PT2321290E - Processo assimétrico para produzir 2-aminotiazolonas substituídas - Google Patents

Description

ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Processo assimétrico para produzir 2-aminotiazolonas substituídas"

Antecedentes do invento 0 presente invento relaciona-se no geral com uma metodologia nova de síntese orgânica e sua aplicação para se proporcionar compostos que são úteis como inibidores de desidrogenase ΙΙ-β-hidroxiesteróide tipo 1.

As desidrogenases hidroxiesteróides (HSDs) regulam a ocupação e a activação de receptores de hormonas esteróides através da interconversão entre as hormonas esteróides e a sua forma inactiva. Para uma revisão recente, ver Nobel et al., Eur. J. Biochem., 2001, 268:4113-4125.

Existem numerosas classes de HSDs. As desidrogenases ΙΙ-β-hidroxiesteróides (ΙΙ-β-HSDs) são oxidorredutases cujo componente oxidativo metaboliza o glucocorticosteróide biologicamente activo (tal como o cortisol e a corticosterona), em metabolitos inactivos oxidados em C-ll, cortisona e 11-desidrocorticosterona. Ragosh, et al., J. Endocrinology, 1997, 155:171-180.

Expressa-se a isoforma desidrogenase 11-β-hidroxiesteróide tipo 1 (ΙΙ-β-HSDl) no fígado, tecido adiposo, cérebro, pulmão e noutros tecidos glucocorticóides e é um alvo potencial para uma terapia direccionada de numerosas desordens que podem ser melhoradas através da redução da acção glucocorticóide, tais como diabetes, obesidade e disfunção cognitiva relacionada com a idade. Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376. A isoforma ΙΙ-β-HSDl também está presente nas células pancreáticas das ilhotas de Langerhans que estão implicadas no papel do controlo da libertação de insulina. Oppermann et al., J. Biological Chemistry, 2000, 275(45):34841-34844. As hormonas glucocorticóides tais como o cortisol (forma active) e a cortisona (forma ceto inactiva) têm um papel crítico na regulação do metabolismo de hidratos de carbono. Os níveis aumentados de cortisol promovem a gluconeogénese e inibe a libertação da insulina. Isto resulta em níveis 2 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ elevados de glucose no soro característicos de uma patogénese diabética. De um modo oposto, a conhecida carbenoxolona inibidora de ΙΙ-β-HSDl reverte a inibição da libertação da insulina através do cortisol num modo dependente da dose e aumenta mais a sensibilidade à insulina. Estas observações indicam que a ΙΙ-β-HSDl nas células pancreáticas das ilhotas de Langerhans têm um papel importante da regulação do metabolismo glucocorticóide e da libertação da insulina. Por conseguinte, a ΙΙ-β-HSDl é um alvo enzimático importante para o desenvolvimento de agentes terapêuticos anti-diabéticos.

As 2-aminotiazolinonas substituídas em C5 mostraram ser potentes inibidores de ΙΙ-β-HSDl. Em particular, a 5S-2-(biciclo-[2.2.1]heptan-2-il-amino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona, a qual se mostra abaixo, é um potente inibidor nanomolar desta enzima. As vias sintéticas correntes para preparar este análogo de 2-aminotiazolona implicam múltiplos passos e o uso de equivalentes elevados de um catalisador quiral caro para a adição enantiomérica selectiva do grupo isopropilo ao átomo C5 do grupo original da 2-aminotiazolona.

Aparece por esse motivo uma necessidade para uma metodologia alternativa de síntese que permita a preparação fácil e estereosselectiva de 5S-2-(biciclo-[2.2.1]heptan-2-il-amino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona e compostos relacionados empregando materiais de partida comercialmente disponíveis e quantidades pequenas de um catalisador quiral.

Resumo do invento 0 presente invento satisfaz esta necessidade e outras proporcionando vias eficientes de síntese para a preparação de um composto de fórmula 2, o seu tautómero, o seu estereoisómero ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 3 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Ν R1

RbRaN >~χ. 2

Por conseguinte, uma concretização deste invento é um método para a preparação de um composto de fórmula 2 através da reacção de um composto de fórmula 1:

Y com um composto de fórmula RaRbNH.

Nas fórmulas 1 e 2, selecciona-se a variável X a partir do grupo consistindo em S, 0 e NR, enquanto que Y é ou R"C(0)NH, ou SR". Numa concretização, X é um átomo de azoto e selecciona-se R a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cê) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Ce) , heteroarilo de alquilo (Ch-Ce) e arilo de alquilo (Ci-Ce) .

Em várias concretizações do presente invento, selecciona-se o R" no grupo de sarda "Y" a partir do grupo consistindo em alquilo (Ci-C8) , arilo, cicloalquilo (C3-C8) e arilo de alquilo (Ci-Cô) ·

Seleccionam-se os substituintes R1 e R2 em C5 independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2~C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-Cs) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , aminoalquilo (Cs-Cs) , haloalquilo (C3-C8) , heteroalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cô) , heteroarilo de alquilo (Ci-Cô) e arilo de alquilo (Ci-C6) , com a condição de que R1 e R2 não podem ser simultaneamente átomos de hidrogénio. 4 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Em várias concretizações do presente invento, os substituintes Ra e Rb do composto RaRbNH podem ser grupos iguais ou diferentes. Por conseguinte, selecciona-se Ra a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C4) , alcoxi (Ci — C4) de alquilo (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-Cs) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heteroarilo de alquilo (Οχ-Οε) e arilo de alquilo (C1-C6) ·

Selecciona-se o substituinte Rb a partir do grupo consistindo em alquilo (Ci~C8) , alcenilo (C2_C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cô) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cõ) , heteroarilo de alquilo (Οχ-Οε) e arilo de alquilo (Ci-Cê) .

Numa outra concretização, o presente invento proporciona um método para preparar um composto de fórmula 1 reagindo um composto de fórmula 3 com um composto de fórmula Y-CN. As variáveis X, R1 e R2 na fórmula 3 são como definidas acima:

Numa outra concretização, o presente invento proporciona um processo para se preparar um composto de fórmula 4, o seu tautómero, o seu estereoisómero ou o seu sal farmaceuticamente aceitável:

RnRmN 0 processo compreende a reacção de um composto de fórmula 5: 5 5 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ Ο

com um composto de fórmula 6: H2N NR^R" 6

Nas fórmulas 4, 5 e 6, selecciona-se a variável A a partir do grupo consistindo em S, 0 e NR6, enquanto que se selecciona Z a partir do grupo consistindo em halogéneo, OR6 e SR6.

