PT1963292E - Derivados de tiadiazole como agentes antidiabéticos - Google Patents

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PT1963292E
PT1963292E PT06839094T PT06839094T PT1963292E PT 1963292 E PT1963292 E PT 1963292E PT 06839094 T PT06839094 T PT 06839094T PT 06839094 T PT06839094 T PT 06839094T PT 1963292 E PT1963292 E PT 1963292E
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hydroxy
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dioxo
aromatic
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Gary Mark Coppola
Gregory Raymond Bebernitz
Sidney Wolf Topiol
David Barnes
Katsumasa Nakajima
Travis Stams
Thalaththani Ralalage Anda
James Richard Wareing
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1963292 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TIADIAZOLE COMO AGENTES ANTIDIABÉTICOS" A presente invenção relaciona-se com derivados de tiadiazolidinona, composições farmacêuticas que contêm tais compostos, métodos de os preparar e métodos de tratar estados mediados por tirosina fosfatase proteica empregando tais compostos.
Black et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 15, p. 2503-7 (2005), descrevem a utilização de modelo baseado na estrutura para identificar uma nova classe de inibidores de tirosina fosfatase-ΙΒ proteica que incorporam uma estrutura de 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-l,1-dióxido. A WO 2003/082841 Al, a WO 2004/050646 Al e a WO 2004/041799 Al também descrevem derivados de 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-1,1-dióxido e sua utilização como inibidores de tirosina fosfatase-ΙΒ proteica para o tratamento de diabetes mellitus.
Concordantemente, a presente invenção providencia compostos da fórmula
(!) em que 2 ΡΕ1963292 Q combinado juntamente com os átomos de carbono aos quais está ligado forma um anel aromático, ou um anel não aromático carbociclico ou heterociclico de 5 a 8 membros parcialmente ou completamente saturado;
Ri é hidrogénio, -C(0)R6, -C(0)NR7R8 ou -C(0)0R9 em que Rg e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático monociclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxial-coxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monociclico de 4 a 7 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; R8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monociclico de 4 a 3 ΡΕ1963292 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r2 , r3 , R4 e Rs são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, al-quiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esteri-ficado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ci_s) alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monocíclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com os 4 ΡΕ1963292 átomos do anel aos quais estão ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espiro-ciclico de 3 a 7 membros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção são inibidores de tirosina fosfatases proteicas (PTPases), em particular, os compostos de fórmula (I) inibem a PTPase-lB (PTP-1B) e a PTPase de célula T (TC PTP) e, assim, poderão ser empregues para o tratamento de estados mediados por atividade de PTPase. Concordantemente, os compostos de fórmula (I) poderão ser empregues para o tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, estados que acompanham a diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, e.g., hiperlipidemia e hiper-trigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndro-me do intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outras patologias em que está indicada a resistência à insulina. Em adição, os compostos da presente invenção poderão ser empregues para tratar cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunitário. A presente invenção também diz respeito à utili- 5 ΡΕ1963292 zação dos compostos de fórmula (I) que poderão ser empregues para tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, sindrome de intestino irritável, pancreatite, cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteo-porose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poliglutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular.
Estão listadas adiante as definições de vários 6 ΡΕ1963292 termos utilizados para descrever os compostos da presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos como eles são utilizados ao longo da especificação a menos que sejam de outro modo limitados em circunstâncias especificas quer individualmente ou como parte de um grupo maior. Em geral, sempre que um grupo alquilo seja referido como uma parte da estrutura, é também considerado um alquilo opcionalmente substituído.
Concordantemente, o termo "alquilo opcionalmente substituído" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada não substituído ou substituído possuindo 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 átomos de carbono. Os grupos alquilo não substituídos exem-plificativos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo e semelhantes. Os grupos alquilo substituídos incluem, mas não estão limitados a, grupos alquilo substituídos com um ou mais dos grupos seguintes: halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, ami-no, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sul-famoílo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, ari-lo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, hetero-araloxi, heterociclilo e heterocicliloxi incluindo indoli-lo, imidazolilo, furilo, tioenilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo e semelhantes . 7 ΡΕ1963292 0 termo "alquilo inferior" refere-se a qualquer um dos qrupos alquilo anteriores como descrito acima possuindo 1 a 7, preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" ou "halogeno" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "alcenilo" refere-se a qualquer um dos grupos alquilo anteriores possuindo pelo menos 2 átomos de carbono e que contêm uma ligação dupla carbono a carbono no ponto de conexão. São preferidos os grupos possuindo 2 a 8 átomos de carbono. 0 termo "alcinilo" refere-se to a qualquer um dos grupos alquilo anteriores possuindo pelo menos 2 átomos de carbono e que contêm uma ligação tripla carbono a carbono no ponto de conexão. São preferidos os grupos possuindo 2 a 8 átomos de carbono. 0 termo "alcileno" refere-se a uma ponte de cadeia linear de 1 - 6 átomos de carbono ligados por ligações simples, e.g., -(0¾) x-, em que x é 1 - 6, que poderá ser interrompida com um ou mais heteroátomos selecionados a partir de 0, S, S(0), S(0)2 ou NR", em que R" poderá ser hidrogénio, alquilo; cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, carbamoilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo e semelhantes; e o alcileno poderá ser adicionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de 8 ΡΕ1963292 hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carbamoilo, sulfamoílo, amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alcenilo, alcinilo ou (Ci_8)alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo, heterocicliloxi e semelhantes. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos hidro-carbonetos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituídos, cada um dos quais poderá ser substituído com um ou mais substituintes tais como alquilo, halogeno, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, acilamino, carbamoilo, alquilamino, dialquil-amino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxial-quilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo e semelhantes.
