ES2594856T3 - Inhibidores de IAP - Google Patents

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Frederick Cohen
John A. Flygare
Lewis J. Gazzard
Vickie Hsiao-Wei Tsui
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Genentech Inc
Curis Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** donde Ph es fenilo; R1 es cicloalquilo C3-7; R2, R3, R4, R5, y R6 son cada uno independientemente en cada caso H o alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Los compuestos de fórmula II, en la que A es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido que comprende de 1 a 4 heteroátomos se han descrito en la Publicación de Estados Unidos Nº 20060014700. En algunos compuestos descritos en esta publicación A es N-(4-feniltiazol-5-ilo).
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5 Ahora se ha encontrado que los compuestos en los que A es 2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazol-5-ilo por la invención proporcionan un aumento inesperado en la potencia y la biodisponibilidad oral. Además, los compuestos de la invención tienen efectos secundarios generalmente más bajos, incluyendo la mejora de la toxicidad pulmonar, por ejemplo, en comparación con el compuesto III, un compuesto descrito en la Publicación de Estados Unidos Nº 20060014700. Las Figs. 1 y 2 muestran una actividad comparativa en modelos de tumor de xenoinjerto entre la
10 administración iv del compuesto III, en comparación con el compuesto Ia de la presente invención administrado oralmente.
Síntesis
Los compuestos de la invención se preparan usando técnicas de síntesis orgánica estándar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles y reactivos. Las técnicas generales se describen en el documento WO 98/46576 15 y la patente de EE.UU. No. 7.244.851. Se apreciará que los procedimientos sintéticos empleados en la preparación de compuestos de la invención dependerán de los sustituyentes particulares presentes en un compuesto y que pueden ser necesarios varias protecciones y desprotecciones como es habitual en la síntesis orgánica. En un esquema sintético general, los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando técnicas típicas de la química de péptidos mediante el acoplamiento de los análogos de restos de aminoácidos con los procedimientos de
20 acoplamiento de amida típicos. En el esquema 1, los análogos de restos de aminoácidos amino-protegidos se acoplan y se desprotegen secuencialmente para dar los compuestos finales utilizando protocolos de síntesis de péptidos.
Esquema 1
1) Eliminación de Pr
25 Se apreciará que los análogos de aminoácidos pueden acoplarse en cualquier orden y se pueden preparar usando soportes en fase sólida que son de rutina en la técnica.
Cuando los compuestos de la invención incorporan sustituyentes R2 o R3 distintos de H, también se pueden preparar por sustitución de un ácido adecuado intermedio que incorpora un grupo saliente con una amina deseada. Por ejemplo Br-CH(R4)-C(O)-OH está sustituido con una amina R2-NH2 o R2-NH-R3 de acuerdo con el esquema 2.
30 Esquema 2
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Alternativamente, la reacción de sustitución mediante la introducción de los sustituyentes R2 o R3 puede llevarse a cabo como una etapa final en la preparación del compuesto como se ilustra en el esquema 3.
Esquema 3
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En una realización particular, el ácido 2-bromopropiónico se hace reaccionar con las aminas apropiadas disueltas en DMF y burbujeadas hasta que la sustitución esté completa para formar el resto de alanina N-sustituido.
Los compuestos de anillo A sustituidos con amina que sirven como intermedio para la preparación de los compuestos de la invención están disponibles comercialmente o bien se preparan a partir de reactivos disponibles en el mercado que emplean técnicas estándar de química orgánica. La 2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazol-5-amina se puede preparar por condensación de un hidrocloruro de α-aminofenilacetonitrilo y oxazol-2-carbaldehído en presencia de azufre y TEA (Esquema 4).
Esquema 4
Utilidad
Los compuestos de la invención inhiben la unión de proteínas IAP a las caspasas, en particular, la interacción de unión de X-IAP a las caspasas 3 y 7. Los compuestos también inhiben la unión de ML-IAP a la proteína Smac. De acuerdo con ello, los compuestos de la invención son útiles para inducir la apoptosis en células o la sensibilización de las células a las señales de apoptosis, en las células de cáncer en particular. Los compuestos de la invención son útiles para inducir la apoptosis en células que sobreexpresan proteínas IAP (por ejemplo, c-IAP1, c-IAP2, X-IAP o ML-IAP). Alternativamente, los compuestos de la invención son útiles para inducir la apoptosis en células en las que la ruta apoptótica mitocondrial se altera de tal manera que la liberación de Smac a partir de proteínas ML-IAP se inhibe, por ejemplo, hasta la sobre-regulación de Bcl-2 o la infra-regulación de Bax/Bak. En términos más generales, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento del cáncer.