Numa concretização, X é um átomo de azoto e selecciona--se R5 a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2_C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C8-C8) , heteroarilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cõ) , heteroarilo de alquilo (Οχ-Οε) e arilo de alquilo (Ci-Ce) .

Em concretizações onde o grupo de saída Z é OR6 e SR6, selecciona-se R6 a partir do grupo consistindo em alquilo (Ci-C8) , pentafluorofenilo, nitrofenilo, dinitrofenilo, CF3-fenilo, p-toluenossulfonilo e metanossulfonilo.

Além disso, seleccionam-se os substituintes R3 e R4 em C5 cada um deles independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2~C8) , alcinilo (C2_C8) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , aminoalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C3-C8) , heteroalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Cx-C6) , heteroarilo de alquilo (Ci-C6) e arilo de alquilo (Ci-C6) ; com a condição de que R3 e R4 não são simultaneamente átomos de hidrogénio. 6 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Em várias concretizações do presente invento, os substituintes Rm e Rn do composto 6 podem ser grupos iguais ou diferentes. Por conseguinte, selecciona-se Rm a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) de alquilo (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci — Ce) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-Ce) de alquilo (Ci-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cõ) , heteroarilo de alquilo (Ci-Cô) e arilo de alquilo (C1-C6) .

De um modo semelhante, selecciona-se Rn a partir do grupo consistindo em alquilo (Ci-Ce) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) de alquilo (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-Ce) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cô) , heterocicloalquilo (C3-Ce) de alquilo (Ci-Cô) , heteroarilo de alquilo (Ci-Cô) e arilo de alquilo (Ci-C6) .

Descrição Detalhada Definições

Como aqui usado, os termos possuem os seguintes significados: 0 termo "alquilo" como aqui usado refere-se a uma cadeia linear ou ramificada de um hidrocarboneto saturado possuindo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, alquilo (Ci-C8) inclui, mas não se limita a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, iso-hexilo e neo--hexilo. Um grupo alquilo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui completamente descrito. 0 termo "alcenilo" como aqui usado refere-se a uma cadeia linear ou ramificada de um hidrocarboneto insaturado possuindo o número indicado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Os exemplos de um grupo alcenilo (C2-C8) incluem, mas não se limitam a etileno, propileno, 1- 7 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2- penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, iso- -hexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, iso-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno e iso-octeno. Um grupo alcenilo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui descrito abaixo. 0 termo "alcinilo" como aqui usado refere-se a uma cadeia linear ou ramificada de um hidrocarboneto insaturado possuindo o número indicado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Os exemplos de um grupo alcinilo (02-0θ) incluem, mas não se limitam a acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, 3- hexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, 1-octino, 2- octino, 3-octino e 4-octino. Um grupo alcinilo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui descrito abaixo. 0 termo "alcoxi" como aqui usado refere-se a um grupo -O-alquilo possuindo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alcoxi (Ci-Ce) inclui -O-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -0-isopropilo, -0-butilo, -O-sec-butilo, -0-terc-butilo, -0-pentilo, -O-isopentilo, -O-neopentilo, 0-hexilo, -0-iso-hexilo e -0-neo-hexilo. 0 termo "aminoalquilo" (ou alquilamina) como aqui usado refere-se a um grupo alquilo (tipicamente com um a seis átomos de carbono) onde se substitui um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo (Ci-Cô) por uma amina de fórmula -N(RC)2, onde cada ocorrência de Rc é independentemente -H ou alquilo (Ci-Cê) . Os exemplos de grupos aminoalquilo incluem, mas não se limitam a -CH2NH2, -CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2N (CH3) 2, t-butilaminometilo, isopropilaminometilo e semelhantes. 0 termo "arilo" como aqui usado refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 6 a 14 membros. Os exemplos de um grupo arilo incluem fenilo ou naftilo. Um grupo arilo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui descrito abaixo. 8 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ Ο termo "cicloalquilo" como aqui usado refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático saturado ou insaturado monociclico, biciclico ou triciclico de 3 a 14 membros. Incluem-se nesta classe os grupos cicloalquilo os quais são fundidos a um anel benzeno. Os grupos cicloalquilo representativos incluem, mas não se limitam a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, 1,3-ciclo-hexadienilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptenilo, 1,3-ciclo-heptadienilo, 1,4-ciclo-heptadienilo, 1,3,5-ciclo- heptatrienilo, octadienilo, octatrienilo, hexa-hidronaftaleno, tetra-hidroindeno, ciclo-octilo, ciclo-octenilo, 1,3-ciclo-1,4-ciclo-octadienilo, 1,3,5-ciclo- deca-hidronaftaleno, octa-hidronaftaleno, octa-hidroindeno, hexa-hidroindeno, deca-hidrobenzociclo-hepteno, octa- hidrobenzociclo-hepteno, hexa-hidrobenzociclo-hepteno, tetra-hidrobenzociclo-hepteno, dodeca-hidro-heptaleno, deca- octa-hidro-heptaleno, hexa-hidro- tetra-hidro-heptaleno, (ls,3s)- biciclo[l.l.l]pentano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.3.1]nonano, [3.3.]undecano, Um grupo opcionalmente -hidro-heptaleno, heptaleno, e biciclo[1.1.0]butano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.3.2]decano, biciclo[4.2.2]decano, cicloalquilo pode ser biciclo biciclo[4.3.1]decano. não substituído ou substituído com um ou mais substituintes como aqui descrito abaixo. 0 termo "halo" como aqui usado refere-se a -F, -Cl, -Br ou -I. 0 termo "haloalquilo" como aqui usado refere-se a um grupo alquilo (Ci-Cô) onde se substitui um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo (Ci-Ce) por um átomo de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos dos grupos haloalquilo incluem, mas não se limitam a trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, pentacloroetilo e 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo. 0 termo "heteroalquilo", por si só ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outra forma declarado, um grupo alquilo estável de cadeia linear ou 9 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ ramificada, ou suas combinações, consistindo em átomos de carbono e de um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em 0, N e S, e onde os átomos de azoto e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado. Pode(m) se posicionar os heteroátomo(s) 0, N e S em qualquer posição do grupo heteroalquilo. Os exemplos incluem -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (0)-CH3, -CH2-CH2-S (0) 2-CH3, e -CH2-CH=N-OCH3. Podem ficar posicionados consecutivamente até dois heteroátomos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3-. Quando se usa um prefixo tal como (C2-C8) para se referir um grupo heteroalquilo, supõe-se que o número de carbonos (2 a 8, neste exemplo) inclua também os heteroátomos. Por exemplo, supõe-se que um grupo heteroalquilo C2 inclua, por exemplo, -CH20H (um átomo de carbono e um heteroátomo substituindo um átomo de carbono) e -CH2SH.

