PT2285393E - Composições para o tratamento de distúrbios do tracto respiratório superior e síndromes gripais - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO TRACTO RESPIRATÓRIO SUPERIOR E SÍNDROMES GRIPAIS"

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições à base de alcaloides de benzofenantridina, extracto de Hippophae rhamnoides e extracto de Echinacea angustifolia, que possuem actividade antibacteriana, antiviral e anti-inflamatória e são úteis no tratamento de infecções bacterianas e virais do tracto respiratório superior, e no tratamento da gripe.

Estado da Técnica 0 tratamento preventivo e curativo da gripe é um alvo importante, porque esta doença afecta anualmente milhões de pes soas em todo o mundo, com uma enorme perda de horas de trabalho e de complicações graves que, em pacientes debilitados, idosos e crianças pequenas, pode até ser fatal. A gripe é particularmente perigosa em pacientes idosos devido às suas complicações, especialmente se já sofrem de distúrbios respiratórios típicos da velhice. 0 mesmo problema surge em bebés, nos quais a influenza deixa um saldo de resfriados constantes e recaídas. Durante muitos anos, a vacinação preventiva foi considerada como sendo o método mais eficaz para tratar as doenças virais. No entanto, no caso da gripe, a eficácia desta medida é limitada, devido às mutações 2 de antigénios incomuns causadas pelo aparecimento de novas e resistentes variantes do vírus.

Por esta razão, a quimioterapia e a quimioprevenção de infecções virais são hoje o padrão ouro. Existem vários produtos para o tratamento da gripe, que vão desde os adamantanos antiquados introduzidos na década de 1960 aos recentes inibidores da neuraminidase que, no entanto, apresentam baixa eficácia e, muitas vezes, problemas de toxicidade, e causam o desenvolvimento da resistência virai. Estas substâncias têm diferentes impactos sobre as estirpes A e B, de modo que as substâncias que atacam as duas estirpes são essenciais quando o tipo de infecção não é conhecida a priorí.

Rubor, inflamação e infecção bacteriana e/ou fúngica da garganta, com a formação de placas, são sintomas comuns que acompanham a gripe comum, resfriados e doenças semelhantes. O resfriado comum e a gripe, que afectam tanto crianças como adultos até três vezes por ano em média, são associados principalmente com infecções virais, 40% das quais são causadas por rinovírus, 10% por coronavírus, e uma proporção menor por adenovírus e vírus parainfluenza. Embora não exista qualquer tratamento específico para estes distúrbios, anti-histamínicos, descongestionantes e anti-inflamatórios são considerados úteis, porque a redução do edema alivia a dor e encurta a duração da doença subjacente à inflamação.

Estes distúrbios algumas vezes envolvem complicações devido ao aparecimento de infecções bacterianas secundárias, porque as saídas dos seios nasais são frequentemente obstruídas por congestão das mucosas onde os germes patogénicos podem facilmente proliferar, causando febre e dor 3 localizada. Neste caso, o tratamento com antibióticos é necessário em adição a tratamentos sintomáticos.

As ajudas terapêuticas utilizadas hoje em dia baseiam-se na eliminação de possíveis complicações, e são representadas por antibióticos, anti-inflamatórios e antipiréticos. No entanto, nem todas as preparações disponíveis actualmente no mercado podem ser utilizadas por crianças e mulheres grávidas. Os antibióticos, especialmente em crianças, reduzem as defesas do corpo, levando a recaídas. Isto significa que preparações antivirais que são bastante inofensivas para pacientes tanto adultos (incluindo mulheres grávidas) como crianças, e não causam o desenvolvimento de vírus resistentes, são essenciais. A possibilidade de combinar produtos que são perfeitamente tolerados e actuar em todas as frentes de uma doença é, portanto, requerido pela profissão médica.

Foi relatado na literatura que os alcaloides de benzofenantridina possuem actividade antimicrobiana, antifúngica, antiviral e antiangiogénicas. 0 mais representativo destes compostos é a sanguinarina, que tem sido utilizada principalmente na profissão dentária até à data devido à sua acção antibacteriana e anti-inflamatória, que é útil na inibição da placa e protege as gengivas. Os alcaloides de benzofenantridina são também caracterizados por um efeito anti-inflamatório associado a uma pluralidade de actividades, realizadas em concentrações nanomolares, tais como: - inibição do NFkB, um factor nuclear envolvido na inflamação e na resposta imunitária a infecções; 4 - actividade antiangiogénica: o processo de angiogénese está envolvido na inflamação e depende do VEGF (factor de crescimento endotelial vascular), cujo efeito foi demonstrado in vitro sobre a migração de HUVECs e in vivo na angiogénese em diferentes modelos. In vitro, a sanguinarina suprime significativamente a indução da migração celular, germinação e sobrevivência das células de forma dependente da dose; - inibição da 5 e 12-lipoxigenase.

