PT2152785E

PT2152785E - Material de polietoxi-siloxano não tóxico para a produção de materiais biologicamente reabsorvíveis e/ou bioactivos que contêm o material de polietoxi-siloxano, sua produção e sua utilização

Info

Publication number: PT2152785E
Application number: PT08773291T
Authority: PT
Inventors: Axel Thierauf
Original assignee: Bayer Innovation Gmbh
Priority date: 2007-06-04
Filing date: 2008-06-03
Publication date: 2012-07-24
Also published as: EP2152785B1; CN101679637B; RU2476455C2; IL202503A; IL202503A0; EP2152785A1; JP2010530012A; DE102007026043A1; DE102007026043B4; AU2008258391A1; RU2009147732A; BRPI0812581A2; PL2152785T3; MX2009013143A; CA2689211A1; CN101679637A; ES2386490T3; CA2689211C; US20100174045A1; JP5617091B2

Description

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DESCRIÇÃO "MATERIAL DE POLIETOXI-SILOXANO NÃO TOXICO PARA A PRODUÇÃO DE MATERIAIS BIOLOGICAMENTE REABSORVÍVEIS E/OU BIOACTIVOS QUE CONTÊM O MATERIAL DE POLIETOXI-SILOXANO, SUA PRODUÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO" A presente invenção diz respeito a um material de polietoxi-siloxano não tóxico (material PES), facultativamente um material de polietoxi-siloxano maduro (material rPES), que é preferencialmente formado como um de múltiplos materiais de polietoxi-siloxano diferentes (materiais PES). De acordo com a presente invenção, um tal material rPES (em que r representa maduro ou maturado) é fiado em fibras bioabsorviveis e/ou bioactivas como um dos materiais PES e depois processada ainda, por exemplo, em materiais não tecidos fibrosos como outros materiais PES. A presente invenção diz ainda respeito a processos para a produção de material PES maduro ou não maduro, para a produção de materiais PES bioabsorviveis e/ou bioactivos e a utilizações de tais materiais.

Existem diversas tentativas a decorrer para o desenvolvimento de materiais bioabsorviveis para várias aplicações na medicina em seres humanos e nas técnicas médicas, mas também noutros campos, tais como na indústria de filtros, em biotecnologia e na indústria de isolantes. Além do mais, estes sectores possuem requisitos cada vez maiores, em particular no que diz respeito à bioactividade e às propriedades toxicológicas dos materiais.

Os polímeros de silício absorvíveis são conhecidos a partir da técnica anterior. No documento DE 196 09 551 Cl 2 encontram-se descritas estruturas fibrosas biodegradáveis e bioabsorviveis. Estas fibras são obtidas num processo sol-gel por estiragem de fibras a partir de uma solução de centrifugação e subsequente secagem, se necessário. A solução de centrifugação contém um ou vários compostos parcial ou completamente condensados hidroliticamente de silício, os quais são obtidos a partir de monómeros de fórmula geral SiX4 por condensação hidrolítica. As fibras possuem a desvantagem de ao se degradarem sob a forma de fios não apresentarem bons resultados em termos de citotoxicidade e, em alguns casos, serem mesmo considerados como citotóxicos. A citotoxicidade é absolutamente inaceitável para utilização em medicina em seres humanos, em técnicas médicas, em tecnologia de filtros, em biotecnologia ou na indústria de isolantes, em particular no campo do tratamento de feridas ou de filtração de células a partir de fluidos corporais.

Além do mais, o processo para a produção de fibras de acordo com o documento DE 196 09 551 Cl possui a desvantagem de a mistura resultante após remoção do solvente no passo de hidrólise-condensação ser uma mistura multiface e ter de ser submetida a filtração para remover o material sólido formado. Outros polímeros líquidos de silício, que podem ser tóxicos, não podem ser removidos, de qualquer modo, por filtração. Além do mais, uma grande proporção da solução para fiação é perdida, por exemplo, devido ao passo de filtração obrigatório. O processo descrito no documento DE 196 09 551 Cl também permite a formação, durante a maturação, de uma proporção considerável de uma fase de tipo gel de compostos de 3 silício comparativamente bastante condensados. Tal reduz ainda a proporção de solução de centrifugação para fiação.

Constitui um objecto da presente invenção proporcionar um material bioabsorvível e/ou bioactivo não tóxico, materiais que contenham este material e um processo para a produção de um tal material não tóxico.

De acordo com a invenção, bioactividade pretende designar, por um lado, uma interacção positiva entre materiais e tecidos (por exemplo, tecidos de feridas) e, por outro lado, a subsequente diferenciação do tecido e, como sua consequência, a ligação ou adesão do tecido ao longo da interface entre os materiais e o tecido (recipiente).

Concluiu-se que este objecto pode ser alcançado por meio de uma solução ou microemulsão (solução coloidal), conforme descrita na reivindicação 1, em que a microemulsão de acordo com a invenção é designada com material PES. Uma tal microemulsão/solução coloidal é obtida (a) efectuando uma primeira reacção de hidrólise-

condensação (RHC) no máximo de um radical X de um ou mais compostos de silício diferentes de fórmula geral I

SiX4 (I) em que os radicais X são iguais ou diferentes e cada um deles representa hidroxilo, hidrogénio ou etoxi (EtO), catalisada com ácido e um valor inicial de pH de 0 a ^ 7, na presença de etanol (EtOH) ou de uma mistura de etanol-água como solvente, durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 24 horas e a uma temperatura entre 0°C e 78°C (ponto de ebulição do etanol), (b) efectuando uma segunda RHC do material obtido no passo (a) , removendo em simultâneo o solvente por 4 evaporação gradual num recipiente fechado de difusão de gás (evaporadora rotativa) a uma pressão definida, de preferência a uma pressão ligeiramente negativa de cerca de 500 mbar, e a uma temperatura preferencialmente de 50°C a 78°C e mais preferencialmente de cerca de 70°C, até se observar um aumento drástico na viscosidade até cerca de 1 Pa.s, até um peso constante e até se dar a formação de um ciclotetra-siloxano de massa molar 4 x cerca de 114 = cerca de 456 g de fórmula geral ( (SiO (OH) 0,75 (OEt) lf 25 x 1/64 H20) 4; (c) arrefecendo este material PES num recipiente fechado de difusão de gás rapidamente ao longo de um intervalo de tempo compreendido entre alguns minutos e algumas horas e, de preferência, de meia hora e (d) convertendo o material PES obtido no passo (c) num material rPES por meio de uma terceira RHC.

Faz-se observar que o material PES ou rPES (bioabsorvivel e/ou bioactivo não tóxico) da presente invenção é obtido de acordo com um método de produção que não compreende, ou não necessita de compreender, um ou vários passos de filtração. Tal constitui uma diferença significativa em relação ao processo descrito no documento DE 196 09 551 Cl.

