PT2214643E - Sistema de entrega transdérmica para hormonas e esteroides - Google Patents

Sistema de entrega transdérmica para hormonas e esteroides Download PDF

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PT2214643E
PT2214643E PT88455472T PT08845547T PT2214643E PT 2214643 E PT2214643 E PT 2214643E PT 88455472 T PT88455472 T PT 88455472T PT 08845547 T PT08845547 T PT 08845547T PT 2214643 E PT2214643 E PT 2214643E
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acetate
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transdermal delivery
peg
skin
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PT88455472T
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Kerrie Setiawan
Adam Watkinson
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Acrux Dds Pty Ltd
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Description

ΡΕ2214643 1
DESCRIÇÃO
"SISTEMA. DE ENTREGA TRANSDERMICA PARA HORMONAS E ESTEROIDES"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a um sistema de entrega transdérmica e a uma entrega transdérmica de hormonas esteroides.
Antecedentes da Invenção
Os esteroides e hormonas incluem as hormonas sexuais e de certas hormonas adrenocorticais (corticoste-roides). Os corticosteroides têm inúmeras e diversificadas funções fisiológicas e efeitos farmacológicos. Eles influenciam o metabolismo de hidratos de carbono, proteínas, gorduras e purinas; o equilíbrio eletrólito -água; e as funções do sistema cardiovascular, rim, músculo esquelético, sistema nervoso e outros órgãos e tecidos. Terapeuticamente, os corticosteroides são usados para o tratamento de insuficiências hormonais, inflamação e outras condições, enquanto as hormonas sexuais são largamente usadas para a contraceção e insuficiências hormonais, bem como para o tratamento de outras condições.
As duas principais classes de esteroides sexuais 2 ΡΕ2214643 são os androgénios e estrogénios, dos quais os derivados de humanos mais importantes são a testosterona e o estradiol (17p-estradiol), respetivamente. Outros contextos incluirão progestagénios como uma terceira classe de esteroides sexuais, distinta dos androgénios e estrogénios. A proges-terona é o único progestagénio humano que ocorre naturalmente. As progestinas são hormonas sexuais sintéticas usadas na contraceção, quer isoladamente quer com estradiol.
Os androgénios são muitas vezes referidos como "hormonas sexuais masculinas", uma vez que têm efeitos masculinizantes, enquanto os estrogénios e progestagénios são considerados "hormonas sexuais femininas", embora todos os tipos estejam presentes em cada um dos géneros, ainda que em níveis diferentes. Os androgénios podem ser utilizados no tratamento da diminuição da libido, ou no tratamento da depressão quer nos homens quer nas mulheres. A administração de hormonas e esteroides através da pele ("entrega transdérmica") tem recebido uma atenção crescente, porque não só proporciona um regime de dosagem potencialmente simples, mas também proporciona uma via relativamente controlada para a liberação de uma hormona na circulação sistémica. Contudo, a entrega transdérmica de fármacos é complicada pelo facto de a pele se comportar como uma barreira natural e, por conseguinte, o transporte de agentes através da pele é um mecanismo complexo. ΡΕ2214643
Estruturalmente, a pele é constituída por duas partes principais, uma camada exterior relativamente fina ("epiderme") e uma região interna mais espessa ("derme"). A camada mais externa da epiderme ("estrato córneo" ou «corneum stratum») é constituída por células mortas achatadas que estão cheias de queratina. A região entre as células mortas achatadas do estrato córneo está cheia com lípidos que formam fases lamelares, que são responsáveis pelas propriedades de barreira natural da pele.
Para a entrega transdérmica eficaz de um agente farmacológico que é aplicado à superfície da pele ("aplicação tópica"), o agente deve em primeiro lugar separar-se do veículo para o estrato córneo, deve tipicamente em seguida difundir-se no estrato córneo antes de se separar do estrato córneo para a epiderme viável.
Um "penso adesivo" transdérmico consiste tipicamente de uma matriz ou de reservatório contendo o fármaco a ser administrado, em conjunto com uma camada de suporte, um adesivo e um revestimento de libertação protetor. Membranas de libertação podem também ser incorporadas. A administração de fármacos através destes sistemas é feita ou através de difusão passiva, controlada por uma membrana de libertação semipermeável, ou é controlada pelo adesivo/matriz adesiva. 0 sistema pode também incorporar intensificadores de penetração do fármaco para aumentar o fluxo do fármaco através da pele. 4 ΡΕ2214643
Uma das desvantagens das abordagens atuais para a administração de hormonas e esteroides é que as formulações estão tipicamente em contacto continuo com a pele. Cremes e pomadas ou adesivos usados em pensos adesivos podem causar irritação e sensibilização da pele. Uma proporção significativa de utilizadores de pensos adesivos sofrem de irritação e sensibilização da pele devido a adesivos usados no penso adesivo. Os esteroides e hormonas, particularmente as hormonas esteroides sexuais têm uma permeação cutânea relativamente fraca e muitos pensos adesivos requerem altas cargas de fármaco ou uma grande área de superfície, de maneira a proporcionar níveis sanguíneos eficazes. A velocidade de libertação do fármaco através de uma superfície dérmica pode ser aumentada por intensifica-dores de penetração dérmica. 0 problema com a maioria dos intensificadores de penetração dérmica conhecidos é que eles são muitas vezes tóxicos, irritantes ou alergénicos. Estes intensificadores tendem a ser solventes aceitadores de protões tais como dimetilsulfóxido e dimetilacetamida. Mais recentemente, 2-pirrolidina, N, iV-dietil-m-toluamida (Deet), l-dodecal-azaciclo-heptano-2-ona (Azona), N, N-dime-tilformamida, IV-metil-2-pirrolidina e tioglicolato de cálcio foram relatados como intensificadores eficazes. Contudo, subsistem dificuldades por causa do problema da irritação no local da aplicação e/ou da dificuldade no fornecimento de intensificador suficiente de absorção transdérmica. 5 ΡΕ2214643 WO 94/06452 revela uma suspensão de proteína ou péptido em triacetina ou polietilenoglicol. WO 93/10201 revela uma composição adesiva de poli(N-vinil-lactama) sensível à pressão. EP 0 409 383 revela uma composição de estradiol ou outro estrogénio para aplicação tópica. EP 0 328 806 descreve um sistema de entrega transdérmica para estrogénio ou seus derivados. WO 2007/016766 revela uma formulação de entrega transdérmica que inclui um sulfóxido orgânico e um composto adicional selecionado a partir de éster de ácido gordo, ácido gordo, composto relacionado com azona e suas misturas. WO 00/44347 refere-se a uma composição farmacêutica para administração tópica sob a forma de uma vareta medicada. A discussão dos documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos e semelhantes está incluída nesta especificação apenas com a finalidade de proporcionar um contexto para a presente invenção Não é sugerido ou representado que qualquer uma ou todas estas matérias faziam parte da base da técnica anterior ou eram do conhecimento geral comum no domínio relevante para a 6 ΡΕ2214643 presente invenção tal como existia antes da data de prioridade de cada reivindicação deste pedido.
Sumário da Invenção A invenção proporciona um sistema de entrega transdérmica compreendendo uma composição compreendendo pelo menos um agente selecionado de entre hormonas e esteroides, um intensificador de penetração compreendendo um polietilenoglicol de massa molecular média não superior a 300, e um solvente selecionado de entre alcanol C2 a C4 e suas misturas numa quantidade no intervalo desde 70% a 95%, numa base ponderai da composição total.
