KR20110027671A - 상기도 질환 및 인플루엔자 증후군의 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항세균성, 항바이러스성 및 항-염증 활성을 갖는 벤조페난트리딘 알칼로이드, 히포패 람노이데스의 추출물 및 에키나세아 앙구스티폴리아의 추출물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기도의 세균 및 바이러스 감염의 치료, 및 인플루엔자의 치료에 유용하다.

Description

상기도 질환 및 인플루엔자 증후군의 치료용 조성물{Compositions for the treatment of disorders of the upper respiratory tract and influenza syndromes}

본 발명은 항세균성, 항바이러스성 및 항-염증 활성을 갖는 벤조페난트리딘 알칼로이드, 히포패 람노이데스(Hippophae rhamnoides)의 추출물 및 에키나세아 앙구스티폴리아(Echinacea angustifolia)의 추출물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기도의 세균 및 바이러스 감염의 치료, 및 인플루엔자의 치료에 유용하다.

인플루엔자는 매년 많은 노동 시간의 상실 및 쇠약한 환자, 노인 및 어린이에게 치명적일 수 있는 심각한 합병증과 함께 전세계의 수백만명의 사람들에게 영향을 미칠 수 있기 때문에 이 질환의 예방 및 치료는 중요한 목표이다.

특히, 인플루엔자는 일반적인 호흡기 질환으로 이미 고통을 받고 있는 노인 환자라면, 합병증 때문에 더욱 위험하다. 유아에게도 동일한 문제가 야기될 수 있는데, 인플루엔자는 이후에도 계속적인 감기와 재발의 후유증을 남기기 때문이다. 수년 동안, 예방 백신이 바이러스성 질환을 다루는데 가장 효과적인 방법으로 여겨졌다. 그러나, 인플루엔자의 경우, 바이러스의 새로운, 저항성 변종의 출현으로 인한 특이한 항원 돌연변이로 인해 이러한 방법의 효율성에 한계가 있다.

이러한 이유 때문에, 바이러스 감염의 화학적 치료 요법 및 화학적 예방법이 오늘날 기준이다. 인플루엔자의 치료를 위하여, 1960년대에 소개된 구식의 아다만탄(adamantane)부터 최근의 뉴라미니다아제(neuraminidase) 저해제까지, 다양한 의약품이 존재하지만, 이들은 효능이 낮고, 종종 독성의 문제가 존재하며, 바이러스 저항성의 발생을 야기한다. 이들 물질은 A종 및 B종에 대해 서로 다른 영향을 갖기 때문에, 감염의 유형이 선험적으로 알려지지 않은 경우에는 두 종 모두를 공격하는 물질이 필수적이다.

플라크의 형성과 함께, 홍조(flushing), 염증 및 목구멍의 세균 및/또는 진균 감염은 일반 인플루엔자, 감기 및 유사 질환에 수반되는 흔한 증상이다. 어린이 및 어른에게 모두 평균적으로, 1년에 3회 정도 영향을 미치는 감기 및 인플루엔자는 주로 바이러스 감염과 연관되어 있으며, 이 중 40%가 리노바이러스, 10%가 코로나바이러스에 의해 유발되며, 보다 낮은 비율이 아데노바이러스 및 파라인플루엔자 바이러스에 의해 유발된다. 이들 질환에 대한 특별한 치료제가 없음에도 불구하고, 부종의 경감이 고통을 완화시키고 염증의 기저를 이루는 질환의 기간을 줄여주기 때문에 항히스타민제, 충혈 완화제 및 항-염증제가 유용한 것으로 여겨진다.

이들 질환은 때때로 2차적인 세균 감염의 발생에 따른 합병증을 수반하고, 이는 비강의 출구가 종종 병원균이 쉽게 증식할 수 있는 점막의 울혈로 인해 막혀, 발열과 국소적인 통증을 야기하기 때문이다. 이러한 경우, 대증 치료(symptomatic treatment)와 더불어 항생제 치료가 필요하다.

