JP2010530012A - ポリエトキシシロキサン材料を含有する生物学的に吸収性を有する材料、および/または、生物活性材料の製造用の非毒性のポリエトキシシロキサン材料、その製造方法および利用法 - Google Patents
ポリエトキシシロキサン材料を含有する生物学的に吸収性を有する材料、および/または、生物活性材料の製造用の非毒性のポリエトキシシロキサン材料、その製造方法および利用法 Download PDFInfo
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Abstract
(c)PES材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分(2から5分)から数時間(0.2から5時間、好適には0.5時間)という期間で冷却する段階と、(d)段階(c)で得られたPES材料を、第3のHCRによりrPES材料に変換する段階と、から得られるポリエトキシシロキサン(PES)材料に関する。
【選択図】 なし
Description
(a)式I(SiX4)の1以上の異なるシリコン化合物の1つ以下のXラジカルに第1の加水分解縮合反応(HCR)を行う段階であって、ここでXラジカル同士は同じまたは異なっており、各Xラジカルは、エタノール(EtOH)またはエタノールと水の混合物を溶媒として、1から24時間の間、摂氏0度から摂氏78度(エタノールの沸点)の温度で、0から7以下の範囲の初期pHで酸触媒されるヒドロキシル、水素、またはエトキシ(EtO)を表す段階。
(b)段階(a)で得られた材料の第2のHCRを行い、同時に、閉鎖された、ガス拡散密閉された容器(closed, gas diffusion tight container)(回転蒸発器)で、所定圧で、好適には約500mbarの僅かな負圧下で、好適には摂氏50から78度の温度で、より好適には約摂氏70度で、粘度が約1Pa・sに大幅に増加するまで、一定の重量になるまで、および、一般式(SiO(OH)0.75(OEt)1.25x1/64H2O)4においてモル質量4x約114=約456gが形成されるまで、徐々に蒸発させることで溶媒を除去する段階。
(c)このPES材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分から数時間という期間で(好適には30分以内に)急速に冷却する段階。
(d)段階(c)で得られたPES材料を、第3のHCRによりrPES材料に変換する段階。
(e1)rPES材料を生体吸収性および/または生物活性繊維にスピンする。
(e2)段階(d)の材料を、得られたrPES材料を乾燥処理(より具体的には凍結乾燥処理)することで、粉末状へと処理して、乾燥したPES材料を粉末状にする(研磨する)。
(e3)段階(d)のrPES材料を型に入れて、乾燥させる。
(e4)段階(d)のrPES材料で物品をコーティングする、または、後者をrPES材料に漬ける。
本発明の好適な例によると、テトラエトキシシラン(TEOS)を、本発明の(第1の)HCRの式Iの唯一のシリコン化合物として利用する。
段階(a)で得られた材料の、閉鎖された、ガス拡散密閉された容器(closed, gas diffusion tight container)(回転蒸発器)における第2のHCRにおいて、圧力100から1013mbarで(好適には500から800mbarで)、RTの反応温度が摂氏70度で(好適には摂氏60から70度で)、且つ好適には20rpmで徐々に回転させながら、徐々に行われる蒸発処理による溶媒(水、エタノール)の同時除去によって、一般式:((SiO(OH)0.75(OEt)1.25 ? 1/64 H2O)4のシクロテトラシロキサン(4?約114g=約456gのモル質量)が、大幅な粘度増加を伴って、形成される。
この段階は、冷却処理であり、段階(b)で得られた「温かい」マイクロエマルションを、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器に迅速に転送して(つまり、数分から数時間の間に、好適には、30分以内に)、段階(d)を行う温度にまで冷却させる、ということに特徴付けられる。