Para melhor ilustrar a definição de um grupo heteroalquilo, onde o heteroátomo é oxigénio, um grupo heteroalquilo pode ser um grupo oxialquilo. Por exemplo, supõe-se que um oxialquilo (C2-C5) inclua, por exemplo, -CH2-O-CH3 (um grupo oxialquilo C3 com dois átomos de carbono e um oxigénio substituindo um átomo de carbono), -CH2CH2CH2CH2OH, e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" como aqui usado refere-se a um anel heterociclico aromático de 5 a 14 membros e possuindo pelo menos um heteroátomo seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre, e contendo pelo menos um átomo de carbono, incluindo sistemas de anel monocíclico, biciclico e triciclico. Os heteroarilos representativos são triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, azepinilo, oxepinilo, quinoxalinilo e oxazolilo. Um grupo heteroarilo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui descrito abaixo. 10 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Como aqui usado, o termo "heteroátomo" inclui oxigénio (O), azoto (N) e enxofre (S).

Como aqui usado, o termo "heterociclo" refere-se a sistemas de anel de 3 a 14 membros que são ou saturados, ou insaturados ou aromáticos, e os quais contêm de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre e onde os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado, incluindo sistemas de anel monociclico, biciclico e triciclico. Os sistemas de anel biciclico e triciclico podem incluir um heterociclo ou um heteroarilo fundido a um anel benzeno. O heterociclo pode estar ligado através de um heteroátomo ou de um átomo de carbono. Os heterociclos incluem heteroarilos como definidos acima. Os exemplos representativos de heterociclos incluem, mas não se limitam a aziridinilo, oxiranilo, tiranilo, triazolilo, tetrazolilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, dioxanilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, isoindolilo, indazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, purinilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo e quinazolinilo. Um grupo heterociclo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como aqui descrito abaixo. 0 termo "heterocicloalquilo", por si só ou em combinação com outros termos, representa, a menos que de outra forma declarado, as versões cíclicas de "heteroalquilo". Adicionalmente, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo se liga ao resto da molécula. Os exemplos de heterocicloalquilo incluem 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra- 11 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ hidrotien-2-ilo, tetra-hidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo e semelhantes. 0 termo "hidroxialquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo alquilo possuindo o número indicado de átomos de carbono onde se substitui um ou mais dos átomos de hidrogénio no grupo alquilo por um grupo -OH. Os exemplos de grupos hidroxialquilo incluem, mas não se limitam a -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH, e as suas versões ramificadas.

Podem se seleccionar os substituintes para os grupos referidos como alquilo, heteroalquilo, alquileno, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalcenilo e heterocicloalcenilo a partir de uma variedade de grupos incluindo: -0Rd', =0, =NRd' , =N-0Rd' , -NRd'Rd' ' , -SRd', -halo, -SiRd ' Rd' ' Rd' ' ' , -0C (0) Rd' , -C (0) Rd ' , -C02Rd ' , -C0NRd ' Rd ' ' , OC (0) NRd' Rd' ' , -NRd' ' C (0) Rd ' , -NRd ' ' ' C (0) NRd ' Rd ' ' , NRd ' ' ' S02NRd' Rd' ' , -NRd' ' C02Rd' , -NHC (NH2) =NH, -NRa ' C (NH2) =NH, -NHC (NH2) =NRd ' , - S (0) Rd' , -S02Rd', -S02NRd ' Rd ' ' , -NRd,,S02Rd ' , -CN e -N02, num número na gama de zero a três, com aqueles grupos sendo exemplos possuindo zero, um ou dois substituintes. Rd', Rd'' e Rd' ' ' cada um deles independentemente referem-se a hidrogénio, alquilo (Ci-Cs) não substituído, heteroalquilo (Ci-Cs) não substituído, arilo não substituído e arilo substituído com um a três substituintes seleccionados a partir de halo, alquilo não substituído, alcoxi não substituído, tioalcoxi não substituído e arilo de alquilo (C1-C4) não substituído. Quando Rd' e Rd'' estão ligados ao mesmo átomo de azoto, eles podem combinar-se com o átomo de azoto para formar um anel de 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NRd' Rd' ' pode representar 1-pirrolidinilo ou 4-morfolinilo. Tipicamente, um grupo alquilo ou heteroalquilo terá desde zero a três substituintes, com aqueles grupos possuindo dois ou alguns substituintes sendo exemplos do presente invento. Um radical alquilo ou heteroalquilo pode ser não substituído ou monossubstituído. Em algumas concretizações, um radical alquilo ou heteroalquilo será não substituído. Da discussão de substituintes acima, um perito na arte irá compreender que o termo "alquilo" deverá incluir grupos tais como tri-halogenetos de alquilo (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) .

Os exemplos de substituintes para os radicais alquilo e heteroalquilo incluem mas não se limitam a -0Rd', =0, =NRd', 12 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ =N-ORd' , -NRd'Rd", -SRd' , -halo, -SiRd'Rd' 'Rd' ' ' , -0C(0)Rd', - C (0) Rd ' , -C02Rd ' , -CONRd'Rd", -OC (O) NRd' Rd' ' , -NRd' ' C (O) Rd ' , - NRd ' " ' C (O) NRd ' Rd ' ' , -NRd' ' ' S02NRd ' Rd' ' , -NRd ' ' C02Rd ' , NHC(NH2)=NH, -NRa'C (NH2)=NH, -NHC (NH2) =NRd' , -S(0)Rd', -S02Rd', -S02NRd' Rd' ' , -NRd' ' S02Rd' , -CN e -N02, onde Rd', Rd'' e Rd' ' ' são como definidos acima. Podem se seleccionar os substituintes típicos a partir de: -ORd', =0, -NRd,Rd", halo, -OC (0) Rd ' , -C02Rd', -C (0) NRd ' Rd", -OC (0) NRd ' Rd", NRd"C (0) Rd ' , -NRd"C02Rd' , -NRd" ' S02NRd ' Rd", -S02Rd', -S02NRd ' Rd", -NRd"S02Rd' , -CN e -N02 .