Se desejado, o passo (d) é seguido por uma quarta RHC que constitui um dos seguintes passos (el) a (e4), em que o material rPES obtido no passo (d) pode ser utilizado para produzir um dos materiais PES, tais como fibras (el), pó (e2), monólito (e3) ou revestimento (e4). Assim sendo, estes passos compreendem as acções seguintes: (el) fiação do material rPES em fibras bioabsorviveis e/ou bioactivas; 5 (e2) processamento do material do passo (d) num pó, submetendo o material rPES obtido a uma operação de secagem e, mais particularmente, a liofilização, e fraccionamento (moagem) do material PES seco até um pó; (e3) verter o material rPES do passo (d) sobre um molde e secagem; (e4) aplicar o material rPES do passo (d) a um artigo que se pretende revestir ou submeter este último a imersão no material rPES.

No caso do material rPES quando aplicado possuir um valor de pH entre 5 e 7, e em particular > 6, é particularmente preferível que o material utilizado possua uma tolerabilidade (fisiológica) aceitável. Para valores de pH inferiores a 5, o material é intolerável devido à sua natureza acídica. Uma vez que o passo (b) envolve a evaporação até um peso constante, isto é, até não existir ou praticamente não existir qualquer água restante, o teor em ácido do sistema isento de água não pode ser definido para um valor de pH específico. Pelo contrário, deverá ser efectuado um tamponamento facultativo (isto é, a adição de um tampão adequado ou de uma base) ou uma redução no teor em ácido (por expulsão/evaporação de NO2 no caso de ácido nítrico, por exemplo) no passo (b) , de modo que o material rPES obtido por último após o passo (e) , ou os materiais PES moldados a partir deste, possuam um valor de pH compreendido entre 5 e 7 e em particular á 6, durante o enxaguamento.

Para se alcançar tal, é preferível reduzir a força acídica ou tamponar o efeito do ácido no passo (b) . Caso tal não seja efectuado no passo (b) ou não seja efectuado até ao nível preferido, também pode ser efectuado depois no 6 passo (c) ou (e) ou então directamente antes da aplicação dos materiais PES (por exemplo, à pele/ferida). No entanto, o ajuste para a força acidica correcta ou efeito no passo (b) é inequivocamente preferível de acordo com a presente invenção. A redução do efeito do ácido num dos passos (b) , (c) ou (e) ou durante o enxaguamento dos materiais PES pode ser efectuada, em particular, por meio de Tris (tris(hidroxi-metil)-aminometano) sob a forma de base livre ou de um sal (v.g., acetato de Tris, fosfato de Tris).

Os passos individuais das reacções descritas antes serão agora discutidos mais minuciosamente.

Passo (a)

De acordo com a invenção, utiliza-se tetraetoxi-silano (TEOS) como único composto de silício de fórmula estrutural (I) na (primeira) RHC da presente invenção.

Ajusta-se o valor inicial de pH de 0 a ^ 7 e de preferência de 2 a 3,5, por exemplo, com ácido nítrico diluído (por exemplo, com HNO3 a 1 N e de preferência a 0,01 N). Em princípio, é possível utilizar quaisquer misturas ou soluções acídicas adequadas para a produção de NO ou NO2 in situ. Também é possível utilizar, por exemplo, misturas e soluções acídicas que, num ambiente fisiológico, em conjunto com oxigénio molecular, produzam enzimaticamente (por meio de uma nitróxido sintase, NOS) monóxido de azoto (NO), o qual, por sua vez, é rapidamente convertido pelo corpo em NO2, ou então nitratos ou ésteres de nitratos orgânicos (designados como dadores de NO), por exemplo, nitrato de etilo, que formem NO com o auxílio de 7 uma reducatase de nitrato orgânico. Para esta libertação enzimática de NO são necessários grupos tiol (cisteina).

Assim sendo, para além de ácido nítrico diluído, de acordo com a presente invenção, também é possível utilizar preferencialmente uma solução aquosa ou alcoólica (mais preferencialmente, uma solução etanólica diluída com água) de um ácido fisiologicamente aceitável (por exemplo, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético ou ácido ascórbico) e, pelo menos, um aminoácido essencial (por exemplo, L-arginina e mais preferencialmente L-valina, L-leucina, L-isoleucina, L-fenilalanina, L-tiroxina, L-metionina, L-licina ou L-triptofano) ou um aminoácido não essencial (por exemplo, L-glutamina, ácido L-glutâmico, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-cisteína, L-glicina, L-alanina, L-prolina, L-histidina, L-tirosina) como substrato de NOS para ajustar o pH para o valor desejado no intervalo acídico fraco a médio.

No caso do valor de pH ser ajustado com ácido nítrico diluído (por exemplo, 0,01 N) , então é preferencialmente utilizado numa proporção molar entre composto(s) de silício de fórmula geral (I)/ácido nítrico compreendida entre 110:1 e 90:1 e mais preferencialmente de 100:1. O ácido nítrico é vantajosamente utilizado numa proporção molar entre composto de silício de fórmula geral I (por exemplo, TEOS)/HNO3 de cerca de 100:1.

De acordo com a presente invenção, como solvente preferido utilizável no passo (a) refere-se uma mistura de etanol-água, que possui a função de dissolver ou, pelo menos, de emulsionar o(s) composto(s) de silício de fórmula geral I. No caso de o composto de silício de fórmula geral I ser TEOS, então a água não dissolve/emulsiona o composto de silício de fórmula geral I, pelo que é preferível utilizar uma mistura com EtOH como solubilizador. A quantidade preferida de EtOH está compreendida entre 1 e 1,5 mol/mol de TEOS e, de acordo com uma variante particularmente preferida, é de 1,26 mol/mol de TEOS.

De acordo com a presente invenção, de um modo particularmente preferível, a reacção em lote é efectuada do seguinte modo. Introduz-se inicialmente no recipiente de reacção 1 mol de TEOS e depois adiciona-se 1,26 mol de EtOH. Agita-se esta mistura, de modo que o EtOH dissolva o TEOS. Em separado, dilui-se 27,81 g de HN03 1 N (que corresponde a 1,75 g de HN03) com 60,38 g de H20 (a massa total de ácido nítrico diluído é assim de 88,19 g, das quais 86,44 g são atribuíveis a H20, que correspondem a 4,8 mol, e 1,75 g atribuíveis a HN03, que correspondem a 0,028 mol; pelo que a proporção molar entre H20/HN03 é 4,8/0,028 = 172). Depois, adiciona-se 33,07 g do ácido nítrico diluído à solução etanólica de TEOS (de modo que 1,8 mol de H20 e 0,01 mol de HN03 sejam utilizados por 1 mol de TEOS). A primeira RHC decorre de um modo exotérmico. De acordo com a presente invenção, na primeira RHC, conforme ilustrada utilizando TEOS como exemplo, um grupo EtO numa molécula de TEOS hidrolisa e o grupo OH resultante condensa por dimerização e eliminação de água, sob agitação contínua. Por outras palavras, combina-se as duas soluções (por exemplo, TEOS em EtOH e ácido nítrico diluído) à temperatura ambiente (TA), ao passo que a temperatura durante a reacção de 2 SiX4 (isto é, de 2 TEOS, por exemplo) por hidrólise e condensação de um radical EtO de cada vez para formar X3Si-0-SiX3 (por exemplo, (Et0)3-Si-0-Si-(EtO)3) aumenta até cerca de 50°C a 60°C. a temperatura 9 inicial para a primeira RHC não é significativa (uma vez que a reacção procede de qualquer forma de um modo exotérmico) . A temperatura pode ser a TA, mas também pode ser uma temperatura inferior ou superior à TEMPERATURA AMBIENTE, por exemplo, 5°C, 10°C, 15°C, 20°C, 35°C, 45°C, 60°C ou 70°C. A temperatura apenas necessita de ser suficientemente elevada de modo que a primeira RHC possa decorrer.