최근 사용되고 있는 치료제는 합병증의 발생 가능성을 제거하는데 기초하고 있으며, 항생제, 항-염증제 및 해열제로 대표된다. 그러나, 현재 시장에서 판매되는 모든 의약품이 어린이 및 임산부에게 사용될 수 있는 것은 아니다. 특히 유아에게, 항생제는 신체의 방어를 약화시켜, 병의 재발을 초래한다. 이는 성인 환자(임산부를 포함한) 및 어린이 모두에게 상당히 무해하고, 저항성 바이러스의 발생을 유발하지 않는 항바이러스성 제제가 필수적임을 의미한다. 따라서, 완전히 내약되고 질환의 모든 면에 작용하는 조합 제제의 가능성이 의료계에 요구되고 있다

벤조페난트리딘 알칼로이드는 항미생물성, 항진균성, 항바이러스성 및 항 혈관 신생 활성을 갖는다고 문헌에 보고되어 왔다. 이들 화합물 중 가장 대표적인 것은 상귀나린으로, 항균성 및 항-염증 작용으로 인해 현재까지 치과 전문 분야에서 주로 사용되어 왔으며, 플라크를 저해하고 잇몸을 보호하는데 유용하다. 벤조페난트리딘 알칼로이드는 또한 다수의 활성과 연관된 항-염증 효과를 갖는 것을 특징으로 하고, 나노몰 농도에서 다음과 같은 작용을 수행한다:

- 감염에 대한 면역 반응 및 염증에 관여하는 핵 인자(nuclear factor)인 NFkB의 저해;

- 항 혈관 신생 활성: 혈관 신생 과정은 염증에 관여하며, 서로 다른 모델에서 HUVEC의 이동에 대한 인 비트로 실험 및 혈관 신생에 대한 인 비보 실험을 통해 그 효과가 증명된, 혈관 내피 성장 인자(VEGF, vascular endothelial growth factor)에 의존한다. 인 비트로에서, 상귀나린은 투여량-의존 정도까지 세포 이동, 발아(sprouting) 및 세포 생존의 유도를 현저하게 저해시킨다;

- 5- 및 12-리폭시게나아제의 저해.

이들 알칼로이드는 염증 과정에 대해, 그리고 세균 및 균류의 감염에 있어서 강력한 시너지 작용을 수행하는 반면, 바이러스 감염에 대한 활성은 덜 현저했다.히포패 람노이데스 추출물은 항바이러스성 특성을 가지며, 약한 항세균성 또한 갖는다.

본 발명은 항균성, 항바이러스성 및 항-염증 활성을 갖는

a) 벤조페난트리딘 알칼로이드;

b) 히포패 람노이데스(Hippophae rhamnoides)의 추출물; 및

c) 에키나세아 앙구스티폴리아(Echinacea angustifolia)의 친유성 추출물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 인플루엔자 및 상기도의 질환의 치료에 유용하다.

본 발명의 조성물은 대부분의 일반적인 인플루엔자 바이러스 종에 대해 강력한 항바이러스성 활성을 나타내며, 흔히 인플루엔자에 기인하는 세균 플라크의 형성 및 상기도의 감염을 방지하는 항세균활성을 나타낸다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 화농성 중이염 및 구강 감염을 위한 것으로 표시된다. 또한, 상기 조성물의 항-염증 작용은 감기 및 인플루엔자와 일반적으로 동반하는 발열 및 염증의 치료에 유용하다.

본 발명의 조성물은 놀랍게도 매우 강력한 항바이러스성, 항세균성 및 항-염증 활성을 가지며, 활성이 별개로 투여된 다양한 성분의 합의 활성보다 더욱 강력하다는 것을 발견하였다. 상기 효과는 대상 조합의 다양한 성분 사이에서 발생하는, 미리 예측할 수 없는 시너지 작용 기작에 인한 것일 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 조성물은 하기 구간(단위 투여량 당 중량) 내에서 다양한 성분을 포함할 수 있다:

a) 벤조페난트리딘 알칼로이드: 1 내지 5;

b) 히포패 람노이데스의 추출물: 10 내지 100;

c) 에키나세아 앙구스티폴리아의 친유성 추출물: 0.2 내지 2.

