CN101679637A - 用于制造包含聚乙氧基硅氧烷材料的生物可再吸收和/或生物活性物品的无毒性聚乙氧基硅氧烷材料、其制造及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过以下步骤获得的聚乙氧基硅氧烷PES材料：(a)对一种或多种不同的式SiX4的硅化合物的最多一个基团X实施第一HKR，其中基团X相同或不同，且代表羟基、氢或乙氧基，存在乙醇或乙醇－水混合物作为溶剂，在初始pH值为0至≤7的情况下于0℃至78℃的温度下进行酸催化，历时1至24小时；(b)在防气体扩散的容器中在100至1013mbar的压力及50至78℃的温度下连续地蒸发，对在(a)中获得的材料实施第二HKR并同时去除溶剂，直至粘度急剧上升至0.5至2Pa·s，直至重量恒定，及直至形成通式为((SiO(OH)0.75(OEt)1.25×1/64H2O)4且摩尔质量为约456g的环四硅氧烷；(c)在密闭的容器中在几分钟至几小时内冷却该PES材料；及(d)通过第三HKR将由(c)获得的PES材料转化成rPES材料。

Description

用于制造包含聚乙氧基硅氧烷材料的生物可再吸收和/或生物活性物品的无毒性聚乙氧基硅氧烷材料、其制造及其用途
技术领域
本发明涉及无毒性聚乙氧基硅氧烷材料(PES材料)，需要时为熟化的聚乙氧基硅氧烷材料(rPES材料)，其优选以多种不同的聚乙氧基硅氧烷材料之一(PES材料)的形式组成。根据本发明，该rPES材料(r代表熟化)例如可以作为一种PES材料纺成生物可再吸收和/或生物活性的纤维；然后进一步加工成作为其他PES材料的纤维网。本发明还涉及用于制造在需要时熟化的PES材料、生物可再吸收和/或生物活性PES材料的方法，以及这些材料的用途。
背景技术
目前人们付出多种不同的努力以研发各种生物可再吸收材料，其应用于人类医药和医药技术方面的各种用途中，同时也用于其他技术领域中，如过滤技术、生物技术或绝缘材料工业。此外，在这些领域中尤其是对于材料的生物活性及毒物学性质方面的要求越来越高。
可再吸收性硅聚合物是在现有技术中已知的。DE 196 09 551 C1描述了生物可降解及生物可再吸收性纤维结构。这些纤维可以通过从纺丝组合物(Spinnmasse)中拉伸纤维及在需要时进行干燥而在溶胶-凝胶法中获得。该纺丝组合物包含一种或多种局部或全部经过水解缩合的硅化合物，这些硅化合物是通过水解缩合法从通式SiX4的单体衍生出的。这些纤维的缺点是在纺丝过程之后紧接着降解，没有表现出在细胞毒性测试中的最佳结果，在某些情况下甚至必须被定级为具有细胞毒素的。该毒性绝对不能接受用在人类医药、医药技术、过滤技术、生物技术或绝缘材料工业中，尤其不能用在伤口愈合或从体液过滤细胞的领域中。
此外，根据DE 196 09 551 C1的纤维制造制造方法的缺点在于：在水解缩合步骤中，于去除溶剂后产生的混合物是多相混合物，必须实施过滤以除去所形成的固体物质。其他的液态硅聚合物可能具有毒性，却完全无法经由过滤而去除。此外，特别是由于固相的形成及强制性的过滤步骤，损失大比例的可纺溶胶。根据DE 196 09 551 C1的方法还可在熟化期间形成相当大比例的更高度缩合的硅化合物的类凝胶相。这进一步减少可纺溶胶组合物的比例。
发明内容
本发明的目的在于提供无毒性生物可再吸收和/或生物活性材料、包含该材料的材料以及该无毒材料的制造方法。
根据本发明，生物活性是指材料与组织(例如伤口组织)之间的积极相互作用造成组织的后续分化，并因此组织沿着材料与(接受者)组织之间界面的粘结或粘着。
该目的是通过根据本发明的溶胶或微乳液(胶体溶液)实现的，其根据本发明还称作PES材料。该微乳液/胶体溶液是经由以下步骤获得的：
(a)对一种或多种不同的式I硅化合物的最多一个基团X实施第一水解缩合反应(HKR)，
SiX4    (I)，
其中，基团X相同或不同，且代表羟基、氢或乙氧基(EtO)，存在乙醇(EtOH)或乙醇-水混合物作为溶剂，在初始pH值为0至≤7的情况下于0℃至78℃(乙醇的沸点)的温度下进行酸催化，历时1至24小时；
(b)在密闭且防气体扩散的容器(旋转式蒸发器)中在设定的压力优选约500mbar的轻微负压下及在优选50至78℃，更优选约70℃的温度下连续地蒸发，对在步骤(a)中获得的材料实施第二HKR并同时去除溶剂，直到粘度急剧上升至约1Pa·s，直至重量恒定并且形成通式为((SiO(OH)0.75(OEt)1.25×1/64 H2O)4且摩尔质量为4×约114＝约456g的环四硅氧烷；
(c)在密闭、优选防气体扩散的容器内，在几分钟至几小时，优选在半小时内，快速冷却该PES材料；及