Estes alcaloides executam uma acção sinérgica potente em processos inflamatórios e em infecções bacterianas e por fungos, enquanto que a sua actividade contra infecções virais é menos acentuada. 0 extracto de Hippophae rhamnoides possui propriedades antivirais e propriedades antibacterianas suaves. 0 documento WO-A-2006/063716 divulga composições que compreendem alcaloides que podem ser obtidos de extractos de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata ou Macleaya microcarpa, e um extracto lipofilico de Echinacea angustifolia para tratar infecções bacterianas e virais da cavidade oral. 0 documento RU-C1-2 098 111 e o documento WO-A-01/87247 divulgam que os extractos de Hippophae rhamnoides têm acções antivirais e antibacterianas, e são utilizados para tratar tais infecções relativas aos virus da influenza A, herpes e HIV na cavidade oral.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições à base de: 5 a) alcaloides de benzofenantridina; b) extractos de Hippophae rhamnoides; c) extracto lipofílico de Echinacea angustifolia que têm actividade antibacteriana, antiviral e anti-inf lamatória, os quais são úteis no tratamento de gripe e doenças do trato respiratório superior.

As composições da presente invenção exercem uma forte actividade antiviral sobre as estirpes mais comuns do virus de influenza, juntamente com uma acção antibacteriana, o que impede a formação de placas bacterianas e infecções do tracto respiratório superior que muitas vezes resultam da gripe. As composições de acordo com a presente invenção são particularmente indicadas para otites purulentas e infecções da boca em geral. Além disso, a sua acção anti-inflamatória é útil para o tratamento da febre e da inflamação que normalmente acompanham resfriados e gripe.

Foi agora surpreendentemente constatado, que as composições da presente invenção possuem uma actividade antiviral, antibacteriana e anti-inflamatória extremamente potente, maior do que a soma dos diversos componentes administrados separadamente. 0 referido efeito pode ser devido a um mecanismo de acção sinérgica não previsível a priori, que tem lugar entre os diversos componentes da combinação em questão.

De acordo com a invenção, as composições irão conter os diversos componentes nos seguintes intervalos (em peso por unidade de dosagem): 6 a) alcaloides de benzofenantridina: de 1 a 5; b) extracto de Hippophae rhamnoides: de 10 a 100; c) extracto lipofílico de Echinacea angustifolia: de 0,2 a 2 .

De acordo com um aspecto particularmente preferido, as composições em questão irão conter os diversos componentes dentro dos seguintes intervalos (em peso por unidade de dosagem): a) os alcaloides de benzofenantridina: de 2 a 4; b) extrair de Hippophae rhamnoides: de 15 a 45; c) extracto lipofílico de Echinacea angustifolia: de 0,5 a 1.

De acordo com um aspecto preferido da invenção, os alcaloides de benzofenantridina serão seleccionados a partir de sanguinarina, queleritrina e quelidonina, ou podem estar presentes na forma de extractos que os contêm, incluindo as suas formas isoméricas. Exemplos de tais extractos são extractos de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata ou Macleaya microcarpa, e Chelidonium majus. De acordo com um aspecto particularmente preferido, os alcaloides de benzofenantridina estarão presentes sob a forma de um extracto purificado de Macleaya cordata que tem um título de alcaloide compreendido entre 75 e 100%.

De acordo com um aspecto preferido, os alcaloides de benzofenantridina estarão presentes numa forma salificada com ácido luteico. Os referidos sais, que são preparados fazendo reagir os sulfatos ou cloretos dos alcaloides com o sal de 7 sódio ou de potássio do ácido luteico e subsequente cristalização, têm-se revelado particularmente eficazes para os fins desta invenção.