De um modo semelhante, os substituintes para os radicais arilo e heteroarilo são variados e seleccionam-se a partir de: -halo, -0Re', -0C(0)Re', -NRe'Re", -SRe", -Re', -CN, -N02, -C02Re' , -C (0)NRc,Rc", -C(0)Rc', -0C(0)NR"R", NRe"C (0) Re, -NRe"C02Re ' , -NRe" ' C (0) NRe ' Re", -NRe" ' S02NRe ' Re ' ' , - NHC(NH2)=NH, -NRe ' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -S(0)Re', -S02Re', -S02NRe ' Re", -NRe ' ' S02Re ' , -N3, -CH(Ph)2, perf luoroalcoxi e perfluoroalquilo (Ci-C4) , num número na gama desde zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde se seleccionam Re' Re' ' e Re' ' ' independentemente a partir de hidrogénio, alquilo (Ci-Cg) não substituído, heteroalquilo (Ci-Cs) não substituído, arilo não substituído, heteroarilo não substituído, arilo de alquilo (Ci-C4) não substituído e ariloxi de alquilo (C1-C4) não substituído. Tipicamente, um grupo arilo ou heteroarilo terá desde zero a três substituintes, com aqueles grupos possuindo dois ou alguns substituintes sendo exemplos do presente invento. Numa concretização do invento, um grupo arilo ou heteroarilo será não substituído ou monossubstituído. Numa outra concretização, um grupo arilo ou heteroarilo será não substituído.

Dois dos substituintes em átomos adjacentes de um anel arilo ou heteroarilo num grupo arilo ou heteroarilo como aqui completamente descrito podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte de fórmula -T-C(0)-(CH2) q-U-onde T e U são independentemente -NH-, -0-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte de fórmula -J-(CH2) r-K-, onde J e K são independentemente -CH2-, -0-, -NH-, -S-, - 13 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ S (0)-, -S (0) 2-, -S(0)2NRf'- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes de um anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte de fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t-/ onde set são independentemente números inteiros de 1 a 3, e X é -0-, -NRf'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, ou -S(0)2NRa'-. Selecciona-se o substituinte Rf' em -NRf' - e -S (0) 2NRf' - a partir de hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) não substituído.

Será entendido que se estiver presente um substituinte -C02H, pode se substituir opcionalmente o grupo -C00H por bioisoesteres tais como:

e semelhantes. Ver, por exemplo, "The Practice of Medicinal Chemistry"; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: Nova Iorque, 1996; página 203.

Será também entendido que a junção dos dois reagentes frequentemente necessita da activação de um grupo funcional num dos reagentes antes da ligação. Neste ponto de vista, o termo "activação" designa o uso padrão de reagentes convencionais de activação. Por exemplo, activa-se um grupo carboxilo através de agentes de activação de carboxilo. Podem se activar os reagentes compreendendo um substituinte de grupo carboxilo através de uma variedade de agentes padrão de activação, tais como cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo, di-imidazolcarbonilo, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), N,N'-di-isopropilcarbodi-imida (DIC) ou hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- 14 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ tetrametilurónio (HBTU), com ou sem 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1-hidroxibenzotriazole (HOBT), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfónio (BOP), cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfina (BOPCI), DEPBT (3-(dietoxi-fosforiloxi)-3H-benzo[d][123]triazina-4-ona), BEP tetrafluoroborato de (2-bromo-l-etilpiridínio) , HATU (hexafluorofosfato de N, N, N', Ν' -tetrameti1-0-(7-azabenzotriazol-l-il)urónio), TBTU (tetrafluoroborato de N, N, N’,Ν' -tetrametil-O-(benzotriazol-l-il)urónio), PiBop hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il-oxi)tripirrolidinofosfónio), e semelhantes. 0 composto de fórmula 2 também pode existir em várias formas isoméricas, incluindo isómeros configuracionais, geométricos e conformacionais, assim como existir em várias formas tautoméricas, particularmente aquelas que diferem no ponto de ligação a um átomo de hidrogénio. Como aqui usado, subentende-se que o termo "isómero" inclua todas as formas isoméricas de um composto de fórmula 2, incluindo as formas tautoméricas do composto.

Os compostos de fórmula 2 possuem centros assimétricos e por esse motivo existem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um composto pode existir na forma de um isómero óptico ou de um diastereómero. Por consequência, o invento engloba os compostos de fórmula 2 nas formas dos seus isómeros ópticos, diastereómeros e suas misturas, incluindo misturas racémicas.

Como aqui usado e a menos que de outra forma indicado, o termo "estereoisómero" significa um estereoisómero de um composto que é substancialmente livre de outros estereoisómeros daquele composto. Por exemplo, um composto estereoisomericamente puro possuindo um centro quiral será substancialmente livre do enantiómero oposto do composto. Um composto estereoisomericamente puro possuindo dois centros quirais será substancialmente livre dos outros diastereómeros do composto. Em algumas concretizações, um composto estereoisomericamente puro compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 20% em peso dos outros estereoisómeros do composto, por exemplo mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisómeros do composto, ou mais do que 15 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ cerca de 95% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisómeros do composto, ou mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisómeros do composto.

Será notado que se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado a essa estrutura, a estrutura representada é a verdadeira. Adicionalmente, se a estereoquimica de uma estrutura ou de uma porção de uma estrutura não estiver indicada com, por exemplo, realce, em cunha ou linhas tracejadas, deve se interpretar a estrutura ou a porção da estrutura como englobando todos os estereoisómeros dela.

Processo de preparação 0 presente invento proporciona dois processos para a síntese fácil de 2-aminotiazolonas substituídas na posição 5 como mostrado abaixo nos Esquemas 1 e 2.

Como seria prontamente reconhecido por um trabalhador qualificado, os processos aqui descritos permitem a síntese de vários heterociclos representados através da fórmula 2. Por conseguinte, numa concretização, X é um átomo de enxofre ou de oxigénio. Ainda noutra concretização, X é uma amina substituída ou não substituída, tal como uma alquilamina ou uma arilamina substituída ou não substituída. A identidade dos grupos substituintes R1 e R2 na posição C5 do análogo de 2-aminotiazolona depende da escolha da cetona de partida (1) . Numa concretização, R1 e R2 são ambos independentemente grupos alquilo (C1-C3) . Os exemplos de tais grupos incluem os grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo. Numa concretização, o átomo de carbono C5 suporta um grupo metilo e um grupo isopropilo.

Alternativamente, o presente invento também contempla a preparação de um composto de fórmula 2 onde R1 e R2 são o mesmo grupo ou um composto onde R1 é alquilo e R2 é um grupo arilo, heteroarilo, alcinilo, alcenilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído.

Obtém-se o composto de fórmula 2 através do deslocamento de Y do composto de fórmula 1 usando uma amina 16 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ não substituída ou substituída (NRaRb) . Numa concretização, por esse motivo, Ra é um hidrogénio enquanto que Rb é um cicloalquilo ou um bicicloalquilo como acima descrito. Por conseguinte, em algumas concretizações, Rb é um bicicloalcano não substituído tal como, por exemplo, um grupo norbornilo (biciclo[2.2.1]heptano).

Ainda numa outra concretização, o grupo de saída Y na fórmula 1 é um alquilamida ou um arilamida. Alternativamente, o grupo de saída é um alquiltiol ou um ariltiol.