Son especialmente útiles para el tratamiento de todos los tipos de cáncer que no pueden sufrir apoptosis. Los ejemplos de tales tipos de cáncer incluyen neuroblastoma, carcinoma del intestino tales como el carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma de la poliposis adenomatosa familiary y el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, carcinoma de esófago, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de las pinzas, carcinoma de glándula salival, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma renal, carcinoma parénquima renal, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de corpus uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de corion, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma testicular, carcinoma de mama, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales tales como el glioblastoma, astrocitoma, meningioma, el meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, la leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crónica (LLC), la leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (CML), linfoma de leucemia de células T del adulto, carcinoma hepatocelular, carcinoma de la vesícula biliar, carcinoma bronquial, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, el mieloma múltiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroidea, seminoma, rabdomiosarcoma, craniofaringioma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, el sarcoma de Ewing y plasmocitoma. Útil es el tratamiento de tumores sólidos. Útil también es el tratamiento de cáncer de mama, adenocarcinoma de páncreas o el melanoma maligno.
Los compuestos de la invención son útiles para sensibilizar células frente a las señales de apoptosis. En consecuencia, los compuestos se pueden administrar antes de, concomitantemente con, o después de la administración de la radioterapia o quimioterapia citostática o antineoplásica. Los compuestos quimioterapéuticos citostáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a (i) antimetabolitos, tales como citarabina, fludarabina, 5-fluoro2'-desoxiuiridina, gemcitabina, hidroxiurea o metotrexato; (ii) agentes de fragmentación de ADN, tales como bleomicina, (iii) agentes de reticulación de ADN, tales como clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida o mostaza nitrogenada; (iv) agentes intercalantes tales como adriamicina (doxorrubicina) o mitoxantrona; (v) inhibidores de la síntesis de proteínas, tales como L-asparaginasa, cicloheximida, puromicina o toxina de la difteria; (vi) venenos de la
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de serina/treonina, quinasas específicas del receptor de tirosina y quinasas específicas no receptor de tirosina. Las serina/treonina quinasas incluyen las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), quinasa específicas de meiosis (MEK), RAF y aurora quinasa. Ejemplos de familias de quinasas de receptores incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (por ejemplo, FGF-R1, R2-GFF/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); el receptor del crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGFR) (por ejemplo, MET, RON, MAR, SEX); receptor de la insulina (por ejemplo, IGF-I-R, PI3K, AKT, mTOR); Eph (por ejemplo, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, 2-EHK, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Axl (por ejemplo, Mer/NYK, Rse); RET; y receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) (por ejemplo, PDGFα-R, PDGβ-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1). Las familias de tirosina quinasa de no receptor incluyen, pero no se limitan a, BCR-ABL (por ejemplo P43abl, ARG); BTK (por ejemplo, ITK/EMT, TCE); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK y SYK.
En otro aspecto de la invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes distintos que modulan objetivos o procesos biológicos no quinasa. Tales objetivos incluyen histona desacetilasas (HDAC), ADN metiltransferasa (DNMT), proteínas de choque térmico (por ejemplo, HSP90), inhibidores y proteosomas de erizo.
En una realización preferida, los compuestos objeto se pueden combinar con agentes antineoplásicos (por ejemplo, moléculas pequeñas, anticuerpos monoclonales, ARN antisentido, y proteínas de fusión) que inhiben uno o más objetivos biológicos tales como Erivedge, Zolinza, Tarceva, Iressa, lapatinib, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, CNF2024, RG108, BMS387032, Affinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322, Obatodax, ABT737 y AEE788. También se incluyen los anticuerpos monoclonales dirigidos hacia quinasas específicas y/o receptores, por ejemplo, los mencionados en el presente documento y otros. Tales combinaciones pueden mejorar la eficacia terapéutica sobre la eficacia lograda por cualquiera de los agentes por sí solos y pueden prevenir o retrasar la aparición de variantes mutacionales resistentes.