De acordo com um aspecto preferido desta invenção, o extracto de Hippophae rhamnoides estará presente como extracto de Hippophae rhamnoides obtido por extracção a partir das partes aéreas enriquecidas com derivados de ácido elágico. De acordo com um aspecto particularmente preferido, o extracto de Hippophae rhamnoides terá um titulo de elagitanina de 90%. 0 extracto de Hippophae rhamnoides é preparado por extracção a partir das partes aéreas com álcoois que têm um a três átomos de carbono, variadamente diluídos com água, de preferência com uma mistura de 50% v/v de etanol/água, e, em seguida, concentrando o extracto de água/etanol até a eliminação completa do solvente orgânico e a adição à suspensão turva resultante de uma porção de polivinilpirrolidona na quantidade de 2% do peso da biomassa. A solução límpida obtida por filtração é absorvida na resina de poliestireno, e a resina é lavada até que as substâncias solúveis tenham sido completamente eliminadas. O ingrediente activo que constitui o extracto utilizado na presente invenção é recuperado por lavagem da resina com 90% de etanol, concentração do eluato de etanol até um pequeno volume e secagem do resíduo sob vácuo a uma temperatura não superior a 50 °C. O extracto de Hippophae rhamnoides apresenta marcada actividade antiviral para várias estirpes de influenza A e B, e para adenovírus, paramixovírus, vírus Herpes catarrhalis, citomegalovírus e vírus sincicial respiratório. 0 extracto também apresenta actividade antibacteriana, reforçada pelo facto de que os taninos elágicos complexam os alcaloides, ancorando o complexo com a parte residual hidrofilica às proteinas virais ou bacterianas, impedindo assim a sua multiplicação e ao mesmo tempo reduzindo a toxicidade global da combinação.

Testes in vitro têm demonstrado que as composições da invenção induzem a produção de interferão, e inibem a proliferação de bactérias e fungos e a reacção inflamatória e de dor.

De acordo com um aspecto preferido, as composições da invenção conterão também óleos essenciais de Echinacea angustifolia, ou as isobutilamidas neles contidas, que possuem uma actividade anti-inflamatória e analgésica potente, uma vez que são ligandos de canabinóides CBl e CB2.

As composições da invenção serão convenientemente formuladas sob a forma de comprimidos que se dissolvem lentamente na cavidade oral ou gomas de mascar que libertam lentamente os componentes activos, colutórios, géis para dispersão no interior da cavidade oral, ou outros semelhantes. As referidas formulações podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais bem conhecidos, tais como os descritos em "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., NY, EUA, juntamente com excipientes adequados. A invenção será ilustrada em detalhe no exemplo abaixo.

Exemplo comprimidos mastigáveis de 1000 mg que contêm 9

Extracto de Hippophae rhamnoides 2 0 mg Extracto liofilizado de Echinacea angustifolia 0,5 mg Extracto alcoólico de Macleaya cordata 2 mg Lecitina de soja 3 0 mg Ácido cítrico anidro 5 mg L-cisteína 5 mg Lactose 200 mg Manitol 567,5 mg Metilcelulose 4 0 mg Palmitoestearato de glicerol 5 0 mg Aromas de frutos macios 4 0 mg Glicirrizinato de potássio 5 mg Talco 10 mg Bicarbonato de sódio 25 mg 10

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP exime-se de qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • WO 2006063716 A [0009] • RU 2098111 Cl [0009] • WO 0187247 A [0009]

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composições à base de: a) alcaloides de benzofenantridina; b) extractos de Hippophae rhamnoides; c) extracto lipofilico de Echinacea angustifolia.

2. Composições de acordo com a reivindicação 1, à base de: a) alcaloides de benzofenantridina seleccionados de sanguinarina, queleritrina e quelidonina; b) extractos de Hippophae rhamnoides enriquecidos com derivados de ácido elágico; c) extracto lipofilico de Echinacea angustifolia.

3. Composições de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que os vários componentes estão presentes nos seguintes intervalos (em peso por dose unitária): a) alcaloides de benzofenantridina: de 1 a 5; b) extracto de Hippophae rhamnoides: de 10 a 100; c) extracto lipofilico de Echinacea angustifolia: de 0,2 a 2.

4. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, em que os alcaloides de benzofenantridina, sanguinarina, queleritrina e quelidonina, estão presentes na forma livre ou salificada, tal como na forma substancialmente pura ou na forma de extractos de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata ou Macleaya microcarpa, e Chelidonium majus. 2

5. Composições de acordo com a reivindicação 4, em que os alcaloides de benzofenantridina estão presentes na forma salifiçada com ácido luteico.

6. Composições de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que 0 extracto de Hippophae rhamnoídes está presente como extracto de Hippophae rhamnoídes obtido por extracção das partes aéreas enriquecido com derivados de ácido elágico.

7. Composições de acordo com a reivindicação 6, em que o extracto de Hippophae rhamnoídes tem um teor de 90% de elagitanina.

8. Composições de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, na forma de comprimidos que se dissolvem lentamente na cavidade oral ou gomas de mascar que libertam os ingredientes activos lentamente, colutórios, géis para dispersão no interior da cavidade oral, ou outros semelhantes.

9. Composições à base de: a) alcaloides de benzofenantridina; b) extractos de Hippophae rhamnoídes; c) extracto lipofilico de Echinacea angustífolia.

10. Composições para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que os distúrbios bacterianos e virais do tracto respiratório superior são devidos a sequelas de infecções causadas por vírus influenza.