PT2022446E

PT2022446E - Cimento ósseo biodegradável e método de o manufacturar

Info

Publication number: PT2022446E
Application number: PT07113408T
Authority: PT
Inventors: Feng-Huei Lin; Tzong-Fu Kuo; Chang-Chin Wu; Min-Huei Lin; Kai-Chiang Yang
Original assignee: Purzer Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-07-30
Filing date: 2007-07-30
Publication date: 2012-07-04
Also published as: EP2022446B1; DK2022446T3; ATE551967T1; EP2022446A1

Description

PE2022446 1

DESCRIÇÃO "CIMENTO ÓSSEO BIODEGRADÁVEL E MÉTODO DE O MANUFACTURAR"

CAMPO DO INVENTO 0 presente invento relaciona-se com um cimento ósseo biodegradável e um método de o manufacturar, e mais particularmente com um material difásico composto de poli(propileno fumarato) (PPF e fosfato de tetracálcio (Ca40(P0)2 ou TTCP)/hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) que é usado como um material de cimento ósseo para o enchimento de ossos danificados e seu método de manufactura relacionado.

ANTECEDENTES DO INVENTO À medida que o nosso padrão de vida melhora e o tratamento médico avança, podemos prever uma população envelhecida acompanhada de todos os tipos de doenças tais como osteoporose e complicações relacionadas, e a osteoporose torna-se um problema sério para a saúde das pessoas idosas. A complicação mais comum da osteoporose é a fractura por compressão vertebral, visto que a osteoporose reduz a densidade mineral óssea e torna os ossos frágeis. Nos Estados Unidos, aproximadamente 700 000 pessoas sofrem de fractura por compressão vertebral causada, em cada ano, PE2022446 pela osteoporose, e aproximadamente 100 000 destes doentes requerem hospitalização.

Em anos recentes, os profissionais médicos começaram a aplicar vertebroplastia no tratamento de fractura por compressão vertebral. O princípio da vertebroplastia é o de injectar cimento ósseo no local da fractura óssea para segurar o osso e atingir o efeito de aliviar a dor.

Presentemente, a maior parte dos cimentos ósseos aplicados em vertebroplastia são primariamente feitos de polimetilmetacrilato (PMMA), porque o cimento ósseo PMMA pode fornecer força suficiente para a fractura óssea num estado inicial. Contudo, o cimento ósseo PMMA tem ainda os seguintes inconvenientes a serem ultrapassados: 1. A temperatura elevada da reacção de poli-merização pode queimar os terminais dos nervos sensoriais do doente. 2. O metilmetacrilato (MMA) líquido que sobra é tóxico, e qualquer fuga pode causar incompetência venosa e resultar em embolismo pulmonar. 3. Comparado com a estrutura óssea natural, o cimento ósseo PMMA tem uma força demasiadamente grande após endurecimento do PMMA. O stress pode concentrar-se num ponto, o que pode resultar em osteoporose e fractura óssea pela segunda vez. 3 ΡΕ2022446 4. 0 cimento ósseo PMMA é um material que não é biodegradável, e que pode impedir o processo de regeneração do osso. Se ocorre fuga do cimento ósseo durante a cirurgia, pode ser necessária uma segunda cirurgia. 5. 0 cimento ósseo PMMA não pode ser ligado directamente ao osso.

Para ultrapassar os inconvenientes mencionados acima, muitos fabricantes tentaram adicionar um certo material tal como partículas cerâmicas ou matriz óssea desmineralizada (DBM) para melhorar a propriedade do cimento ósseo PMMA, de modo a aumentar a actividade biológica e baixar a força excessivamente elevada. Contudo, o efeito não foi muito grande.