Ainda noutra concretização, o processo inventivo proporciona um composto de fórmula 4 obtido através de uma reacção de deslocamento intramolecular. Por conseguinte, A na fórmula 4 é ou um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou uma amina substituída ou não substituída obtida através da reacção de uma porção de guanidina apropriada com um haleto de acilo de fórmula 5.

Como mencionado acima, a identidade dos grupos substituintes R3 e R4 na posição C5 do análogo de 2-aminotiazolona depende da escolha da cetona de partida. Numa concretização, por exemplo, R3 é metilo e R4 é um grupo isopropilo.

Numa outra concretização, o grupo de saída Z na fórmula 5 é um halogéneo, um éster, um mesolato, um tosilato ou um tioéster. São bem conhecidos na arte outros grupos de saída apropriados que são aqui contemplados. Quando Z é um halogéneo, Z pode ser cloro, bromo ou um iodo.

As 2-aminotiazolonas substituídas na posição 5 preparadas usando as metodologias inventivas incluem a reacção de hidrocianação assimétrica de uma cetona apropriada para dar uma cianidrina. De acordo com um aspecto do invento, usa-se um catalisador metálico e um ligando quiral adequado para se preparar a cianidrina quiral. Enquanto se conhece bem na arte vários pares de catalisador-ligando, numa concretização o metal de transição é o alumínio possuindo um estado de oxidação formal de +3.

Os ligando adequados para o uso com o catalisador metálico incluem ligandos monodentados e multidentados. Numa concretização, quando o ligando é monodentado, utilizam-se 17 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ tipicamente mais do que um ligando monodentado para a coordenação com o metal.

De acordo com a definição normal na arte, "multidentado" refere-se a um ligando que se coordena a um metal de transição ou ao seu ião através de dois ou mais átomos. Por conseguinte, por exemplo, o ligando pode ser bidentado ou tridentado. Numa outra concretização, o ligando é bidentado. Um exemplo de ligando bidentado é uma fosfina que se coordena ao metal ou ao ião através de dois átomos de fósforo. Outros exemplos de ligandos bidentados compreendem, por exemplo, vários pares de átomos doadores de fósforo, enxofre, azoto e oxigénio. Ainda numa outra concretização, o ligando bidentado é um análogo do azul de bromofenol. A quantidade de catalisador pode estar na gama numa concretização desde cerca de 0,001% molar até cerca de 10% molar. Numa outra concretização, a quantidade pode estar na gama desde cerca de 0,01% molar até cerca de 5% molar. Ainda numa outra concretização, a quantidade pode estar na gama desde cerca de 0,1% molar até cerca de 1% molar. Um exemplo da quantidade de catalisador é cerca de 0,5% molar.

Os compostos de fórmulas 2 e 4, adicionalmente à quiralidade exibida na posição C5, podem conter um ou mais outros centros estereoquímicos, e por este meio proporcionar a presença de diastereómeros. O invento contempla a preparação de todos tais isómeros estereoquímicos de um composto de fórmulas 2 e 4.

Se necessário, pode se conseguir uma maior purificação e separação de enantiómeros e de diastereómeros através de procedimentos de rotina conhecidos na arte. Por conseguinte, por exemplo, pode se conseguir a separação de enantiómeros de um composto de fórmula 2 e 4 através do uso HPLC quiral e técnicas cromatográficas relacionadas. Podem se separar de um modo semelhante os diastereómeros. Em alguns exemplos, todavia, podem se separar fisicamente facilmente os diastereómeros, tal como, por exemplo, através de precipitação controlada ou cristalização controlada. 0 processo do invento, quando levado a cabo como aqui estabelecido, pode se realizar convenientemente a temperaturas que são rotineiramente acessíveis na arte. Numa concretização, realiza-se o processo a uma temperatura na 18 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ gama de cerca de 25°C a cerca de 110°C. Numa outra concretização, a temperatura está na gama de cerca de 40°C a cerca de 100°C. Ainda numa outra concretização, a temperatura está na gama de cerca de 50°C a cerca de 95°C.

Como aqui descrito de uma forma geral, realiza-se o processo na presença de uma base. A base pode ser qualquer composto orgânico ou inorgânico conveniente. Tipicamente, a base não é nucleof ilica. Por conseguinte, numa concretização, selecciona-se a base a partir de carbonatos, fosfatos, alcóxidos e sais de dissilazanos. 0 processo do invento, quando realizado como aqui descrito, pode se completar substancialmente após alguns minutos até após algumas horas dependendo da natureza e da quantidade de reagentes e da temperatura da reacção, por exemplo. A determinação de quando a reacção está substancialmente completa pode ser convenientemente avaliada através de técnicas comuns conhecidas na arte tais como, por exemplo, HPLC, LCMS, TLC e ΧΗ RMN.

Exemplos 0 presente invento não está limitado em objectivos pelas concretizações específicas reveladas nos exemplos, as quais entendem-se serem como ilustrações de algumas concretizações do invento, nem o invento se limita por nenhuma concretização que seja funcionalmente equivalente dentro do objectivo do invento. Na verdade, várias modificações do invento além daquelas aqui mostradas e aqui descritas serão evidentes para aqueles que são peritos na arte e destinam-se a estar incluídas dentro do objectivo das reivindicações em apêndice. Para este fim, será de notar que um ou mais átomos de hidrogénio ou grupos metilo podem estar omitidos das estruturas desenhadas consistente com a notação manualmente escrita aceite de tais compostos orgânicos, e aqueles que são peritos na arte de química orgânica irão prontamente apreciar a sua presença.

Aproximação do deslocamento intermolecular à síntese de 2-aminotiazolonas duplamente substituídas na posição 5 19 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Numa concretização do presente invento, a síntese do composto alvo geralmente envolve a hidrocianação assimétrica de 3-metilbutano-2-ona (1), para dar o correspondente R-2-hidroxi-3-metilbutanonitrilo. A activação do hidroxilo através da formação de um mesolato antes do deslocamento nucleofílico com sulfureto de sódio resulta na formação do 2-mercapto-2,3-dimetilbutanonitrilo correspondente possuindo uma estereoquímica (S-) oposta na posição C2. A hidrólise do grupo ciano seguida da reacção do ácido carboxílico (5) resultante com metilisotiocianato e ciclização do aduto resultante dá a (S)-5-isopropil-5-metil-2-(metiltio)tiazole-4(5H)-ona (6). Obtém-se o composto alvo através da reacção (6) com S-aminonorbornano. Ilustra-se esta sequência reaccional no Esquema 1 abaixo, e os exemplos seguintes referem-se ao esquema de numeração empregue na sequência reaccional.

