대, 많은 지방족 알데히드 및 케톤, 즉 아세트알데히드에서, 케토 형이 우세한 반면; 페놀에서는, 에놀 형이 우세하다. 공통의 양성자성 호변체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure 112014072793210-pct00002
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure 112014072793210-pct00003
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure 112014072793210-pct00004
-C(-NHR)=N-)을 포함한다. 후자 두 개는 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리에서 흔하다. 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 모든 호변체 형을 포섭한다.
"알킬"은 달리 명시되지 않으면, 또한 예컨대 "알킬아미노"와 같이 다른 용어의 일부로 사용되면, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬 기의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 등을 포함한다. 용어 "저급 알킬", "C1-C4 알킬" 및 "1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬"은 동의어이며 상호교환가능하도록 사용되어 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 1-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸을 의미한다.
시클로알킬 기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭 지방족 고리일 수 있다. 바람직한 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기이고 더 바람직하게는 시클로프로필 및 시클로헥실이고 가장 바람직하게는 시클로헥실이다.
"아미노-보호기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응이 수행되는 동안 아미노기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 기의 유도체를 나타낸다. 이러한 보호기의 예로는 카르바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴기, 이민 뿐만 아니라, 제거되어 목적하는 아민기를 재생시킬 수 있는 다수의 N-헤테로원자 유도체가 있다. 바람직한 아미노 보호기는 Boc, Fmoc 및 Cbz이다. 이들 기의 추가적인 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2Nd ed., John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7]; 문헌[E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 문헌[T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 찾을 수 있다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노기를 나타낸다. 이들 기는 합성 도중 사용될 수 있다.
"카르복시-보호기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응이 수행되는 동안 카르복실산기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 카르복실산기의 에스테르 유도체 중 하나를 나타낸다. 이러한 카르복실산 보호기의 예로는 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시벤즈히드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈히드릴, 알킬(예컨대, t-부틸 또는 t-아밀), 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로프-2-일, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, 베타-(트리메틸실릴)에틸, 베타-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일 등의 잔기가 있다. 유도체화된 카르복실산이 분자의 다른 위치에서 후속적 반응(들)의 조건에 대해 안정하다면, 사용된 카르복시-보호기의 종은 중요하지 않고, 분자의 나머지 부분을 방해하지 않고 적당한 시점에서 제거될 수 있다. 특히, 카르복시-보호된 분자를 강력한 친핵성 염기(예컨대, 수산화리튬 또는 NaOH), 또는 고도로 활성화된 수소화금속 즉 LiAlH4를 사용한 환원 조건에 두지 않는 것이 중요하다(이러한 극단적 제거 조건은 아미노-보호기 및 히드록시-보호기를 제거하는 경우에도 피해야 함). 바람직하게는 카르복실산 보호기는 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸), 알릴, 벤질 및 p-니트로벤질기이다. 세팔로스포린, 페니실린 및 펩티드 분야에서 사용되는 유사한 카르복시-보호기는 카르복시기 치환기를 보호하기 위해서 사용될 수도 있다. 이들 기의 추가 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5] 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5]에서 찾을 수 있다. 용어 "보호된 카르복시"는 상기 카르복시-보호기 중 하나로 치환된 카르복시기를 나타낸다. 이들 기는 합성 도중 사용될 수 있다.
"히드록시-보호기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응이 수행되는 동안 히드록시기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 히드록시기의 유도체를 나타낸다. 이러한 보호기의 예로는 테트라히드로피라닐옥시, 벤조일, 아세톡시, 카르바모일옥시, 벤질 및 실릴에테르(예컨대, TBS, TBDPS)기가 있다. 이들 기의 추가 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 찾을 수 있다. 용어 "보호된 히드록시"는 상기 히드록시-보호기 중 하나로 치환된 히드록시기를 나타낸다. 이들 기는 합성 도중 사용될 수 있다.
"억제제"는 IAP 단백질이 카스파제 단백질에 결합하는 것을 감소 또는 방지하거나, 또는 IAP 단백질(예컨대, c-IAP1, c-IAP2, X-IAP 또는 ML-IAP)에 의한 아팝토시스의 억제를 감소 또는 방지하는 화합물을 의미한다. 달리, "억제제"는 X-IAP의 카스파제와의 결합 상호작용을 방지하거나, 또는 ML-IAP의 SMAC와의 결합 상호작용을 방지하는 화합물을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"에는 산 및 염기 부가염이 모두 포함된다. "제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 보유하는 염을 나타내며, 이는 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등), 및 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰 부류 유기산(예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리시클릭산 등)으로부터 선택될 수 있는 유기산과 형성된 생물학적으로나 또는 다르게 바람직한 것이다. "제약상 허용되는 염기 부가염"에는 무기 염기로부터 유도된 것(예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등)이 있다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 있다. 특히 바람직한 비독성 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다. 화학식(I)는 화합물의 수화물 및 용매화물을 포섭하도록 또한 의도된다.
본 발명은 화학식(I)를 갖는 신규한 화합물을 제공한다.
Figure 112014072793210-pct00005
특정 실시양태에서, R1은 시클로헥실이다. 다른 특정 실시양태에서, R1은 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 이를 포함하는 아미노산, 또는 아미노산 유사체가 L-배위이도록 배향된다.
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이다. 일 실시양태에서 R2 및 R3는 양쪽 모두 H이다. 다른 실시양태에서 R2는 메틸이고 R3는 H이다.
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서 R4는 H 또는 메틸이다. 다른 실시양태에서 R4는 메틸이다. 다른 실시양태에서 R4는 이를 포함하는 아미노산, 또는 아미노산 유사체가 L-배위이도록 배향된다.
R5 및 R6는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이다. 일 실시양태에서, R5 및 R6는 H 또는 메틸이다. 일 실시양태에서, R5는 H이고 R6는 메틸이다. 다른 실시양태에서, R5는 메틸이고 R6는 H이다. 다른 실시양태에서 R5 및 R6는 모두 메틸이다. 다른 실시양태에서, R5 및 R6는 양쪽 모두 H이다.
본 발명의 다른 측면에서 화합물(I)에 따른 화합물은 (S)-1-[(S)-2-시클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-아미드(Ia)이다.