速度論的に制御された熟成処理は、これがなくては、段階(c)により得られる反応混合物(PES材料)の処理(例えば、スピンまたはコーティング処理)が全くできないことから、本発明の方法の主要構成部分である。この段階(d)は第3のHCRであり、ここでは、隅に8つのシリコン原子を、および角に12個の酸素橋を有する一般式Si8O12(OH)2(EtO)6の立方体(cube)またはケージ(cage)(シルセスキオキサン(silasesquioxanes))の形成に際してともに行われる段階(b)で生成された4倍の形成物(quadruple formation)(シクロテトラシロキサン)によって、反応混合物の粘度が増加する。得られる粘度に応じて、シルセスキオキサンは、立方体/ケージ、またはオリゴシルセスキオキサン(oligosilasesquioxanes)の鎖を形成する。
ゾルを繊維に加工するスピン処理は、例えば独国特許発明第196 09 551号明細書および独国特許出願公開第10 2004 063 599号明細書に記載されている慣習的な条件で実行される。ゾルの動的粘度は、好適には30から55Pa・sの範囲であり(摂氏4度で10s−1のせん断率)、損失率は3.5である。スピン処理では、rPESは、100個までの個々のダイを有するダイヘッドを介して圧力を加えられた容器により空気を吹きかけられる(blown)(容器の圧力は1から100バール、好適には20バール)。究極的に生じる繊維は、概して、一般式[OSi8O12(OH)2(EtO)5]の立方体の鎖(オリゴシルセスキオキサン)に存在し、スピン中に互いに架橋(crosslink)される。(冷却)ダイから現れるゾルは、(温かい)スピン軸から下降して、そこで、ダイから現れるジェットが、オリゴシルセスキオキサンの(分子)架橋により反応して、(安定した)繊維を形成する現象を担うさらなる(第4の)HCRを受ける。スピン軸の長さは通常1−5mであり、好適には2mである。スピン軸の環境は、温度および湿度が制御されており、所望であれば、さらに、約摂氏20度、および約35%(33から37%)であり、さらなる反応物(例えば硝酸エチル)を有する大気湿度の雰囲気に設定される。
乾燥前または乾燥中に、段階(d)で得られた約60Pa・s(摂氏4度で10s−1のせん断率)の動的粘度を有するrPES材料を(rPES材料はその生物活性により活性成分としてみなされうる)、例えば薬剤活性物質等の任意の(さらなる)活性成分に混合したり、または、さらなる第4のHCRを利用して共有結合(covalently bonded)したりすることができる(今後、「活性成分」という用語は、概して段階(d)のrPES材料のことではなくて、さらなる活性成分のことを意味する)。これは、好適には均質な混合物を作成することにより行われる。特に温度感受性を有する活性成分を混合する場合には、PES材料および活性成分の混合物は、第4のHCRの後に、例えば噴霧またはフリーズドライにより微乾燥される(gentle drying)。活性成分が温度感受性を有しない場合、または活性成分を全く添加しない場合には、乾燥処理も(顕著な)高温で行うことができる。この処理では、生体吸収性マトリックスおよび/または生物活性マトリックスが、活性成分の周りに形成されることが好適である。このマトリックスは、さらに、特に液体状である活性成分の封入に適している(液体は、長期間安定してマトリックスに封入され、再度、制御された状態で解放されることができる)。封入は、活性成分の機械的および化学的な安定化を可能として、このような液体状の活性成分および薬剤を処理し易くして、さらに、活性成分が無制御に揮発しないようにする。特定用途に適したさらなる物質および/または賦形剤が最終生産物(粉末)に存在してもよいことを理解されたい。さらなる活性成分が追加されない用途は、例えば、皮膚用クリームの添加物等が一例であり、これはhttp://www.photolagen.com/に記載されている。