Esquema 1

(3) AlEt3 (0,5 % molar), THF 2) catalisador de ácido canforsulfónico 1) MeSCN ,o

1) S-2-aminono:

20 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Exemplo 1: Preparação de (R)-2,3-dimetil-2- (trimetilsililoxi)butanonitrilo (4)

Dissolveram-se TMSCN (28,8 g, 0,29 mole) e óxido de N, iV-dimetilaniline (0,2 g, 0,0015 mole) em THF (75 mL) e agitou-se a solução resultante durante 1 hora a 23°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se 3-metilbutan-2-ona (50,0 g, O, 58 mole) através de uma seringa e arrefeceu-se a mistura até -30°C. Adicionou-se 2-( (E) - ( (IS, 2S)-2-( (£)-5-bromo-2-hidroxibenzilidenoamino)-1,2-difeniletilimino)metil)-4-bromofenol (1,67 g, 0,0029 mole) e trietilaluminio (0,33 g, 0,0029 mole) e agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas. Aqueceu-se a mistura a 23°C e concentrou-se (30 mmHg) . Destilou-se o residuo sob pressão reduzida (30 miriHg, 80°C) para dar origem a 47,2 g (88%) do composto do título. RMN (400 MHz, CDC13) δ 1, 86 (heptapleto, , 1H, J=4 Hz) , - 1, 53 (s, 3H) , 1,04 (d, 3H, J=4 Hz) , 1,02 (d, 3H, J=4 Hz) , 0, 25 (s, 9H) r 13C RMN (100 MHz, CDC1 3) δ 12 1,5, 73,4, 39, 1 , 26 ,0, 17, 1, 16,9, 1,15; IV (puro) : 2969, 1375, 1254, 1160, 991, 841, 755 cm'1;

Massa Exacta (CgHigNOSi + Na): calculada = 208,1128 medida = 208,1130 .

[a] d a 23°C e 21,0 g/L em CDC13 = + 12,19.

Cromatografia Gasosa Quiral: 85,8% e. e.

Exemplo 2: Preparação de (R)-2-ciano-3-metilbutano-2-il-metanossulfonato

Dissolveu-se (R)-2,3-dimetil-2- (trimetilsililoxi)butanonitrilo (11,0 g, 0,059 mole) em 2-MeTHF (110 mL) sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se água (2,2 mL) e CSA (0,68 g, 0,00295 mole) e agitou-se a solução durante 3 horas. Tratou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de NaHCCb (100 mL), separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com 2-MeTHF (2 x 50 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2SC>4) e concentraram-se sob pressão reduzida (~1 mmHg). 21 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Dissolveu-se ο resíduo em 2-MeTHF (100 mL) sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se Et3N (10,9 mL, 0,077 mole) e MsCl (5,98 mL, 0,077 mole) através de seringas e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Tratou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL), separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com 2-MeTHF (3 x 50 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica (70 g sílica gel, 10-20% EtOAc/Hexanos) do material residual deu origem a 10,36 g (92%) do composto do título. 3H RMN (400 MHz, CDC13) δ 3,17 (s, 3H), 2,24 (heptapleto, 1H, J= 8 Hz), 1,89 (s, 3H), 1,14 (t, 6H, J= 8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 116, 7, 82, 6, 39, 7, 37,8, 23, 1, 16,7, 16,6; IV (puro) : 2979, 1466, 1358, 1180, 1048, 901, 805 cm-1;

Massa Exacta (C7Hi3N03S +Na) : calculada = 214,0508, medida = 214,0510.

[oí] d a 23°C e 12,5 g/L em CDC13 = + 14,98.

Cromatografia Gasosa Quiral: 85,44% e. e.

Exemplo 3: Preparação de ácido ((S)-2-mercapto-2,3- dimetilbutanóico (5)

Dissolveu-se o hidrato de NaSH (1,2 g, 0,097 mole) em água (62 mL) e aqueceu-se a solução a 45°C sob uma atmosfera de azoto. Ajustou-se o pH da solução aquosa a 8-9 através da adição de 0,31 mL de uma solução aquosa concentrada de HC1. Adicionou-se (R)-2-ciano-3-metilbutano-2-il-metanossulfonato (3,1 g, 0,016 mole) através de uma seringa e agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas. Adicionou-se KOH (62 g, 1,1 mole) à solução resultante como um sólido e aqueceu-se a mistura reaccional até 95°C. Agitou-se a solução durante 18 horas e arrefeceu-se até 23 °C. Deitou-se a mistura numa solução aquosa concentrada de HC1 (60 mL) arrefecida (0°C) (manteve-se a temperatura interna da mistura aquosa resultante abaixo dos 50°C). Extraiu-se a solução usando IPAC (3 x 50 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica (15 g sílica 22 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ gel, 10-50% EtOAc/Hexanos) do material residual deu origem a (S) -2-mercapto-2,3-dimetilbutanamida.

Cromatografia Gasosa Quiral do intermediário de butanamida: 80,6 % e. e.

Aqueceu-se uma solução aquosa concentrada de HC1 (30 mL) até 85°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se (S)-2-mercapto-2,3-dimetilbutanamida como um sólido e agitou-se a mistura durante 24 horas. Arrefeceu-se a solução até 23°C e extraiu-se usando IPAC (3 x 20 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica (15 g sílica gel, 10-40% EtOAc/Hexanos) do material residual deu origem a 1,41 g (59%) do composto do título. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,25 (heptapleto, 1H, J= 4 Hz), 2,22 (s, 1H) , 1,43 (s, 3H) , 1,09 (d, 3H, J= 4 Hz), 0,98 (d, 3H, J=4 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ 181,5, 53, 9, 36, 4, 20,2, 18,2, 17,3; IV (puro): 2968, 2877, 1693, 1404, 1276, 1110, 925 cm"1;

Massa Exacta (C6Hi202S + Na): calculada = 171,0450, medida = 171,0449.

[ of ] D a 23°C e 26,0 g/L em CDC13 = + 3,18.

Temperatura de fusão = 78-80°C.