(d)通过第三HKR将由步骤(c)获得的PES材料转化成rPES材料。
需要注意的是，可以制造根据本发明的无毒性生物可再吸收和/或生物活性PES或rPES材料，该制造方法不包括或不必包括一个或多个过滤步骤。这是与DE 196 09 551 C1公开的方法的显著不同之处。
在需要时，步骤(d)之后可进行如以下步骤(e1)至(e4)的第四HKR，由此可由步骤(d)中获得的rPES材料制造诸如纤维(e1)、粉末(e2)、块体(e3)或覆层(e4)的PES材料。因此，这些步骤包含以下措施：
(e1)将rPES材料纺成生物可再吸收和/或生物活性纤维；
(e2)以如下方式将由步骤(d)获得的材料加工成粉末：对所得的rPES材料实施干燥，尤其是实施低压冻干，并将干燥的rPES材料粉碎(研磨)成粉末；
(e3)将由步骤(d)获得的rPES材料倒入模具并使之干燥；
(e4)将由步骤(d)获得的rPES材料施加在待涂覆的物品上，或将该物品浸入rPES材料中。
在使用时rPES材料的pH值更优选为5至7，特别优选≥6，从而使rPES材料具有可接受的(生理)相容性。在pH低于5时，材料由于酸性特性而已经不相容。因为在步骤(b)中蒸发至恒定重量，即直到不存在或几乎不存在水，所以不含水的系统中的酸强度不能定义为特定的pH值。通常应当在步骤(b)中实施酸强度的选择性缓冲(即添加适合的缓冲剂或碱)或降低酸强度(例如在硝酸的情况下通过排出/蒸发NO2)，从而使最后在步骤(e)后获得的rPES材料或由此成型的PES材料在遇水时的pH值为5至7，尤其是≥6。
为此，优选在步骤(b)中降低酸强度，或缓冲酸的作用。但是若这未在步骤(b)中实施，或者未实施到优选的程度，则也可在其后的步骤(c)或(e)中进行，或者在施加PES材料(例如在皮肤或伤口上)之前才紧接着进行。然而，根据本发明，特别优选在步骤(b)中调节正确的酸强度或酸作用。
尤其可以利用游离碱形式或盐(例如三乙酸盐、三磷酸盐)形式的三羟甲基氨基甲烷(Tris)，从而在步骤(b)、(c)或(e)中或者在PES材料遇水时降低酸作用。
下面更详细地阐述所述反应的各个步骤。
步骤(a)
根据本发明优选使用四乙氧基硅烷(TEOS)作为根据本发明的(第一)HKR中式I的单一硅化合物。
例如使用稀释的硝酸(例如1N，优选0.01N的HNO3)调节初始pH值为0至≤7，优选为2至3.5。但是，适合于局部产生NO或NO2的所有酸性混合物和溶液原则上也是合适的。例如还可为在具有分子氧的生理环境中(利用一氧化氮合酶，Nitroxid-Synthase，NOS)以酶的方式产生一氧化氮(NO)的酸性混合物和溶液，所产生的一氧化氮再由身体快速转化成NO2，或者还可为有机硝酸盐或硝酸酯(所谓的一氧化氮供体)，例如借助有机硝酸盐还原酶形成的硝酸乙酯。以酶的方式释放NO需要硫醇基(半胱氨酸)。
因此，根据本发明，除了稀释的硝酸，生理相容性酸(例如柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸或抗坏血酸)以及至少一种必需氨基酸(例如L-精氨酸，优选为L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-甲状腺素、L-甲硫氨酸、L-赖氨酸(Lycin)、L-色氨酸)或非必需氨基酸(例如L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸)的水溶液或醇溶液(更优选为用水稀释的乙醇溶液)也适合作为NOS的底物，以调节pH到弱酸性至中等酸性范围内的所期望的数值。
若使用稀释的硝酸(例如0.01N)以调节pH，则其在式(I)的硅化合物/硝酸的摩尔比优选为110∶1至90∶1，更优选100∶1的情况下加以使用。有利地在式I的硅化合物(例如TEOS)/HNO3的摩尔比约为100∶1的情况下使用硝酸。
根据本发明在步骤(a)中优选使用的溶剂是乙醇-水混合物，其目的在于溶解或者至少乳液化式I的硅化合物。若式I的硅化合物为TEOS，则水无法溶解/乳液化式I的硅化合物，因此优选混入乙醇作为增溶剂。乙醇的量优选为1至1.5mol/mol TEOS；根据一个特别优选的实施方案，乙醇的量为1.26mol/mol TEOS。