Num aspeto adicional, a invenção proporciona um método de preparação de um sistema de entrega transdérmica compreendendo uma composição para administração a uma área da superfície dérmica de um indivíduo, compreendendo o método a combinação de pelo menos um agente farmacológico selecionado de entre hormonas e esteroides, um intensi-ficador de penetração compreendendo polietilenoglicol de massa molecular média não superior a 300 e 70% a 95% numa base ponderai da composição de um solvente selecionado de entre alcanóis C2 a C4 e sua misturas. O sistema de entrega transdérmica será preferivelmente aplicado numa dose suficiente para proporcionar uma quantidade eficaz de pelo menos um agente farmacológico na corrente sanguínea de um animal. 7 ΡΕ2214643
Preferivelmente, o animal é um ser humano, mas a invenção também se estende ao tratamento de animais não humanos.
Definições
Será entendido pelos peritos na técnica que o termo polietilenoglicol não inclui dietilenoglicol (embora o dietilenoglicol possa estar presente, se desejado, como um componente adicional). Polietilenoglicol de massa molecular média não superior a 300 inclui polietilenoglicol de massa molecular média nominal de 200 e 300, em que a massa molecular média é não superior a 110% e não inferior a 90% (preferivelmente não mais do que 105% e não menos do que 95%) do valor indicado. 0 polietilenoglicol é de fórmula H- [OCH2CH2] n"OH. Um massa molecular média não superior a 300 significa que o valor médio de n é pelo menos 3 e é geralmente de 3 a 6, tal como 3, 4, 5 ou 6 (embora a média não necessite de ser um número inteiro) e mais preferivelmente de 3 a 5. 0 polietilenoglicol (PEG) está amplamente disponível em fornecedores comerciais em graus farmacêuticos e é vendido com massas moleculares nominais especificadas que geralmente significam que a massa molecular média não é superior a 105% e não é inferior a 95% do valor indicado. As viscosidades e métodos para a determinação da massa molecular são revelados em USP NF Official Compendium of Standards, Volume 11180-1182 [Edição de 2007]. ΡΕ2214643 0 termo "agente farmacológico" é aqui usado para referir uma larga classe de agentes químicos e terapêuticos úteis. 0 termo "farmacológico" ao descrever os agentes aqui contemplados é usado no sentido lato para compreender não apenas agentes possuindo um efeito farmacológico direto no hospedeiro, mas também aqueles que possuem um efeito indireto ou observável que é útil nas técnicas médicas. 0 termo agente farmacológico inclui pró-fármacos do agente que in vivo exerce o efeito fisiológico. Os esteroides englobam compostos tendo o sistema geral em anel de ciclopentano-per-hidrofenantreno de fórmula: 12 t-
κ·
Os esteroides variam pelos grupos funcionais ligados a estes anéis e estado de oxidação dos anéis. 0 esteroide pode estar na forma do fármaco ativo ou pode ser um esteroide pró-fármaco que in vivo proporciona uma forma mais ativa do esteroide. Os esteroides incluem fármacos e pró-fármacos que fornecem atividade eutrogénica, androgé-nica, glucocorticoide, adrenocortoide, anabólica ou de controle de natalidade. Os exemplos de esteroides incluem, por exemplo, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, cortisona, acetato de cortisona, 9 ΡΕ2214643 hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, prednisona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, pivalato de prednisolona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, hexacetonido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, flunsolide, dipropionato de beclometasona, fosfato sódico de betametasona, betametasona, fosfato dissódico de betametasona, fosfato sódico de betametasona, acetato de betametasona, fosfato dissódico de betametasona, acetato de cloroprednisona, corticosterona, desoxicorticosterona, acetato de desoxicorticosterona, pivalato de desoxicorticosterona, desoximetasona, estradiol, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona, acetato de diclorisona, fluoro-hidrocortisona, fluorometolona, fluprednisolona, parameta-sona, acetato de parametasona, androsterona, fluoximestero-na, aldosterona, metandrostenolona, metilandrostenodiol, metil-testosterona, noretandrolona, testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, equilenina, equilina, benzoato de estradiol, dipropionato de estradiol, estriol, estrona, benzoato de estrona, acetoxipreqnenolona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, acetato de flurogestona, hidroximetilprogesterona, acetato de hidroxi-metilprogesterona, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxi-progesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de melengestrol, normetisterona, pregnenolona, progesterona, etinilestradiol, mestranol, dimetisterona, etisterona, 10 ΡΕ2214643 diacetato de etinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, fluocinolona acetonido, flurandreno-lona, succinato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de metilprednisolona, fosfato sódico de prednisolona, triamcinolona acetonido, hidroxidiona sódica, espironolac-tona, oxandrolona, oximetolona, prometolona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona, cipionato de estradiol, e noretinodrel.
Um "pró-fármaco" é um fármaco farmacológico que é administrado numa forma inativa ou menos ativa e é metabolizado numa forma ativa. O próprio pró-fármaco pode ter pouca ou nenhuma da atividade desejada até ele interagir com os sistemas do corpo, tais como a pele ou os sistemas circulatórios. No entanto, as hormonas e esteroides utilizados no sistema de entrega transdérmica da invenção incluem hormonas e esteroides que são pró-fármacos que na administração formam uma hormona ou esteroide mais ativos in vivo durante ou após o processo de administração transdérmica.
Ainda numa outra forma de realização preferida, um pró-fármaco ou uma composição de pró-fármaco misturada com a composição progenitora tem uma velocidade de permeação, que é mais rápida ou mais lenta do que uma composição idêntica tendo uma quantidade farmacologicamente equivalente do fármaco progenitor. Em ainda outra forma de realização preferida, a composição tem uma duração do efeito terapêutico que é mais longo ou mais curto do que 11 ΡΕ2214643 uma composição tendo uma quantidade farmacologicamente equivalente do fármaco progenitor isolado. Numa outra forma de realização preferida, o pró-fármaco é mais lipofílico do que o fármaco precursor e o pró-fármaco tem uma maior velocidade de permeação através da pele. Geralmente as pró--hormonas e pró-esteroides são variações ou derivados das hormonas ou esteroides progenitores que têm grupos cliváveis sob condições metabólicas. Os pró-fármacos tornam-se os fármacos progenitores, os quais são farmaceuticamente ativos in vivo, quando sofrem solvólise sob condições fisiológicas ou sofrem degradação enzimática. Os pró-fármacos vulgarmente conhecidos na técnica incluem ésteres de ácidos preparados por reação dos ácidos ou álcool progenitores com um álcool ou ácido adequados respetivamente, ou amidas preparadas por reação do ácido progenitor ou composto de amina com uma amina ou ácido, respetivamente, ou grupos básicos que reagem para formar um derivado de base acilada. Exemplos de pró-fármacos são discutidos em Bundgard, Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdão, 1985, pp 7-9, 21-24; Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego, Califórnia, 1992, pp 352-401; e Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Quinta Ed., 1995, Vol. 1, pp 172-178, 949-982. O outro método para controlar o perfil do plasma do sangue de indivíduos está na seleção do pró-fármaco, tal como com base na seu massa molecular ou polaridade. Aumentando a massa molecular do pró-fármaco, o tempo para o começo da permeação de quantidades eficazes do pró-fármaco aumentará em relação ao fármaco progenitor. Um exemplo deste efeito 12 ΡΕ2214643 está no uso de noretindrona e acetato de noretindrona. A velocidade de permeação da noretindrona rapidamente atinge um pico após a aplicação, enquanto o acetato de noretiste-rona, tendo um massa molecular mais elevada, atinge um máximo depois da velocidade de permeação da noretindrona começar a diminuir, tendo os esteroides um grupo hidroxi livre na posição sobre o anel de esteroide, tal como a posição 17, posição 3, ou na posição 11 no anel fundido. São particularmente preferidas as hormonas esteroides tais como estrogénios, progestinas e androgénios. 0 pró-fármaco esteroide correspondente (pró-esteroide) é definido como uma estrutura correspondente ao esteroide em que o hidroxi livre na posição 3, 11 ou 17, foi se fez reagir com uma porção reativa álcool. São particularmente preferidos os derivados de esteroides acilados no hidroxilo na posição 17, por exemplo, por um grupo alcanoilo C1-C12. Independen-temente do facto do esteroide ou do derivado pró-esteroide correspondente ser incorporado na composição agente de suporte como o fármaco dominante, cada um fornece uma fonte de esteroides na corrente sanguínea para atingir o efeito fisiológico pretendido que, no caso do pró-esteroide correspondente, ocorre através de conversão metabólica do derivado. Um éster de esteroide é a estrutura correspondente ao esteroide em que o grupo hidroxilo livre no anel foi tenha sido esterifiçado. Exemplos de um esteroide e seu éster correspondente incluem estradiol e benzoato de estradiol, cipionato de estradiol 17-beta, propionato de estradiol 17, hemissuccinato de estradiol (eutocol), enantato de estradiol, undecilato de estradiol, acetato de 13 ΡΕ2214643 estradiol, propionato de estradiol, etc. Um outro exemplo é a testosterona e o seu correspondente éster de testosterona, tal como cipionato 17 beta, enantato de testosterona, nicotinato de testosterona, fenilacetato de testosterona, propionato de testosterona, etc. Também estão incluídos os não-ésteres que possuem grupos na posição 17, tais como o hemiacetal testosterona 17-cloral, ou éteres que possuem grupos na posição 3, tais como éter estradiol 3-metílico.