Figure 112014072793210-pct00006
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화합물의 합성은 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 출발 물질 또는 중간체로서 이용할 수 있다. 부분입체이성질체 화합물은 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의해 분리될 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체는 동일한 기법 또는 당업계에 공지된 다른 것을 사용하여 분리될 수 있다. 각각의 비대칭 탄소 원자는 R 또는 S 배위일 수 있고 이들 배위 모두가 본 발명의 범위 이내에 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6가 본원에 기술된 바와 같은 아래의 화학식(Ib)의 입체화학적 배위를 가진다.
A가 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로고리인 화학식(II)의 화합물은 US 공보 제20060014700호에 개시되었다. 이 공보에 개시된 일부 화합물에서 A는 N-(4-페닐티아졸-5-일)이다.
Figure 112014072793210-pct00008
본 발명에 따라 A가 2-(옥사졸-2-일)-4-페닐티아졸-5-일인 화합물은 효능 및 경구 생적합성의 예상치못한 증가를 가져왔음을 이제 발견하였다. 추가로, 본 발명의 화합물은 예컨대, US 공보 제20060014700호에 개시된 화합물인 화합물(III)에 비해 개선된 폐 독성을 포함한, 일반적으로 적은 부작용을 가진다. 도 1 및 2는 이종이식 종양 모델에서 (III)의 정맥 내 투여와 경구 투여된 본 발명의 화합물(Ia) 사이의 비교 활성을 보여준다.
합성
본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질 및 시약으로부터 표준 유기 합성 기법을 사용하여 제조된다. 일반적 기법은 제WO 98/46576호 및 제USP 7,244,851호에 개시되며, 이들은 그 안에 개시된 제조 방법이 본원에 참조문헌으로 포함된다. 본 발명의 화합물의 제조에 이용된 합성 과정은 화합물 내에 존재하는 특정 치환기에 따라 달라질 것이며 다양한 보호 및 탈보호가 유기 합성의 표준으로서 요구될 수 있음을 이해할 것이다. 일반적 합성 반응식에서 본 발명의 화합물은 전형적인 아미드 커플링 과정으로 아미노산 잔기 유사체를 커플링하는 전형적 펩티드 화학 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 펩티드 합성 프로토콜을 사용하여 최종 화합물을 제공하기 위해 아민-보호된 아미노산 잔기 유사체가 순차적으로 커플링 및 탈보호된다.
<반응식 1>
Figure 112014072793210-pct00009
아미노산 유사체는 임의의 순서로 커플링될 수 있고 당업계에서 반복사용되는 고체상 지지체를 사용하여 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물이 H 이외의 R2 또는 R3 치환기를 포함하면, 이들은 이탈기를 포함하는 적당한 산 중간체의 원하는 아민으로의 치환에 의해 또한 제조될 수 있다. 예컨대, 반응식 2에 따라 Br-CH(R4)-C(O)-OH는 아민 R2-NH2 또는 R2-NH-R3로 치환된다.
<반응식 2>
Figure 112014072793210-pct00010
달리, 반응식 3에 나타난 대로 R2 또는 R3 치환기를 도입하는 치환 반응이 화합물 제조의 최종 단계로서 수행될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112014072793210-pct00011
특정 실시양태에서, 2-브로모프로피온산은 DMF에 용해되는 적절한 아민과 반응하고 치환 완료되어 N-치환된 알라닌 잔기를 형성할 때까지 기포를 발생한다.
본 발명의 화합물 제조를 위한 중간체로서 제공되는 아민 치환된 고리 A 화합물은 시판되거나 또는 그렇지 않으면 표준 유기 화학 기법을 사용하여 시판 시약으로부터 제조된다. 2-(옥사졸-2-일)-4-페닐티아졸-5-아민은 황 및 TEA의 존재 하에서 α-아미노페닐아세토니트릴 히드로클로라이드 및 옥사졸-2-카르발데히드의 축합에 의해 제조될 수 있다(반응식 4).
<반응식 4>
Figure 112014072793210-pct00012
유용성
본 발명의 화합물은 카스파제에 대한 IAP 단백질의 결합, 특히 카스파제 3 및 7에 대한 X-IAP의 결합 상호작용을 억제한다. 화합물은 Smac 단백질에 대한 ML-IAP의 결합도 또한 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 암 세포에서, 세포의 아팝토시스를 유도하거나 아팝토시스 신호에 대해 세포를 민감화시키는데에 유용하다. 본 발명의 화합물은 IAP 단백질(예컨대, c-IAP1, c-IAP2, X-IAP 또는 ML-IAP)을 과발현하는 세포의 아팝토시스의 유도에 유용하다. 달리, 예컨대 Bcl-2의 상향 조절이나 Bax/Bak의 하향 조절에 의해 ML-IAP 단백질로부터 Smac의 방출이 억제되도록 미토콘드리아 아팝토시스 경로가 방해되는 세포에서 아팝토시스를 유도하는데 유용하다. 더 넓게는, 화합물은 암의 치료에 사용될 수 있다.
이들은 아팝토시스 진행에 실패한 모든 유형의 암의 치료에 유용하다. 이러한 암 유형의 예시는 신경모세포종, 장 암종 즉 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 음순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신장 암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 즉 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프 백혈병(ALL), 만성 림프 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 간세포성 암종, 방광 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락 흑색종, 정상피종, 횡문근 육종, 머리인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다. 고형 종양의 치료가 유용하다. 유방암, 췌장 선암종 또는 악성 흑색종의 치료도 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 아팝토시스 신호에 대해 세포를 민감화시키는데 유용하다. 따라서, 화합물은 방사선 요법 또는 세포분열억제 또는 항종양 화학요법의 실시 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다. 적당한 세포분열억제 화학요법 화합물은 (i) 항대사물, 즉 시타라빈, 플루다라빈, 5-프루오로-2'-데옥시우리딘, 겜시타빈, 히드록시우레아 또는 메토트렉사트; (ii) DNA-절편화제 즉 블레오마이신, (iii) DNA-가교제, 즉 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드 또는 질소 머스타드; (iv) 삽입제 즉 아드리아마이신(독소루비신) 또는 미톡산트론; (v) 단백질 합성 억제제, 즉 L-아스파라기나제, 시클로헥시미드, 퓨로마이신 또는 디프테리아 독소; (vi) 토포이소머라제 I 독, 즉 캄프토테신 또는 토포테칸; (vii) 토포이소머라제 II 독, 즉 에토포시드(VP-16) 또는 테니포시드; (viii) 미세관-관련 시약, 즉 콜세미드, 콜키신, 파클리탁셀, 빈블라스틴 또는 빈크리스틴; (ix) 키나제 억제제 즉 플라보피리돌, 스타우로스포린, STI571(CPG 57148B) 또는 UCN-01(7-히드록시스타우로스포린); (x) 여러 가지 연구중인 시약 즉 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3, 또는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(L-739749, L-744832); 폴리페놀 즉 퀘르세틴, 레스베라트롤, 피세아타놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 그의 유도체; (xi) 호르몬 즉 글루코코르티코이드 또는 펜레티니드; (xii) 호르몬 길항제, 즉 타목시펜, 피나스테리드 또는 LHRH 길항제를 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 시스플라틴, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 미토마이신 C로 구성된 군으로부터 선택된 세포분열억제 화합물로부터 공동투여된다. 가장 바람직한 세포분열억제 화합물은 독소루비신이다. 5-FU, 겜시타빈, 카페시타빈, 비노렐빈, 베바시주맙, 또는 탁산의 조합이 유용하다.