Exemplo 4: Preparação de 5S-2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il-amino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona (7)

Dissolveu-se o ácido (S)-2-mercapto-2,3- dimetilbutanóico (1,5 g, 0,01 mole) em tolueno (15 mL) sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se peneiros 3A activados (1,5 g) e MeSCN (1,1 mL, 0,015 mole) e aqueceu-se a mistura resultante até 110°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas e arrefeceu-se até 23°C. Tratou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de NaHCCh (20 mL) , separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 x 15 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica (10 g sílica gel, 20-30% 23 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

EtOAc/Hexanos) do material residual deu origem a (S)-5-isopropil-5-metil-2-(metil-metiltio)tiazol-4(5H) -ona. Dissolveu-se este material em MeOH (15 mL) e adicionou-se (S)-exo-aminonorbornano (1,35 g, 0,015 mole, 99,3% e. e.) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a solução durante 4 horas e concentrou-se. A purificação cromatográfica (10 g silica gel, 10-40% EtOAc/Hexanos) do material residual deu origem a 1,73 g (64%) do composto do titulo. 1R RMN (400 MHz, CDCI3, 90,15/9,85 mistura de diastereómeros, sinais para o diastereómero mais importante) δ 3,33-3,40 (m, 1H), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,21 (heptapleto, 1H, J=8 Hz), 1,84- 1,91 (m, 1H) , 1, 60-1,83 (m, 1H) , 1,42-1, 68 (m, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 1,13-1,30 (m, 4H) , 1,05 (d, 3H, J= 8 Hz), 0,90 (d, 3H, J=8 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDC13, 90,15/9, 85 mistura de diastereómeros, sinais para o diastereómero mais importante) δ 191, 1, 180, 9, 70, 9, 28,2, 26, 6, 25, 6, 19, 0, 59,5, 18,4; 43,0, 38,5, 35,9, 35,7, 35, 6 IV (puro): 3168, 2959, 1090, 1017, 829 cm-1; 2869, 1696, 1585, 1440, 1327, 1256

Massa Exacta (C14H22N2OS + 11): calculada = 267, 1526, medida = 267,1525.

Cromatografia Liquida Quiral: 90,15/9,85 dr.

Numa outra concretização, consegue-se a sintese das aminotiazolonas alvo substituídas na posição 5 através da hidrocianação assimétrica de 3-metilbutano-2-ona (1) para dar origem a uma cianidrina a qual é hidrolisada ao ácido correspondente (4), como mostrado na Esquema 2 abaixo. A activação do grupo carboxilato seguida pela reacção do cloreto de acilo resultante com S-exo-norborniltioureia e ciclização intramolecular do aduto sob condições básicas deu origem a 5S-2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il-amino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona como o produto. 24 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Esquema 2

AlEt3 (0,5 % molar), THF

(d)

1) SOCl2, DMF 2) Base, S-exo-aminonorborniltioureia

Exemplo 5: Preparação de (S)-2,3-dimetil-2- (trimetilsililoxi)butanonitrilo (b)

Dissolveram-se TMSCN (28,8 g, 0,29 mole) e óxido de N, IV-dimetilanilina (0,2 g, 0,0015 mole) em THF (75 mL) e agitou-se a solução resultante durante 1 hora a 23°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se 3-metilbutano-2-ona (50,0 g, 0,58 mole) através de uma seringa e arrefeceu-se a mistura até -30°C. Adicionou-se 2-((E)-((IS,2S)-2-((E)-5-bromo-2-hidroxibenzilidenoamino)-1,2- difeniletilimino)metil)-4-bromofenol (1,67 g, 0,0029 mole) e trietilaluminio (0,33 g, 0,0029 mole) e agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas. Aqueceu-se a mistura a 23°C e concentrou-se (30 mmHg). Destilou-se o residuo sob pressão reduzida (30 mmHg, composto do titulo. co o 0 C) para dar origem a 45 ,6 g (85%) do ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,86 (heptapleto, 1H, J=4 Hz), 1,53 (s, 3H) , 1,04 (d, (s, 9H) ; 3H, J= =4 Hz) , 1,02 (d, 3H, J=4 Hz), 0,25 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ 121,5, 73,4, 39, 1 , 26,0, 17,1, 16,9, 1,15; IV (puro) : 2969, 1375, 1254, 1160, 992, 841, 755 cm-1; 25 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Massa Exacta (CgHigNOSi + Na): calculada = 208,1128, medida = 208,1129.

[a] D a 23°C and 17,0 g/1, em CDC13 = -12,13.

Cromatografia Gasosa Quiral: 87,28 % e. e.

Exemplo 6: Preparação de ácido ((S)-2-hidroxi-2,3- dimetilbutanóico (c)

Aqueceu-se uma solução aquosa concentrada de HC1 a 85°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se (S)-2,3-dimetil-2-(trimetilsililoxi)butanonitrilo (5,0 g, 0,027 mole) e agitou-se a mistura durante 12 horas. Arrefeceu-se a solução até 23°C e extraiu-se usando IPAC (3 x 50 mL). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2SC>4) e concentraram-se sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica (30 g silica gel, 10-50% EtOAc/Hexanos) do material residual deu origem a 1,75 g (49%) do composto do titulo. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,02 (heptapleto, 1H, J= 8 Hz), 1,44 (s, 3H), 1,00 (d, 3H, J= 8 Hz), 0,93 (d, 3H, J= 8 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 182,1, 77,1, 35, 5, 23, 3, 17,2, 15,8; IV (puro) : 3433, 2973, 2882, 1725, 1460, 1377, 1247, 1164, 1120, 1045, 948, 855, 737 cm"1;

Massa Exacta (C6Hi203 + Na): calculada = 155, 0678, medida = 155,0679.

[a]D a 23°C e 17,0 g/L em CDC13 = + 2,83.

Cromatografia Gasosa Quiral: 87,34 % e. e. (medido usando o éster de etilo correspondente).

Temperatura de Fusão = 47-49°C. A imagem da Estrutura do Cristal por Raio-X do sal do ácido (R)-2-hidroxi-2,3-dimetilbutanóico e R-a-metilbenzilamina encontra-se em apêndice. 26 ΕΡ 2 321 290/ΡΤ

Exemplo 7: Preparação de 5S-2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il-amino)-5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona (d)

Dissolveu-se o ácido (S)-2-hidroxi-2,3-dimetilbutanóico (0,3 g, 0,0023 mole) em DMF (1,5 mL) e 2-MeTHF (4,5 mL) sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se P00MeCl2 (0,34 g, 0,0023 mole) através de uma seringa e agitou-se a solução a 23°C durante 2,5 horas. Adicionou-se (S)-exo-norborniltioureia (0,27 g, 0,0016 mole, 99,2% e. e.) como um sólido à solução. Adicionou-se imediatamente iPr2EtN (0,84 mL, 0,0046 mole) gota a gota através de uma seringa e agitou-se a mistura resultante durante 12 horas. Tratou-se a mistura com uma solução aguosa saturada de NaHCCL (10 mL) , separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3 x 15 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica (5 g de silica gel, 10-30% EtOAc/Hexanos) do material residual deu origem a 0,28g (66%) do composto do titulo. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3, 90,8/9,2 mistura de diastereómeros, sinais para o diastereómero mais importante) δ 3,33-3,40 (m, 1H) , 2,36-2,45 (m, 2H) , 2,21 (heptapleto, 1 H, J= 8 Hz), 1,84-1,91 (m, 1H) , 1, 60-1,83 (m, 1H) , 1,42-1, 68 (m, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 1,13-1,30 (m, 4H) , 1,05 (d, 3H, J= 8 Hz), 0,90 (d, 3H, J= 8 Hz) ; 13C RMN (100 MHz, CDCI3, 90,8/9,2 mistura de diastereómeros, sinais para o diastereómero mais importante) δ 191,1, 180,9, 70, 9, 59, 5, 43, 0, 19,0, 18,4; 38,5, 35, 9, 35,7, 35, 6, 28,2, 26, 6, 25, 6, IV (puro): 3168, 2957, 1696, 1587, 1440, 1327, 1256, 1090, 1017, 834 cm-1;