De acordo com a presente invenção, é particularmente preferível evitar a hidrólise de mais do que um grupo EtO por molécula de TEOS. Sendo assim, a TA (cerca de 20°C ou, se adequado, entre 18°C e 25°C) é preferível por rezões económicas e práticas. De igual modo, também são adequadas temperaturas até 78°C, desde que estejam compreendidas entre 0°C e 78°C, de preferência entre 10°C e 70°C ou entre 20 °C e 60°C. Será apreciado que a temperatura esteja submetida à relação convencional em química, na qual uma temperatura inferior requer tempos de reacção superiores e vice-versa. De acordo com uma variante preferida da presente invenção, esta primeira RHC tem lugar num intervalo de tempo compreendido entre 1 e 12 horas. São particularmente preferidos intervalos de tempo compreendidos entre 5 e 8 horas.

Durante a agitação a solução arrefece até à TA. Após a reacção ter atingido a TA e se ter interrompido a agitação, o passo (b) deverá ter início o mais rapidamente possível. Assim sendo, a mistura de reacção não deverá ser mantida em repouso à TA desnecessariamente sem agitação sem se dar início ao passo (b) . Caso tal não aconteça, a RHC irá continuar e a mistura irá formar compostos de silício mais condensados e do tipo gel. 10

De preferência, a primeira RHC é efectuada em modo descontinuo num recipiente agitado. De preferência, o composto de silicio de fórmula geral I (por exemplo, TEOS) e o solvente (por exemplo, etanol) são introduzidos como carga inicial. Depois, adiciona-se o ácido, de preferência sob a forma de HNO3 0,01 N (por exemplo, 0,01 mol de HN03 por mol de TEOS). Devido à força acídica na mistura de reacção, a primeira RHC decorre rapidamente e o conteúdo do recipiente irá aquecer até 50°C-60°C antes de a temperatura começar a diminuir (como consequência do arrefecimento natural até à temperatura ambiente, isto é, na ausência de arrefecimento externo) durante o intervalo de tempo de reacção (isto é, no passo (a)).

Passo (b)

Numa segunda RHC do material obtido no passo (a), num recipiente fechado de difusão de gás (evaporadora rotativa) com remoção simultânea do solvente (água, etanol) por evaporação gradual a uma pressão compreendida entre 100 e 1013 mbar e de preferência entre 500 e 800 mbar, a uma temperatura de reacção compreendida entre a TA e 70°C e de preferência entre 60°C e 70°C, e, de preferência, sob rotação lenta a 20 r.p.m., forma-se ciclotetrasiloxano de fórmula geral ( (SiO(OH) 0,75 (OEt) 1,25 x 1/64 H20)4 com uma massa molar de 4 x cerca de 114 g = cerca de 456 g, observando-se um aumento drástico na viscosidade. O passo (b) deverá ter lugar na ausência completa de água, para que não possa ter lugar mais hidrólise. Neste contexto, a ausência de água pretende designar que não tem lugar a adição de mais água a partir do exterior ou que é introduzida na mistura de reacção por meio de humidade 11 atmosférica; no entanto, devido à reacção de condensação, no decurso da qual se dá a formação de água, e à adição de água como solvente no passo (a) , a mistura de reacção no passo (b) não está isenta de água. A temperatura de evaporação não deverá exceder 78 °C (temperatura de ebulição de EtOH) , uma vez que o solvente (mistura) irá, caso contrário, formar bolhas. São particularmente preferidas temperaturas superiores a 60°C, visto que a temperaturas inferiores o ácido, o N02 no caso de HNO3, não poderá evaporar até um determinado grau e a restante RHC decorreria de um modo significativamente mais acídico e, em último caso, permaneceria uma concentração superior de ácido no material.

Em conformidade com este reconhecimento por parte das requerentes, é particularmente preferível permitir que o passo (b) , o passo denominado por evaporação reactiva, proceda até a viscosidade aumentar abruptamente até cerca de 1 Pa.s e se atinja um peso constante ou, em alternativa, até o ciclotetra-siloxano estar presente, preferencialmente com redução simultânea e idealmente substancial na força acidica (por evaporação do ácido nítrico ou, de uma forma mais precisa, de N02) . Será evidente para um especialista na matéria o fim do passo (b) a partir da viscosidade, a qual começa a aumentar substancialmente e atinge valores compreendidos entre 0,5 e 2 Pa.s. É preferível terminar o passo (b) por arrefecimento até temperaturas inferiores a 10°C, ver passo (c), quando a viscosidade da mistura de reacção atinge cerca de 1 Pa.s. Nesta etapa, irá estar presente uma microemulsão "quente" de uma fase, ou, mais precisamente, uma solução "quente" de uma fase, que possui uma viscosidade compreendida entre 0,5 12

e 2 Pa.s para uma velocidade de corte de 10 s_1 a 4°C (material PES). A evaporação reactiva é efectuada a temperaturas que permitam a remoção de água, de EtOH e, caso seja o caso, de NO2 no caso de se utilizar ácido nítrico. Sob o ponto de vista prático, é preferível uma temperatura de 70°C, embora também sejam preferíveis temperaturas ligeiramente mais baixas, tais como 50°C ou 60°C. Sem estarem limitados às considerações teóricas e com base nos dados experimentais iniciais, as requerentes postulam para o material PES obtido no passo (b) (microemulsão "quente" ou solução "quente") uma composição de ( (SiO (OH) 0,75 (OC2H5) 1(25 x 1/64 H20) 4 (PM = 4 x 113,28 g = 453,12 g) sob a forma de formações quadruplas que possuem quatro unidades Si-O, isto é, representam anéis com oito membros. É fácil reconhecer que o passo (b) envolve os intermediários obtidos no passo (a) , os quais são submetidos a outra reacção por eliminação de EtOH ou de água e sua remoção subsequente. No caso de o passo (b) não ter lugar num recipiente fechado ou não ter lugar até se obter um peso constante ou até se observar um aumento de viscosidade (de preferência até 1 Pa.s), então irão permanecer substâncias fisiologicamente indesejáveis no material PES, as quais são difíceis de remover, se removíveis, durante os passos (c), (d) e/ou (el)-(e4).