본 발명에 사용될 수 있는 다른 부류의 활성 화합물은 사멸 수용체에 결합함으로써 아팝토시스에 대해 민감화시키거나, 아팝토시스를 유도할 수 있는 것이다("사멸 수용체 작용제"). 이러한 사멸 수용체의 작용제로는 사멸 수용체 리간드(예컨대, 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 종양 괴사 인자 ß(TNF-ß, 림포톡신-α), LT-ß(림포톡신-ß), TRAIL(Apo2L, DR4 리간드), CD95(Fas, APO-1) 리간드, TRAMP(DR3, Apo-3) 리간드, DR6 리간드 뿐만 아니라, 상기 임의의 리간드의 단편 및 유도체가 있다. 한 실시양태에서, 사멸 수용체 리간드는 TNF-α이다. 특정 실시양태에서, 사멸 수용체 리간드는 Apo2L/TRAIL이다. 또한, 사멸 수용체 작용제에는 사멸 수용체에 대한 작용제 항체(예컨대, 항-CD95 항체, 항-TRAIL-R1(DR4) 항체, 항-TRAIL-R2(DR5) 항체, 항-TRAIL-R3 항체, 항-TRAIL-R4 항체, 항-DR6 항체, 항-TNF-R1 항체 및 항-TRAMP(DR3) 항체 뿐만 아니라, 상기 임의의 항체의 단편 및 유도체)가 포함된다.
세포를 아팝토시스에 민감화시키는 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 사용될 수도 있다. 어구 "방사선 요법"은 신생물의 치료에서 전자기 또는 특정 방사선의 사용을 나타낸다. 방사선 요법은 표적 영역에 다량의 방사선이 전달되면 종양 및 정상 조직 둘 다에서 재생 세포의 사멸을 초래할 것이라는 원리에 기초한다. 방사선 투여 처방은 일반적으로 방사선 흡수량(rad), 시간 및 분별법에 의해 한정되고, 종양학자에 의해 신중하게 한정되어야 한다. 환자가 받는 방사선의 양은 다양한 고려사항에 따라 달라지지만, 그 중 가장 중요한 두 가지 고려사항은 신체의 다른 중요한 구조 또는 기관과 관련된 종양의 위치, 및 종양이 퍼진 정도이다. 방사선요법제의 예는 이에 제한되지는 않지만, 방사선 요법 중에 제공되고, 당업계에 공지되어 있다(문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875(Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993)]). 최근 개선된 방사선 요법으로는 3차원 등각 외부 빔 방사선(three-dimensional conformal external beam radiation), 강도 변조 방사선 요법(IMRT), 정위적 방사선수술(stereotactic radiosurgery) 및 근접요법(brachytherapy; 간질 방사선 요법)이 있으며, 후자는 "시드"를 이식하는 것처럼 방사선 공급원을 종양에 직접 넣는다. 이들 신규 치료 방법은 표준 외부 빔 방사선 요법과 비교하였을 때, 더 많은 양의 방사선을 종양에 전달하여 효율성을 증가시킨다.
베타 방사선을 방출하는 방사성핵종의 전리 방사선은, 전리 입자(전자)의 중등도의 선형 에너지 전달(LET) 및 그의 개재 범위(전형적으로, 조직에서 수 밀리미터)로 인해 방사선요법 적용에 가장 유용하다고 간주된다. 감마선은 훨씬 먼 거리에 걸쳐 더 낮은 양의 방사선을 전달한다. 알파 입자는 다른 극단을 나타내는데, 이들은 매우 높은 LET량을 전달하지만, 극단적으로 한정된 범위를 가지며, 따라서 치료할 조직의 세포와 밀접하게 접촉되어야 한다. 또한, 알파 방사체는 일반적으로 중금속이므로, 이는 가능한 화학적 작용을 제한하고, 치료할 영역에서 핵종의 누출이라는 부적절한 위험이 존재한다. 치료할 종양에 따라 달라지는 모든 종류의 방사체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 인지된다.
또한, 본 발명은, 예컨대 자외선(UV) 방사선, 고에너지 가시광선, 마이크로파 방사선(고열 요법), 적외선(IR) 방사선 및 레이저와 같은 비-전리 방사선 유형을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, UV 방사선이 적용된다.