Os termos "percutâneo" e "transdérmico" são aqui usados no sentido mais lato para referir a capacidade de passar através da pele intacta. 0 termo "intensificador da penetração cutânea" é aqui utilizado no seu sentido mais lato para referir um agente que melhora a velocidade de transporte percutâneo de agentes ativos através da pele para utilização e entrega de agentes ativos a organismos tais como animais, quer seja para aplicação local quer para entrega sistémica. 0 termo "não oclusivo" é aqui utilizado no seu sentido mais lato para referir o não confinamento ou fecho da pele à atmosfera por meio de um dispositivo de penso adesivo, reservatório fixo, câmara de aplicação, fita, ligadura, emplastro adesivo, ou similar, que permanece sobre a pele no sítio da aplicação durante um período de tempo prolongado. É particularmente preferido que o sistema de entrega transdérmica da invenção seja não oclusivo. 14 ΡΕ2214643 0 termo "estrato córneo" é aqui usado no seu sentido mais lato para referir a camada exterior da pele, a qual é constituída por (aproximadamente 15) camadas de queratinócitos terminalmente diferenciados feitos principalmente de material proteico queratina dispostas de uma maneira "tijolo e argamassa" com a argamassa constituída por uma matriz de lípido feita principalmente a partir de colesterol, ceramidas e ácidos gordos de cadeia comprida. 0 estrato córneo cria a barreira de limitação de velocidade para a difusão do agente ativo através da pele. 0 termo "depósito cutâneo" é aqui utilizado no seu sentido mais lato para referir um reservatório ou depósito de agente ativo e intensificador de penetração dérmica no interior do estrato córneo, quer seja intracelular (dentro de queratinócitos) ou intercelular. 0 termo "veículo de líquido volátil:não-volátil" é usado na técnica para referir um veículo farmacêutico líquido compreendendo um veículo líquido volátil misturado com um líquido não volátil, tal como um intensificador de penetração dérmica. Um sistema ou veículo que compreende um líquido volátil misturado com um intensificador de penetração dérmica não-volátil quando aqui descrito é usado no seu sentido mais lato para incluir aqueles sistemas conhecidos como veículos de líquido volátil:não-volátil. 0 termo "alifático" inclui alifático de cadeia linear, ramificada e cíclica e podem ser grupos alquilo 15 ΡΕ2214643 saturados ou alifáticos insaturados contendo de 1 a 3 grupos insaturados particularmente 1 a 3 ligações duplas. 0 sistema de entrega transdérmica de fármacos da presente invenção permite que uma ampla variedade de agentes farmacológicos selecionados de entre hormonas e esteroides sejam entregues através da pele para alcançar um efeito sistémico desejado. 0 sistema de entrega de fármaco compreende preferivelmente pelo menos um agente ativo intimamente misturado com um intensificador de penetração dérmica não-volátil e um liquido volátil. Onde o sistema de entrega do fármaco é aplicado sobre a pele, pelo menos um agente ativo selecionado de entre hormonas e esteroides e o liquido não-volátil são termodinamicamente conduzidos para o interior da pele como evaporação de líquidos voláteis. Uma vez no interior de pele o líquido não-volátil pode quebrar a matriz de lípido e/ou agir como solubilizante para permitir uma velocidade de penetração aumentada de pelo menos um agente ativo através da pele e para o interior do indivíduo a ser tratado. Desta forma, o intensificador de penetração dérmica atua como um veículo e muitos agentes ativos sistémicos são capazes de ser administrados por via transdérmica a um animal. 0 indivíduo a ser tratado com o sistema de entrega transdérmica é geralmente um mamífero, preferivelmente um ser humano, masculino ou feminino. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto em causa que irá eliciar a resposta biológica ou médica de 16 ΡΕ2214643 um tecido, sistema, animal ou humano, que está a ser procurado .
Ao longo da descrição e das reivindicações desta especificação, a palavra "compreendem" e variações da palavra, tais como "compreendendo" e "compreende", não pretendem excluir outros aditivos, componentes, inteireza ou passos.
Descrição Detalhada da Invenção
Os inventores presentes descobriram que a utilização de polietilenoglicol (de massa molecular não superior a 300) como um intensificador de penetração mostra uma melhoria significativa no aumento de penetração do agente ativo.
Tipicamente, o PEG de massa molecular média inferior a 300 estará presente numa quantidade no intervalo de 0,5 a 20%, tal como 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% ou 20%. Preferivelmente, o PEG de massa molecular média inferior a 300 está presente numa quantidade no intervalo de 0,5 a 15% e mais preferivelmente de 0,5 a 10% numa base ponderai da composição. A composição da invenção compreende preferivelmente PEG 200 numa quantidade no intervalo de 0,1 a 40% numa base ponderai da composição total e preferivelmente 17 ΡΕ2214643 desde 0,5 a 20%, tal como 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3% , 3,5%, 4%, 4,5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%.
Preferivelmente, o solvente volátil tem uma pressão de vapor acima de 35 mmHg à pressão atmosférica e à temperatura normal da pele de 32 graus Celsius. Numa forma particularmente preferida da invenção, o solvente é preferivelmente etanol ou isopropanol, ou uma sua mistura. 0 solvente volátil está preferivelmente presente na composição da invenção numa quantidade no intervalo de 7 0 a 90% ou de 75 a 90% numa base ponderai da composição total. A composição da invenção pode se desejado conter um ou mais adjuvantes adicionais, tais como os selecionados de entre o grupo constituído por intensificadores de penetração, agentes tensioativos, espessantes e solventes. Exemplos de agentes espessantes adequados incluem ácidos poliacrílicos; e copolímeros de ácido acíclico, ágar, carragenina, amido de alimentos, gelatinas, goma arábica, goma guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, proteínas e polivinilpirrolidona. O teor de agente espessante pode ser de 0 até 5%.