根据本发明以如下方式实施特别优选的反应批次。在反应容器中预装入1mol的TEOS，然后加入1.26mol的乙醇。搅拌该混合物，从而使乙醇溶解TEOS。单独用60.38g的水稀释27.81g的1N的HNO3(对应于1.75g的HNO3)(稀释的硝酸的总质量为88.19g，其中H2O占86.44g，对应于4.8mol，而HNO3占1.75g，对应于0.028mol；H2O/HNO3的摩尔比为4.8/0.028＝172。然后将33.07g的稀释的硝酸加入TEOS的乙醇溶液(从而每1摩尔的TEOS使用1.8mol的H2O和0.01mol的HNO3。
第一HKR以放热的方式进行。根据本发明，以TEOS为例，第一HKR意味着在每一个TEOS分子中一个乙氧基(EtO)发生水解，并在持续搅拌下使产成的OH基缩合以进行二聚化作用及分解出水。换而言之，在室温(RT)下将两种溶液(例如乙醇中的TEOS及稀释的硝酸)汇合，其中在2个SiX4(即例如2个TEOS)通过水解及缩合由每一个乙氧基反应生成X3Si-O-SiX3(例如(EtO)3-Si-O-Si-(EtO)3)期间，温度上升至约50至60℃。在第一HKR中初始温度并不重要，因为反应以放热方式进行。可以是室温(RT)，但也可低于或高于室温，例如5、10、15、20、35、45、60或70℃。仅必须足够高以进行第一HKR。
根据本发明，特别优选避免每个TEOS分子水解多于一个乙氧基。因此，出于经济及实用的原因，室温(约20℃，需要时18至25℃)是优选的。只要在0℃至78℃的范围内，优选在10℃至70℃或20℃至60℃的范围内，最高78℃的更高温度同样是适合的。化学中常见的关系当然适用于该温度，更低的温度需要更长的反应时间，反之亦然。在本发明的一个优选的实施方案中，第一HKR历时1至12小时，优选为5至8小时。
溶胶在搅拌期间冷却至室温。若溶胶达到室温且停止搅拌，则必须接着实施步骤(b)。在不实施步骤(b)的情况下，反应混合物不应非必要地在室温下于不搅拌的情况下静止。否则，HKR会继续进行，混合物形成更高度缩合的凝胶状硅化合物。
第一HKR优选在搅拌式容器内以分批的方式进行。优选预装入式I的硅化合物(例如TEOS)及溶剂(例如乙醇)。随后迅速添加酸，优选以0.01N的HNO3(例如每摩尔TEOS加0.01摩尔的HNO3)的形式。由于反应混合物中的酸强度，第一HKR迅速进行，容器中的内容物被加热至50℃至60℃，然后反应期间(即在步骤(a)中)的温度开始下降(由于自然冷却至环境温度，即没有外部冷却)。
步骤(b)
在密闭且防气体扩散的容器(旋转式蒸发器)中通过在100至1013mbar，优选500至800mbar的压力及在室温至70℃，优选60至70℃的反应温度下，优选以20rpm缓慢旋转的情况下连续蒸发同时去除溶剂(水，乙醇)而对在步骤(a)中获得的材料实施第二HKR，从而形成通式为((SiO(OH)0.75(OEt)1.25×1/64 H2O)4且摩尔质量为4×约114g＝约456g的环四硅氧烷，且粘度急剧上升。
必须在排除水的情况下实施步骤(b)，从而不会继续发生水解。在本文中排除水是指不再从外部继续添加水或者没有水经由大气湿度进入反应混合物中；由于在缩合反应中形成水，而且在步骤(a)中任选加入水作为溶剂，所以步骤(b)中的反应混合物并非完全不含水。
蒸发温度不应超过78℃(乙醇的沸点)，否则溶剂(混合物)会形成气泡。温度特别优选在60℃以上，因为在更低的温度下酸，在HNO3的情况下，NO2蒸发的量不足，后续的HKR在酸性明显更强的情况下进行，最终在材料中残留更高的酸浓度。
根据本发明的发明人的认识，步骤(b)即所谓的反应性蒸发步骤特别优选进行直到粘度迅速上升至约1Pa·s，且达到重量恒定，以辅助方式直到出现环四硅氧烷，优选同时(通过蒸发去除硝酸或NO2)尽可能进一步降低酸强度。本领域技术人员可以从粘度开始明显上升达到0.5至2Pa·s的值而得知步骤(b)的结束。
在反应混合物的粘度约为1Pa·s时，优选通过冷却至低于10℃的温度结束步骤(b)，参见以下的步骤(c)。然后存在单相的“温”的微乳液或单相的“温”的溶胶(PES材料)，其在4℃及剪切速率为10s-1时的粘度为0.5至2Pa·s。
在允许去除水、乙醇及任选在使用硝酸时去除NO2的温度下实施反应性蒸发。在实用的观点上70℃是优选的，但是稍低的温度，例如50℃或60℃，也是优选的。本发明的发明人在不受其理论思考束缚的情况下，通过初始实验数据的支持，推断出在步骤(b)中获得的PES材料(“温”的微乳液或“温”的溶胶)具有((SiO(OH)0.75(OC2H5)1.25×1/64 H2O)4的组成(MW＝4×113.28g＝453.12g)，呈四重构形的形式，其具有4个Si-O单元，即八元环。