특히 바람직한 양상에 따르면, 대상 조성물은 하기 구간(단위 투여량 당 중량) 내에서 다양한 성분을 포함할 수 있다:

a) 벤조페난트리딘 알칼로이드: 2 내지 4;

b) 히포패 람노이데스의 추출물: 15 내지 45;

c) 에키나세아 앙구스티폴리아의 친유성 추출물: 0.5 내지 1.

본 발명의 바람직한 일 양상에 따르면, 상기 벤조페난트리딘 알칼로이드는 상귀나린, 켈레리트린 및 켈리도닌로부터 선택될 수 있거나, 또는 그들의 이성질체 형태와 함께, 그들을 포함하는 추출물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 추출물의 예는 상귀나리아 카나덴시스(Sanguinaria canadensis), 마클레아야 코르다타(Macleaya cordata) 또는 마클레아야 미크로카르파(Macleaya microcarpa), 및 켈리도니움 마주스(Chelidonium majus)의 추출물이다. 특히 바람직한 양상에 따르면, 상기 벤조페난트리딘 알칼로이드는 75 내지 100% 사이의 알칼로이드 역가(titre)를 갖는 마클레아야 코르다타의 정제된 추출물의 형태로 존재할 수 있다.

바람직한 일 양상에 따르면, 상기 벤조페난트리딘 알칼로이드는 루테인 산에 의해 염화된 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은, 상기 알칼로이드의 술페이트 또는 클로라이드와 루테인 산의 소듐 또는 포타슘 염을 반응시킨 다음, 뒤이어 결정화를 시켜 제조할 수 있으며, 본 발명의 목적에 특히 효과적임이 증명되었다.

본 발명의 바람직한 일 양상에 따르면, 히포패 람노이데스의 추출물은 엘라그 산 유도체가 강화된 지상부(aerial part)로부터의 추출에 의해 얻어진 히포패 람노이데스의 추출물로서 존재할 것이다. 특히 바람직한 양상에 따르면, 상기 히포패 람노이데스의 추출물은 90%의 엘라기탄닌 역가를 가질 수 있다.

히포패 람노이데스의 추출물은 상기 지상부를 물로 다양하게 희석된, 1 내지 3개의 탄소를 갖는 알콜, 바람직하게는 50% v/v의 에탄올/물의 혼합액으로 추출한 다음, 유기 용매가 완전히 제거될 때까지 상기 물/에탄올 추출물을 농축하고, 결과적으로 수득된 탁한 현탁액에 바이오매스(biomass) 중량의 2%에 해당하는 양의 폴리비닐피롤리돈을 첨가함으로써 제조된다. 여과에 의해 얻어진 맑은 용액을 폴리스티렌 레진에 흡수시키고, 수용성 물질이 완전히 제거될 때까지 상기 레진을 세척한다. 본 발명에서 사용된 추출물을 구성하는 활성 성분을 90% 에탄올로 상기 레진을 세척하고, 에탄올 용리액을 소량으로 농축한 다음, 50℃가 넘지 않는 온도에서 진공 하에 잔여물을 건조시켜 회수하였다.

히포패 람노이데스 추출물은 인플루엔자 A 및 B의 다양한 종, 및 아데노바이러스, 파라믹소바이러스, 헤르페스 카타랄리스(Herpes catarrhalis) 바이러스, 시토메갈로바이러스 및 호흡기 합포체(respiratory syncytial) 바이러스에 대한 뚜렷한 항바이러스성 활성이 존재한다. 또한, 상기 추출물은 항세균성 활성을 가지며, 상기 활성은 엘라기 탄닌(ellagic tannin)이 알칼로이드와 복합체를 형성하고, 잔여 친수성 부위를 갖는 상기 복합체가 바이러스 또는 세균 단백질과 결합하여, 그들이 증식을 막고, 동시에 상기 조합의 전반적인 독성을 감소시킨다는 사실에 의해 향상된다.

인 비트로 실험은 본 발명의 조성물이 인터페론의 생성을 유도하고, 세균 및 균류의 증식 및 염증 및 통증 반응을 저해한다는 것을 증명하였다.