Numa forma de realização, o componente intensifi-cador de penetração da composição pode compreender um ou mais intensificadores de penetração adicionais. De nota 18 ΡΕ2214643 particular são os ésteres de ácido salicilico preferivelmente selecionados a partir de éster alifático C6 a C30 de ácido salicilico e mais preferivelmente salicilato de alquilo Cs a C12 e o mais preferível é salicilato de octilo, particularmente salicilato de 2-etil-hexilo. Quando um éster de ácido salicilico está presente em combinação com polietilenoglicol, a proporção ponderai do éster de ácido salicilico para o polietilenoglicol (de massa molecular média não superior a 300) está preferivelmente no intervalo desde 95:5 até 5:95 e preferivelmente desde 1:10 a 10:1 tal como 1:10 a 5:1 e 1:5 a 2:1. A proporção ótima pode variar dependendo da natureza e da concentração do agente ativo e da concentração da combinação intensificadora de penetração .
Os intensificadores de penetração dérmica conhecidos podem ser incluídos em adição ao PEG de massa molecular não superior a 300. Exemplos de intensificadores de penetração conhecidos são laurocaprama e derivados de laurocaprama, tais como aquelas l-alquilazaciclo-heptan-2--onas especificadas na Pat. dos E.U.A. N° 5 196 410, e ácido oleico e os seus derivados ésteres, tais como mono-oleato de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo e glicerilo, e os descritos na Pat. dos E.U.A. N° 5 082 866, particularmente (N,N-dimetilamino)acetato de dodecilo e (N,N-dimetilamino)propionato de dodecilo e na Pat. dos E.U.A. N° 4 861 764, particularmente 2-n-nonil--1,3-dioxolano. Os intensificadores de penetração dérmica conhecidos mais preferidos são o ácido oleico e os seus 19 ΡΕ2214643 derivados ésteres, tais como mono-oleato de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo e glicerilo, e os dados na Pat. dos E.U.A. N° 5 082 866, particularmente (N,N-dime-tilamino)acetato de dodecilo e (N,N-dimetilamino)propionato de dodecilo e na Pat. dos E.U.A. N° 4 861 764, particularmente 2-n-nonil-l,3-dioxolano.
Preferivelmente, a composição compreenderá não mais do que 5% numa base ponderai de outro intensificador de penetração não volátil mais preferivelmente não mais do que 1% e sendo o mais preferível não mais do que 0,5% numa base ponderai da composição de intensificadores de penetração não-voláteis diferentes de PEG de massa molecular não superior a 300.
Numa forma de realização preferida da invenção, a composição consiste essencialmente em: (i) pelo menos um ativo selecionado de entre hormonas e esteroides e mais preferivelmente hormonas sexuais este-roides; (ii) um componente intensificador de penetração constituído essencialmente por um polietilenoglicol de massa molecular média não superior a 300; (iii) um solvente volátil constituído por um ou mais de entre etanol e isopropanol; (iv) facultativamente um propelente.
Será entendido pelos peritos na técnica que os 20 ΡΕ2214643 álcoois e polióis contêm uma certa quantidade de água. Tipicamente, o teor total de água da composição é inferior a 20%, numa base ponderai, e preferivelmente inferior a 10% numa base ponderai da composição total. A composição da invenção pode estar numa variedade de formas tais como um liquido, creme, pasta, gel, loção, penso adesivo (matriz e reservatório), fita, emplastro ou formador de película. Na forma de realização mais preferida, o sistema de entrega transdérmica está na forma de um líquido para aplicação a uma área da pele definida.
As composições da presente invenção podem estar em qualquer forma adequada para aplicação tópica na pele. As formas adequadas incluem líquidos em forma de spray; géis; líquidos que podem ser aplicados usando um dispositivo de «roll-on»; lacas; e matrizes de libertação sustentada de dispositivos de entrega transdérmica tais como pensos adesivos. As composições são geralmente administrados isoladamente mas, sob certas circunstâncias, a administração pode ser ainda modificada por meio de outros mecanismos de entrega tais como ionoforese, ultrassons e microagulhas para aumentar a penetração. A aplicação não oclusiva, e em particular a aplicação por spray, é a preferida.
As hormonas e esteroides farmacologicamente ativos adequados podem ser selecionados a partir de:
Os estrogénios como estradiol, estriol, benzoato 21 ΡΕ2214643 de estradiol, cipionato de estradiol 17-beta, enantato de estradiol, propionato de estradiol, estrona, etinilestra-diol, fosfestrol, dienestrol mestranol, estilboestrol, dienoestrol, epioestriol, estropipato dietilestilbestrol, clorotrianiseno, hormonas estrogénicas conjugadas, fosfato de polistradiol e zeranol e suas misturas;
Progesterona e progestinas tais como noretistero-na, acetato de noretisterona, gestodeno, levonorgestrel, alilestrenol, anagestona, desogestrel, dimetisterona, di--hidrogesterona, etisterona, etinodiol, diacetato de etino-diol, etonogestrel, gestodeno, etinilestradiol, haloproges-terona, 17-hidroxi-16-metileno-progesterona, hidroxiproges-terona 17-alfa, linestrenol, medroxiprogesterona, melenges-trol, noretindrona, noretinodrel, norgesterona, gestonoro-na, noretisterona, norgestimato, norgestrel, levonorgestrel, norgestrienona, norvinisterona, pentagestrona, MENT (7-metil-19-testosterona); norelgestromina, e trimigestona drospirenona, tibolona e megestrol e suas misturas;
Moduladores seletivos do recetor de progesterona tais como Asoprisnil, CDB-4124 e suas misturas;
Moduladores seletivos dos recetores de estrogénio tais como bazedoxifeno, clomifeno, fulvestrant, lasofoxi-feno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno e suas misturas;
Antiprogestogénio tais como mifepristona e suas misturas. 22 ΡΕ2214643
Antigonadotropinas tais como danazol e gestrinona e suas misturas;
Antiandrogénios tais como acetato de ciproterona e danazol e suas misturas;
Antiestrogénios tais como tamoxifeno e epitiosta-nol e os inibidores de aromatase, exemestano e 4-hidroxi--androstenodiona e seus derivados e suas misturas.