더 일반적으로, 본 발명의 화합물은 병행 요법으로 사용될 수 있다. "병행 요법"은 다른 생물학적 활성 성분(제2 및 상이한 항신생물제와 같지만 이에 제한되지 않음) 및 비약물 요법(수술 또는 방사선 치료와 같지만 이에 제한되지 않음)과 추가로 결합한 대상 화합물의 투여를 포함한다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 다른 제약학적 활성 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 강화할 수 있는 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 다른 약물 요법과 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병행 요법은 요법의 단일 사이클 또는 과정 동안 둘 이상의 약물의 투여를 가정한다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 대상 화합물은 다양한 질병 상태 또는 그의 다운스트림 표적과 연관된 단백질 키나제를 조절하는 하나 이상의 개별 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 키나제의 예시는 세린/트레오닌 특이적 키나제, 수용체 티로신 특이적 키나제 및 비-수용체 티로신 특이적 키나제를 포함하나 이에 제한되지 않을 수 있다. 세린/트레오닌 키나제는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), 감수분열 특이적 키나제(MEK), RAF 및 오로라 키나제를 포함한다. 수용체 키나제 계열의 예는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)(예컨대 HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체(예컨대 FGF-R1,GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); 간세포 성장/산란 인자 수용체(HGFR)(예컨대 MET, RON, SEA, SEX); 인슐린 수용체(예컨대 IGFI-R, PI3K, AKT, mTor); Eph(예컨대 CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Axl(예컨대 Mer/Nyk, Rse); RET; 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR)(예컨대 PDGFα-R, PDGβ-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1)를 포함한다. 비-수용체 티로신 키나제 계열은 BCR-ABL(예컨대 p43abl, ARG); BTK(예컨대 ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK 및 SYK를 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 측면에서, 대상 화합물은 비키나제 생물학적 표적 또는 과정을 조절하는 하나 이상의 별도의 약제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 표적은 히스톤 데아세틸라제(HDAC), DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT), 열 쇼크 단백질(예컨대 HSP90), 헤지호그 억제제 및 프로테오솜을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 대상 화합물은 하나 이상의 생물학적 표적 예컨대 에리베지, 졸린자, 타르세바, 이레사, 타이커브, 글리벡, 수텐트, 스프리셀, 넥사바르, CNF2024, RG108, BMS387032, 아피니탁, 아바스틴, 헤르셉틴, 에르비툭스, AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322, 오바토닥스, ABT737 및 AEE788을 억제하는항신생물 약제(예컨대 소분자, 모노클론 항체, 안티센스 RNA, 및 융합 단백질)와 결합될 수 있다. 특이적 키나제 및/또는 수용체, 예컨대, 본원 및 다른 곳에서 언급된 것들에 관한 모노클론 항체가 또한 포함된다. 이러한 조합은 임의의 상기 약제 단독에 의해 달성되는 효능에 비해 약효를 강화할 수 있고 저항성 돌연변이의 출현을 막거나 지연시킬 수 있다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제와 함께 투여된다. 화학요법제는 종양학 분야의 광범위한 치료 요법을 포섭한다. 이들 약제는 차도, 차도 유지 및/또는 암 또는 그의 치료에 관련된 증상 완화를 유도하는, 종양 축소, 수술 이후 남겨진 잔여 암 세포의 파괴의 목적으로 질병의 다양한 스테이지에서 투여된다. 이러한 약제의 예시(일부는 위에서 또한 논의됨)는 알킬화제 즉 머스타드 기체 유도체(메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드), 에틸렌이민(티오테파, 헥사메틸멜라닌), 알킬술포네이트(부술판), 히드라진 및 트리아진(알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신), 이포스파미드 및 금속 염(카르보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴); 식물 알칼로이드 즉 포도필로톡신(에토포시드 및 테니소피드), 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 및 캄프토테칸 유사체(이리노테칸 및 토포테칸); 항종양 항생제 즉 크로모마이신(닥티노마이신 및 플리카마이신), 안트라시클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 발루비신 및 이다루비신), 및 여러 가지 항생제 즉 미토마이신, 악티노마이신 및 블레오마이신; 항대사물질 즉 엽산 길항제(메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 아미노프테린), 피리미딘 길항제(5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 카페시타빈, 및 겜시타빈), 퓨린 길항제(6-메르캅토퓨린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제(클라드리빈, 플루다라빈, 메르캅토퓨린, 클로파라빈, 티오구아닌, 넬라라빈　및 펜토스타틴); 토포이소머라제 억제제 즉 토포이소머라제 I 억제제(이로노테칸, 토포테칸) 및 토포이소머라제 II 억제제(암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드); 모노클론 항체(알렘투주맙, 겜투주마보조가미신, 리툭시맙, 트라스투주맙, 이브리투모맙티옥세탄, 세툭시맙, 파니투무맙, 토시투모맙, 베바시주맙); 및 여러 가지 항-신생물제 즉 리보누클레오티드환원효소 억제제(히드록시우레아); 부신피질 스테로이드 억제제(미토탄); 효소(아스파라기나제 및 페가스파르가제); 항-미세관 작용제(에스트라무스틴); 및 레티노이드(벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인(ATRA) 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 치료상 비활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물 또는 의약 뿐만 아니라, 이러한 조성물 및 의약을 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 전형적으로, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식(I)의 화합물은 상온, 적절한 pH에서, 목적하는 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에게 비-독성인 담체를 혼합함으로써 제제화된다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제제가 적당한 실시양태이다.
본원에서 사용되는 억제성 화합물은 바람직하게는 살균된다. 화합물은 동결건조된 제제 또는 수성 용액도 가능하지만, 통상적으로 고체 조성물로 저장될 것이다.
본 발명의 조성물은 우수한 임상 실무에 부합되는 방식으로 제제화되고, 조제되고, 투여될 것이다. 이러한 상황에서 고려되는 요인으로는 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 제제를 전달할 부위, 투여 방법, 투여 계획 및 의사에게 공지된 다른 요인이 있다. 투여할 화합물의 "유효량"은 이러한 고려사항에 따라 달라지며, 이는 표적 질병을 치료하는데, 예컨대, IAP의 카스파제와의 상호작용을 억제하거나, 아팝토시스를 유도하거나, 또는 악성 세포를 아팝토시스 신호에 민감화시키는데 필요한 최소량이다. 이러한 양은 바람직하게는 정상 세포, 또는 모든 포유동물에 대해 독성인 양 미만이다.