Além do cimento ósseo PMMA, um cimento ósseo recentemente popular é o cimento ósseo cerâmico tal como o cimento fosfato de cálcio (CPC), e este tipo de cimento ósseo tem as seguintes vantagens relativamente ao cimento ósseo PMMA: 1. A bio-compatibilidade do cimento fosfato de cálcio (CPC) é muito elevada, visto que a sua estrutura e os tecidos ósseos consistem basicamente de fosfato de cálcio, e assim o cimento fosfato de cálcio (CPC) pode ser ligado directamente ao osso. PE2022446 2. Visto que a estrutura do CPC é a mesma dos nossos tecidos ósseos, o cimento pode ser usado para regeneração directa do osso sem ser necessário uma segunda operação cirúrgica para remover o cimento. Com esta propriedade, são adicionados alguns factores de crescimento ao cimento para aumentar a reparação e regeneração do osso. 3. A força do CPC está próxima da força dos nossos ossos, e assim o CPC não esmagará outros ossos. WO 03/002490 revela um método para a manufactura de um enxerto ósseo biodegradável, compreendendo misturar fumarato de dietilo e propilenoglicol na presença de ZnCl2 e hidroquinina para sintetizar um polimero de poli(propileno fumarato). Este pedido europeu não menciona cimento ósseo nem combinação de fosfatos de cálcio específicos: TTCP e DCPA. US 6153664 revela um método para a manufactura de um cimento ósseo biodegradável, compreendendo uma mistura de fosfato de cálcio tal como hidroxiapatite numa solução de PPF e N-vinilpirrolidona. US 6124373 revela um método para a manufactura de um cimento ósseo biodegradável, compreendendo misturar cloreto de fumarilo e propilenoglicol na presença de peróxido de benzoílo e carbonato de potássio anidro para sintetizar um polímero poli (propileno fumarato) . 0 polímero PPF resultante é então misturado com enchimentos (TCP) na presença de N-vinil-pirrolidona. 5 PE2022446

Contudo, o cimento fosfato de cálcio (CPC) acima mencionado tem uma força insuficiente num estado inicial, e não atinge os requisitos clínicos. Obviamente, é necessário ultrapassar as deficiências da arte anterior de cimento ósseo e desenvolver um novo cimento ósseo para intensificar o efeito de vertebroplastia para o tratamento de fracturas das vértebras.

SUMÁRIO DO INVENTO

Em virtude das deficiências anteriores da arte anterior, o inventor do presente invento baseado em anos de experiência na indústria relacionada conduziu investigações e experiências extensivas, e finalmente desenvolveu um cimento ósseo biodegradável e um método de manufactura deste de acordo com o presente invento para ultrapassar as deficiências da arte anterior. 0 objectivo primário do presente invento é o de providenciar um cimento ósseo biodegradável e um método de manufactura deste, em que o poli(propileno fumarato) (PPF) manufacturado é misturado e dissolvido uniformemente em N-vinil-pirrolidona (N-VP), e fosfato de tetracálcio (Ca40(P0)2 ou TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) é dissolvido em solução de N-VP/PPF, e um fermento (BP) é dissolvido na solução, e o fermento e a solução são misturadas uniformemente para produzir uma solidificação completa à temperatura ambiente e produzir um 6 ΡΕ2022446 cimento ósseo biodegradável de acordo com o presente invento. 0 cimento ósseo está de acordo com os requisitos do pedido de patente e traz muitas vantagens. Por exemplo, o cimento ósseo pode ser injectado no local de uma factura óssea, e é biodegradável, e traz melhores propriedades mecânicas. Além disso, a temperatura de polimerização é mais baixa do que na arte anterior do cimento ósseo PMMA, e a resistência à pressão está mais próxima da do osso do que o cimento ósseo PMMA da arte anterior. 0 cimento ósseo tem uma biocompatibilidade elevada e uma impenetrabilidade à radiação, e assim tal cimento ósseo providencia uma aplicação melhor à vertebroplastia.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Fig. 1 mostra a comparação de uma análise qualitativa do fosfato de tetracálcio (TTCP) feita por um difractómetro de Raios-X com um espectro padrão da base de dados JCPDS de acordo com o presente invento. A Fig. 2 mostra a comparação de uma análise qualitativa de um produto acabado de hidroxiapatite (dHAP) deficiente em cálcio feito de fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) e feita por um difractómetro de Raios-X com um espectro padrão da base de dados JCPDS de acordo com o presente invento; e A Fig. 3 mostra uma fotografia da superfície do PE2022446 material de um cimento ósseo tirada com o microscópio electrónico de acordo com o presente invento.