Androgénios e agentes anabolizantes tais como androisoxazole, androstenodiol, bolandiol, bolasterona, clostebol, etilestrenol, formildienolona, 4-hidroxi-l9-nor-testosterona, metandriol, metenolona, metiltrienolona, nandrolona, norboletona, oximesterona, estembolona e trem-bolona. Esteroides androgénicos podem incluir boldenona, fluoximesterona, mestanolona, mesterolona, metandrostenolo-na, 17-metiltestosterona, 17-alfa-metiltestosterona 3-ci-clopentil enol éter, noretandrolona, normetandrona, oxan-drolona, oximesterona, oximetolona, prasterona, estanlolo-na, estanozolol, testosterona, hemiacetal testosterona de 17-cloral, propionato de testosterona, enantato de testosterona tiomesterona desidroepiandrosterona (DHEA), andros-tenodiona (Andro): um androstenodiol, androsterona, di-hi-drotestosterona (DHT) e androstanolona e seus derivados;
Inibidores da 5-alfa-redutase tais como finaste-rida, turosterida, LY-191704 e MK-306 e suas misturas; 23 ΡΕ2214643
Corticosteroides tais como betametasona, valerato de betametasona, cortisona, dexametasona, 21-fosfato de dexametasona, fludrocortisona, flumetasona, fluocinonida, fluocinonida desonida, fluocinolona, fluocinolona acetoni-do, fluocortolona, halcinonida, halopredona, hidrocortiso-na, 17-valerato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocor-tisona, 21-acetato de hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, 21-fosfato de prednisolona, prednisona, triancinolona, triancinolona acetonido e suas misturas;
Exemplos adicionais de agentes anti-inflamatórios esteroides para uso nas composições presentes incluem cortodoxona, fluoracetonido, fludrocortisona, diacetato de difluorsona, flurandrenolona acetonido, medrisona, amcina-fel, amcinafide, betametasona e seus outros ésteres, cloro-prednisona, clorcortelona, descinolona, desonida, diclori-sona, difluprednato, flucloronida, flumetasona, flunisoli-da, flucortolona, fluorometalona, fluperolona, flupredniso-lona, meprednisona, metilmeprednisolona, parametasona, acetato de cortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, cortodoxona, flucetonido, acetato de fludrocortisona, flurandrenolona acetonido, medrisona, amcinafal, amcinafi-da, betametasona, benzoato de betametasona, acetato de cloroprednisona, acetato de clocortolona, descinolona acetonido, desoximetasona, acetato de diclorisona, diflu-prednato, flucloronida, pivalato de flumetasona, acetato de flunisolida, acetato de fluperolona, valerato de flupredni-solona, acetato de parametasona, prednisolamate, prednival, 24 ΡΕ2214643 triamdnolona hexacetonido, cortivazol, formocortal e niva-zol e suas misturas;
Inibidor da aromatase tal como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, formestano, letrozole e vorozole;
Gonadotrofinas tais como clomifeno e urofolitro- pina;
Agonistas da GnRH (recetores) tais como buserre-lina, goserrelina, histrelina, leuprorrelina, nafarrelina e triptorreiina;
Antagonista da GnRH: abarelix, cetrorelix e ganirelix;
Hormonas hipofisárias e seus derivados ou análogos ativos tais como corticotrofina, tirotropina, hormona estimulante do foliculo (FSH) , hormona luteinizante (LH) e hormona de libertação de gonadotrofina (GnRH);
Hormonas da tireoide tais como calcitonina, tiro-xina e liotironina e agentes antitiroidianos tais como carbimazole e propiltiouracilo; e
Outros agentes hormonais diversos tais como asoctreotide; e misturas de dois ou mais dos grupos. A proporção ótima de intensificador de penetração ΡΕ2214643 para ativar irá diferir, dependendo da natureza do ativo e intensificador de penetração. Tipicamente, a proporção numa base ponderai do intensificador de penetração para o ativo estará no intervalo desde 1000:1 a 1:1000 e preferivelmente de 500:1 a 1:10 e o mais preferível é de 20:1 a 1:1. O intensificador de penetração utilizado de acordo com a invenção é particularmente útil na administração transdérmica de hormonas. As hormonas que podem ser usadas no sistema de entrega de fármaco da presente invenção incluem hormonas sistemicamente ativas que podem ser entregues através da pele com o auxílio do intensificador de penetração dérmica para atingir um efeito desejado.
As composições da invenção podem incluir uma pluralidade de hormonas de um ou mais destes grupos. Por exemplo, pode ser desejável para formulações contracetivas conterem um ou mais estrogénios e uma ou mais progestinas. O sistema de entrega transdérmica pode ser usado para entregar uma quantidade terapeuticamente eficaz da hormona e/ou esteroide à área local ou à circulação sistémica. Numa forma de realização, o sistema proporciona um nível farmaceuticamente eficaz do agente farmacológico na circulação sistémica, por exemplo, um nível no sangue farmaceuticamente eficaz. Numa forma preferida da invenção, o sistema de entrega de fármaco compreende numa base ponderai desde cerca de 0,1 até cerca de 10% de pelo menos um agente farmacológico selecionado de entre hormona e 26 ΡΕ2214643 esteroides em uma quantidade desde cerca de 0,1 a 12% de intensificador de penetração dérmica e desde cerca de 78 até 95% de etanol, isopropanol ou sua mistura.
As doenças ou condições que podem ser tratadas utilizando o sistema de entrega de fármacos e métodos da presente invenção incluem, mas sem constituir limitação, reposição de hormona masculina em homens hipogonádicos deficientes em testosterona, terapia de reposição hormonal feminina para mulheres na pós-menopausa usando por exemplo o estradiol, terapia de reposição de androgénio para mulheres a que falta libido usando um androgénio tal como testosterona, contraceção masculina (por exemplo usando uma progestina tal como etonogestrel facultativamente com testosterona) e contraceção feminina (por exemplo utilizando uma progestina facultativamente em combinação com um estrogénio).
Numa forma de realização, o sistema de entrega transdérmica compreende ainda um aparelho de pulverização que compreende um recipiente para uma composição transdérmica, um bocal de spray e um agente que aciona a entrega de uma dose medida de spray a partir do recipiente através do bocal. O sistema de entrega transdérmica será preferivelmente aplicado numa dose suficiente para proporcionar uma quantidade eficaz do pelo menos um agente farmacológico na corrente sanguínea do animal. 27 ΡΕ2214643
Preferivelmente, o aplicador proporciona uma aplicação de dose medida tal como um aerossol de dose medida, uma bomba de dose medida de energia armazenada ou uma bomba de dose medida manual. Preferivelmente, o sistema de entrega de fármaco é aplicado sobre a pele do animal, cobrindo uma área de superfície de entrega entre cerca de 10 e 800 cm2, mais preferivelmente entre cerca de 10 e 400 cm2, e o mais preferível é entre cerca de 10 e 200 cm2. A aplicação é ainda mais preferivelmente realizada por meio de um pulverizador de dose medida tópica combinado com uma cobertura de bocal atuadora que em conjunto controlam com precisão a quantidade e/ou uniformidade da dose aplicada. Uma função da cobertura é manter o bocal a uma altura pré-determinada acima, e perpendicular, à pele à qual o sistema de entrega de fármaco está a ser aplicado. Esta função também pode ser conseguida por meio de uma barra espaçadora ou semelhante. Uma outra função da cobertura é delimitar a área acima da pele de modo a impedir ou limitar o retrocesso e/ou a perda do sistema de entrega de fármaco para o ambiente circundante. Preferivelmente, a área de aplicação definida pela cobertura é substancialmente de forma circular. A invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos. É para ser entendido que os exemplos são proporcionados a título de ilustração da invenção e que não são de modo algum limitativos do âmbito e alcance da invenção. ΡΕ2214643
EXEMPLOS
As composições dos Exemplos e seu desempenho são comparadas com referência aos desenhos.
Breve Descrição dos Desenhos
Nos desenhos:
Figura 1 - é um gráfico de colunas comparando a permeação de uma progestina + um estrogénio a partir de um controlo com composição de entrega transdérmica de progestina da invenção contendo PEG 200 em conformidade com o Exemplo 1.
Figura 2a e 2b - são gráficos de colunas que mostram o efeito sobre a permeação de progestina de composições transdérmicas comparativas contendo diferentes progestinas e PEG 400 em vez de PEG 200 conforme descrito no Exemplo 2.
Figura 3 - é um gráfico de colunas que mostra o efeito de PEG 200 sobre a permeação de um androgénio a partir de composições de entrega transdérmica descritas no Exemplo 3.
Figura 4 e Figura 5 - são gráficos de colunas que comparam o efeito de PEG 200 e PEG 400, respetivamente, sobre a permeação de um androgénio a partir de composições de entrega transdérmica descritas no Exemplo 4. 29 ΡΕ2214643
Figura 6 - é um gráfico de colunas que examina o efeito de PEG 200 sobre a permeação de um androgénio a partir de composições do Exemplo 5.
Figura 7 - é um gráfico de colunas que examina o efeito de PEG 200 sobre a permeação de um estrogénio a partir de composições de entrega transdérmica descritas no Exemplo 6.
Figura 8 - é A Figura 8 é um gráfico de colunas que mostra o efeito de PEG 200 sobre a permeação do androgénio testosterona na presença de um outro intensificador de permeação conforme descrito no Exemplo 7.