No caso de se utilizar ácido nítrico diluído no passo (a), então a possível e preferível redução na força acídica no passo (b) é efectuada por decomposição do ácido durante a evaporação reactiva para formar N02, 02 e água. No entanto, o N02 (ponto de ebulição ~ 21,2°C) é apenas expelido até um grau bastante elevado uma vez que apenas uma porção muito 13 pequena permanece presa na microemulsão/solução. No entanto, no caso de o sistema utilizar um ácido orgânico/ /arginina em vez de ácido nitrico, então o pH é aumentado, ou a força acidica é reduzida, se desejado, por meio de soluções de Tris (no caso do ácido, por exemplo, ácido acético, não conseguir ser removido).

De um modo surpreendente, concluiu-se agora que as utilizando as condições descritas antes para os passos (a) e (b) e removendo o solvente no passo (b) se obtém uma microemulsão que não requer qualquer filtração, isto é, possui uma fase única, antes de maturação no passo (d).

Passo (c)

Este passo, que constitui uma operação de arrefecimento, é caracterizado pelo facto da microemulsão "quente" ser transferida rapidamente, isto é, decorridos alguns minutos a algumas horas, de preferência decorrida meia hora, para um recipiente fechado e de preferência de difusão de gás e arrefecido até à temperatura para a qual o passo (d) é efectuado.

Assim sendo, as temperaturas que correspondem ao ponto final da operação de arrefecimento estão preferencialmente compreendidas entre -20°C e 10°C, mais preferencialmente entre 2°C e 4°C e ainda mais preferencialmente são iguais a 4°C. A entrada de humidade, por exemplo, como humidade atmosférica que adere ao recipiente, deverá ser completamente evitada. Se adequado, este passo também envolve um ajuste do material, tal como do valor de pH dos materiais finais, que se pretende aplicar ao corpo, para valores de pH compreendidos entre 5 e 7 e de preferência > 6. 14

Passo (d) A maturação cineticamente controlada representa uma parte constituinte do processo da presente invenção, na medida em que na ausência deste a mistura de reacção (material PES) obtida após o passo (c) não poderia ser sujeita a processamento, por exemplo, fiada ou revestida. Este passo (d) compreende uma terceira RHC, em que a viscosidade da mistura de reacção aumenta em função da junção das formações quadruplas (ciclotetra-siloxanos) geradas no passo (b) para se formar cubos ou gaiolas (sila-sesquioxanos) de fórmula geral Sis0i2 (OH)2(EtO)6 que possuem oito átomos de silício nos cantos e doze pontes de oxigénio nas extremidades. Em função da viscosidade que se pretende obter, os sila-sesquioxanos formam assim cadeias de cubos/gaiolas ou oligo-sila-sesquioxanos.

De acordo com a presente invenção, o passo (d) é efectuado num recipiente fechado e de preferência de difusão de gases, por exemplo, nos designados recipientes de maturação, e de preferência nos recipientes já utilizados no passo (C). A entrada de humidade ou de outros gases, incluindo C02, deverá ser totalmente evitada. De acordo com a presente invenção, o modo preferencial de execução do passo (d) tem lugar a uma temperatura compreendida entre -20°C e 10 °C e durante um intervalo de tempo de 1 dia até 4 semanas e de preferência entre 2°C e 4°C e durante um intervalo de tempo de 3 a 18 dias. É particularmente preferível efectuar a maturação durante um intervalo de tempo entre 3 e 5 dias a 4°C, em particular por armazenamento isento de agitação da mistura de reacção em recipientes fechados preferencialmente de difusão de gás. No entanto, a maturação pode ser preferencialmente 15 efectuada a uma temperatura qualquer no intervalo compreendido entre -20°C e 10°C.

Será evidente para um especialista na matéria que a temperatura e o tempo de reacção são duas variáveis mutualmente dependentes, que são adaptadas entre si, de preferência de modo que o material obtido no passo (c) seja totalmente convertido num sila-sesquioxano de fórmula geral Si80i2 (OH) 2 (EtO) 6 e o material rPES assim obtido no passo (d) possua uma viscosidade dinâmica que o qualifique e prepare para o desempenho de um dos passos (el) a (e4). No caso de o material ser fiado em fibra no passo (el), então a viscosidade dinâmica no final do passo (d) deverá estar compreendida entre 30 e 55 Pa.s (velocidade de corte de 10 s_1 a 4°C) com um factor de dissipação de 3,5 (o factor de dissipação é o quociente entre as contribuições elásticas e inelásticas para a viscosidade dinâmica). Pelo contrário, no caso de o material ser processado de acordo com o passo (e2) para formar um pó, então a viscosidade dinâmica no final do passo (d) deverá ser de cerca de 60 Pa.s (velocidade de corte de 10 s^1 a 4°C) . No caso de o material ser processado para se obter um monólito (de acordo com o passo (e3)), então a viscosidade dinâmica no final do passo (d) é preferencialmente superior a 70 Pa.s (velocidade de corte de 10 s_1 a 4°C) . No caso de o material ser utilizado no passo (e4) para o revestimento de artigos ou superfícies, então a viscosidade dinâmica é inferior ou igual a 10 Pa.s (velocidade de corte de 10 s^1 a 4°C), dependendo da espessura de camada pretendida. A temperatura reduzida durante a maturação no recipiente de maturação constitui a razão pela qual, a partir da formação de quádruplos (ciclotetra-siloxano), tem 16 lugar uma hidrólise e condensação cineticamente controladas de modo que se forme sila-sesquioxanos de fórmula geral: Sig0i2 (OH)2 (EtO) 6 · Estes sila-sesquioxanos agregam-se por meio de ligações de hidrogénio.

Sem se considerarem limitados pelas suas considerações teóricas, suportados pelos dados experimentais iniciais, as requerentes postulam uma composição do seguinte tipo para o material rPES obtido no passo (d) : durante a agregação, a terceira RHC continua, de modo que os sila-sesquioxanos (cubos) se juntem para formar oligo-sila-sesquioxanos (cadeias de cubos) de fórmula geral [OSi8Oi2 (OH)2(EtO)5] , dando origem, preferencialmente, a uma formação unidimensional de cadeias. Estas cadeias de cubos formam estruturas oligoméricas lineares (quasi uni-dimensionais) que podem facilmente atingir um comprimento de 100 a 1000 nm. Cada uma das cadeias de cubos estão agregadas entre si por meio de pontes de hidrogénio, contendo ainda grupos etoxi residuais. Sob o ponto de vista macroscópico, uma estrutura em cadeia uni-dimensional manifesta-se sob uma forma particular de viscosidade, designada por viscosidade estrutural. Aumentando a RHC dos cubos para formar cadeias de cubos faz com que se mantenha o aumento de viscosidade. A formação de cadeias de cubos é efectuada até se obter a viscosidade pretendida.