As equações químicas relacionadas com o presente invento estão listadas abaixo:

Equação de Síntese de TTCP:

Ca2P207 + 2CaC03 - Ca4(P04)20 + 2C02

Equações de Hidratação de CPC:

Reacção num estádio inicial: 2Ca4 (P04) 20 + 2CaHP04 + H20 -> Cai0(PO4) (0H)2

Reacção num estádio posterior: 2Ca4 (P04) 2O+2CaHPO4+H2O^Ca10-x (HP04) x (P04) 6_x (OH) 2_x, onde O^x^l

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS MODELOS DE REALIZAÇAO

PREFERIDOS

Para tornar mais fácil ao nosso examinador compreender o objectivo do invento, a sua estrutura, as suas características inovadores, e o seu desempenho, usamos um modelo de realização preferido juntamente com as figuras anexadas para a descrição detalhada do invento. 8 PE2022446 O presente invento relaciona-se com um cimento ósseo biodegradável e um método de manufactura deste, e o cimento ósseo biodegradável usa uma mistura de poli(propileno fumarato) (PPF) e um material difásico de fosfato de tetracálcio (Ca40(P02) ou TTCP) / hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) ou hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) para obter um cimento ósseo biodegradável. Visto que o poli (propileno fumarato) (PPF) é um cimento ósseo biodegradável, visto que o poli(propileno fumarato) (PPF) tem uma temperatura de polimerização baixa e uma caracteristica biodegradável, tal cimento ósseo pode ser usado como um cimento ósseo injectável, e o fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) formam uma estrutura porosa após solidificação, e a estrutura é muito similar a nossa estrutura óssea. Além disso, o cimento ósseo tem uma biocompatibilidade relativamente elevada, e pode assim ser usado directamente na regeneração e reconstrução do osso. 0 presente invento mistura os dois materiais supracitados para encherem os ossos humanos. 0 método de preparar o polímero PPF do material do cimento ósseo de acordo com um modelo de realização preferido do presente invento é descrito como se segue: 0 método inclui dois passos, em que o fumarato de dietilo (DEF) e propilenoglicol (PG) são misturados como materiais brutos primários, e cloreto de zinco (ZnCl2) é 9 PE2022446 adicionado para servir como um catalisador e é adicionada hidroquinona (Hq) para servir como interruptor da ligação cruzada para produzir o polímero PPF requerido.

No primeiro passo, fumarato de dietilo (DEF), propilenoglicol (PG), cloreto de zinco (ZnCl2) e hidroquinona (Hq) numa proporção molar de 1:3:0,01:0,002 são misturados uniformemente para aumentar a temperatura até 100°C, e depois a mistura é aquecida a 150°C. Visto que é necessário manter um estado de isolamento ao ar durante o processo de reacção, é usado azoto que é passado através da reacção. No processo, o fumarato de dietilo (DEF) e propilenoglicol (PG) são postos a reagir para formar etanol, e o etanol é condensado numa linha de condensação. Se não for condensado mais etanol, isso mostra que o primeiro passo da reacção está completo.