Massa Exacta (C14H22N2OS + H) : calculada = 267,1526, medida = 267,1525.

Cromatografia Liquida Quiral: 90,8/9,2 dr.

Lisboa, 2012-08-06

Claims (15)

1. ΕΡ 2 321 290/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de um composto de fórmula 2, ou um tautómero, um estereoisómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

   compreendendo a reacção de um composto de fórmula 1:

   Y com um composto de fórmula RaRbNH; onde se selecciona X a partir do grupo consistindo em S, 0 e NR; Y é R"C(0)NH ou SR"; R selecciona-se a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Cx-Cs) , alcenilo (02-Cs) , alcinilo (C2~Cs) , alcoxi (Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Cx-Cs) , hidroxialquilo (Cx-Cs) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Cx-Ce) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Cx-Ce) , heteroarilo de alquilo (Cx-C6) e arilo de alquilo (Cx-Ce) ; selecciona-se R" a partir do grupo consistindo em alquilo (Cx-Ce) r arilo, cicloalquilo (C3-C8) e arilo de alquilo (Cx-C6) ; seleccionam-se R1 e R2 cada um deles independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Cx-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) r alcoxi (Cx-C4) de alquilo (CX-C4), f luoroalquilo (Cx-Cs), hidroxialquilo (Cx-Cs), cicloalquilo (C3-C8) , aminoalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C3-Cs) , heteroalquilo (C3-Cs) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Cx-Ce) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Cx-Ce) , heteroarilo de ΕΡ 2 321 290/ΡΤ 2/5 alquilo (Ci—Cõ) e arilo de alquilo (Ci~Ce) ; onde R1 e R2 não são simultaneamente hidrogénio; selecciona-se Ra a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Cx-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C2-C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Οχ-Οε) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Οχ-Οε) , heteroarilo de alquilo (Οχ-Οδ) e arilo de alquilo (Cx-Ce) ; e selecciona-se Rb a partir do grupo consistindo em alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Cx-Ce) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Cx-Ce) , heteroarilo de alquilo (Ci-Cô) e arilo de alquilo (Οχ-Οε) .
2. 2. Processo da reivindicação 1, compreendendo ainda a formação do composto de fórmula 1, compreendendo a reacção do composto de fórmula 3

   com um composto de fórmula Y-CN; onde se definem X e Y como na reivindicação 1.
3. 3. Processo da reivindicação 2, onde o composto de fórmula 3 é o ácido (S)-2-mercapto-2,3-dimetilbutanóico e o composto de fórmula Y-CN é o metilisocianato.
4. 4. Processo da reivindicação 1, onde se seleccionam R1 e R2 independentemente a partir de alquilo (Cx-C8) . ΕΡ 2 321 290/ΡΤ 3/5
5. 5. Processo da reivindicação 1, onde o composto de fórmula 1 é (S)-5-isopropil-5-metil-2-(metiltio)tiazole-4(5H)-ona.
6. 6. Processo da reivindicação 1, onde Ra é H.
7. 7. Processo da reivindicação 6, onde RaRbNH é (S)-exo-aminonorbornano.
8. 8. Processo da reivindicação 1, compreendendo a reacção de (S)-5-isopropil-5-metil-2-(metiltio)tiazole-4(5H)-ona com (S)-exo-aminonorbornano.
9. 9. Processo da reivindicação 1, onde o composto de

   fórmula 2 é
10. 10. Processo para a preparação de um composto de fórmula 4, ou um tautómero, um estereoisómero, um solvato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

    RnRmN compreendendo a reacção de um composto de fórmula 5: O

    com um composto de fórmula 6:

    H2N NRmRn 6 onde ΕΡ 2 321 290/ΡΤ 4/5 se selecciona A a partir do grupo consistindo em S, 0 e NR5; se selecciona Z a partir do grupo consistindo num halogéneo, OR6 e SR6; seleccionam-se R3 e R4 cada um deles independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (CR-Cs) , cicloalquilo (C3-C8) , aminoalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C3-Cs) , heteroalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cõ), heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cô) , heteroarilo de alquilo (Ci-Cô) e arilo de alquilo (Ci-Cô) ; onde R3 e R4 não são simultaneamente hidrogénio; selecciona-se R5 a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci- Cg) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heteroarilo de alquilo (Ci-C6) e arilo de alquilo (Ci-C6) ; selecciona-se R6 a partir do grupo consistindo em alquilo (Ci-Cs) , pentafluorofenilo, nitrofenilo, dinitrofenilo, CF3-fenilo, p-toluenossulfonilo e metanossulfonilo; selecciona-se Rm a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4), fluoroalquilo (Ci~ C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) t cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cõ) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-Cõ) t heteroarilo de alquilo (C1-C6) e arilo de alquilo (Ci-Cg) ; e selecciona-se Rn a partir do grupo consistindo em alquilo (Ci—C8) , alcenilo (C2“C8) , alcinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) de alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C8) , hidroxialquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8)/ heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) de alquilo (Ci-C6) , heteroarilo de alquilo (Ci-C6) e arilo de alquilo (Ci-C6) . ΕΡ 2 321 290/ΡΤ 5/5
11. 11. Processo da reivindicação 10, onde A é O.
12. 12. Processo da reivindicação 11, onde se seleccionam R3 e R4 independentemente a partir de alquilo (Cp-Cs) .
13. 13. Processo da reivindicação 10, onde Rm é H.
14. 14. Processo da reivindicação 10, onde o composto de fórmula 5 é o ácido (S)-2-hidroxi-2,3-dimetilbutanóico e o composto de fórmula 6 é (S)-exo-norborniltioureia.
15. 15. Processo da reivindicação 8, onde o composto de fórmula 4 é

    NH Lisboa, 2012-08-06