细心的读者会看出，在步骤(b)中使(a)中获得的中间产物进一步反应而分解出乙醇或水并随后将其去除。若步骤(b)不是在密闭的容器内进行，或者没有进行至重量恒定或粘度增加(优选至1Pa·s)，则生理不相容的物质会留在PES材料中，在步骤(c)、(d)和/或(e1)至(e4)中也无法或者难以去除。
若在步骤(a)中使用稀释的硝酸作为酸，则通过使酸在反应性蒸发期间分解成NO2、O2和水，从而在步骤(b)中实施可能的优选的酸强度降低。但是然后仅排出部分的(绝大部分)NO2(沸点～21.2℃)，仅有(极少)部分留在微乳液/溶胶中。但是若该系统使用有机酸/精氨酸代替硝酸，则(在无法排出酸，例如醋酸时)在需要时例如利用Tris溶液来升高pH值或降低酸强度。
现在令人惊讶地发现，在保持针对步骤(a)和(b)所述的条件时及在步骤(b)中去除溶剂之后，获得微乳液，其在步骤(d)中熟化之前不需要过滤，即为单相。
步骤(c)
此步骤为冷却过程，其特征明显在于，将在步骤(b)中获得的“温”的微乳液迅速地，即在几分钟至几小时内，优选在半小时内，移转至密闭、优选防气体扩散的容器内，并冷却至实施步骤(d)的温度。
因此，优选冷却至-20℃至10℃，更优选2℃至4℃，特别优选4℃的温度。必须避免例如作为空气湿度或附着在容器上的水分的湿气进入。在该步骤中，在需要时还调节材料，从而使之后施加在物品上的材料的pH值为5至7，优选为pH＞6。
步骤(d)
动态控制的熟化是本发明方法的组成部分，主要在该步骤中才实现在步骤(c)后获得的反应混合物(PES材料)的可加工性，例如为可纺丝性或可涂覆性的形式。在该步骤(d)中实施第三HKR，其中通过将在步骤(b)中产生的四重构形(环四硅氧烷)聚集成具有8个位于角上的硅原子和12个位于棱上的氧桥的通式Si8O12(OH)2(EtO)6的立方体或笼(硅倍半氧烷)，从而提高反应混合物的粘度。依照所要达到的粘度，由硅倍半氧烷形成立方体/笼的链，或寡聚硅倍半氧烷。
根据本发明，在密闭、优选防气体扩散的容器中实施步骤(d)，例如在所谓的熟化烧杯内，更优选在步骤(c)中已经使用的容器内进行。必须避免水气或诸如CO2的其他气体进入。根据本发明，优选在-20℃(以上)至10℃的温度下实施步骤(d)，历时1天至4周，更优选在2℃至4℃下实施3至18天。尤其是通过在密闭、优选防气体扩散的容器内在不摇动的条件下储存反应混合物，更优选在4℃下进行熟化3至5天。但熟化同样可以优选在-20℃(以上)至10℃的范围内的温度下进行。
本领域技术人员可知，温度与反应时间是两个相互关联的量，优选彼此调节，从而使在步骤(c)中获得的材料完全转化成通式Si8O12(OH)2(EtO)6的硅倍半氧烷，并使如此在步骤(d)中获得的rPES材料具有动态粘度，这适合于步骤(e1)至(e4)之一的实施及为其作准备。若材料应在步骤(e1)中纺成纤维，则在步骤(d)结束时的动态粘度应当约为30至55Pa·s(4℃，剪切速率为10s-1)，损失率为3.5。损失率是动态粘度的弹性与非弹性分量之比。与此不同，若材料应在步骤(e2)中加工成粉末，则在步骤(d)结束时的动态粘度约为60Pa·s(4℃，剪切速率为10s-1)。若材料在步骤(e3)中加工成块体，则在步骤(d)结束时的动态粘度优选大于等于70Pa·s(4℃，剪切速率为10s-1)。若材料在步骤(e4)中用于涂覆物品或表面，则取决于所期望的层厚度，动态粘度应当小于等于10Pa·s(4℃，剪切速率为10s-1)。
通过在熟化烧杯中熟化期间的低温，从四重构形(环四硅氧烷)开始，实施动态控制的水解和缩合(第三HKR)，从而形成通式Si8O12(OH)2(EtO)6的硅倍半氧烷。该硅倍半氧烷经由氢桥键聚集。
本发明的发明人在不受其理论思考束缚的情况下，通过初始实验数据的支持，推断出在步骤(d)中获得的rPES材料具有如下组成：在聚集期间，第三HKR继续进行，从而使硅倍半氧烷(立方体)聚集成通式[OSi8O12(OH)2(EtO)5]的寡聚硅倍半氧烷(立方体链)，并优选形成一维链。这些立方体链形成直链(准一维)的寡聚物结构，其可容易地达到100至1000nm的长度。立方体链均经由氢桥而相互聚集，还包含残余的乙氧基。
一维的链状结构在宏观上表示为特定形式的粘度，即所谓的结构粘度。通过增加立方体的HKR以形成立方体链，进一步提高粘度。在此形成立方体链，直至所期望的粘度。