Os grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplifi-cativos incluem mas não estão limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo e ciclo-hexenilo e semelhantes. 9 ΡΕ1963292
Os grupos hidrocarboneto bicíclicos exemplifica-tivos incluem bornilo, indilo, hexa-hidroindilo, tetra-hi-dronaftiol, deca-hidronaftiol, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo [ 2 . 2 .1 ] heptilo, biciclo [2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbi-ciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo e semelhantes.
Os grupos hidrocarboneto triciclicos exemplifica-tivos incluem adamantilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi" refere-se a alquil-O-. 0 termo "alcanoílo" refere-se a alquil-C(0)-. 0 termo "alcanoiloxi" refere-se a alquil-C(0)-0-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" referem-se a alquil-NH- e (alquil)2N-, respetivamente. 0 termo "alcanoilamino" refere-se a alquil-C(0)- NH-. 0 termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-. 0 termo "alquilaminotiocarbonilo" refere-se a alquil-NHC(S)-. 0 termo "trialquilsilil" refere-se a (alquil)3S1-. 10 ΡΕ1963292 O termo "trialquilsililoxi" refere-se a (al- quil)3S1O-. O termo "alquiltiono" refere-se a alquil-S(O)-. O termo "alquilsulfonilo" refere-se a alquil- S(0)2. O termo "alcoxicarbonilo" refere-se a alquil-O- C(O)-. O termo "alcoxicarboniloxi" refere-se a alquil-O- C(0)0-. O termo "carboxicarbonilo" refere-se a HO- C(0)C(0)-. O termo "carbamoílo" refere-se a Η2Ν0(0)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquil-(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaaril)-NC(O)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(O)- e semelhantes . O termo "sulfamoílo" refere-se a H2NS(0)2-/· alquil-NHS(O)2~t (alquil)2NS(O) 2~t aril-NHS(O)2~t alquil- (aril)-NS(O)2-, (aril)2NS(O) 2~f heteroaril-NHS(O)2-, aral-quil-NHS(O)2-r heteroaralquil-NHS(O)2- e semelhantes. O termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S(O)2- 11 ΡΕ1963292 NH-, aril-S(Ο)2-ΝΗ-, aralquil-S (Ο) 2-ΝΗ-, heteroaril-S (Ο) 2-ΝΗ-, heteroaralquil-S(Ο)2~ΝΗ-, alquil-S(Ο)2~Ν(alquil)-, aril-S (0)2-Ν(alquil)-, aralquil-S(0)2-Ν(alquil)-, heteroaril-S (0)2-Ν(alquil)-, heteroaralquil-S(0)2-Ν(alquil)- e semelhantes . 0 termo "sulfonilo" refere-se a alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo. aralquilsulfonilo, he-teroaralquilsulfonilo e semelhantes. 0 termo "sulfonato" ou "sulfoniloxi" refere-se a alquil-S (0) 2-0-, aril-S(0)2~0-, aralquil-S (0) 2-O-, heteroaril-S (0)2-0-, heteroaralquil-S(0)2-0- e semelhantes. 0 termo "amino opcionalmente substituído" refere-se a um grupo amino primário ou secundário que poderá ser opcionalmente substituído com um substituinte tal como acilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarboni-lo, heteroaralcoxicarbonilo, carboxicarbonilo, carbamoílo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo e semelhantes . 0 termo "arilo" refere-se a grupos hidrocar-bonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos possuindo 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, tais como grupos fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, bifenilo e difenilo, cada um dos quais poderá opcionalmente ser substituído por um a cinco substituintes tais como alquilo, tri- 12 ΡΕ1963292 fluorometilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoi-loxi, amino opcionalmente substituído, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfonato, heterociclilo e semelhantes. 0 termo "arilo monocíclico" refere-se a fenil opcionalmente substituído como descrito sob arilo. 0 termo "aralquilo" refere-se a um grupo arilo ligado diretamente através de um grupo alquilo, tal como benzilo. 0 termo "aralcanoílo" refere-se a aralquil-C(0)-. 0 termo "aralquiltio" refere-se a aralquil-S-. 0 termo "aralcoxi" refere-se a um grupo arilo ligado diretamente através de um grupo alcoxi. 0 termo "arilsulfonilo" refere-se a aril-S(0)2-· 0 termo "ariltio" refere-se a aril-S-. 0 termo "aroílo" refere-se a aril-C(O)-. 0 termo "aroílamino" refere-se a aril-C(0)-NH-. 0 termo "ariloxicarbonilo" refere-se a aril-0- C(0)-. 13 ΡΕ1963292 0 termo "heterociclilo" ou "heterociclo" refere-se a um grupo cíclico aromático, ou um não aromático parcialmente ou completamente saturado, opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros, que possui pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel que contém um átomo carbono. Cada anel do grupo heterocíclico que contém um heteroátomo poderá possuir 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogénio, átomos de oxigénio e átomos de enxofre, em que os heteroátomos de nitrogénio e enxofre poderão também opcionalmente ser oxidados. O grupo heterocíclico poderá estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono.