Assim sendo, o produto final de maturação no recipiente de maturação é uma solução com uma durabilidade infinita (o material rPES) que possui uma determinada viscosidade estrutural. A viscosidade estrutural é a propriedade de um fluido para responder a forças de corte elevadas, exibindo uma viscosidade reduzida; quanto maior a velocidade de corte que actua sobre o fluido, menos viscoso 17 é o fluido. A viscosidade diminui como resultado da acção de uma força sobre os oligómeros na solução, da acção de uma força que garante que as partículas individuais de solução (oligo-sila-sesquioxanos neste caso) ficam alinhados, sendo por tal motivo mais capazes de deslizar entre si; para mais informações sobre este assunto, ver Sakka em Sol-Gel Technology for Thin Films, Fibers, Preforms, Electronics and Specialty Shapes, ed. L. C. Klein, Ncyes, Park Ridge, N. Y., 1988, página 140 e figura 2.7.) .

De um modo vantajoso, a presente invenção suprime assim (muito substancialmente) a formação competitiva de uma rede de gel polimérico tridimensional, sendo o produto final do processo de acordo com a presente invenção, após o passo (d) , vantajosamente uma solução de fase única que contém etoxi de oligo-sila-sesquioxanos (cadeias de cubos) sem teor em gel, em que a referida solução está (muito substancialmente) isenta de água, sendo adequada para armazenamento permanente, transporte e distribuição.

Uma vez que a maturação cineticamente controlada, isto é, o passo (d) , procede apenas minimamente, se ocorrer, a uma temperatura inferior a -20°C, o material PES pode ser "congelado" a -20°C após o passo (c) , visto que possui também uma durabilidade infinita a essa temperatura. Tal constitui uma variante preferida, uma vez que o material PES (antes do passo (d)) pode ser armazenado e transportado exactamente do mesmo modo do material rPES após o passo (d) .

Mais uma vez sem estarem limitados pelas suas considerações teóricas e pelos dados experimentais preliminares, as requerentes postulam para o material rPES 18 obtido o passo (d) um sila-sesquioxano de fórmula geral Si80i2 (OH) 2 (EtO) 6 ou um oligo-sila-sesquioxano de composição [0Si8012 (OH) 2 (EtO) 5] .

Os sila-sesquioxanos são assim designados a partir do oxigénio 1,5 vezes estequiométrico ou sesqui-estequio-métrico por átomo de silício. Sabe-se que este tipo de composto existe em diversas estruturas geométricas, incluindo estruturas em escada, cubo ou gaiola. Um sila-sesquioxano totalmente condensado possui a estrutura [RSi0i,5]n e é referido como sila-sesquioxano oligomérico poliédrico (POSS). Os POSS totalmente condensados são conhecidos a partir da literatura e encontram-se comercialmente disponíveis (por exemplo, pela empresa Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA) com um número grande de substituintes. A empresa Sigma-Aldrich oferece, por exemplo, um octametil-POSS de fórmula geral (CHgJsSisO^ e também um ciclopentilo-POSS-silanol de fórmula geral (C5H9) 7SÍ8O12 (OH) , os quais são ambos suficientemente diferentes do oligo-sila-sesquioxano [0Sig0i2 (OH) 2(EtO)5] da presente invenção. Nem é um tal pentaetoxi-POSS-silanol conhecido na literatura (para uma boa descrição veja-se http://www.sigmaaldrich.com/aldrich/brochure/al_chemfile_vl __no6 .pdf) .

Também são conhecidos sila-sesquioxanos de fórmula empírica RSiOi,5, em que os substituintes R podem teoricamente ser os grupos seguintes: hidrogénio, hidroxilo, alquilo, alcenilo, alcoxi e arilo. Os sila-sesquioxanos conhecidos na literatura compreendem os que possuem os seguintes substituintes R: metilo, propilo, alilo, metacriloílo, fenilo, hidrogénio, hidroxilo. 19

Passo (el) A operação de fiação para o processamento da solução em fibra é efectuada sob condições convencionais, conforme descrito, por exemplo, nos documentos DE 196 09 551 Cl e DE 10 2004 063 599 AI. A viscosidade dinâmica da solução está preferencialmente compreendida entre 30 e 55 Pa.s (velocidade de corte de 10 s_1 a 4°C) e o facto de dissipação é 3,5. Na operação de fiação, sopra-se o rPES através de um recipiente pressurizado através da cabeça de uma fieira que possui até 100 fieiras individuais (pressão no recipiente de 1 a 100 bar, de um modo vantajoso 20 bar). A fibra resultante é constituída geralmente por cadeias de cubos (oligo-sila-sesquioxanos) de fórmula geral [OSigOi2 (OH) 2 (EtO) 5] , que se interligam entre si durante a fiação. A solução resultante da fieira (fria) cai através do poço de fiação (quente) , onde é submetida uma outra (quarta) RHC, a qual é responsável pelo facto de o jacto resultante da fieira reagir por interligação (molecular) dos oligo-sila-sesquioxanos para formar uma fibra (estável). O comprimento do poço de fiação está tipicamente compreendido entre 1 e 5 m e mais vantajosamente é de 2 m. o ambiente no poço de fiação é controlado em termos de temperatura e de humidade e, se desejado, também é possível definir aqui um ambiente de cerca de 20 °C e cerca de 35% (33%—37%) de humidade atmosférica com outros reagentes (por exemplo, nitrato de etilo).

Depois de descer o poço de fiação, as fibras possuem uma secção transversal redondas (não oval ou mesmo com a forma de haltere), não possuem um perfil ondulado na secção longitudinal e são estáveis em termos de forma. São depositados numa mesa de atravessar. O tamanho de malha da 20 rede fibrosa não tecida assim formada é controlado por meio da velocidade de passagem. Esta última é da ordem de alguns cm/minuto. Um avanço lento para a frente cria assim uma rede fibrosa não tecida com uma malha apertada, em que o TEOS, como composto de partida que contém silício, retém ainda mais de 30% dos seus grupos etoxi.

As fibras produzidas de acordo com a presente invenção no passo (el) exibem um determinado grau de hidrofobicidade, devido aos grupos etoxi ainda presentes. Por outro lado, são (praticamente) isentas de solvente (água, etanol) e são mais adequadas para um armazenamento permanente, para transporte e para distribuição. De facto, de acordo com uma variante da presente invenção, esta compreende a produção de fibras, ou de redes não tecidas, pelo passo (el), do pó, do monólito e dos artigos/superfícies revestidas dos passos (e2), (e3) e (e4) e o armazenamento, o transporte e a distribuição destas variantes da presente invenção.