Exemplo 1
Investigação do Efeito de PEG 200 sobre a Permeação Cumulativa da progestina Acetato de Noretisterona e o Estrogénio Estradiol através da Pele Humana In Vitro. Métodos:
Estudos de difusão in vitro de dose finita foram realizados utilizando pele abdominal feminina humana derma-tomizada (500 ym).
Estas experiências foram realizadas ao longo de 24 horas, utilizando células do tipo Franz. Membranas de pele pré-cortadas foram montadas como uma barreira entre as metades de células de permeação do tipo Franz horizontais 30 ΡΕ2214643 engorduradas (gordura de alto vácuo, BDH) no meio da câmara recetora da célula com o estrato córneo voltado para a câmara dadora. A área disponível para a permeação foi de aproximadamente 0,925 cm2. As câmaras recetoras das células de permeação foram cheias com a fase recetora (salina tamponada por fosfato a pH 7,4) e tapadas. As células de penetração foram imersas num banho de água a temperatura constante de tal modo que as câmaras recetoras foram mantidas a 35 °C. Os conteúdos da câmara recetora foram agitados continuamente por pequenos barras agitadoras magnéticas revestidas de PTFE guiadas por agitadores magnéticos submersíveis. A pele foi deixada a equilibrar à temperatura com a solução recetora durante 1 h em banho de água antes da dosagem.
As formulações foram aplicadas à pele numa dose de 3,6 mL/cm2. A formulação aplicada foi espalhado sobre a área da pele usando uma extremidade de pipeta de deslocamento positivo de Eppendorf sem fender a membrana de pele.
As formulações eram constituídas por: o Composição de comparação 1: acetato de noretisterona (NETA) 2,8%, estradiol (E2) 0,55%, salicilato de octi-lo (OS) 5% o Composição 2: NETA 2,8%, E2 0,55%, polietilenoglicol 200 (PEG 200) 5% o Composição 3: NETA 2,8%, E2 0,55%, OS 5%, PEG 200 5% o Composição 4: NETA 2,8%, E2 0,55%, PEG 200 10% o Composição 5: NETA 2,8%, E2 0,55%, OS 5%, PEG 200 10% 31 ΡΕ2214643 A quantidade de ingrediente ativo que permeou a pele foi quantificada usando métodos de HPLC validados A Figura 1 compara a penetração da composição comparativa 1 com as das composições 2-5 relacionadas com a invenção. Foi verificado que PEG 200 em combinação com OS aumenta significativamente a permeação de ambos acetato de noretisterona e estradiol através da epiderme humana in vitro. A permeação de NETA é comparada na Figura 1.
Exemplo 2
Investigação Sobre o Efeito de PEG 200 e PEG 400 na Permeação Cumulativa de Nestorona & Etinilestradiol Através da
Pele Humana In Vitro Métodos:
Estudos de difusão in vitro de dose finita foram realizados utilizando pele abdominal feminina humana dermatomizada (500 pm).
Estas experiências foram realizadas ao longo de 24 horas, utilizando fluxo através de células de difusão, de aço inoxidável, com base nas descritas anteriormente (E. R. Cooper, J. Pharm. Sei., 73 (1984) 1153-1156), exceto que as células foram modificadas para aumentar a área de difusão para 1,0 cm2. As formulações foram aplicadas usando uma técnica de dose finita (T. J. Franz, Curr. Probl. Dermatol., 7 (1978) 58-68) para imitar as condições de 32 ΡΕ2214643 dosagem clínica em num volume de dose aplicado de 3,6 yL/cm2. Um pedaço de malha de arame de aço inoxidável foi colocado diretamente por baixo da pele na câmara recetora da célula de difusão para manter um fluxo turbulento de solução recetora abaixo da pele. As células de difusão foram mantidas a uma velocidade de fluxo de aproximadamente 0,5 mL/h, por meio de uma bomba peristálti-ca em microcassete (Watson Marlow 505S UK). As células foram mantidas a 32±0,5 °C por uma barra de aquecimento e as amostras foram recolhidas em frascos de vidro de tamanho apropriado durante um período de 24 horas. As soluções recetoras (salina tamponada por fosfato a pH 7,4) mantiveram condições de esgotamento abaixo da pele.
As formulações eram constituídas por: o Composição (Comp) 1 (Controlo): nestorona (NES) 1,35%, etinilestradiol (EE) 0,35% em álcool isopropílico (IPA) o Comp 2: NES 1,35%, EE 0,35%, polietilenoglicol 400
(PEG 400) 5% em IPA
o Comp 3: NES 1,35%, EE 0,35%, polietilenoglicol (PEG
200) 0,5% em IPA A quantidade de ingrediente ativo que permeou a pele foi quantificada usando métodos de HPLC validados O efeito de PEG 400 sobra a permeação de NES e EE é mostrado nas Figuras 2a e 2b, respetivamente. Figuras 2a 33 ΡΕ2214643 e 2b: mostram por conseguinte a permeação de nestorona e etinilestradiol, respetivamente, obtidas a partir da aplicação da Composição 2 (não da invenção) em comparação com a aplicação de uma Composição 1 de controlo.
Foi verificado que PEG 200 em combinação com OS aumenta a permeação de ambos nestorona e etinilestradiol através da epiderme humana in vitro. A adição de PEG 400 à formulação não teve um efeito significativo (aumentando ou inibindo) sobre a permeação de nestorona através da epiderme humana in vitro. Foi verificado que PEG 400 inibe a permeação de etinilestradiol através da epiderme humana in vitro.
Exemplo 3
Investigação Sobre o Efeito de PEG 200 na Permeação Cumulativa de Testosterona Através da pele humana In Vitro Métodos:
Estudos de difusão in vitro de dose finita foram realizados utilizando pele abdominal feminina humana derma-tomizada (500 ym).
Estas experiências foram realizadas ao longo de 24 horas, utilizando fluxo através de células de difusão, de aço inoxidável, com base nas descritas anteriormente (E. R. Cooper, J. Pharm. Sei., 73 (1984) 1153-1156), exceto que as células foram modificadas para aumentar a área de 34 ΡΕ2214643 difusão para 1,0 cm2. As formulações foram aplicadas usando uma técnica de dose finita (T. J. Franz, Curr. Probl. Dermatol., 7 (1978) 58-68) para imitar as condições de do sagem clinica em num volume de dose aplicado de 3,6 pL/cm2. Um pedaço de malha de arame de aço inoxidável foi colocado diretamente por baixo da pele na câmara recetora da célula de difusão para manter um fluxo turbulento de solução recetora abaixo da pele. As células de difusão foram mantidas a uma velocidade de fluxo de aproximadamente 1,0 mL/h, por meio de uma bomba peristáltica em microcassete (Watson Marlow 505S UK). As células foram mantidas a 32±0,5 °C por uma barra de aquecimento e as amostras foram recolhidas em frascos de vidro de tamanho apropriado durante um período de 24 horas. As soluções recetoras (NaN3 0,002% m/v) mantiveram condições de esgotamento abaixo da pele.
As formulações eram constituídas por: o Comp 1: testosterona (TES) 5%, em etanol (95%) o Comp 2: TES 5%, polietilenoglicol 200 (PEG 200) 1,0% em etanol (95%) o Comp 3: TES 5%, PEG 200 2,5% em etanol (95%) A quantidade de ingrediente ativo que permeou a pele foi quantificada usando métodos de HPLC validados O efeito da combinação de PEG 200 nas Composições 2 e 3 é comparado com uma Composição 1 de controlo na Figura 3. Conforme mostrado na Figura 3, foi verificado que 35 ΡΕ2214643 PEG 200 aumenta significativamente a permeação da testosterona através da epiderme humana in vitro.