일반적으로, 이 발명의 화합물은 하루 일 회 또는 수 회 투여될 수 있다. 이들은 치료 중단 없이 연속된 일일 일정으로 또한 투여될 수 있다. 이들은 따라서 치료 중단과 함께 또한 투여될 수 있다. 이들 선택은 다른 약제 또는 양상으로 사용될 때 또한 사용가능하다. 복용마다 비경구적으로 투여된 본 발명의 화합물의 초기 약학적 유효량은 전형적으로 사용된 화합물의 초기 범위가 0.3 내지 15 mg/kg/day가 되도록 하루당 환자 체중의 약 0.01-100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위 내에 있을 것이다. 경구 단위 투여량, 즉 정제 및 캡슐은 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 25 내지 약 1000 mg을 포함한다. 경구 투여가 바람직하다. 온/오프 복용 일정, 예컨대, 1, 2, 3, 4 주 등에서 일일 경구 복용 이후 1, 2 주 등의 치료 중단, 이후 1, 2, 3, 4 주 등의 일일 경구 복용이 암 치료를 위해 흔히 사용될 수 있다. 바람직한 선택에서, 본 발명의 화합물이 하루 약 25 내지 약 3000 mg의 범위에서, 하루 바람직하게는 약 300 내지 약 1500 mg의 화합물이 일일 복용된다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 복막내, 폐내 및 비내, 및 국부 치료를 위한 경우에는 병소내 투여를 비롯한 임의의 적당한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입으로는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복막내 또는 피하 투여가 있다. 적당한 경구 투여 형태의 예는 무수 락토오스 약 90 내지 30 mg, 나트륨 크로스카멜로스 약 5 내지 40 mg, 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 약 5 내지 30 mg, 및 마그네슘 스테아레이트 약 1 내지 10 mg과 함께 본 발명의 화합물 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg을 함유하는 정제이다. 분말 성분이 우선 함께 혼합된 후, PVP의 용액과 함께 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 통상적 장치를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제제는 경우에 따라 긴장제(예컨대, 염화나트륨과 같은 염)를 첨가하여, 본 발명의 화합물(예컨대 5 내지 400 mg)을 적당한 완충 용액(예컨대, 인산염 완충액)에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 용액은 전형적으로, 예컨대 0.2 마이크로미터 여과기를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물질을 제거한다.
더 일반적으로, 본 발명의 화합물은 화합물의 사용법에 대한 이들의 일반 안내로서 본원에 참조문헌으로 포함되는 제WO 98/46576호 및 제USP 7,244,851호에 주어진 개시에 따라 사용될 수 있다.
<실시예 >
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 상세하게 이해될 것이다. 그러나, 이들이 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본원에 사용된 약어는 다음과 같다:
ACN: 아세토니트릴;
Chg: 시클로헥실글리신;
DCM: 디클로로메탄;
DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘;
DME: 1,2-디메톡시에탄;
DMF: 디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸술폭시드;
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드;
EEDQ: 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린;
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법;
HATU: O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBt: N-히드록시벤조트리아졸;
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
NBS: N-브로모숙신아미드;
TASF: 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트;
TEA: 트리에틸아민;
TFA: 트리플루오로아세테이트;
THF: 테트라히드로푸란;
<참조 실시예 1>
1-[2-시클로헥실-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드
Figure 112014072793210-pct00013
무수 디클로로메탄(300 μL) 내 Boc-MeAla-Chg-Pro-OH(47.0 mg, 0.107 mmol) 및 피리딘(26 μL, 0.32 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰고 디클로로메탄 내 옥살릴 클로라이드의 용액(54 μL, 2.0 M, 0.11 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안, 그 다음에 주위 온도에서 45 분 동안 교반시켰고, 디클로로메탄(0.5 mL) 내 5-아미노-1-페닐피라졸(15.9 mg, 0.100 mmol; TCI 아메리카 카탈로그 # A0174) 및 피리딘(15.5 μL, 0.191 mmol)을 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반시켰고, 디클로로메탄으로 20 mL이 되도록 희석했으며, 0.2 N의 수성 수산화나트륨(20mL)으로 세척했다. 유기상을 감압 하에서 건조했고(MgSO4) 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산 내 60 % 에틸 아세테이트, 그 다음 100 % 에틸 아세테이트) 황색 오일을 수득했다: m/z 581 (M+H+). 오일을 디클로로메탄(2 mL) 내 5 %의 트리플루오로아세트산으로 처리했고, 18 시간 이후 용매를 진공에서 제거했다. 결과로 얻은 오일(29.3 mg, 2 단계에 걸쳐 57 % 수율)을 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 생성물을 수득했다(TFA 염, 9.6 mg, 15 % 수율): m/z 481 (M+H+), 503 (M+Na+).
<참조 실시예 2>
산 플루오라이드 커플링 과정
Figure 112014072793210-pct00014
무수 DCM(23 mL) 내 Boc-MeAla-Chg-Pro-OH(2.3 mmol) 및 피리딘(6.9 umol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰고 시아누릭 플루오라이드(2.3 mmol)를 30 초에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안, RT에서 5 시간 동안 교반시켰고 그 다음 물로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 3 회 추출했고(총 100 ml), 합한 유기상을 소금물로 세척했으며 건조했다(Na2SO4). 진공에서의 여과 및 농축으로 추가의 정제 없이 직접 사용되는 투명한 무색의 오일로서 펩티드 산 플루오라이드를 수득했다.
DCM(2.5 ml) 내 조 산 플루오라이드(0.50 mmol) 및 피리딘(1.5 mmol)의 용액을 고체 아민((14), 0.50 mmol)에 첨가했고, 결과로 얻은 혼합물을 RT 또는 50 ℃ 중 하나에서 교반시켰다(밀폐 용기). 혼합물을 수성 NaHCO3에 부었고 그 다음 디클로로메탄으로 3 회 추출했다(총 100 ml). 합한 유기상을 소금물로 세척했고 건조했으며(Na2SO4), 진공에서 여과 및 농축했다. 조 펩티드 아미드를 추가의 정제 없이 직접 사용했다.