No caso de se utilizar ácido nítrico diluído no passo (a), a redução, possível e preferível, na força acídica nos passos (el), (e2), (e3) e (e4) é efectuada pela porção presa restante de NO2 (ponto de ebulição ~ 21,2°C), sendo depois removido por desgaseificação preferencialmente a 30°C. No entanto, no caso de o sistema utilizar um ácido orgânico/arginina em vez de ácido nítrico, o valor de pH aumenta, ou a força acídica é reduzida, se desejado, por exemplo, por meio de soluções de Tris (no caso do ácido, por exemplo, ácido acético, não poder ser removido), momentos antes da sua aplicação, por enxaguamento numa solução aquosa de Tris. 21

Evidentemente, o armazenamento e o transporte no caso do passo (e4) são preferencialmente efectuados no estado "congelado" do material PES após o passo (c).

Passo (e2)

Antes ou então durante a secagem, o material rPES com uma viscosidade dinâmica de cerca de 60 Pa.s (velocidade de corte de 10 s-1 a 4°C), obtido a partir do passo (d) (em que o material rPES pode ser considerado um componente activo em virtude da sua bioactividade), pode ser misturado com quaisquer (outros) componentes activos, por exemplo, substâncias farmaceuticamente activas ou estar covalentemente ligado utilizando uma quarta RHC (doravante o termo "componente activo" designa aqui, no entanto, não o material rPES proveniente do passo (d) mas sim o outro componente activo). De preferência, tal pode ser efectuado criando uma mistura homogénea. Em particular no caso da mistura de componentes activos sensíveis à temperatura, a mistura de material PES e componente(s) activo(s), após a quarta RHC, é submetida a secagem suave, por exemplo, secagem por pulverização ou por congelação. No caso do componente activo não ser sensível à temperatura ou não ser adicionado qualquer componente activo, então a secagem também pode ser efectuada a temperaturas elevadas (distintas). No processo, é preferível formar uma matriz bioabsorvível e/ou bioactiva à volta do componente activo. Em particular, esta matriz também é adequada para encapsular os componentes activos líquidos (os líquidos podem ser encapsulados na matriz com uma estabilidade de longa duração e serem libertados novamente de um modo controlado) . A encapsulação faz com que seja possível uma 22 estabilização mecânica e química dos componentes activos, uma aptidão de manuseamento para tais componentes activos e fármacos líquidos e ajuda a prevenir qualquer volatilização não controlada dos componentes activos. Será evidente que podem estar presentes outras substâncias e/ou excipientes adequados para a utilização particular na formulação final (pó) . Como aplicações sem a presença de um componente activo suplementar refere-se, por exemplo, aditivos para cremes para a pele, etc., conforme descrito, por exemplo, em http://www.photolagen.com/. 0 pó pode ser um micropó e/ou um nanopó. As partículas de um micropó de acordo com a presente invenção possuem um tamanho (diâmetro médio) compreendido preferencialmente entre 0,01 pm e 100 pm e mais preferencialmente entre 0,1 e 2 0 pm. De um modo geral, os nanopós possuem um tamanho (diâmetro médio) ^ 100 nm.

Passo (e3)

De acordo com outra variante, o material rPES (a viscosidade dinâmica no final do passo (d) é preferencialmente superior a 70 Pa.s para uma velocidade de corte de 10 s_1 a 4°C) do passo (d) (novamente antes ou durante a secagem) pode ser misturado um (outro) componente activo, por exemplo, uma substância farmaceuticamente activa, ou estar covalentemente ligado por meio de uma quarta RHC. Após este passo, independentemente da presença de (outro) componente activo, submete-se a moldagem do material rPES numa forma determinada. Após a secagem, é possível obter deste modo um monólito. Tais monólitos podem ser utilizados sob a forma de implantes massivos, tais como, por exemplo, sistemas de administração de fármacos 23 por via subcutânea. Podem ser utilizados, por exemplo, como depósitos para contraceptivos e libertação do componente activo ao longo de um periodo prolongado. Tais implantes de acordo com a presente invenção possuem uma boa tolerabilidade biológica. De preferência, os monólitos podem apresentar um diâmetro h 0,5 mm. Em alternativa, os monólitos também podem ser fragmentados e moídos para se obter um pó.

Passo (e4)

No entanto, o material maduro proveniente do passo (d) também pode ser transformado para se obter um revestimento. Para este propósito, o artigo que se pretende revestir é revestido por imersão no material rPES (viscosidade dinâmica não inferior a 10 Pa.s; velocidade de corte de 10 s-1 a 4°C) , por irrigação com o material rPES, por revestimento com fios ou por pulverização do material rPES. De preferência, para utilização como revestimentos refere-se aqueles sobre comprimidos ou cápsulas revestidos, para os quais são proporcionadas mistura farmacêuticas pulverulentas comprimidas com um revestimento bioabsorvível e/ou bioactivo do material rPES. Tal permite a libertação do (outro) componente activo dentro da formulação que se pretende regular e/ou controlar, por exemplo, por meio da espessura da camada e/ou da sequência de camadas. No entanto, um tal revestimento também pode ser aplicado a implantes de partes do corpo (por exemplo, constituídos por titânio), melhorando a tolerabilidade (biológica) dos implantes; por exemplo, as reacções de rejeição são aliviadas ou evitadas. 24

De acordo com uma outra variante da presente invenção, é possível acrescentar ou substituir soluções com elevadas viscosidade, em particular hidrogeles, pelo material rPES da presente invenção. As soluções e hidrogeles de elevada viscosidade são utilizados em medicina e cosméticos como sistemas de administração para fármacos ou ingredientes activos. De um modo geral, os hidrogeles são amplamente utilizados na gestão de feridas com grandes áreas (tratamento de feridas e cicatrização) . De um modo vantajoso, a adição do material rPES faz com que seja possível melhorar a tolerabilidade biológica e, por vezes, a cicatrização. A este respeito, os hidrogeles da presente invenção podem ser vantajosamente utilizados como produtos bioabsorvíveis e/ou bioactivos em medicina e, em particular, na medicina de seres humanos ou técnicas médicas.

Processamento suplementar e utilização de fibra

As fibras, como produtos finais de um dos processos preferidos de acordo com a presente invenção (que compreende os passo (a= a (d) e (el)), podem ser utilizadas como fibras ou então como redes fibrosas não tecidas. Estes materiais PES, tal como o material PES e também rPES, possuem uma bioabsorbilidade e/ou bioactividade excelentes. Estes materiais PES também são bastante úteis para o armazenamento permanente e para o transporte e distribuição.

Antes da utilização dos materiais PES, de preferência imediatamente antes de serem utilizados, por exemplo, como materiais bioabsorvíveis e/ou bioactivos em medicina humana ou técnicas médicas (por exemplo, tratamento de feridas, 25 cicatrização, como suturas cirúrgicas ou como fibras de reforço; ver também o parágrafo seguinte) os materiais PES (fibra, pó, monólito, solução de revestimento) são preferencialmente enxaguados e mais preferencialmente enxaguados sob uma ligeira pressão externa. 0 enxaguamento serve para hidrolisar completamente os grupos etoxi restantes ainda presentes e, por tal motivo, torna os materiais mais hidrofilicos. Tal como referido antes, este enxaguamento pode ter lugar sob condições de aumento do pH (por exemplo, num tampão de fosfato H2PO4VHPO42-) , em particular quando o aumento do valor de pH não tenha já decorrido num passo antecedente. No processo, a quinta e última RHC tem lugar, durante a qual os grupos etoxi não hidrolisados ainda restantes são removidos a partir dos materiais PES.