No segundo passo a temperatura é fixada em 100°C, and a pressão é reduzida até 0,1 torr. Neste processo, o propilenoglicol (PG) que não reagiu será condensado e separado, e então a temperatura é aumentada para 130-150°C nas duas horas seguintes. Agora, a reacção é iniciada para formar um polímero PPF. Dentro de duas horas, a temperatura é aumentada até 200°C, e depois é mantida uma temperatura constante de 200°C durante 12 horas antes da mistura ser arrefecida à temperatura ambiente, de modo a produzir um líquido viscoso de cor âmbar, e este líquido é o produto desejado do polímero PPF. 10 PE2022446

Visto que o polímero PPF contém ainda o catalisador (cloreto de zinco) e o interruptor da ligação cruzada (hidroquinona), é portanto necessário purificar e remover o catalisador e o interruptor de ligação cruzada. O procedimento de purificação compreende os passos de: dissolver o polímero PPF em diclorometano com uma proporção de 1:1 em volume, adicionando cloreto de hidrogénio (HC1) com uma concentração IN para remover o catalisador (cloreto de zinco); usando o mesmo volume de água secundária e água salgada para extracções repetidas para remover o solvente orgânico (diclorometano); adicionando ácido sulfúrico concentrado para remover a água extra; e adicionando éter etílico frio ao polímero PPF restante e diclorometano para remover o interruptor de ligação cruzada (hidroquinona) extra (hidroquinona). Após este procedimento, a maior parte do polímero PPF está purificado. Contudo, o diclorometano é tóxico, e assim é necessário pôr em vácuo e secar os produtos acabados para remover o solvente orgânico extra. 0 polímero purificado PPF deve ser armazenado a uma temperatura abaixo de -20°C quando não está ser usado. O método de preparar fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) no material de cimento ósseo de acordo com um modelo de realização preferido do presente invento é descrito como se segue:

No primeiro passo, uma mole de pirofosfato de cálcio em pó (Ca2P207) e dois moles de carbonato de cálcio PE2022446 (CaCO;;) são misturados de forma uniforme, e depois a mistura é espalhada num cadinho de platina, e o cadinho de platina contendo a mistura é posta num forno de alta temperatura de silício e carbono (SiC) para aglomeração a alta temperatura.

Num segundo passo, a mistura de pó é aquecida com uma taxa de aquecimento de 10°C/min até uma temperatura de aglomeração de 1440°C, e tal temperatura é mantida durante três horas, e depois a mistura em pó é bloqueada rapidamente à temperatura ambiente para obter fosfato de tetracálcio (TTPC). Neste modelo de realização, é usado um almofariz para triturar o TTCP em pó, e depois o pó é peneirado e filtrado (por um modelo de peneira Mesh N°106) e a equação da reacção é dada abaixo:

Ca2P207 + 2CaC03 -> Ca4(P04) 20 + 2C02

No terceiro passo, o fosfato de tetracálcio (TTCP) em pó obtido a partir do procedimento acima é misturado uniformemente com hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) numa razão molar de 1:1 para obter o cimento ósseo difásico de fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA).

Além disso, o mecanismo de solidificação do cimento ósseo difásico de fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) está descrito como se segue. Visto que o fosfato de tetracálcio 12 PE2022446 (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) reagem facilmente com água, a hidroxiapatite será formada num estádio inicial de hidratação, e depois a hidroxiapatite deficiente em cálcio (dHAP) será formada mais tarde, e tal hidroxiapatite deficiente em cálcio (dHAP) providenciará uma estrutura semelhante a agulhas que forma cristais usando HAP como um núcleo cristalino, e os cristais interligados constituem uma estrutura estável para atingir o resultado de solidificação requerido, e as equações das reacções relacionadas são dadas abaixo:

Reacção num estádio inicial: 2Ca4 (P04) 2O + 2CaHP04 + H20 - Cai0(PO4) (0H)2

Reacção num estádio posterior: 2Ca4 (P04) 20+2CaHP04+H20 - Cai0-X(HP04) x (OH) 2_x onde 0<x<l.

Referindo a Fig. 1 para uma comparação de uma análise qualitativa do fosfato de tetracálcio (TTCP) feita por um difractómetro de Raios-X com um espectro padrão da base de dados JCPDS de acordo com o presente invento, o pico do material preparado coincide com o pico do espectro padrão. As condições necessárias para fixar o difractómetro de Raios-X incluiem: o intervalo entre camadas atómicas deve ser igual ao comprimento de onda da radiação, e o ambiente de difracção do centro de difracção deve ter uma 13 PE2022446 regularidade elevada, de modo a que um pico específico de difracção do material possa ser usado para a análise qualitativa da fase cristalina do material.