En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos abarcan una amplia gama de tratamientos terapéuticos en el campo de la oncología. Estos agentes se administran en diversas etapas de la enfermedad para los fines de reducción de los tumores, la destrucción de las células de cáncer restantes que quedan después de la cirugía, la inducción de la remisión, el mantenimiento de la remisión y/o para aliviar los síntomas relacionados con el cáncer o su tratamiento. Ejemplos de tales agentes (algunos de los cuales también son discutidos más arriba) incluyen, pero no están limitados a, agentes alquilantes tales como derivados del gas mostaza (mecloretamina, cilofosfamida, clorambucil, melfalán, ifosfamida), etileniminas (tiotepa, hexametilmelanina), alquilsulfonatos (Busulfan), hidracinas y triazinas (altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomida), nitrosoureas (carmustina, lomustina y estreptozocina), ifosfamida y sales metálicas (carboplatino, cisplatino y oxaliplatino); alcaloides de plantas, tales como Podofillotoxinas (etopósido y tenisopido), taxanos (paclitaxel y docetaxel), alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina), y análogos de la camptotecina (irinotecán y topotecán); antibióticos antitumorales tales como Cromomicinas (dactinomicina y plicamicina), antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, valrubicina e idarrubicina), y antibióticos diversos tales como mitomicina, actinomicina y bleomicina; antimetabolitos tales como antagonistas de ácido fólico (metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, aminopterina), antagonistas de pirimidina (5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, Capecitabina, y gemcitabina), antagonistas de purina (6-mercaptopurina y 6-tioguanina) e inhibidores de la adenosina desaminasa (cladribina, fludarabina, mercaptopurina, clofarabina, tioguanina, pentostatina y nelarabina); inhibidores de la topoisomerasa tales como inhibidores de la topoisomerasa I (irinotecán, topotecán) e inhibidores de la topoisomerasa II (Amsacrine, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido); anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, Gemtuzumabozogamicina, rituximab, trastuzumab, IbritumomabTioxetan, Cetuximab, Panitumumab, tositumomab, bevacizumab); y diversos antineoplásicos tales como los inhibidores de la ribonucleotido reductasa (hidroxiurea); inhibidor de esteroides adrenocorticales (mitotano); enzimas (asparaginasa y pegaspargasa); agentes anti-microtúbulos (estramustina); y los retinoides (bexaroteno, isotretinoína, tretinoína (ATRA), etc.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un vehículo terapéuticamente inerte, diluyente o excipiente, así como métodos de uso de los compuestos de la invención para preparar tales composiciones y medicamentos. Típicamente, los compuestos de fórmula I utilizados en los métodos de la invención se formulan mezclando a temperatura ambiente en el pH apropiado, y en el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores a las dosis y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero preferiblemente oscila entre aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en un tampón acetato a pH 5 es una realización adecuada.
El compuesto inhibidor para uso en esta invención es preferiblemente estéril. El compuesto ordinariamente se almacenará como una composición sólida, aunque formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas son aceptables.
La composición de la invención se formulará, dosificará y administrará de una manera consistente con la buena práctica médica. Los factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular a tratar, el mamífero
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particular a tratar, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, la programación de la administración, y otros factores conocidos por los médicos. La "cantidad eficaz" del compuesto a administrar se regirá por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para el tratamiento de las enfermedades objeto, por ejemplo, para inhibir la interacción IAP con caspasas, inducir la apoptosis o sensibilizar una célula maligna frente a una señal apoptótica. Tal cantidad está preferiblemente por debajo de la cantidad que es tóxica para las células normales, o el mamífero como un todo.
Generalmente, los compuestos de esta invención se pueden dosificar una vez o múltiples veces al día. También pueden ser dosificados en un horario diario continuo sin interrupciones del tratamiento. También pueden ser, por lo tanto, dosificados con pausas de tratamiento. Estas opciones también están disponibles cuando se utiliza con otros agentes o modalidades. La cantidad inicial farmacéuticamente efectiva del compuesto de la invención administrado por vía parenteral por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, siendo el intervalo inicial típico de compuesto usado de 0,3 a 15 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria oral, tales como comprimidos y cápsulas, contienen preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. Se prefiere la administración oral. Esquemas de dosificación contínuo/interrumpido se pueden utilizar como son comunes para los tratamientos contra el cáncer, por ejemplo, una dosis oral diaria para 1, 2, 3, 4, etc., semanas, seguido de un descanso de tratamiento de 1, 2, etc., semanas, seguido por la dosificación oral diaria de 1, 2, 3, 4, etc., semanas, etc. En una opción preferida, los compuestos de la invención se dosifican diariamente en un intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 3000 mg por día, más preferiblemente de aproximadamente 300 a aproximadamente 1500 mg de compuesto por día.