Constitui uma outra vantagem o facto de o material PES ou rPES produzido de acordo com a invenção, bem como as materiais que o constituem, possuírem valores claramente melhorados nos testes de citotoxicidade em comparação com as fibras e os materiais de fibra obtidos em conformidade com o processo descrito no documento DE 196 09 551 Cl. Esta melhoria pode ser evidenciada em testes na presença de fibroblastos de murganhos L929. Os materiais obtidos de acordo com a presente invenção a partir dos passos (el) a (e4) são notáveis devido à sua tolerabilidade biológica particularmente boa.

As fibras ou as redes fibrosas não tecidas produzidas de acordo com a invenção podem assim ser vantajosamente utilizadas como materiais bioabsorvíveis e/ou bioactivos em medicina humana, técnicas médicas, em tecnologia de filtros, em biotecnologia ou na indústria de isolantes. 26

Mais particularmente, os materiais produzidos de acordo com a invenção podem ser vantajosamente utilizados no campo do tratamento de feridas e cicatrização. As fibras podem ser utilizadas, por exemplo, como suturas cirúrgicas ou como fibras de reforço. As redes fibrosas não tecidas podem ser utilizadas vantajosamente na gestão de feridas superficiais, na filtração de fluidos corporais (por exemplo, sangue) ou no campo de biorreactores, como auxiliares de desenvolvimento.

Os materiais PES da presente invenção provenientes dos passos (el), (e 2), (e3) e (e4), os guais podem ser carregados com uma substância bioactiva, isto é, que contêm, para além do polímero de silício bioactivo, um outro componente activo, podem transportar tais componentes para o local actual de acção ou influenciar a libertação do componente activo no local de acção. Doravante, estes materiais serão designados como sistemas de administração de fármacos (drug delivery system). A utilização do material PES maduro de acordo com a presente invenção e dos materiais PES de acordo com a presente invenção possui a vantagem de ambos poderem ser transformados, utilizados e combinados com diversos (outros) componentes activos de diversos modos. É particularmente preferível quando o material rPES da presente invenção não forma durante o processo qualquer produto de reacção com o (outro) componente activo. Os materiais PES da presente invenção são bioabsorvíveis e/ou bioactivos e exibem valores de citotoxicidade melhorados, que contribuem para uma tolerabilidade biológica melhorada dos materiais, que é necessária, em particular, para as áreas de medicina e de técnicas médicas. 27 A invenção irá ser agora descrita mais particularmente por referência a um exemplo, sem no entanto ser limitada a este.

Todas as viscosidades apresentadas foram determinadas com um viscómetro MCR 300 da empresa Physika, a uma velocidade de corte de 10 s_1 a 4°C.

Exemplo 1: material rPES bioabsorvivel e/ou bioactivo (solução) e o seu processamento em fibras e redes fibrosas não tecidas

Para a preparação do material de partida para a reacção de hidrólise-condensação, introduziu-se 2, 7 mol de TEOS (tetraetoxi-silano) (562,4 g) num recipiente de reacção como carga inicial. Adicionou-se 3,4 (2,7 x 1,26) mol de EtOH (156,8 g) como solvente. Agitou-se a mistura. Em separado, diluiu-se HNO3 1 N (27,81 g) com H2O (60,38 g). Depois, adicionou-se 89,28 g deste ácido nítrico diluído à mistura completa de TEOS-EtOH à temperatura ambiente, de modo que a mistura de reacção resultante contenha 1,8 mol de H2O e 0,01 mol de HNO3 por mol de TEOS. Agitou-se a mistura durante 5 horas.

Depois submeteu-se a evaporação a mistura obtida no passo (a) até ficar praticamente isenta de água e etanol numa evaporadora rotativa (passo (b)), a 70°C, aplicando uma pressão hipobárica de 500 mbar e agitação lenta (20 r.p.m.). a temperatura elevada serve para reduzir substancialmente ο HNO3 para a forma reduzida N02. A solução apresentou uma viscosidade de cerca de 1 Pa.s (velocidade de corte de 10 S~1 a 4°C), observou-se uma diminuição substancial na força acídica. 28

Arrefeceu-se a solução até 4°C no passo (c) num recipiente de polipropileno fechado (recipiente de maturação) durante 30 minutos e depois submeteu-se a maturação a 4°C no passo (d) durante 8 dias no recipiente de maturação. Obtém-se uma solução de centrifugação de fase individual homogénea que possui uma viscosidade de cerca de 40 Pa.s (velocidade de corte de s”1 a 4°C) . A solução não apresentava uma fase sólida visível.

No passo (el), submeteu-se a solução a fiação para se obter fibras. A solução também é designada como solução de centrifugação e como material rPES. As fibras foram produzidas num sistema de fiação convencional. Para este propósito, a solução de centrifugação foi carregada num cilindro pressurizado arrefecido a -15°C, o qual foi pressurizado com uma pressão de 20 bar. A força resultante forçou a solução de centrifugação através das fieiras. A solução de centrifugação resultante (jacto) apresentava um diâmetro de 50 a 100 ym, em função do diâmetro da fieira. O jacto de tipo mel fundido caiu devido ao seu próprio peso para um poço de fiação colocado por baixo do cilindro pressurizado e que possui um comprimento de 2 m, onde reagiu com a humidade atmosférica para formar uma fibra estável sob o ponto de vista da forma, possuindo uma secção transversal redonda (não oval ou mesmo com a forma de haltere) e sem perfil ondulado. 0 poço de fiação possuía uma temperatura de 20°C e uma humidade atmosférica de 35%. Formou-se fibras com uma forma estável. As fibras eram ainda ligeiramente reactivas na sua superfície. A composição postulada para as fibras é [OSi8Oi2 (OH) 2 (EtO) 5] (oligo-sila-sesquioxano). À medida de caíam na mesa de atravessar, as fibras aderiam entre si nas suas áreas de 29 contacto para formar redes fibrosas não tecidas. Depois, submeteu-se ao ar as redes fibrosas não tecidas a 30°C numa sala de secagem e reduziu-se ο NO2 preso. No processo, reduziu-se a força acidica para um nivel fisiologicamente aceitável. A rede fibrosa não tecida produzida no exemplo lfoi submetida a um ensaio citotoxicológico de acordo com a norma ISO 10993-5 (1999); EN 30993-5 (1994). A citotoxicidade determinada, em comparação com os valores determinados para os controlos, revelou gue a rede fibrosa não tecida produzida de acordo com a invenção não apresentava propriedades de citotoxicidade.