Referindo a Fig. 2 para uma comparação de uma análise qualitativa de um material acabado de hidroxiapatite deficiente em cálcio (dHAP) feito de fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DPA) e medido pelo difractómetro de Raios-X com um espectro padrão da base de dados JCPDS de acordo com o presente invento, o material acabado da hidroxiapatite deficiente em cálcio (dHAP) após hidratação é definitivamente similar à composição dos ossos humanos mineralizados .

Após preparação do polímero PPF e o fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA), a mistura e a preparação é levada a cabo de acordo com o seguinte procedimento:

Em primeiro lugar, o poli(propileno fumarato) (PPF) é dissolvido e misturado de forma uniforme em solução de N-vinilpirrolidona (N-VP).

Em segundo lugar, o fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04 ou DCPA) é dissolvido na solução de N-VP/PPF.

Finalmente, é dissolvido um fermento (BP) na 14 ΡΕ2022446 solução, misturado de forma uniforme e deitado num molde. A mistura é solidificada completamente à temperatura ambiente para produzir o cimento ósseo biodegradável de acordo com o presente invento. Referindo a Fig. 3 de uma fotografia tirada com um microscópio electrónico, é mostrada a superfície do cimento ósseo de acordo o presente invento.

Sumariando a descrição acima, o cimento ósseo feito de poli(propileno fumarato) (PPF) e fosfato de tetracálcio (TTCP)/ hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHPCb ou DCPA) de acordo com o presente invento está de acordo com os requisitos do pedido de patente e inclui as seguintes vantagens: 1. 0 cimento ósseo pode ser injectado na posição da fractura do osso. 2. 0 cimento ósseo vem com uma caracterí stica biodegradável e melhores propriedades mecânicas. 3. A temperatura apropriada do cimento ósseo é mais baixa do que a da arte anterior do cimento ósseo PMMA. 4. A resistência à pressão do cimento ósseo está mais próxima da dos nossos ossos do que na arte anterior do cimento ósseo PMMA. 5. 0 cimento ósseo vem com uma biocompatibilidade elevada. 15 ΡΕ2022446 6. 0 cimento ósseo vem com uma impenetrabilidade à radiação, e assim não é necessário adicionar um revelador tal como revelador de sulfato de bário para um melhor efeito de revelação do cimento ósseo PMMA da arte anterior. 7. 0 cimento ósseo providencia uma aplicação maior para a vertebroplastia. É para ser compreendido, contudo, que mesmo tendo as inúmeras caracteristicas e vantagens do presente invento sido expostas na descrição anterior, juntamente com os detalhes da estrutura e função do invento, a revelação á apenas ilustrativa, e podem ser feitas alterações no detalhe, especialmente no que se refere à forma, tamanho, e arranjo das partes dentro dos princípios do invento na extensão indicada pelo significado geral e vasto dos termos nos quais as reivindicações apensas são expressas.

Lisboa, 28 de Junho de 2012

Claims

PE2022446 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um cimento ósseo biodegradável, que é obtido -misturando poli(propileno fumarato) e um pó de cimento de fosfato de cálcio obtido por mistura de fosfato de tetracálcio (Ca4(P04)2) e hidrogenofosfato de cálcio anidro (CaHP04) ; e -fazendo a ligação cruzada da mistura com N-vinilpirrolidona, em que a mistura é solidificada à temperatura ambiente.
2. 0 cimento ósseo biodegradável como descrito na reivindicação 1, em que o fosfato de tetracálcio é composto de pirofosfato de cálcio (Ca2P207) e carbonato de cálcio (CaCC>3) . Lisboa, 28 de Junho de 2012