<참조 실시예 3>
1-[2-시클로헥실-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산(4-페닐-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-아미드
Figure 112014072793210-pct00015
1 단계: DMF(10-15 부피) 내 Boc-L-Pro-OH(2 당량), HOBt(1.9 당량), EDC-HCl(1.9 당량) 및 DIPEA(5 당량)의 용액에 4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-아민(16)을 첨가했다. 반응은 초기에는 약한 발열반응이었고, 75 ℃로 가열되었고 밤새 교반시켰고, RT로 냉각했으며 DMF를 진공에서 부분적으로 제거했다. 용액은 EtOAc(10-15 부피)으로 희석했고 그 다음 1 M HCl(2x), NaHCO3(1 x), 및 소금물(1x)(1:1 aq/org)로 세척했다. 유기층을 진공에서 농축시켰고 결과로 얻은 고체는 환류 MeCN(용이한 교반에 필요한 최소 부피로)에서 30 분 동안 슬러리화되었고 그 다음 RT로 냉각되었다. 흡입 여과는 약 77 % 수율의 미색 결정질 고체로 Boc-보호된 콘쥬게이션 생성물을 냈다. Boc-보호된 생성물을 4 M의 HCl/디옥산(4-5 당량 산) 및 MeCN(디옥산 용액에 대해 1 부피 당량)의 용액에서 현탁시켰고 RT에서 LCMS가 완전한 탈보호를 표시할 때까지(약 1 시간) 교반시켰다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고 결과의 고체는 환류 MeCN(용이한 교반에 필요한 최소 부피로)로 격렬히 슬러리화되고, RT로 냉각되었고, 잔여 색깔이 케이크로부터 제거될 때까지 차가운 MeCN으로 세척하여 대략 정량적 수율의 미색의 고체로서 (S)-N-(4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복사미드(17)의 HCl 염을 제공하였다.
2 단계: DMF(10-15 부피) 내 (17) 및 DIPEA(5 당량)의 용액에 Boc-L-Chg(1.5 당량), HOBt(1.4 당량) 및 EDC-HCl(1.4 당량)을 첨가했다. 반응을 약 2 시간 동안 교반시켰고 그 다음 EtOAc(15 부피)으로 희석했으며 1 M HCl(2x), NaHCO3(1x), 및 소금물(1x)(1:1 aq/org)로 세척했다. 유기 추출물을 건조했고(Na2SO4), 진공에서 여과했으며 농축했다. 결과의 고체는 EtOH/헥산(20:80)(용이한 교반에 필요한 최소 부피로)에서 슬러리화되었고 약 80 % 수율의 솜털 같은 흰 고체로 Boc-보호된 콘쥬게이트 생성물을 내도록 여과되었다. Boc-보호된 물질을 4 M HCl/디옥산(4-5 당량 산) 및 MeCN(디옥산 용액에 대해 0.25 부피 당량)의 용액에 용해시켰고 RT에서 약 1 시간 동안 교반시켰다. 반응은 톨루엔(2x)(탈보호 용액과 같은 부피)으로 건조 상태로 농축되어 대략 정략적 수율로 흰 결정질 고체로서 (S)-1-((S)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸)-N-(4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복사미드(18)의 HCl 염을 수득하였다.
3 단계: DMF(10-15 부피) 내 (18) 및 DIPEA(5 당량)의 용액에 Boc-L-N-메틸 Ala(1.5 당량), HOBt(1.4 당량), 및 EDC-HCl(1.4 당량)을 첨가했다. 반응을 1 시간 동안 교반시켰고, EtOAc(15 부피)로 희석했으며 1 M의 HCl(2x), NaHCO3(1x), 및 소금물(1x)(1:1 aq/org)로 세척했다. 유기 추출물은 건조됐고(Na2SO4), 진공에서 여과 및 농축되어 약 85 % 수율의 베이지색, 거품형 고체로서 Boc-보호된 콘쥬게이트 생성물을 제공했다. Boc-보호된 생성물을 4 M의 HCl/디옥산(4-5 당량 산) 및 MeCN(디옥산 용액에 대해 0.25 부피 당량)의 용액에 용해시켰고 RT에서 약 1 시간 동안 교반시켰다. 반응은 톨루엔(2x)(탈보호 용액과 같은 부피)으로 건조상태로 농축됐고 결과로 얻은 고체는 MTBE/EtOAc(70:30)(용이한 교반에 필요한 최소 부피)의 용액에서 슬러리화됐으며, 여과되고 수집되어 미색의 자유-유동성 고체의 조 (S)-1-((S)-2-시클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-N-(4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복사미드(d)를 수득하였다. 조 HCl 염을 MeOH(최소 4 부피)에 부유시켰고 65 ℃에서 교반하면서 용해시켰다. 따뜻한 이소프로필 아세테이트(6-8 부피)를 약 60 ℃의 온도를 유지하면서 두 부분으로 첨가했고 그 다음 용액을 교반하면서 냉각되게 했다. 결정화가 빠르게 일어났고, 현탁액을 RT에서 여러 시간 교반시켰으며, 그 다음 고체가 흡입 여과에 의해 수집되기 전까지 0 ℃에서 한 시간 동안 교반시켰다. 조 생성물은 MeOH/iPrOAc(1:4, 2 부피)로 세척했고 약 80 % 수율로 미색의 결정질 고체인 (19)로 건조했다.
<참조 실시예 4>
5-아미노-2-(옥사졸-2-일)-4-페닐티아졸
EtOH(18 mL) 내 α-아미노페닐아세토니트릴 히드로클로라이드(1.52 g, 8.99 mmol), 황(289 mg, 9.01 mmol) 분말 및 옥사졸-2-카르발데히드(873 mg, 8.99 mmol)의 현탁액을 TEA(1.88 mL, 13.5 mmol)로 처리했고, 혼합물을 50 ℃에서 60 분 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 RT에서 밤새 수성 히드록실아민(1.00 ml, 50 중량%, 15 mmol) 처리했고, 진공에서 여과 및 농축했다. 잔여물은 EtOAc 및 수성 NaHCO3 사이에 분배되었고, 분리된 유기상을 소금물로 세척했고, 건조했고(Na2SO4), 짙은 갈색 오일로 진공에서 여과 및 농축했다. 조 오일은 SiO2에 사전 흡수시켰고 헥산 내 5-70 % 에틸 아세테이트의 구배로 용출되는 자동 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-2-(옥사졸-2-일)-4-페닐티아졸((20), 159 mg, 7.3 %)을 수득하였다.
<실시예 1>
(S)-1-[(S)-2-시클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-아미드 (Ia)
1 단계: 얼음조에서 냉각된 DCM(20 mL) 내 Boc-L-프롤린(4.5 g, 0.02 mmol) 및 피리딘(8.45 mL, 0.104 mmol)의 용액에 시아누릭 플루오라이드(5.35 mL, 0.0627 mmol)를 적가했다. 첨가 이후 반응은 우유처럼 되었다. 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반시켰고 그 다음 RT에서 데웠고 4 시간 동안 교반시켰다. 반응을 물로 켄칭했고, DCM으로 3 회 추출했다. 합한 유기 추출물을 소금물로 세척했고, 진공에서 건조하고 농축하여 tert-부틸 2-(플루오로카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. 조 산 플루오라이드는 다음 커플링 반응에 즉시 사용됐다.