Os grupos heterocíclicos monocíclicos exemplifi-cativos incluem pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imida-zolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxa-zolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazo-lilo, isotiazolidinilo, furilo, tetra-hidrofurilo, tio-enilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazi-nilo, pirimidinilo, piridazinilo; tetra-hidropiranilo, rorfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilossulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotioenilo, 1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilo e semelhantes. 14 ΡΕ1963292
Os grupos heterocíclicos bicíclicos exemplifi-cativos indolilo, di-hidroidolilo, benzotiazolilo, benzoxa-zinilo, benzoxazolilo, benzotioenilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolini-lo, deca-hidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopira-nilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, benzodiazepinilo, cinnolinilo, quinoxali-nilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo] ou furo[2,3-b]piridinilo), di-hidroisoindolilo, 1,3-dioxo-l,3-di-hi-droisoindol-2-il, di-hidroquinazolinilo (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo e semelhantes.
Os grupos heterocíclicos tricíclicos exemplifica-tivos incluem carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditioenoazepi-nilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantri-dinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo e semelhantes. 0 termo "heterociclilo" inclui grupos heterocíclicos substituídos. Os grupos heterocíclicos substituídos referem-se a grupos heterocíclico que são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo do seguinte: (a) alquilo opcionalmente substituído; (b) hidroxi (ou hidroxi protegido); (c) halogeno; 15 ΡΕ1963292 (d) οχο (i.e. =0); (e) amino opcionalmente substituído, alquilamino ou dialquilamino ; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; heterociclooxi; (j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxi inferior-carbonilo não substituído; (k) mercapto; (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo ou sulfonamido; (o) alquilcarboniloxi; (p) arilcarboniloxi; (q) ariltio; (r) ariloxi; (s) alquiltio; (t) formilo; (u) carbamoílo; (v) aralquilo; e (w) arilo substituído com alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halogeno. 0 termo "heterociclooxi" denota um grupo heterocíclico ligado através de uma ponte de oxigénio. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um heterociclo aromático, por exemplo arilo monocíclico ou bicíclico, tal 16 ΡΕ1963292 como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piri-dilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, e semelhantes, opcionalmente substituído com e.g. alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogeno. 0 termo "heteroarilsulfonilo" refere-se a heteroaril-S(0) 2~ · 0 termo "heteroaroílo" refere-se a heteroaril- C(0)-. 0 termo "heteroaroilamino" refere-se a hetero-aril-C(0)NH-. 0 termo "heteroaralquilo" refere-se a um grupo heteroarilo ligado através de um grupo alquilo. 0 termo "heteroaralcanoílo" refere-se a heteroaralquil-C(0)-. 0 termo "heteroaralcanoilamino" refere-se a hete_roaralquil-C(0)NH-. 0 termo "acilo" refere-se a alcanoílo, ciclo-alcanoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo e semelhantes. 0 termo "aciloxi" refere-se a alcanoiloxi, 17 ΡΕ1963292 cicloalcanoiloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, aralcanoiloxi, heteroaralcanoiloxi e semelhantes. 0 termo "acilamino" refere-se a alcanoilamino, cicloalcanoilamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralca-noilamino, heteroaralcanoilamino e semelhantes. 0 termo "carboxi esterifiçado" refere-se a alco-xicarbonilo opcionalmente substituído, cicloalcoxicar-bonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclo-oxicarbonilo e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer composto da presente invenção referem-se a sais formados com bases, nomeadamente sais catiónicos tais como sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, maqnésio, assim como sais de amónio, tais como amónio, trimetilamónio, dietilamónio, e sais tris(hidroximetil)-metil-amónio, e sais com aminoácidos.
Semelhantemente os sais de adição de ácido, tais como aqueles formados com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos e ácidos sulfónicos orgânicos e.g. ácido clorídrico, ácido maleico e ácido metanossulfónico, são possivelmente providenciados com um grupo básico, tal como piridilo, constituem parte da estrutura.