さらなる実施形態では、段階(d)により(ここでも乾燥前または乾燥中)得られるrPES材料((d)の最後の動的粘度は、好適には、摂氏4度でせん断率が10s−1である場合に70Pa・s以上)は、例えば薬剤活性物質等の任意の(さらなる)活性成分に混合したり、または、第4のHCRを利用して共有結合(covalently bonded)したりすることができる。この後で、(さらなる)活性成分の存在如何に関わらず、rPES材料の成形処理を行う。乾燥処理の後に、このようにしてモノリスが得られる。モノリスは、皮下的な薬物送達システムのようなマッシブインプラントの形で利用することができる。これらは、例えば、避妊用持続性薬剤として利用されることができ、活性成分を長期間放出することができる。本発明によるこのようなインプラントは、良好な生物学的許容性を有する。モノリスの直径は好適には0.5mm以上であってよい。または、モノリスは粉末にする(研磨する)こともできる。
しかし、段階(d)で熟成された材料は、さらにコーティングにされてもよい。この目的のために、コーティングされる物品は、rPES材料の注入(irrigation)またはrPES材料のスピンコートまたは噴霧により、rPES材料に浸されることでコーティングされてよい(摂氏4度における10s−1のせん断率において、動的粘度は10Pa・s以上である)。コーティングとしての利用において好適なのは、コーティングタブレットまたはカプセルであり、粉末状の薬剤混合物に、rPES材料の生体吸収性コーティングおよび/または生体活性コーティングが施されてよい。これにより、(さらなる)活性成分は、研磨および/または制御される形成物内に、例えば、層の厚みおよび/または層のシーケンスにより解放される。しかし、このようなコーティングはさらにボディの部分のインプラント(例えばチタニウムからなる)に塗布されてもよく、これによりインプラントの(生物学的)許容性が向上する(例えば、拒絶反応が軽減または回避される)。
本発明の好適な方法(段階(a)から(d)および(e1)を含む)の1つによる最終生産物である繊維は、繊維または不織繊維として利用することができる。これらPES材料(PESおよびrPES材料を含む)は、良好な生体吸収性および/または生物活性を有する。これらPES材料はさらに、永久保存、運搬、および流通の際に利便性が高い。
加水分解縮合反応の出発材料として、2.7molのTEOS(テトラエトキシシラン)(562.4g)を、最初の投入として反応容器に投入した。3.4(2.7×1.26)molのEtOH(156.8g)を溶媒として加えた。この混合物を攪拌する。別途に、1N HNO3(27.81g)をH2O(60.38g)で希釈した。続いて、89.28gのこの希硝酸を、RTで完成させたTEOS−EtOH混合物に加えて、結果生じる反応混合物に、1モルのTEOSについて、1.8molのH2Oと、0.01molのHNO3とが含まれるようにする。この混合物を5時間の間攪拌する。
反応物であるTEOS(テトラエトキシシラン)、EtOH、H2OおよびHNO3を、1:1.26:X:0.01(X=1.6、1.7、1.8、1.9、および2.0)のモル比で混合して、室温で5時間の間、激しく攪拌した。結果生じる溶液を、水槽温度が摂氏70度に制御された、開放された容器に懸濁させて、定められた重量損失が起こるまで放置した。次に、冷却して、網目のサイズが1mm×1mmのステンレス鋼の金網で濾過した。濾液は、重量損失に応じて、6時間から6ヶ月という熟成時間の間、摂氏3度の温度の閉鎖された容器内で曝された。結果生じるスピンドープは非常に均質であり、長期間にわたり安定且つスピン可能であった。繊維は、乾燥スピンシステムで生成された。この目的からスピンドープを、摂氏−15度に冷却され、10から15バールで加圧されたスピンヘッドに、最初は、網目のサイズが80×80μmのステンレス鋼の金網を介して充てんして、その後、直径が100μmのダイに充てんした。結果生じる連続したフィラメントは、1mの乾燥領域を横断して、その後、回転シリンダに巻かれた。結果生じた繊維の断面形状は、構成バッチ(加えられる水分量)に応じて、丸形、楕円形、ダンベル形のいずれの形状となり、5μmから30μmの間の直径を有していた。断面面積は100μm2から400μm2の間であった。
Claims (14)
- (a) 式I(SiX4)の1以上の異なるシリコン化合物の1つ以下のXラジカルに第1の加水分解縮合反応(HCR)を行う段階であって、ここで前記Xラジカル同士は同じまたは異なっており、各Xラジカルは、エタノール(EtOH)またはエタノールと水の混合物を溶媒として、1から24時間の間、摂氏0度から摂氏78度(エタノールの沸点)の温度で、0から7以下の範囲の初期pHで酸触媒されるヒドロキシル、水素、またはエトキシ(EtO)を表す段階と、