새롭게 제조된 산 플루오라이드(4.55 g, 0.02 mmol)를 MeCN(20 mL)에 용해시켰고, (20)(1.7 g, 0.007 mmol) 및 피리딘(2.82 mL, 0.035 mmol)으로 처리했다. 반응을 50 ℃로 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭했고 EtOAc로 3 회 추출했다. 합한 유기 층을 소금물로 세척했고, 건조했으며 농축했다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 구배(50 내지 80 % EtOAc)로 용출하여 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(2-(옥사졸-2-일)-4-페닐티아졸-5-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(21)를 제공하였다.
Boc 보호 기의 제거 및 BocHN-Chg-OH 및 H(Me)N-Ala-OH와의 순차적 커플링이 참조 실시예 3의 2 및 3 단계의 과정에 따라 수행됐다. Chg 커플링 생성물의 정제를 EtOAc/헥산 구배(50 내지 80 % EtOAc)로 용출하여 SiO2 크로마토그래피로 또한 달성했다. 조 Boc-보호 트리펩티드 생성물을 ISCO(50-80 % EtOAc/헥산)으로 정제했다. Boc 기의 제거 이후 최종 생성물을 프렙 HPLC로 정제하여 순수한 (Ia)를 제공했다: (M+H)+ = ms 565.3
< 실시예 2>
이 발명의 다른 화합물, 예컨대,
1.
(S)-1-[(S)-2-시클로프로필-2-((S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-아미드;
2.
(S)-1-[(S)-2-시클로펜틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-아미드;
3.
(S)-1-[(S)-2-시클로헵틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-아미드;
4.
(S)-1-[(S)-2-시클로헥실-2-((S)-2-에틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-아미드;
5.
(S)-1-[(S)-2-시클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-N-메틸-아미드; 및
6.
(S)-1-[(S)-2-시클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-2-메틸-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-아미드
가 실시예 1의 과정에서 상응하는 유사한 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
<실시예 3>
IAP 억제 분석
하기 실험에서는 MLXBIR3SG로 지칭된 키메라 BIR 도메인이 사용되었으며, 여기서 110개의 잔기 중 11개는 XIAP-BIR3에서 발견되는 것과 상응하고, 나머지는 ML-IAP-BIR에 상응한다. 키메라 단백질 MLXBIR3SG는 카스파제-9에 본래의 BIR 도메인보다 훨씬 더 잘 결합하여 그것을 억제하지만, Smac-기재 펩티드 및 성숙 Smac에는 본래의 ML-IAP-BIR의 것과 유사한 친화도로 결합하는 것으로 나타났다. 키메라 BIR 도메인 MLXBIR3SG의 개선된 카스파제-9 억제는 MCF7 세포로 형질감염된 경우, 독소루비신-유도 아팝토시스의 억제 증가와 관련되어 있었다.
MLXBIR3SG 서열:
Figure 112014072793210-pct00016
TR - FRET 펩티드 결합 분석
시간-분해 형광 공명 에너지 전달(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) 경쟁 실험을 월락 빅터2 멀티라벨 카운터 리더(Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader; 퍼킨 엘머 라이프 앤드 어낼리티컬 사이언시즈, 인크.(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Inc.)) 상에서 콜브(Kolb) 등의 과정(문헌[Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203])에 따라 수행하였다. 300 nM his-태그된 MLXBIR3SG; 200 nM 비오티닐화된 SMAC 펩티드(AVPI); 항-his 알로피코시아닌(XL665)(시스바이오 인터내셔널(CISBio International)) 5 μg/mL; 및 스트렙트아비딘-유로퓸(퍼킨 엘머) 200 ng/mL를 함유하는 시약 칵테일을 시약 완충액(50 mM 트리스 [pH 7.2], 120 mM NaCl, 0.1％ 소 글로불린, 5 mM DTT 및 0.05％ 옥틸글루코시드) 중에서 제조하였다(대안으로, 이 칵테일은 유로퓸-표지된 항-His(퍼킨 엘머) 및 스트렙트아비딘-알로피코시아닌(퍼킨 엘머)를 각각 6.5 nM 및 25 nM의 농도로 사용하여 제조할 수 있음). 시약 칵테일을 실온에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션시킨 후, 칵테일을 384-웰 블랙 FIA 플레이트(그라이너 바이오-원, 인크.(Greiner Bio-One, Inc.))에서 길항제 화합물의 1:3 연속 희석물(출발 농도 50 μM)에 첨가하였다. 실온에서 90 분 동안 인큐베이션시킨 후, 유로퓸(340 nm) 여기 및 유로퓸(615 nm) 및 알로피코시아닌(665 nm)의 방출 파장에 대한 필터로 형광을 판독하였다. 665 nm에서의 알로피코시아닌 방출 신호대 615 nm에서의 유로퓸 방출 신호의 비로 길항제 데이터를 계산하였다(이 비율은 용이한 데이터 조종을 위해 계수 10,000으로 곱함). 결과치를 길항제 농도 함수로 플롯팅하고, 칼레이도그래프(Kaleidograph) 소프트웨어(시너지 소프트웨어(Synergy software; 미국 펜실베니아주 리딩 소재))를 이용하여 4-파라미터 방정식에 피팅하였다. 길항제 효능의 지표를 IC50값으로부터 판단하였다. IAP 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀진 본 발명의 화합물이 이 분석으로 설명된다.
형광 편광 펩티드 결합 분석
문헌[Keating, S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., and Bodary., S.(2000) in Proceedings of SPIE: In Vitro Diagnostic Instrumentation(Cohn, G.E., Ed.) pp 128-137, Bellingham, WA]의 과정에 따라 어낼리스트(Analyst) HT 96-384(몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.)) 상에서 분극 실험을 수행하였다. 형광 편광 친화도 측정을 위한 샘플을 분극 완충액(50 mM 트리스 [pH 7.2], 120 mM NaCl, 1％ 소 글로불린 5 mM DTT 및 0.05％ 옥틸글루코시드) 중 MLXBIR3SG의 최종 농도 5 μM에서 출발하여 1:2 연속 희석물을 5-카르복시플루오레세인-접합된 AVPdi-Phe-NH2(AVP-diPhe-FAM)에 최종 농도 5 nM로 첨가함으로써 제조하였다.