Como descrito aqui anteriormente, a presente invenção providencia derivados de 1,1-dioxo-l,2,5-tiadia- 18 ΡΕ1963292 zolidin-3-ona de fórmula (I) e composições farmacêuticas que a contêm. São preferidos os compostos de fórmula (I), designados como o grupo A, em que Q combinado juntamente com os átomos de carbono aos quais está ligado forma um anel aromático, ou um carbociclico de 5 a 6 membros parcialmente ou completamente saturado; ou um a seu sal farmaceuticamente aceitável. São preferidos os compostos no grupo A possuindo a fórmula R.
em que
Fq é hidrogénio, -C(0)R6, -C(0)NR7R8 ou -C(0)0R9 em que r6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático monociclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxi-alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monociclico de 4 a 7 membros não 19 ΡΕ1963292 aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r2, R3, R4 e Rs são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ci-8)alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquil- 20 ΡΕ1963292 tiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monociclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou R.2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com os átomos do anel aos quais estão ligados formam um anel fundido de 5 a 7 membros; ou ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Sao preferidos os compostos de fórmula (IA) em que R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São adicionalmente preferidos os compostos de fórmula (IA) possuindo a fórmula
21 ΡΕ1963292 em que
Rx é hidrogénio, -C(0)R6, -C(0)NR7R8 ou -C(0)0R9 em que r6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático monociclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro subs-tituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxial-coxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monociclico de 4 a 7 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; 22 ΡΕ1963292 r2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogénio, hi-droxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquil-tiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carba-moílo, sulfamoilo, amino opcionalmente substituído, ciclo-alquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ci-s)alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquil-tiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monocíclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São preferidos os compostos de fórmula (IB) em que 23 ΡΕ1963292 R2 é -Y-(CH2) n-CRioRn-(CH2) m-X em que Y é oxigénio ou S(0)q em que q é zero ou um inteiro de 1 ou 2; ou Y é trans CH=CH; ou Y está ausente; n é um inteiro desde 1 até 6;
Rio e Rn são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou
Rio e Rn, combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; m é zero ou um inteiro de 1 ou 2; X é hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, carbamoilo, ciano, trifluorometilo, carboxi livre ou esterifiçado, arilo monociclico ou um grupo, monociclico de 4 a 7 membros aromático ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu farmaceuticamente aceitável. São adicionalmente preferidos os compostos de fórmula (IB) em que R3 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São adicionalmente preferidos também os compostos de fórmula (IB) em que n é um inteiro de 2 ou 3;
Rio e Rn são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; 24 ΡΕ1963292 m é zero ou 1; X é hidroxi, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, carboxi livre ou esterifiçado, arilo monocíclico ou um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Mais preferidos são os compostos de fórmula (IB) em que Y está ausente; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula (IB) em que n é 3;
Rio e Rn são alquilo inferior; m é zero ou 1; X é hidroxi, ciano ou carboxi livre ou esterifiçado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Mais preferidos são os compostos de fórmula (IB) em que Rio e Rn são metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Especialmente preferidos são os compostos de fórmula (IB) em que
Ri é hidrogénio ou -C(0)R6 em que R6 é arilo monocíclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 25 ΡΕ1963292
Preferidos são também os compostos no grupo A possuindo a fórmula
em que
Ri é hidrogénio, -C(0)R.6, -C(0)NR7Rg ou -C(0)0R9 em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático monociclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substi-tuintes selecionado a partir do grupo consistindo de halo-géneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monociclico de 4 a 7 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono;
Rg e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a 26 ΡΕ1963292 partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r2, r3, r4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ci-8) alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo 27 ΡΕ1963292 monocíclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com os átomos do anel aos quais estão ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirocíclico de 3 a 7 membros; p é zero ou 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São preferidos os compostos de fórmula (IC) em que R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São também preferidos os compostos de fórmula (IC) em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo ou (Ci_4) alquilo opcionalmente substituído com pelo menos um halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São também preferidos os compostos de fórmula (IC) em que p é 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 28 ΡΕ1963292 São adicionalmente preferidos os compostos de fórmula (IC) possuindo a fórmula
(iP) em que
Ri é hidrogénio ou -C(0)R6, -C(0)NR7R8 ou -C(0)0R9 em que Rg e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático monociclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxi-alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monociclico de 4 a 7 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático 29 ΡΕ1963292 ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ci-8>alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não 30 ΡΕ1963292 aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monociclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirociclico de 3 a 7 membros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São preferidos os compostos de fórmula (ID) em que R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São também preferidos os compostos de fórmula (ID), designados como o grupo B, em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo ou (Ci_4)alquilo opcionalmente substituído com pelo menos um halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São preferidos os compostos no grupo B em que Ri é hidrogénio ou -C(0)R6 em que R6 é arilo monociclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São também preferidos os compostos de fórmula (ID), designados como o grupo C, em que R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirociclico de 3 a 5 membros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 31 ΡΕ1963292 São preferidos os compostos no grupo C, em que Ri é hidrogénio ou -C(0)R6 em que R6 é arilo monocíclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São também preferidos os compostos de fórmula (ID), designados como o grupo D, em que R2 é -Y-(CH2)n-CRioRii-(CH2)m-X em que Y é oxigénio ou S(0)q em que q é zero ou um inteiro de 1 ou 2; ou Y é trans CH=CH; ou Y está ausente; n é um inteiro desde 1 até 6;