因此，熟化烧杯内进行熟化的最终成品是可以无限制地保存的溶胶(rPES材料)，其具有特定的结构粘度。结构粘度是一种流体特性，在高剪切力下表现出更低的粘度；作用于流体上的剪切力越大，则粘度(粘滞性)越低。作用在溶胶内寡聚物上的力导致粘度的下降，该作用力用于使各个溶胶微粒(在此为寡聚硅倍半氧烷)按取向排列，并因此可以更佳地彼此滑过；此外，尤其是关于实现可纺丝性的结构的尺寸和形状，参见Sakka in Sol-Gel Technology for Thin Films，Fibers，Preforms，Electronics and Specialty Shapes，ed.L.C.Klein，Ncyes，Park Ridge，N.Y.，1988，第140页及图2.7。
根据本发明，(基本上)有利地抑制竞争性形成三维聚合物凝胶网络，本发明方法在步骤(d)之后的最终成品优选为包含寡聚硅倍半氧烷(立方体链)的、不含凝胶成份的、具有乙氧基的疏水性单相溶胶，其(基本上)不含水，并且特别适合于长期储存、运输和销售。
因为在-20℃以下完全不进行或最多以最小程度进行动态控制的熟化即步骤(d)，所以PES材料可以在步骤(c)之后在-20℃下“冷冻”，在该温度下同样可以无限制地储存。这是一个优选的改变的方案，在步骤(d)前的PES材料储存和运输的情况与步骤(d)后的rPES材料完全相同。
本发明的发明人在不受理论思考及临时实验数据束缚的情况下，推断出在步骤(d)中获得的rPES材料是通式Si8O12(OH)2(EtO)6的硅倍半氧烷或组成为[OSi8O12(OH)2(EtO)5]的寡聚硅倍半氧烷。
硅倍半氧烷的名称来自每个硅原子存在1.5倍或倍半化学计量的氧。该化合物类型已知是一系列几何结构，特别是梯状、立方体或笼状结构。完全缩合的硅倍半氧烷具有[RSiO1.5]n的结构，称作多面体寡聚硅倍半氧烷(POSS)。完全缩合的POSS是文献中已知且可商购的(例如Sigma-Aldrich公司，St.Louis，MO，USA)，其具有大量的代用品。Sigma-Aldrich公司例如提供式(CH3)8Si8O12的八甲基-POSS以及式(C5H9)7Si8O12(OH)的环戊基-POSS-硅烷醇，两者明显不同于根据本发明的寡聚硅倍半氧烷[OSi8O12(OH)2(EtO)5]。文献中也没有公开此类五乙氧基-POSS-硅烷醇(参见：http://www.sigmaaldrich.com/aldrich/brochure/al_chemfile_v1_no6.pdf。
还已知经验式RSiO1.5的硅倍半氧烷，其中取代基R在理论上可以是如下基团：氢、羟基、烷基、烯基、烷氧基及芳基。具有以下取代基R的硅倍半氧烷也是文献中已知的：甲基、丙基、烯丙基、甲基丙烯酰基、苯基、氢、羟基。
步骤(e1)
在通常条件下实施用于将溶胶加工成纤维的纺丝过程，例如DE 19609551 C1及DE 10 2004 063 599 A1中所述。溶胶的动态粘度优选为30至55Pa·s(4℃，剪切速率为10s-1)，损失率为3.5。在纺丝过程中，将rPES经由压力容器通过具有最多100个单独喷嘴的喷嘴头吹出，容器中的压力为1至100bar，优选为20bar。最后产生的纤维通常由通式[OSi8O12(OH)2(EtO)5]的立方体链(寡聚硅倍半氧烷)组成，其在纺丝过程中彼此横向交联。从(冷的)喷嘴排出的溶胶在下坠期间通过(温的)纺丝井筒而经历另一(第四)HKR，这使由喷嘴排出的射流通过寡聚硅倍半氧烷的(分子)横向交联而反应形成(稳定的)纤维。该纺丝井筒的长度通常为1至5m，优选为2m。纺丝井筒内的气候在温度和湿度方面以受控制的方式加以调节，若需要还可调节含有其他反应物(例如硝酸乙酯)的气氛(约20℃及约35％(33至37％)的空气湿度)。
纤维通过纺丝井筒下坠之后，横截面为圆形而不是椭圆或哑铃形，在纵截面上没有波纹状起伏的轮廓，而具有稳定的形状。将其放置在横动桌台(Changiertisch)上。如此形成的纤维非织物的网目尺寸通过横动速度(Changiergeschwindigkeit)加以控制。其为几个单位的cm/min。因此，通过缓慢前进而产生窄网目的纤维非织物(纤维网)，其中基于TEOS作为含硅的起始化合物还存在超过30％的乙氧基。
根据本发明在步骤(e1)中制得的纤维由于仍然存在的乙氧基而具有一定的疏水性。此外，(基本上)不含溶剂(水，乙醇)，并且特别适合于长期储存、运输和销售。事实上本发明的一个更优选的实施方案在于，根据步骤(e1)制造纤维或纤维网，或根据步骤(e2)、(e3)和(e4)制造粉末、块体和经涂覆的物品/表面，并根据本发明的实施方案进行储存、运输和销售。
若在步骤(a)中使用稀释的硝酸作为酸，则优选在30℃下通过排气去除残留的所包含部分的NO2(沸点～21.2℃)，从而在步骤(e1)、(e2)、(e3)和(e4)中实现可能的优选的酸强度降低。但是若该系统使用有机酸/精氨酸代替硝酸，则(在无法排出酸，例如醋酸时)在需要时例如利用Tris溶液，在施加之前短时间内在Tris水溶液中清洗，从而升高pH值或降低酸强度。