El compuesto de la invención puede administrarse por cualquier medio adecuado, incluyendo la vía oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, e intranasal, y, si se desea, para el tratamiento local, la administración intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, o subcutánea. Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es un comprimido que contiene aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, o 500 mg del compuesto de la invención combinado con aproximadamente 90-30 mg de lactosa anhidra, aproximadamente 5-40 mg de sodio croscarmelosa, aproximadamente 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente 1-10 mg de estearato de magnesio. Los ingredientes en polvo se mezclan primero juntos y luego se mezclan con una solución de la PVP. La composición resultante puede ser secada, granulada, mezclada con el estearato de magnesio y se comprimen para formar el comprimido utilizando un equipo convencional. Una formulación de aerosol puede prepararse disolviendo el compuesto, por ejemplo 5-400 mg, de la invención en una solución tampón adecuada, por ejemplo un tampón fosfato, añadiendo un tonificante, por ejemplo, un cloruro de sodio como sal, si se desea. La solución se filtra típicamente, por ejemplo, usando un filtro de 0,2 micrómetros, para eliminar las impurezas y contaminantes.
Más en general, los compuestos de esta invención se pueden usar de acuerdo con la descripción dada en el documento WO 98/46576 y la patente de EE.UU. Nº 7.244.851.
Se describen las siguientes realizaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
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en la que Ph es fenilo, R1 es cicloalquilo C3-7, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente en cada aparición H o alquilo C1-6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
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Ejemplo de referencia 1 (2-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-[2-ciclohexil-2-(2-metilamino-propionilamino)-acetil]-pirrolidin-2-carboxílico
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Una solución de Boc-MeAla-CHG-Pro-OH (47,0 mg, 0,107 mmol) y piridina (26 l, 0,32 mmol) en diclorometano
5 anhidro (300 l) se enfrió a 0ºC y una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (54 l, 2,0 M, 0,11 mmol) se añadió gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, después a temperatura ambiente durante 45 minutos, y una solución de 5-amino-1-fenilpirazol (15,9 mg, 0,100 mmol; TCI América nº de catálogo A0174) y se añadió piridina (15,5 l, 0,191 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con diclorometano a 20 ml, y se lavó con hidróxido de sodio
10 acuoso 0,2 N (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 60% en hexanos, a continuación, 100% acetato de etilo) para producir un aceite de color amarillo: m/z 581 (M + H+). El aceite se trató con ácido trifluoroacético 5% en diclorometano (2 ml), y después de 18 horas se eliminó el disolvente a vacío. El aceite resultante (29,3 mg, rendimiento del 57% en 2 etapas) se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa para dar el producto (sal
15 TFA, 9,6 mg, 15% de rendimiento): m/z 481 (M + H+), 503 (M + Na+).
Ejemplo de Referencia 2
Procedimiento de acoplamiento de fluoruro de ácido
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Una solución de Boc-MeAla-Chg-Pro-OH (2,3 mmol) y piridina (6,9 mol) en DCM anhidro (23 ml) se enfrió a 0ºC y se
20 añadió fluoruro cianúrico (2,3 mmol) gota a gota durante 30 seg. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, a temperatura ambiente durante 5 h, y después se inactivó con agua. La mezcla se extrajo tres veces con DCM (total 100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4). La filtración y la concentración al vacío produjeron el fluoruro de ácido del péptido como un aceite claro e incoloro usado directamente sin purificación adicional.
25 Se añadió una solución del fluoruro de ácido bruto (0,50 mmol) y piridina (1,5 mmol) en DCM (2,5 ml) a la amina sólido (14, 0,50 mmol), y la mezcla resultante se agitó bien a TA o a 50°C (recipiente cerrado). La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso y después se extrajo tres veces con diclorometano (total 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. La amida de péptido en bruto se usó directamente sin purificación adicional.