Rio e Rn são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou
Rio e Rn combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; m é zero ou um inteiro de 1 ou 2; X é hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, carbamoilo, ciano, trifluorometilo, carboxi livre ou esterifiçado, arilo monocíclico ou um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. São preferidos os compostos no grupo D em que R3 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 32 ΡΕ1963292 São adicionalmente preferidos os compostos no grupo D em que n é um inteiro de 2 ou 3; R10 e Rn são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; m é zero ou 1; X é hidroxi, carbamoilo, ciano, trifluorometilo, carboxi livre ou esterifiçado, arilo monociclico ou um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Mais preferidos são os compostos no grupo D em que Y está ausente; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda mais preferidos são os compostos no grupo D em que n é 3;
Rio e Rn são alquilo inferior; m é zero ou 1; X é hidroxi, ciano ou carboxi livre ou esterifiçado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Mais preferidos são os compostos no grupo D em que 33 ΡΕ1963292
Rio e Rn sao meti lo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Especialmente preferidos são os compostos no grupo D em que
Ri é hidrogénio ou -C(0)R6 em que R6 é arilo monocíclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As concretizações particulares da invenção são: 5-(3,6-Di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona;
Sal de potássio de 5-(3,7-di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-l, 1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[2-(4-metoxifenil)-etill-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-[2-(3-metoxifenil)etil]-naftalen-2-il}-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido {3-[6-hidroxi-7-(l,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]-fenil}-acético; 5-(3-Hidroxi-7-fenilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 34 ΡΕ1963292 Ácido 3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-benzoico; 5-[3-Hidroxi-7-(3-trifluorometoxifenil)-naftalen-2-il]-1,1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; {3-[6-Hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}acetonitrilo; 5- [3-Hidroxi-7-(3-hidroximetilfenil)-naftalen-2-il] -1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido 3-{3-[6-hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-tiadiazolidin-2-il) naftalen-2-il]-fenill-propiónico; 6- Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftaleno-2-carbonitrilo; 3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzonitrilo; 5-[7-(3,3-Dimetilbutil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(3-trifluorometilfenil)-naftalen-2-il] -1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster etílico do ácido 3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzoico; 5-[3-Hidroxi-7-(3-metanessulfonilfenil)-naftalen-2-il]-1, 1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 3 —{3 —[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-A-fenil}-propionitrilo; 5-[3-Hidroxi-7-(3-metoximetilfenil)-naftalen-2-il]-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Furan-3-il-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-metanossulfonamida; 35 ΡΕ1963292 5-[7-(2-Fluorofenil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-o-tolilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-pentilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-propilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(tetra-hidrofuran-3-il)-naftalen-2-il] -1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster etílico do ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenill-acético; Éster etílico do ácido 3-{3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ili-fenil)-propioóico Éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico; Ácido 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-butírico; 5-[3-Hidroxi-7-((S)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 4- [6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilbutironitrilo; Éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico; 5- [3-Hidroxi-7-(3-metilbutil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanonitrilo; Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-pentanoico; 36 ΡΕ1963292 5-[3-Hidroxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 2-Hidroxi-6-{2-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-iloxi]-etoxi}-N,N-dimetilbenzamida; 2-Hidroxi-6-{4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butoxi}-N, N-dimetilbenzamida; 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2-hidroxietoxi)-propil]-naftalen-2-il}- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[2-(2-metoxifenil)-etil]-naftalen-2-il}-1,1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(5-oxohexil)-naftalen-2-il]-l,1-dioxo-l,2,5 tiadiazolidin-3-ona; 5-{7-[3-(3,5-Dimetilpirazol-l-il)-propil]-3-hidroxi-naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2-oxociclo-hexil)-propill-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[4-hidroxi-4-(tetra-hidrofuran-2-il)-butil] naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[1-(2-oxopirrolidin-l-il)-etil]-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(3-fenilpropil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(3-pentafluorofenilpropil)-naftalen-2-il]- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 2-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-propiljbenzonitrilo; 5-[3-Hidroxi-7-((R)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 37 ΡΕ1963292 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metilbutil)-naftalen-2-il]-1,1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[7-(4-Etil-4-hidroxihexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxiheptil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[3-(1-hidroxiciclo-hexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico; 5-{3-Hidroxi-7-[2-( (15,277) - 2-hidroxiciclopentil) -etil ] -naftalen-2-il}-l,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[6-Hidroxi-7-(l,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanonitrilo; 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2-hidroxiciclo-hexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster metílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico; 5-[3-Hidroxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona; Éster 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-2-metilbutílico do ácido acético; 5-[3-Hidroxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxi-4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Ciclopentil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1, 