Exemplo 4
Investigação sobre o Efeito de PEG 200 e PEG 400 sobre a Permeação Cumulativa do Androgénio Testosterona a partir de uma Loção através da Pele Humana In Vitro. Métodos:
Estudos de permeação in vitro de dose finita foram realizados utilizando pele dermatomizada (dermátomo elétrico Padgett Modelo B ou S regulado em 500 ym) preparada a partir de tecido abdominal feminino excisado.
Estas experiências foram conduzidas ao longo de mais de 24 horas (h) usando sistemas de escoamento continuo com uma área de administração de 1 cm2. Um pedaço de malha de arame de aço inoxidável foi colocado na câmara recetora de cada célula de permeação para suportar a pele e para manter um fluxo turbulento de solução recetora por baixo da pele. A solução recetora foi mantida a uma velocidade de fluxo de aproximadamente 0,5 mL/h, por meio de uma bomba peristáltica (Bomba Peristáltica Watson Marlow 520S com adaptador 313A e 8 cabeça de bomba de tambor 308MC; Stauff Corporation, Austrália) . As células foram colocadas em uma barra de aquecimento para manter a temperatura da pele em 32 ± 1 °C. A seguir a 2 h de equilibração da pele com a so- 36 ΡΕ2214643 lução recetora (SR; azoteto de sódio 0,002%), a superfície do estrato córneo foi doseada com 15 ou 30 mL/cm2 de uma formulação de loção MD utilizando uma pipeta de deslocamento positivo. A formulação foi espalhada uniformemente sobre a área da pele usando a ponta da pipeta. Amostras da permeação foram recolhidas em frascos de vidro de tamanho apropriado durante um período de 24 h. O efeito da adição de polietilenoglicol 200 (PEG 200) ou polietilenoglicol 400 (PEG 400) na permeação de testosterona foi investigado. PEG 200 ou PEG 400 0,5-5% m/v foi adicionado à seguinte formulação de Loção de Testosterona (TES): • Formulação: TES 2% m/v, polivinilpirrolidona (PVP) 2% m/v em álcool isopropílico (IPA). A quantidade de ingrediente ativo que permeou a pele foi quantificada usando métodos de HPLC validados. Os resultados para o PEG 200 são apresentados na Figura 4 e os resultados para o PEG 400 são apresentados na Figura 5.
Resultados: PEG 200 aumentou significativamente a permeação de TES através da pele humana in vitro. PEG 400 não tem qualquer efeito sobre a permeação de TES através da pele humana in vitro. 37 ΡΕ2214643
Exemplo 5
Investigação sobre o efeito de PEG 200 e PEG 400 na Permeação Cumulativa do Androgénio Testosterona Através da Pele Humana a partir de uma Composição de Testosterona Transdérmica Aplicada na forma de um Spray In Vitro Métodos:
Estudos de permeação in vitro de dose finita foram realizados utilizando pele dermatomizada (dermátomo elétrico Padgett Modelo B ou S regulado em 500 μιη) preparada a partir de pele abdominal feminina excisada.
Estas experiências foram conduzidas ao longo de mais de 24 horas (h) usando sistemas de escoamento contínuo com uma área de administração de 1 cm2. Um pedaço de malha de arame de aço inoxidável foi colocado na câmara recetora de cada célula de permeação para suportar a pele e para manter um fluxo turbulento de solução recetora por baixo da pele. A solução recetora foi mantida a uma velocidade de fluxo nominal de 0,5 mL/h, por meio de uma bomba peristál-tica (Bomba Peristáltica Watson Marlow 520S com adaptador 313A e 8 cabeça de bomba de tambor 308MC; Stauff Corporation, Austrália). As células foram colocadas em uma barra de aquecimento para manter a temperatura da pele a 3211 °C. A seguir a 2 h de equilibração da pele com a solução recetora (SR; azoteto de sódio 0,002%), a superfície do estrato córneo foi doseada com 3,6 pL/cm2 de uma 38 ΡΕ2214643 formulação de Spray Transdérmico de Dose Medida (MDTS) utilizando uma pipeta de deslocamento positivo. A formulação foi espalhada uniformemente sobre a área da pele usando a ponta da pipeta. Amostras da permeação foram recolhidas em frascos de vidro de tamanho apropriado durante um período de 24 h.
As formulações de Spray Transdérmico de Dose Medida continham: • Testosterona (TES), Polietilenoglicol 200 (PEG 200) ou Polietilenoglicol 400 (PEG 400) em álcool isopropílico (IPA). A quantidade de ingrediente ativo que permeou a pele foi quantificada usando métodos de HPLC validados e os resultados para o PEG 200 são apresentados na Figura 6.
Resultados: PEG 200 aumentou a permeação de TES através da pele humana in vitro. A adição de PEG 400 à formulação não resulta em qualquer diferença significativa na permeação de TES quando se compara com a formulação de controlo.
Exemplo 6
Estradiol em Spray: Investigação sobre o Efeito de PEG 200 e PEG 400 Sobre a Permeação de Estradiol Através da Pele
Humana In Vitro 39 ΡΕ2214643 Métodos:
Estudos de permeação in vitro de dose finita foram realizados utilizando pele dermatomizada (dermátomo elétrico Padgett Modelo B ou S regulado em 500 ym) preparada a partir de pele abdominal feminina excisada.
Estas experiências foram conduzidas ao longo de mais de 24 horas (h) usando sistemas de escoamento continuo com uma área de administração de 1 cm2. Um pedaço de malha de arame de aço inoxidável foi colocado na câmara recetora de cada célula de permeação para suportar a pele e para manter um fluxo turbulento de solução recetora abaixo da pele. A solução recetora foi mantida a uma velocidade de fluxo nominal de 0,5 mL/h, por meio de uma bomba peristál-tica (Bomba Peristáltica Watson Marlow 520S com adaptador 313A e 8 cabeça de bomba de tambor 308MC; Stauff Corporation, Austrália). As células foram colocadas em uma barra de aguecimento para manter a temperatura da pele a 32±1 °C. A seguir a 2 h de eguilibração da pele com a solução recetora (SR; azoteto de sódio 0,002%), a superfície do estrato córneo foi doseada com 3,6 yL/cm2 de uma formulação de Spray Transdérmico de Dose Medida (MDTS) utilizando uma pipeta de deslocamento positivo. A formulação foi espalhada uniformemente sobre a área da pele usando a ponta da pipeta. Amostras da permeação foram recolhidas em frascos de vidro de tamanho apropriado durante um período de 24 h. 40 ΡΕ2214643
As formulações de Spray Transdérmico de Estradiol continham: • Testosterona (TES), Polietilenoglicol 200 (PEG 200) ou Polietilenoglicol 400 (PEG 400) em álcool isopropilico (IPA). A quantidade de ingrediente ativo que permeou a pele foi quantificada usando métodos de HPLC validados e os resultados para o PEG 200 são apresentados na Figura 7.
Resultados: PEG 200 aumentou a permeação de TES através da pele humana in vitro. A adição de PEG 400 à formulação não resulta em qualquer diferença significativa na permeação de TES quando se compara com a formulação de controlo.
Foi verificado que em ambas as formulações a 0,25% e 0,50% o PEG 200 aumenta a permeação do estradiol através da pele humana in vitro.