Figure 112014072793210-pct00017
실온에서 10 분 동안 인큐베이션시킨 후에 표준 차단 필터(cut-off filter)로 플루오로세인 형광물질(λex = 485 nm; λem = 530 nm)에 대해 96-웰 블랙 HE96 플레이트(몰레큘라 디바이시즈 코포레이션)에서 반응을 판독하였다. 형광값은 단백질 농도의 함수로 플롯팅하고, 칼레이도그래프 소프트웨어(시너지 소프트웨어; 펜실베니아주 리딩 소재)를 이용하여 데이터를 4-파라미터 방정식에 피팅하여 IC50을 얻었다. 경쟁 실험은 분극 완충액 중에 300 μM의 농도에서 출발하는 길항제 화합물의 1:3 연속 희석물 및 5 nM AVP-diPhe-FAM 프로브를 함유한 웰에 30 nM의 MLXBIR3SG를 첨가함으로써 수행하였다. 샘플을 10 분 동안 인큐베이션시킨 후에 판독하였다. 형광 편광값을 길항제 농도의 함수로 플롯팅하고, 칼레이도그래프 소프트웨어(시너지 소프트웨어; 펜실베니아주 리딩 소재)를 이용하여 데이터를 4-파라미터 방정식에 피팅하여 IC50값을 얻었다. 길항제에 대한 억제 상수(Ki)를 IC50값으로부터 결정하였다. 본 발명의 화합물은 이 분석에서 입증된 IAP 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예컨대, 화합물(Ia)의 Ki 값은 0.014이다(ML-IAP-BIR).
< 실시예 4>
종양 이종이식 연구 (도 1 및 2)
동물에 연관된 모든 과정은 제넨텍 기관용 동물 케어 및 사용 위원회(Genentech Institutional Animal Care and Use Committe)의 지침에 따라 수행되었다. 암 세포 즉 인간 유방 MDA-MB-231, 결장, 콜로205, 또는 NSCLC, 칼루6 암 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(버지니아주 매너서스(Manassas))에서 얻었다. 세포는 HBSS(콜로205)에 재현탁되었거나 세포 현탁액은 마트리겔(Matrigel)(BD 바이오사이언시스(Biosciences); MDA-MB-231, 칼루6)과 1:1로 혼합됐다. 그 다음 세포(MDA-MB-231에 대해 1.5　× 107 개;　콜로205, 칼루6에 대해 5.0　× 107 개)를 6-8 주 연령의 암컷 누드 마우스(캘리포니아주 홀리스터(Hollister) 찰스 리버 연구실(Charles River Laboratories))의 우측 옆구리 피하에 심었다. a 및 b가 각각 최대 및 최소 수직 종양 지름일 때 υ= 0.5 ×a × b2의 공식을 사용하여 버니어 캘리퍼로 측정된 평균 지름을 사용하여 종양 부피를 측정했다. 적절한 평균 종양 부피를 갖는 10 마리의 쥐가 각 6 개의 군으로 무작위적으로 배정됐다. 총 6 개의 군에 대한 평균 종양 부피 ± 평균 표준 오차(SEM)는 치료 개시(0 일째)시에 168 ± 3 mm3이었다. 쥐를 연구 매일마다 관찰했고 종양 부피와 체중을 각 주에 2 회씩 측정했다. 종양 성장 억제 백분율을 공식 %TGI = 100 × (1 - 종양 부피투여량/종양 부피비히클)를 사용하여 계산했다.
인간 유방 MDA-MB-231·X1 세포를 사용한 이 분석에서, 본 발명의 화합물(Ia)은 3.4 mg/kg(매주 정맥 주사)의 MED 값을 가진다. 이것은 동일 조건 하에서 동일 분석으로 선행 기술 화합물(III)에 필요한 양(MED=18.6 mg/kg)보다 5 배 적은 것이다. (Ia)에 대한 AUC는 유사한 효능의 (III)보다 4 배 적다.
특정 형태나 개시된 기능 수행의 수단의 면에서 표현된 전술 한 설명 또는 다음 청구항에서 개시된 특징, 또는 개시 결과 달성을 위한 타당한 방법 또는 공정은 개별적으로, 또는 그러한 특징의 임의의 조합으로 다양한 형태로서 본 발명을 실현하는데 활용될 수 있다.
전술한 발명은 명확성과 이해를 위해 도해와 예시의 방식으로 일부 상세히 기술되었다. 변화와 수정이 첨부된 청구항의 범위 이내에서 수행될 수 있음이 당업계의 통상의 기술자에게는 자명할 것이다. 따라서, 위의 설명은 예시적인 것일 뿐 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 발명의 범위는 따라서, 위 설명을 참조하여 결정되어서는 아니 되며, 대신 이러한 청구항이 포섭하는 동등물의 전체 범위와 함께 다음 첨부된 청구항을 참조로 하여 결정되어야 한다.
본원에서 언급된 특허, 공개 출원, 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 수립하며 이로써 각각이 구체적이고 개별적으로 참고문헌에 포함되도록 나타나는 것으로 그들의 전부가 동일한 정도로 참고문헌으로 포함된다. 본원에 인용된 임의의 참고문헌 및 이 명세서의 과학적 사상 사이의 임의의 충돌은 후자를 우선하여 해결될 것이다. 마찬가지로, 당업계에서 이해되는 단어 또는 어구의 정의와 이 명세서에서 구체적으로 나타난 단어 또는 어구의 정의 사이의 임의의 충돌은 후자를 우선하여 해결될 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112014072793210-pct00018

    상기 화학식에서,
    Ph는 페닐이고;
    R1은 C3 -7 시클로알킬이고;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, (S)-1-[(S)-2-시클로헥실-2-((S)-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-옥사졸-2-일-4-페닐-티아졸-5-일)-아미드 (Ia)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2-R6가 서로 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 시클로헥실인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 시클로헥실인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 H이고 다른 하나가 메틸이거나; 또는 R4가 메틸이거나; 또는 R5 및 R6가 각각 H인 화합물.
  7. 제1항의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 암을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제2항의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 암을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 삭제
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