1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 38 ΡΕ1963292 5-(7-Ciclo-hexil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(3-metilsulfanilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-((E)-4-hidroxi-4-metilpent-l-enil)-naftalen-2 — i1]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-tiofeno-2-carbonitrilo; Éster metílico do ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzi1}-carbâmico; (E)-5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ili-pent-4-enonitrilo; Éster etílico do ácido (E)-5-[6-hidroxi-7-(1, 1, 4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2metilpent-4-enoico; Ácido (E)-5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 — i1]-naftalen-2-il]-2-metilpent-4-enoico; Ácido (E)-5-[6-Hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pent-4-enoico; Éster isopropílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico; Éster metílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico; Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico; 5-[7-(4,5-Di-hidroxi-4,5-dimetilhex-l-enil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[7-(4,5-Di-hidroxi-4,5-dimetilhexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 39 ΡΕ1963292 5 - [ 7-(4,4-Dimetilpentil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido benzoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2,2-mimetilpro-piónico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido propiónico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2-etilbutírico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido hexanoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2-acetoxi-ben-zoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido pentanoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido acético; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 3-metilbenzoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2-metilbenzoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)- naftalen-2-ίlico ácido 4-butilbenzoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido ciclo-hexanocar-boxílico; 40 ΡΕ1963292 Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 4-terc-butil-benzoico; Éster 6-(3-cianofenil)-3-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2,2-dimetilpropiónico; Éster 6-(4-etoxicarbonilbutil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-(3-metilbutil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-((E)-4-hidroxi-4-metilpent-l-enil)-3-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-metil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-na-ftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-(1,1, 4-trioxo-l, 2, 5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico; 5-[3-Hidroxi-7-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-(3,6-Di-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-6-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-Etoxi-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 41 ΡΕ1963292 5-(3-Hidroxi-7-trifluorometil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidrõxy-7-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il) 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Etil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7,7-Dietil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1, 1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- ona; 5-(3-Hidroxi-7,7-dipropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1.1- Dióxido de 5-(6'-hidroxi-3',4'-di-hidro-1Ή-espiro[ci clopentano-1,2'-naftalen]-7'-il)1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-((S)-7-Etil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster metilico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico; Ácido 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico; 5-(6-Hidroxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il) -1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-Hidroxi-2,2-dimetilindan-5-il)-1, 1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-Hidroxi-2-metilindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster 6,6-dimetil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-ilico do ácido benzoico 42 ΡΕ1963292 Éster (S) - 6-eti1-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-eti1-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6 7.8- tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6,6-dietil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 2,2-dimetil-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-indan-5-ίlico do ácido benzoico, 5-(3-Alliloxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona;
Sal de potássio do éster etilico do ácido 5-hidroxi-6 (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-lH-indole-2-carboxílico; Éster 3-metil-butilico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo 1.2.5- tiadiazolidin-2-il) -lfí-indole-2-carboxílico; Éster isobutílico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il) -líí-indole-2-carboxilico; Ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) lfí-indole-2-carboxilico ; e 5- ( 7-Hidroxi-3-metoxi-2-oxo-2i7-cromen-6-il) -1, 1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5- [3-Hidroxi-7-((E)-propenil)-naftalen-2-il]-1, 1-dioxo- [1.2.5] tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-vinil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo- [1.2.5] tiadiazolidin-3-ona; Éster metílico do ácido 4-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo [1.2.5] tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butirico; 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propil]-naftalen 2-il}-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; 43 ΡΕ1963292 Ácido 4-[6-Hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-[l,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butírico; 5-(3-Hidroxi-7-(3-fenil-propil)-naftalen-2-il]-1, 1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Ácido 3-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-fenil}-propiónico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção dependendo da natureza dos substituintes, poderão possuir uma ou mais centros assimétricos. Os diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos resultantes estão englobados pela presente invenção. parados fórmula
Os compostos de fórmula (I) poderão ser pre-iniciando, e.g., por ciclizar os compostos da
(li) em que Pg é um grupo protetor de N adequado tal como 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo ou 2-trimetilsililetilo, e R12 é hidrogénio para originar compostos da fórmula
(III) em que Pg possui um significado como definido aqui 44 ΡΕ1963292 anteriormente, por tratamento com um agente de acoplamento tal como carbodiimida de diisopropilo (DIC) ou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) na presença de uma base tal como trietilamina (TEA) ou N-metil-morfolina (NMM) num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano (THF) , N, iV-dimetil-f ormamida (DMF) ou dicloro-metano (DCM). A reação poderá ser levada a cabo na presença de um aditivo tal como de hidroxibenzotriazole (HOBt).