在(e4)的情况下显然在步骤(c)后PES材料优选以“冷冻”状态进行储存和运输。
步骤(e2)
在干燥之前或期间，由步骤(d)获得动态粘度约为60Pa·s(4℃，剪切速率为10s-1)的rPES材料，由于其生物活性可被视为有效物质，在其中混入任意的(其他)有效物质，例如药物学上有效的物质，或者通过其他的、第四HKR发生共价键结(但是下面在使用术语“有效物质”时，一般不是指来自步骤(d)的rPES材料，而是其他有效物质)。这优选应当在产生均匀混合物的情况下进行。尤其是在混入热敏感性有效物质的情况下，在第四HKR后对由PES材料和有效物质组成的混合物实施温和干燥，例如喷干或冻干。若有效物质不具有热敏感性或者根本没有添加，则可以在(明显)提高的温度下进行干燥。在此，优选在有效物质周围形成生物可再吸收和/或生物活性基质。该基质尤其是还适合于包封液体有效物质(液体可以封在基质内保持长期稳定性，并且可以受控制的方式再次释放出)。包封实现了有效物质的机械和化学稳定化，实现该液体有效物质及药剂的改善的可操作性，并有助于防止有效物质以不受控制的方式挥发。当然可以在最终成型(粉末)中存在适合于各种用途的其他物质和/或助剂。例如http://www.photolagen.com/描述了不使用额外有效物质的应用，例如皮肤乳膏等的添加料。
该粉末可以是微粉末和/或纳米粉末。根据本发明的微粉末颗粒的粒径(平均直径)优选为0.01μm至100μm，更优选为0.1至20μm。纳米粉末颗粒的粒径(平均直径)通常≤100nm。
步骤(e3)
在另一个实施方案中，(在干燥之前或期间)在来自步骤(d)的rPES材料(在步骤(d)结束时在4℃下剪切速率为10s-1时的动态粘度优选大于等于70Pa·s)中混入(其他)有效物质，例如药物学上有效的物质，或者通过第四HKR发生共价键结。随后无论是否存在(其他)有效物质，将rPES材料倒入模具中。干燥后可以此方式获得块体。该块体可以实心植入物的形式用作有效物质传输系统(药物传输系统)，例如皮下药物传输系统。其例如可以用作避孕药的储存室，并经历较长的时间释放出有效物质。该根据本发明的植入物具有优良的生物相容性。该块体的直径优选≥0.5mm。选择性地，该块体还可被粉碎及研磨成粉末。
步骤(e4)
但是来自步骤(d)的熟化材料也可加工成覆层。为此，通过浸入rPES材料(4℃下剪切速率为10s-1时的动态粘度小于等于10Pa·s)中，通过用rPES材料浇注，或者通过离心涂布或喷洒rPES材料，从而涂覆待包覆的物品。覆层优选在糖衣或胶囊上，为此向压实的粉末状药剂混合物提供rPES材料的生物可再吸收和/或生物活性覆层。由此可以在配方内(例如通过层厚度和/或层顺序)控制和/或操控(其他)有效物质的释放。但是此类覆层还可施加在(例如由钛制成的)身体部分的植入物上，从而改善植入物的(生物)相容性，例如减轻或避免排斥反应。
根据本发明的另一个实施方案，可用根据本发明的rPES材料填充或代替高粘性溶胶，尤其是水凝胶。高粘性溶胶及水凝胶在药物及化妆品中用作有效物质或药剂的载体。水凝胶通常广泛地用于大面积伤口的处理(伤口治疗和伤口愈合)。优选可以通过添加rPES材料而改善生物相容性，及因此改善伤口的愈合情况。在此方面，根据本发明的水凝胶可以有利地用作医药中，尤其是人类医药或医药技术中的生物可再吸收和/或生物活性产品。
纤维的进一步加工及其他应用
该纤维作为根据本发明优选的方法(包括步骤(a)至(d)及(e1))之一的最终产品可以用作纤维及纤维网。这些PES材料也如所述PES及rPES材料一样具有优异的生物再吸收性和/或生物活性。这些PES材料还特别适合于长期储存、运输和销售。
在使用该PES材料之前，优选在其例如用作人类医药或医药技术中的生物可再吸收和/或生物活性材料(例如用于伤口治疗、伤口愈合、外科缝合材料或增强纤维；也参见下一段)之前紧接着，优选将该PES材料(纤维、粉末、块体、涂覆溶液)浸水，更优选在轻微的外压下浸水。通过浸水使仍然存在的残余乙氧基完全水解，从而使该材料具有更强的亲水性。如上所述，可以在pH升高的条件下(例如在磷酸盐缓冲液H2PO4 -/HPO4 2-中)进行浸水，尤其是在之前的步骤中尚未发生pH值升高的情况下。在此，实施第五及最后的HKR，同时从PES材料去除仍然残留的未水解的乙氧基。
另一个优点在于，与依照DE 196 09 551 C1的方法获得的纤维及纤维材料相比，根据本发明制得的PES或rPES材料以及由此组成的材料在细胞毒性测试中显示出明显改善的数值。这一改善在存在L929-小鼠成纤维细胞(Mausfibroplasten)的试验中被证实。因此，根据本发明由步骤(e1)至(e4)获得的材料的特征在于特别优良的生物相容性。