바람직한 일 양상에 따르면, 본 발명의 조성물은 또한 에키나세아 앙구스티폴리아의 방향유(essential oil), 또는 그 안에 포함된 이소부틸아미드를 포함할 수 있으며, 이들은 카나비노이드(cannabinoid) CB1 및 CB2의 리간드이기 때문에 강력한 항-염증 및 진통 활성을 갖는다.

본 발명의 조성물은 구강 내에서 천천히 용해되는 타블렛 또는 상기 활성 성분을 느리게 방출하는 츄잉껌, 구강 청결제, 구강 내에서 분산되는 겔 등의 형태로 알맞게 제형화될 수 있다. 상기 제형은 "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA에 기재된 바와 같이, 잘 알려진 종래의 방법에 따라 적절한 첨가제와 함께 제조될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명된다.

실시예 - 1000 mg의 씹어 먹는 타블렛은 하기 성분을 포함한다.

히포패 람노이데스의 추출물 20 mg

동결 건조된 에키나세아 앙구스티폴리아의 추출물 0.5 mg

마클레아야 코르다타의 알콜 추출물 2 mg

대두 레시틴 30 mg

무수 시트르산 5 mg

L-시스테인 5 mg

락토오스 200 mg

만니톨 567.5 mg

메틸셀룰로오스 40 mg

글리세롤 팔미토스테아레이트 50 mg

소프트 프루트 향료(Soft fruit flavouring) 40 mg

포타슘 글리시리지네이트 5 mg

탈크 10 mg

소듐 비카르보네이트 25 mg

Claims (10)

1. a) 벤조페난트리딘 알칼로이드;
   b) 히포패 람노이데스(Hippophae rhamnoides)의 추출물; 및
   c) 에키나세아 앙구스티폴리아(Echinacea angustifolia)의 친유성 추출물을 포함하는 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은
   a) 상귀나린, 켈레리트린 및 켈리도닌로부터 선택되는 벤조페난트리딘 알칼로이드;
   b) 엘라그 산의 유도체를 강화한 히포패 람노이데스의 추출물; 및
   c) 에키나세아 앙구스티폴리아의 친유성 추출물을 포함하는 것인 조성물.
3. 제1항 및 제2항에 있어서, 다양한 성분은 하기 구간 내(단위 투여량 당 중량)의 양으로 존재하는 것인 조성물:
   a) 벤조페난트리딘 알칼로이드: 1 내지 5;
   b) 히포패 람노이데스의 추출물: 10 내지 100;
   c) 에키나세아 앙구스티폴리아의 친유성 추출물: 0.2 내지 2.
4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 상기 벤조페난트리딘 알칼로이드 상귀나린, 켈레리트린 및 켈리도닌은, 상당히 정제된 형태의 그 자체로서 유리된 형태 또는 염화 형태 또는 상귀나리아 카나덴시스, 마클레아야 코르다타 또는 마클레아야 미크로카르파, 또는 켈리도니움 마주스의 추출물의 형태로 존재하는 것인 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 벤조페난트리딘 알칼로이드는 루테인 산에 의해 염화된 형태로 존재하는 것인 조성물.
6. 제1항 내지 제5항에 있어서, 상기 히포패 람노이데스의 추출물은 엘라그 산 유도체가 강화된 지상부(aerial part)로부터의 추출에 의해 얻어진 히포패 람노이데스의 추출물로서 존재하는 것인 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 히포패 람노이데스의 추출물은 90%의 엘라기탄닌(ellagitannin) 함량을 갖는 것인 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 내에서 느리게 용해되는 타블렛 또는 상기 활성 성분을 느리게 방출하는 츄잉껌, 구강 청결제, 구강 내에서 분산되는 겔 등의 형태인 것인 조성물.
9. 상기도의 세균성 질환 및 바이러스성 질환의 치료용 구강 조성물을 제조하기 위한:
   a) 벤조페난트리딘 알칼로이드;
   b) 히포패 람노이데스의 추출물; 및
   c) 에키나세아 앙구스티폴리아의 친유성 추출물의 용도.
10. 제9항에 있어서, 상기 상기도의 세균성 질환 및 바이러스성 질환은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염 후유증에 인한 것인 용도.