Os compostos de fórmula (II) em que R12 é hidrogénio poderão ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que R12 é um grupo alquilo de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, e.g. os compostos de fórmula (II) em que R12 é metilo ou etilo podem ser tratados com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio ou de potássio num solvente orgânico tal como THF, 1,4- dioxano, metanol (MeOH) ou etanol (EtOH) para originar os compostos de fórmula (II) em que R12 é hidrogénio, ou os compostos de fórmula (II) em que R12 é t-butilo poderão ser tratados com um ácido tal como ácido clorídrico (HC1) ou ácido trifluoroacético (TFA) num solvente orgânico tal como DCM ou acetato de etilo (EtOAc) para originar os compostos de fórmula (II) em que R12 é hidrogénio.
Os compostos de fórmula (II) em que R12 é um grupo alquilo tal como metilo, etilo ou t-butilo, e semelhantes, poderão ser obtidos analogamente a um procedimento descrito na literatura por Ducry et al. em Helvetica Chimica Acta, 1999, 82, 2432. ΡΕ1963292 45
Os compostos resultantes de fórmula (III) em que
Pg possui um significado como definido aqui, podem em seguida ser acoplados a uma variedade de derivados de ácido borónico da fórmula
RO R
(IV) em que Ri' , R2', R3', R4' e R5' possuem os significados como definido aqui para Ri, R2, R3, R4 e R5, ou Ri', R2', R3', R4' e R5' são grupos convertiveis em Ri, R2, R3, R4 e R5, respetivamente, e R e R' são hidrogénio ou alquilo inferior, ou R e R' combinados são alcileno que juntamente com os átomos de boro e o oxigénio formam um anel de 5 ou 6 membros, na presença de um catalisador de cobre tal como acetato de cobre (II) e uma base tal como carbonato de césio (II) (CS2CO3) ou TEA num solvente orgânico tal como THF, 1,4-dioxano ou DCM para formar os compostos da fórmula
(V) em que Pg, Ri' , R2' , R3' , R4' e R5' possuem os significados como definido aqui para R2, R3, R4 e R5, ou Ri' , R2' , R3' , R4' e R5' são grupos convertiveis em R4, R2, R3, R4 e R5, 46 ΡΕ1963292 respetivamente. Alternativamente, os compostos de fórmula (III) poderão ser acoplados a um derivado boroxina correspondendo a um derivado de ácido borónico de fórmula (IV) como descrito, e.g., por Chan et al. in Tet. Lett. 2003, 44, 3863.
Os compostos de fórmula (IV) são conhecidos, ou se forem novos, poderão ser preparados utilizando métodos bem conhecidos na técnica, ou como ilustrado aqui nos Exemplos, ou suas modificações.
Alternativamente, os compostos de fórmula (V) em que Ri' , R2' , R3' , R4' e R5' possuem significados como definido aqui para Ri, R2, R3, R4 e R5, ou Ri', R2', R3' , R4' e R5' são grupos convertiveis em Ri, R2, R3, R4 e R5, respetivamente, poderão ser obtidos através da reação de um composto de fórmula (III) em que Pg possui um significado como definido aqui com compostos da fórmula
(VI) em que Lg representa um grupo de saida tal como halogeneto ou trifluorometanossulfonato, preferencialmente fluoreto ou cloreto, e Ri' , R2' , R3' , R4' e R5' possuem significados como definido aqui para Ri, R2, R3, R4 e Rs? ou Ri' , R2', R3' , R4' e Rs' são grupos convertiveis em Ri, R2, R3r R.4 Θ - 47 - ΡΕ1963292 R5, respetivamente, utilizando condições bem conhecidas na técnica ou utilizando métodos descritos aqui ou suas modificações, e.g., um composto de fórmula (III) poderá ser primeiro tratado com uma base tal como CS2CO3, ou sódio, bis(trimetilsilil)amida de litio ou potássio num solvente orgânico inerte tal como THF ou 1,4-dioxano seguido por reação com um composto de fórmula (VI) a uma temperatura variando desde a temperatura ambiente (TA) até 110°C.
Os compostos de fórmula (VI) são conhecidos, ou se forem novos, poderão ser preparados utilizando métodos bem conhecidos na técnica, ou como ilustrado aqui nos
Exemplos, ou suas modificações.
Os compostos de fórmula (V) em que Pg; Ri' , R2' , R3' , R4' e R5' possuem significados como definidos aqui para Ri, R2, R3, R4 e R5, ou Ri ' , R2' , R3' , R4' e R5' são grupos convertiveis em R4, R2, R3, R4 e R5, respetivamente, podem ser convertidos em compostos da fórmula
através da remoção do grupo protetor de N de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, e.g. em particular quando Pg é o grupo 4-metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo utilizando hidrogénio na presença de um catalisador tal 48 ΡΕ1963292 como paládio em carbono num solvente orgânico polar tal como MeOH ou EtOAc, ou por tratamento com um ácido tal como TFA num solvente orgânico tal como DCM, preferencialmente na presença de um aditivo tal como t-butildimetilsilano ou trietilsilano, ou em particular quando Pg é o grupo trime-tilsililetilo utilizando um reagente fluoreto tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio num solvente orgânico tal como THF ou 1,4-dioxano.