(b) 段階(a)で得られた材料に第2のHCRを行い、同時に、ガス拡散密閉された容器で、100から1013mbarの圧力下で、好適には300mbarから800mbarの僅かな負圧下で、摂氏50から78度の温度で、好適には約70度で、粘度が(摂氏4度で10s−1のせん断率において)0.5から2の間の値に大幅に増加するまで、好適には1Pa・sに増加するまで、一定の重量になるまで、および、一般式((SiO(OH)0.75(OEt)1.25? 1/64 H2O)4のシクロテトラシロキサンが形成され、モル質量が4*約114g=約456gになるまで、徐々に蒸発させることで溶媒を除去する段階と、
(c) このPES材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分(2から5分)から数時間(0.2から5時間、好適には0.5時間)という期間で冷却する段階と、
(d) 段階(c)で得られた前記PES材料を、第3のHCRによりrPES材料に変換する段階と
から得られるポリエトキシシロキサン(PES)材料。 - 段階(a)において、希硝酸で、または、酸性混合物で、または、(i)クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、またはアスコルビン酸等の生理的に許容可能な酸および(ii)アルギニン等のニトロキシドシンターゼ(NOS)の基質の溶液で、前記pHが0から7以下の範囲に設定されることを特徴とする
請求項1に記載の材料。 - 前記希硝酸は、式(I)のシリコン化合物の、硝酸に対するモル比が90:1から110:1の範囲で利用され、好適には100:1で利用されることを特徴とする
請求項2に記載の材料。 - 前記酸の強度は、段階(b)で、特にNO2を蒸発させることにより、または、Tris溶液により、低減されることを特徴とする
請求項1に記載の材料。 - 段階(c)におけるゾルは、摂氏−20度から摂氏+10度の範囲に冷却され、好適には摂氏+2度から摂氏+4度の範囲に、または摂氏−20度から摂氏−10度の範囲に冷却され、より好適には摂氏+4度に冷却されることを特徴とする
請求項1から4のいずれかに記載の材料。 - 段階(d)の熟成処理は、摂氏−20度から摂氏10度の温度で実行され、好適には摂氏2度から摂氏4度の温度で実行され、より好適には摂氏4度で実行されることを特徴とする
請求項1から5のいずれかに記載の材料。 - 段階(d)は、前記材料の粘度(摂氏4度で10s−1のせん断率において)が30から55Pa・sの範囲になるまで実行され、好適には約40Pa・sになるまで実行されることを特徴とする
請求項1から6のいずれか一項に記載の材料。 - 熟成された前記PES材料は、段階(e1)で生体吸収性繊維および/または生体活性繊維にスピンされることを特徴とする
請求項1から7のいずれかに記載の材料。 - 熟成された前記PES材料は、さらなる段階(e2)、(e3)、または(e4)で、生体吸収性および/または生体活性がある粉末、モノリス、またはコーティングに加工されることを特徴とする
請求項1から7のいずれか一項に記載の材料。 - 前記酸の強度は、前記段階(e1)、(e2)、(e3)、および/または(e4)で低減され、特に、NO2により、またはTris溶液により低減されることを特徴とする
請求項8または9に記載の材料。 - 段階(a)で利用される前記シリコン化合物はテトラエトキシシラン(TEOS)であることを特徴とする
請求項1から10のいずれかに記載の材料。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の前記材料を、生体吸収性および/または生体活性があるPES材料の生成に利用する利用法。
- 前記PES材料は繊維、不織繊維、粉末、モノリス、またはコーティング溶液である
請求項12に記載の利用法。 - 前記繊維、前記不織繊維、前記粉末、前記モノリス、または前記コーティング溶液は、利用直前に散水される
請求項13に記載の利用法。
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