在此情况下，根据本发明制得的纤维或纤维网有利地用作人类医药、医药技术、过滤技术、生物技术或绝缘材料工业中的生物可再吸收和/或生物活性材料。根据本发明制得的材料尤其是可以有利地用于伤口治疗和伤口愈合的领域中。纤维例如可以用作外科缝合材料或增强纤维。纤维网可以特别有利地用于表面伤口的处置、体液(例如血液)的过滤或者在生物反应器领域中用作培养辅助物(Anzuchthilfe)。
根据本发明来自步骤(e1)、(e2)、(e3)及(e4)的PES材料可以加载生物活性物质，即除了包含生物活性硅聚合物之外还包含另一种有效物质，可以将其输送至真正的有效部位，或者影响有效物质在有效部位上的释放。下面将这些材料称作有效物质载体(药物传输系统)。
使用根据本发明的熟化PES材料及根据本发明的PES材料的优点在于，两者以各种不同的方式进行加工，使用以及与不同的(其他)有效物质相结合。特别优选地，根据本发明的rPES材料在此不与(其他)有效物质形成反应产物。根据本发明的PES材料具有生物可再吸收性和/或生物活性，并且具有改善的细胞毒性值，这有助于使材料具有在医药及医药技术领域中恰好需要的改善的生物相容性。
通过以下实施例更详细地阐述本发明，但是本发明并不局限于此。
具体实施方式
所有给出的粘度均是利用Physika公司的MCR 300型粘度计在4℃及剪切速率为10s-1的条件下测得的。
实施例1：生物可再吸收和/或生物活性rPES材料(溶胶)及其形成纤维和纤维网的加工过程
作为水解缩合反应的起始材料，将2.7mol(562.4g)的TEOS(四乙氧基硅烷)预装入反应容器中。加入3.4(2.7×1.26)mol的乙醇(156.8g)作为溶剂。搅拌该混合物。单独用H2O(60.38g)稀释1N的硝酸(27.81g)。随后在室温下将该稀释的硝酸89.28g加入全部的TEOS-乙醇混合物，从而在所产生的反应混合物中每摩尔TEOS包含1.8mol的H2O和0.01mol的HNO3。将该混合物搅拌5小时。
然后通过在70℃下施加500mbar的真空并缓慢搅拌(20rpm)的情况下于旋转式蒸发器中进行蒸发(步骤(b))，从而使步骤(a)后获得的混合物几乎不含水和乙醇。通过该高温明显减少还原形式NO2的HNO3。该溶胶的粘度约为1Pa·s(4℃，剪切速率为10s-1)，显著降低酸强度。
在步骤(c)中，将该溶液在密闭的聚丙烯烧杯(熟化烧杯)中在30分钟内冷却至4℃，并在该温度下于步骤(d)中在熟化烧杯中进行熟化8天。获得粘度约为40Pa·s(4℃，剪切速率为10s-1)的均质的单相溶胶组合物。该溶胶不含可见的固相成份。
在步骤(e1)中，将该溶胶纺成纤维。还称作纺丝组合物或rPES材料。可在传统的纺丝设备中产生该纤维。为此，将纺丝组合物装入冷却至-15℃的压力滚筒内，对其施加20bar的压力。由此产生的力挤压纺丝组合物通过喷嘴。取决于喷嘴直径，挤出的纺丝组合物(射流)的直径为50至100μm。流散的蜂蜜状射流由于其自身重量而下坠进入位于压力滚筒下方的长度为2m的纺丝井筒内，并在此与空气湿度反应形成形状稳定的纤维，其横截面为圆形而不是椭圆或哑铃形，没有波纹状起伏的轮廓。以受控制的方式调节纺丝井筒内的温度和湿度。温度为20℃，而空气湿度为35％。形成形状稳定的纤维。该纤维在其表面上仍具有轻微的反应性。推断的该纤维的组成为[OSi8O12(OH)2(EtO)5](寡聚硅倍半氧烷)。在撞击在横动桌台上时，纤维在接触面上彼此粘着形成纤维非织物(纤维网)。随后将纤维网在干燥箱内于约30℃下风干，并进一步减少所包含的NO2。在此，降低酸强度至生理上相容的程度。
在实施例1中制得的纤维网依照ISO 10993-5(1999)；EN 30993-5(1994)实施细胞毒性测试。与用于对照而求得的值相比，所测的细胞毒性表明，根据本发明制得的纤维网不具有细胞毒素特性。
比较例
将起始材料TEOS(四乙氧基硅烷)、乙醇、H2O及HNO3以摩尔比1∶1.26∶X∶0.01(其中，X＝1.6、1.7、1.8、1.9及2.0)加以混合，并在室温下强力搅拌5小时。在开口容器中，将所得的溶液悬挂在调节温度至70℃的水浴中，并留在其中直至特定的重量损失。随后冷却，并使用网目尺寸为1mm×1mm的不锈钢网筛进行过滤。将滤出液在3℃的温度下于密闭容器中取决于重量损失经历6小时至6个月的熟化时间。