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Ejemplo de Referencia 3
(4-Fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-amida del ácido 1-[2-ciclohexil-2-(2-metilamino-propionilamino)-acetil]-pirrolidin-2carboxílico
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Paso 1: A una solución de Boc-L-Pro-OH (2 eq), HOBt (1,9 eq), EDC-HCl (1,9 eq) y DIPEA (5 eq) en DMF (10-15 vol) se añadió 4-fenil-1,2,3-tiadiazol-5-amina (16). La reacción, inicialmente ligeramente exotérmica, se calentó a 75°C y se agitó durante la noche, se enfrió a TA y se eliminó la DMF parcialmente a vacío. La solución se diluyó con EtOAc (10-15 vol) seguido de lavado con HCl 1 M (2 x), NaHCO3 (1 x), y salmuera (1 x) (1:1 ac/org). La capa orgánica se concentró a vacío y el sólido resultante se suspendió en reflujo MeCN (un volumen mínimo necesario para una fácil agitación) durante 30 min y después se enfrió a TA. La filtración por succión dio un producto de conjugación protegido con Boc como un sólido cristalino de color blanquecino a un rendimiento de aprox. el 77%. El producto protegido con Boc se suspendió en una solución de HCl 4 M/dioxano (4-5 ácido eq) y MeCN (1 vol eq a la solución de dioxano) y se agitó a TA hasta que LCMS indicó la desprotección completa (aprox. 1 h). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el sólido resultante se puso en suspensión vigorosamente en MeCN a reflujo (un volumen mínimo necesario para una fácil agitación), se enfrió a TA, y el sólido se recogió mediante filtración por succión y se lavó con MeCN frío hasta que el color residual se eliminó de la torta que dio la sal de HCl de (S)-N-(4fenil-1,2,3-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (17) como un sólido de color blanquecino en rendimiento aproximadamente cuantitativo.
Paso 2: A una solución de 17 y DIPEA (5 eq) en DMF (10 a 15 vol) se añadió el Boc-L-Chg (1,5 eq), HOBt (1,4 eq) y EDC-HCl (1,4 eq). La reacción se agitó durante aprox. 2 h, después se diluyó con EtOAc (15 vol) y se lavó con HCl 1 M (2 x), NaHCO3 (1 x), y salmuera (1 x) (1:1 ac/org). El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se suspendió en EtOH/hexano (20:80) (un volumen mínimo necesario para una fácil agitación) y se filtró para dar el producto conjugado protegido con Boc como un sólido blanco mullido en aprox. un rendimiento del 80%. El Boc-protegido se disolvió en una solución de HCl 4 M/dioxano (4-5 ácido eq) y MeCN (0,25 eq volumen a la solución de dioxano) y se agitó a TA durante aprox. 1 h. La reacción se concentró a sequedad con tolueno (2 x) (el mismo volumen que la solución de desprotección) para producir la sal de HCl de (S)-1-((S)-2-amino2-ciclohexilacetil)-N-(4-1,2,3-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (18) como un sólido cristalino blanco con un rendimiento aproximadamente cuantitativo.
Paso 3: A una solución de 18 y DIPEA (5 eq) en DMF (10 a 15 vol) se añadió el Boc-LN-metil Ala (1,5 eq), HOBt (1,4 eq), y EDC-HCl (1,4 eq ). La reacción se agitó durante 1 h, se diluyó con EtOAc (15 vol) y se lavó con HCl 1 M (2 x), NaHCO3 (1 x), y salmuera (1 x) (1:1 ac/org). El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar el producto conjugado protegido con Boc como un sólido espumoso beige a aprox. un rendimiento del 85%. El producto protegido con Boc se disolvió en una solución de HCl 4 M/dioxano (4-5 ácido eq) y MeCN (0,25 volumen eq a la solución de dioxano) y se agitó a TA durante aprox. 1 h. La reacción se concentró a sequedad con tolueno (2 x) (mismo volumen que la solución de desprotección) y el sólido resultante se suspendió en una solución de MTBE/EtOAc (70:30) (volumen mínimo necesario para una fácil agitación), se filtró y se recogió para dar en bruto (S)-1-((S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-(metilamino)propanamido)acetil)-N-(4-fenil-1,2,3-tiadiazol-5-il)pirrolidina-2carboxamida (d) en forma de un sólido blanco de flujo libre. La sal de HCl en bruto se suspendió en MeOH (mínimo 4 vol) y se disolvió con agitación a 65°C, se añadió en dos porciones de acetato de isopropilo caliente (6-8 vol), manteniendo la temperatura a aprox. 60°C y después la solución se dejó enfriar con agitación. La cristalización se llevó a cabo rápidamente, la suspensión se agitó a TA durante varias horas, después se agitó a 0°C durante una hora antes de que el sólido se recogiera mediante filtración por succión. El producto en bruto se lavó con MeOH/iPrOAc (1:4, 2 vol) y se secó a 19 como un sólido cristalino de color blanco/blanquecino en aprox. un rendimiento del 80%.