Exemplo de comparação

Misturou-se os reagentes TEOS (tetraetoxi-silano), EtOH, H2O e HNO3 numa proporção molar de 1:1,26 :X: 0, 01 (em que X = 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 e 2,0) e agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 5 horas. Colocou-se em suspensão as soluções resultantes em recipientes abertos num banho de água a uma temperatura controlada de 70°C, onde permaneceram até ocorrer uma perda de peso definida. Depois, arrefeceu-se e filtrou-se através de uma malha de aço inoxidável com um tamanho de malha de 1 mm x 1 mm. Expôs-se o filtrado num recipiente fechado a maturação durante um intervalo de tempo entre 6 horas e 6 meses, dependendo da perda de peso, a uma temperatura de 3°C. A solução de centrifugação resultante era bastante homogénea, estável e fiável. Produziu-se as fibras num sistema de fiação a seco. Para este propósito, carregou-se a solução de centrifugação numa cabeça de fiação arrefecia até -15°C e forçou-se a uma pressão de 10 a 15 bar através 30 de uma malha de aço inoxidável com um tamanho de malha de 80 x 80 pm e depois através de uma fieira com um diâmetro de 100 pm. O filamento continuo resultante percorreu um sector de secagem de 1 m e depois enrolou-se num cilindro rotativo. As formas transversais das fibras resultantes variavam em função da produção do lote, isto é, da quantidade de água adicionada, entre uma forma redonda, oval ou de haltere e com diâmetros entre 5 pm e 30 pm. As áreas transversais estavam compreendidas entre 100 pm2 e 40 0 pm2. A superfície da fibra era lisa e não exibia, para qualquer um dos casos, um perfil ondulado. Determinações de resistência à tracção nas fibras revelaram valores compreendidos entre 100 MPa e 800 MPa. Os espectros IV preparados a partir do material de fibra indicaram uma banda Si-OH a 950 cirT1 e sinais C-H a 3000 cm-1. Assim, para fibras de etoxi-silanol parcialmente hidrolisadas e parcialmente condensadas após cerca de 2 meses de armazenamento à temperatura ambiente, o espectro de IV já não apresenta qualquer banda de C-H. as fibras foram convertidas em fibras de silanol parcialmente condensadas, as quais são estáveis durante um período de diversos meses.

As fibras assim produzidas foram submetidas a determinações citotoxicológicas. O material de fibra assim produzido foi submetido ao ensaio citotoxicológico de acordo com a norma ISO 10993-5 (1999); EN 30993-5 (1994), tendo apresentado efeitos citotóxicos.

Além disso, apenas 50% do lote total de reacção demonstrou ser passível de ser submetido a fiação. 31

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • DE 19609551 Cl [0003] [0004] [0008] [0046] [0058] • DE 102004063599 AI [0046]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • SAKKA. Sol-Gel Technology for Thin Films, Fibers, Preforms, Electronics and Specialty Shapes. Ncyes, Park Ridge, 1988, 140 [0040]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Material de polietoxi-siloxano (PES) obtido (a) efectuando uma primeira reacção de hidrólise-condensação (RHC) no máximo de um radical X de um ou mais compostos de silício diferentes de fórmula geral I SiX4 (I) em que os radicais X são iguais ou diferentes e cada um deles representa hidroxilo, hidrogénio ou etoxi (EtO), catalisada com ácido e um valor inicial de pH de 0 a < 7, na presença de etanol (EtOH) ou de uma mistura de etanol-água como solvente, durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 24 horas e a uma temperatura entre 0°C e 78°C (ponto de ebulição do etanol), (b) efectuando uma segunda RHC do material obtido no passo (a) , removendo em simultâneo o solvente por evaporação gradual num recipiente fechado de difusão de gás a uma pressão entre 100 e 1013 mbar e de preferência a uma pressão ligeiramente negativa de 300 mbar a 800 mbar, e a uma temperatura de 50°C a 78°C e preferencialmente de cerca de 70°C, até se observar um aumento drástico na viscosidade até 0,5-2 Pa.s e de preferência 1 Pa.s a uma velocidade de corte de 10 s-1 a 4°C, até um peso constante e até se dar a formação de um ciclotetra-siloxano de fórmula geral ( (SiO (OH) o, 75 (OEt) i,25 x 1/64 H2O) 4 e de massa molar 4 x cerca de 114 g = cerca de 456 g (c) arrefecendo este material PES num recipiente fechado de difusão de gás ao longo de um intervalo de tempo compreendido entre 2 e 5 minutos, 0,2 e 5 e de preferência 0,5 hora e 2 (d) convertendo o material PES obtido no passo (c) num material rPES (PES maduro) por meio de uma terceira RHC.

2. Material de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o valor de pH entre 0 e < 7 no passo (a) ser ajustado com ácido nitrico diluído ou com uma mistura ou solução acídica de (i) um ácido fisiologicamente tolerável, tal como ácido cítrico, succínico, tartárico, acético ou ascórbico e (ii) um substrato de nitróxido sintase (NOS), tal como arginina.

3. Material de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o ácido nítrico diluído ser utilizado numa proporção molar entre o(s) composto(s) de silício de fórmula geral (I) e ácido nítrico compreendida entre 90:1 e 110:1 e de preferência de 100:1.

4. Material de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a força acídica ser reduzida no passo (b), em particular por evaporação de NO2 ou por meio de uma solução de Tris.

5. Material de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a solução no passo (c) ser arrefecida até -20°C a +10°C, de preferência até + 2°C a +4°C ou até -20°C a -10°C e mais preferencialmente até +4°C.

6. Material de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a maturação no passo (d) ser efectuada a uma temperatura compreendida 3 entre -20°C e 10°C, de preferência entre 2°C e 4°C e mais preferencialmente a 4°C.

7. Material de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de o passo (d) ser efectuado até se obter uma viscosidade (para uma velocidade de corte de 10 s”1 a 4°C) do material compreendida entre 30 e 55 Pa.s e de preferência de cerca de 40 Pa.s.

8. Material de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o material PES maduro ser fiado num passo (el) em fibras bioabsorviveis e/ou bioactivas.

9. Material de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de o material PES maduro ser transformado num outro passo (e2), (e3) ou (e4) num pó, monólito ou revestimento bioabsorvivel e/ou bioactivo.

10. Material de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo facto de a força acidica ser reduzida nos passos (el), (e2), (e3) e/ou (e4), em particular por evaporação de NO2 ou por meio de uma solução de Tris.

11. Material de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o composto de silício utilizado no passo (a) ser tetraetoxi-silano (TEOS). 4

12. Utilização do material de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a produção de materiais PES bioabsorviveis e/ou bioactivos.

13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que os materiais PES são fibras, redes fibrosas não tecidas, pós, monólitos ou soluções de revestimento.

14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que as fibras, redes fibrosas não tecidas, pós, monólitos ou soluções de revestimento são enxaguadas imediatamente antes da sua utilização.