所产生的纺丝组合物非常均匀，并在一定时间具有稳定性和可纺丝性。在干纺设备上制造纤维。为此，将纺丝组合物填入冷却至-15℃的纺丝头内，并在10至15bar的压力下挤压而使其首先通过网目尺寸为80×80μm的不锈钢网筛，然后通过直径为100μm的喷嘴。所产生的连续纤维丝经过1m的干燥区之后缠绕在旋转滚筒上。所产生的纤维取决于批次即添加水的量而具有直径为5μm至30μm的圆形、椭圆形或哑铃形的横截面形状。横截面积为100μm2至400μm2。
纤维表面光滑，并且完全不具有波纹状起伏的轮廓。该纤维的抗拉强度测量值为100MPa至800MPa。从该纤维材料获得的红外光谱在950cm-1处显示Si-OH频带，在3000cm-1处显示C-H信号。还存在部分水解和部分缩合的乙氧基硅烷醇纤维。在室温下储存约2个月后，红外光谱中不再显示出C-H振荡频带。该纤维被转化成部分缩合的硅烷醇纤维，其历经数个月仍具有稳定性。
对如此制得的纤维进行细胞毒性测试。在细胞毒性测试中由此制得的纤维材料依照ISO 10993-5(1999)；EN 30993-5(1994)被确认具有细胞毒性作用。
在此，整个反应批次中仅有50％可以纺丝。

Claims (14)

1、通过以下步骤获得的聚乙氧基硅氧烷(PES)材料：
(a)对一种或多种不同的式I硅化合物的最多一个基团X实施第一水解缩合反应(HKR)，
SiX4                (I)，
其中，基团X相同或不同，且代表羟基、氢或乙氧基(EtO)，存在乙醇(EtOH)或乙醇-水混合物作为溶剂，在初始pH值为0至≤7的情况下于0℃至78℃(乙醇的沸点)的温度下进行酸催化，历时1至24小时；
(b)在防气体扩散的容器中在100至1013mbar的压力，优选300mbar至800mbar的轻微负压及50至78℃，优选约70℃的温度下连续地蒸发，对在步骤(a)中获得的材料实施第二HKR并同时去除溶剂，直至粘度(4℃，剪切速率为10s-1)急剧上升至0.5至2Pa·s，优选1Pa·s，直至重量恒定，及直至形成通式为((SiO(OH)0.75(OEt)1.25×1/64H2O)4且摩尔质量为4×约114g＝约456g的环四硅氧烷；
(c)在密闭、优选防气体扩散的容器中，在几(2至5)分钟至几(0.2至5，优选0.5)小时内，冷却该PES材料；及
(d)通过第三HKR将由步骤(c)获得的PES材料转化成rPES材料。
2、根据权利要求1的材料，其特征在于，在步骤(a)中使用稀释的硝酸或者使用由(i)生理相容性酸如柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸或抗坏血酸及(ii)一氧化氮合酶(NOS)的底物如精氨酸组成的酸性混合物或溶液调节pH值为0至≤7。
3、根据权利要求2的材料，其特征在于，所述稀释的硝酸在式(I)的硅化合物与硝酸的摩尔比为90∶1至110∶1，优选100∶1的情况下加以使用。
4、根据权利要求1的材料，其特征在于，在步骤(b)中尤其是通过蒸发或挥发NO2或者利用Tris溶液来降低酸强度。
5、根据前述权利要求之一的材料，其特征在于，在步骤(c)中将所述溶胶冷却至-20℃至+10℃，优选至+2℃至+4℃或者至-20℃至-10℃，更优选至+4℃。
6、根据前述权利要求之一的材料，其特征在于，在步骤(d)中在-20℃至10℃，优选2℃至4℃，更优选4℃的温度下进行熟化。
7、根据权利要求1至6之一的材料，其特征在于，实施步骤(d)直至所述材料的粘度(4℃，剪切速率为10s-1)为30至55Pa·s，优选约为40Pa·s。
8、根据前述权利要求之一的材料，其特征在于，在步骤(e1)中将熟化的PES材料纺丝形成生物可再吸收和/或生物活性纤维。
9、根据权利要求1至7之一的材料，其特征在于，在其他的步骤(e2)、(e3)或(e4)中将熟化的PES材料加工成生物可再吸收和/或生物活性的粉末、块体或覆层。
10、根据权利要求8或9的材料，其特征在于，在步骤(e1)、(e2)、(e3)或(e4)中尤其是通过蒸发或挥发NO2或者利用Tris溶液来降低酸强度。
11、根据前述权利要求之一的材料，其特征在于，在步骤(a)中使用的硅化合物是四乙氧基硅烷(TEOS)。
12、根据权利要求1至11之一的材料用于制造生物可再吸收和/或生物活性PES材料的用途。
13、根据权利要求12的用途，其中所述PES材料是纤维、纤维网、粉末、块体或涂覆溶液。
14、根据权利要求13的用途，其中所述纤维、纤维网、粉末、块体或涂覆溶液在其使用之前紧接着浸水。
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