Exemplo 7
Investigação sobre o Efeito do PEG 200 na Permeação Cumulativa de Testosterona Através da Pele Humana In Vitro Métodos:
Estudos de difusão in vitro de dose finita foram realizados utilizando pele abdominal feminina humana derma-tomizada (500 ym). 41 ΡΕ2214643
Estas experiências foram realizadas ao longo de 24 horas, utilizando fluxo através de células de difusão, de aço inoxidável, com base nas descritas anteriormente (E. R. Cooper, J. Pharm. Sei., 73 (1984) 1153-1156), exceto que a célula foi modificada para aumentar a área de difusão para 1,0 cm2. As formulações foram aplicadas usando uma técnica de dose finita (T. J. Franz, Curr. Probl. Dermatol., 7 (1978) 58-68) para imitar as condições de dosagem clinica num volume de dose aplicado de 15 pL/cm2. Um pedaço de malha de arame de aço inoxidável foi colocado diretamente por baixo da pele na câmara recetora da célula de difusão para manter um fluxo turbulento de solução recetora abaixo da pele. As células de difusão foram mantidas a uma velocidade de fluxo de aproximadamente 1,0 mL/h, por meio de uma bomba peristáltica em microcassete (Watson Marlow 505S UK) . As células foram mantidas a 32±0,5 °C por uma barra de aquecimento e as amostras foram recolhidas em frascos de vidro de tamanho apropriado durante um período de 24 horas. As soluções recetoras (NaN3 0,002% m/v) mantiveram condições de esgotamento abaixo da pele.
As formulações foram constituídas por: o Comp 1: testosterona (TES) 2%, salicilato de octilo (OS) 5%, polivinil-pirrolidina (PVP) 2%, álcool iso-propílico (IPA) 30% em etanol (95%) o Comp 2: TES 2%, OS 5%, PVP 2%, polietilenoglicol 200 (PEG 200) 0,5% em etanol (95%) 42 ΡΕ2214643 o Comp 3: TES 2%, OS 5%, PVP 2%, IPA 30%, PEG 200 1,0% em etanol (95%) o Comp 4: TES 2%, OS 5%, PVP 2%, IPA 30%, PEG 200 2,5% em etanol (95%) A quantidade de ingrediente ativo que permeou a pele foi quantificada usando métodos de HPLC validados O efeito sobra a permeação de TES a partir da utilização da composição conforme mostrado na Figura 8. Foi verificado que o PEG 200 não aumenta significativamente a permeação de testosterona em combinação em combinação com o intensificador de penetração salicilato de octilo (OS) através da epiderme humana in vitro.
Lisboa, 15 de maio de 2014

Claims (19)

  1. ΡΕ2214643 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um sistema de entrega transdérmica compreendendo uma composição que compreende pelo menos um agente farmacológico selecionado de entre hormonas e esteroides, um intensificador de penetração que compreende um poli-etilenoglicol (PEG) de massa molecular média não superior a 300, e um solvente selecionado de entre alcanóis C2 a C4 e suas misturas, numa quantidade no intervalo desde 70% até 95%, numa base ponderai da composição total.
  2. 2. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, em que o PEG de massa molecular média não superior a 300 está presente numa quantidade de pelo menos 0,1% numa base ponderai da composição total.
  3. 3. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o polietilenoglicol de massa molecular média não superior a 300 está presente numa quantidade no intervalo desde 0,5% até 20% numa base ponderai da composição total.
  4. 4. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a composição consiste essencialmente de: (i) pelo menos um agente farmacológico selecionado de entre hormonas e esteroides; 2 ΡΕ2214643 (ii) componente intensificador de penetração que consiste de polietilenoglicol de massa molecular média não superior a 300; (iii) um solvente volátil que consiste de um ou mais de entre etanol e isopropanol; e (iv) facultativamente, um propelente.
  5. 5. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o teor total de água da composição é inferior a 10% numa base ponderai da composição total.
  6. 6. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, o qual é não oclusivo.
  7. 7. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a proporção ponderai de intensificador de penetração para agente farmacológico está no intervalo desde 20:1 até 1:1.
  8. 8. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que pelo menos um agente farmacológico compreende um ou mais selecionado do grupo constituído por hormonas esteroides.
  9. 9. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que pelo 3 ΡΕ2214643 menos um agente farmacológico compreende um ou mais este-roides que proporcionam atividade eutrogénica, androgénica, glucocorticoide, adrenocorticoide, anabólica ou de controlo de nascimentos.
  10. 10. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 9, em que o agente farmacológico compreende um ou mais esteroides selecionados de entre o grupo constituído por dexametasona, acetato de dexametaso-na, fosfato sódico de dexametasona, cortisona, acetato de cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, prednisona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, pivalato de prednisolona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, hexacetonido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, flunsolide, dipropionato de beclometasona, fosfato sódico de betametasona, betameta-sona, fosfato dissódico de betametasona, fosfato sódico de betametasona, acetato de betametasona, fosfato dissódico de betametasona, acetato de cloroprednisona, corticosterona, desoxicorticosterona, acetato de desoxicorticosterona, pivalato de desoxicorticosterona, desoximetasona, estra-diol, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona, acetato de diclorisona, fluoro-hidrocortisona, fluorometolona, fluprednisolona, parametasona, acetato de parametasona, androsterona, fluoximesterona, aldosterona, metandrosteno- 4 ΡΕ2214643 lona, metilandrostenodiol, metil-testosterona, noretandro-lona, testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, equilenina, equilina, benzoato de estradiol, dipropionato de estradiol, estriol, estrona, benzoato de estrona, acetoxipregnenolona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, acetato de flurogestona, hidroxi-metilprogesterona, acetato de hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de melengestrol, normetisterona, pregnenolona, progesterona, etinilestra-diol, mestranol, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretis-terona, fluocinolona acetonido, flurandrenolona, succinato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de metil-prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, triamcinolona acetonido, hidroxidiona sódica, espironolactona, oxandro-lona, oximetolona, prometolona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona, cipionato de estradiol e noretinodrel e os seus sais e pró-fármacos.
  11. 11. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para a contraceção feminina compreendendo um ou mais estrogénios e uma ou mais progestinas.
  12. 12. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sistema de entrega do fármaco compreende numa base ponderai desde cerca de 0,1 até cerca de 10% do esteroide ou hormo- 5 ΡΕ2214643 na, desde cerca de 0,1 até 12% do intensificador de penetração e desde cerca de 70 até 95% de etanol, isopropanol ou suas misturas.
  13. 13. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um aparelho de pulverização que compreende um recipiente contendo a composição transdérmica, um bocal de pulverização e um atuador para a entrega de uma dose medida de pulverização a partir do recipiente através do bocal de pulverização.
  14. 14. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a administração transdérmica de pelo menos um agente farmacológico selecionado de entre hormonas e esteroides.
  15. 15. O sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 14, em que a administração transdérmica é feita pela aplicação do medicamento a uma área da superfície dérmica de um indivíduo.
  16. 16. O sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 15, em que o indivíduo tem necessidade de reposição de hormona masculina em homens hipogonádicos deficientes em testosterona, terapia de reposição de hormona feminina para mulheres pós-menopáusicas, ou terapia de reposição de androgénio para mulheres a quem falta libido ou que sofrem de depressão usando um androgénio, contraceção masculina ou contraceção feminina. 6 ΡΕ2214643
  17. 17. Um método de preparação de um sistema de entrega transdérmica que compreende uma composição para administração a uma área da superfície dérmica de um indivíduo, compreendendo o método a combinação de pelo menos um agente farmacológico selecionado de entre hormonas e esteroides, um intensificador de penetração que compreende polietilenoglicol de massa molecular média não superior a 300 e 70% a 95% numa base ponderai da composição de solvente selecionado de entre alcanóis C2 a C4 e suas misturas.
  18. 18. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, em que o PEG de massa molecular média não superior a 300 é PEG 200 numa quantidade desde 0,1 até 40% numa base ponderai da composição total.
  19. 19. Um sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1, em que o PEG de massa molecular média não superior a 300 é de fórmula H-[OCH2CH2) n-OH onde n é 4. Lisboa, 15 de maio de 2014
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