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Ejemplo de Referencia 4
5-Amino-2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazol
Una suspensión de hidrocloruro de α-aminofenilacetonitrilo (1,52 g, 8,99 mmol), azufre en polvo (289 mg, 9,01 mmol) y oxazol-2-carbaldehído (873 mg, 8,99 mmol) en EtOH (18 ml) se trató con TEA (1,88 ml, 13,5 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 60 minutos. La mezcla enfriada se trató con hidroxilamina acuosa (1,00 ml, 50% en peso, 15 mmol) a TA durante la noche, se filtró y se concentró a vacío. El resto se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso, y la fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío hasta un aceite marrón oscuro. El aceite bruto se preabsorbió sobre SiO2 y se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada eluyendo con un gradiente de acetato de etilo 5-70% en hexanos para producir 5-amino-2-(oxazol-2-il)-4-feniltiazol (20, 159 mg, 7,3%).
Ejemplo 1
(2-Oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil]pirrolidin-2-carboxílico (Ia)
Paso 1: A una solución Boc-L-prolina (4,5 g, 0,02 mmol) y piridina (8,45 ml, 0,104 mmol) en DCM (20 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió gota a gota de fluoruro cianúrico (5,35 ml, 0,0627 mmol). Después de la adición, la reacción se volvió lechosa. La solución se agitó a 0°C durante 10 min y después se calentó a TA y se agitó durante 4
h. La reacción se inactivó con agua, y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron a vacío para proporcionar 2-(fluorocarbonil)pirrolidina-1carboxilato de terc-butilo. El fluoruro de ácido en bruto se usó en la siguiente reacción de acoplamiento inmediatamente.
El fluoruro de ácido recientemente preparado (4,55 g, 0,02 mmol) se disolvió en MeCN (20 ml), y se trató con 20 (1,7 g, 0,007 mmol) y piridina (2,82 ml, 0,035 mmol). La reacción se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. NaHCO3 y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (de 50 a 80% EtOAc) para proporcionar 2-(2(oxazol-2-il)-4-feniltiazol-5-ilcarbamoil) pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (21).
La eliminación del grupo protector de Boc y el acoplamiento secuencial con BocHN-Chg-OH y H(Me)N-Ala-OH se llevaron a cabo de acuerdo con las instrucciones de los pasos 2 y 3 del ejemplo de referencia 3. La purificación del producto de acoplamiento Chg también se llevó a cabo mediante cromatografía de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (de 50 a 80% EtOAc). El producto tripéptido protegido con Boc en bruto se purificó mediante ISCO (EtOAc 50-80%/hexano). Después de quitar el grupo Boc del producto final se purificó por HPLC Prep para proporcionar Ia puro: (M + H)+ = 565,3 ms
Ejemplo 2
Otros compuestos de esta invención, por ejemplo,
1.
(2-oxazol-2-il-4-fenil tiazol-5-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclopropil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil] pirrolidin-2-carboxílico;
2.
(2-oxazol-2-il-4-fenil tiazol-5-il) -amida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclopentil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil]pirrolidin-2-carboxílico;
3.
(2-oxazol-2-il-4-fenil tiazol-5-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-cicloheptil-2-((S) -2-metilamino-propionilamino)-acetil]pirrolidin-2-carboxílico;
4.
(2-oxazol-2-il-4-fenil tiazol-5-il) -N-metil-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-etilamino-propionilamino)acetil]-pirrolidin-2-carboxílico;
5.
(2-oxazol-2-il-4-fenil-tiazol-5-il)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-acetil]pirrolidin-2-carboxílico; y
6.
(2-oxazol-2-il-tiazol-5-il-4-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(S)-2-ciclohexil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-metilacetil]-pirrolidin-2-carboxílico,
se pueden preparar de forma análoga al compuesto del Ejemplo 1 usando materiales de partida correspondientemente análogos en el procedimiento del Ejemplo 1.
imagen16
imagen17

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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