Em adição, os compostos de fórmula (I') em que Ri', R2 ', R3 ', R4' e R5 ' possuem significados como definido aqui para Ri, R2, R3, R4 e R5, ou R4', R2', R3', R4' e R5' são grupos convertíveis em R4, R2, R3, R4 e R5, respetivamente, poderão ser preparados através da condensação de compostos da fórmula
em que Ri2 possui um significado como definido aqui acima, com análogos de cloreto de sulfamoilo da fórmula
ClS(0)2NHRi3 (VIII) em que R13 é hidrogénio ou alcoxicarbonilo tal como t-butoxicarbonilo ou 2-trimetilsilil-etoxicarbonilo na presença de uma base tal como TEA ou NMM num solvente orgânico tal como acetonitrilo (MeCN), DCM ou THF para formar compostos da fórmula (IX) (IX) 49 ΡΕ1963292
em que R12 e R13 possuem significados como definido aqui, e Ri' , R2' , R3' , R4' e R5' possuem significados como definido aqui para Ri, R2, R3,· R4 e R5, ou Ri ' , R2' , R3' , R4' e R5' são grupos convertiveis em Ri, R2, R3, R4 e R5, respetivamente.
Os compostos de fórmula (VIII) em que R13 é alcoxicarbonilo poderão ser obtidos através da reação de isocianato de clorossulfonilo com o álcool adequado num solvente orgânico tal como MeCN, DCM ou THF.
Os compostos de fórmula (VII) poderão ser prepa rados utilizando métodos bem conhecidos na técnica ou de acordo com métodos descritos aqui ou suas modificações, e.g., sob estados de aminação redutiva, ou de acordo com o método descrito por Tohru Fukuyama et al. in Tet. Lett., 1997, 38 (33), 5831; ou através da reação de aminas da fórmula
(X) em que Ri', R2', R3', R4' e R5' possuem significados como 50 ΡΕ1963292 definido aqui para R4, R2, R3, R4 e R5, ou Ri' , R2' , R3 ' , R4' e R5' são grupos convertiveis em R2, R3, R4 e R5, respetivamente, com um acetato da fórmula
Lg ' -CH2-C (O) -0-R12 (XI) em que Lg' e R22 possuem significados como definido aqui, na presença de uma base tal como TEA ou NMM num solvente inerte tal como THF ou 1,4-dioxano.
As aminas de fórmula (X) são conhecidas, ou se são novas, poderão ser obtidas de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, ou como aqui descrito nos Exemplos ilustrativos, ou utilizando as suas modificações.
Os compostos de fórmula (IX) em que R22 tem um significado como aqui definido, e Ri', R2', R3', R4' e R5' possuem significados como aqui definido para Ri, R2, R3, R4 e R5, ou Ri', R3', R4' e R5' são grupos convertiveis em R4, R2, R3 e R5, respetivamente, e R13 é alcoxicarbonilo poderão ser convertidos em compostos de fórmula (IX) em que R43 é hidrogénio de acordo com métodos bem conhecidos na técnica ou utilizando os métodos aqui descritos ou as suas modificações, e.g., os compostos de fórmula (IX) em que R43 é t-butoxicarbonilo poderão ser tratados com um ácido tal como TFA, puro ou num solvente orgânico extrinseco tal como DCM, ou os compostos de fórmula (IX) em que R43 é 2-trimetilsililetoxicarbonilo poderão ser tratados com um reagente de fluoreto tal como fluoreto de tetra-n-butil- 51 ΡΕ1963292 amónio num solvente orgânico tal como THF ou 1,4- dioxano para originar os compostos de fórmula (IX) em que R13 é hidrogénio.
Os compostos de fórmula (IX) em que R12 tem um significado como aqui definido, e R4', R2', r3 ', r41 ' e Rs' possuem significados como aqui definido para Ri, R2, r3, r4 e R5, ou Ri', R2', R3', r4' e R5' são grupos convertiveis em
Ri, R2, R3, R4 e R5, respetivamente, e R13 é hidrogénio pode ser ciclizado para formar compostos de fórmula (I') utilizando métodos e condições bem conhecidos na técnica ou como ilustrado aqui nos Exemplos, ou suas modificações.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IX) em que R12 tem um significado como aqui definido, e Ri' , R2', R3', R4' e R5' possuem significados como aqui definido para Ri, R2, R3, R4 e R5, ou Ri', R2' , R3' , R4' e R5' são grupos convertiveis em Ri, R2, R3, R4 e R5, respetivamente, e R13 é hidrogénio, poderão ser obtidos primeiro através de uma condensação de aminas de fórmula (X) com sulfamida numa solução aquosa e na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio (NaHC03) a uma temperatura elevada, preferencialmente no ponto de ebulição da solução, para originar os compostos de fórmula
(XII) 52 ΡΕ1963292 em que Ri', R2', R3', R4' e R5' possuem significados como aqui definido para Ri, R2, R3, R4 e R5, ou Ri', R2', R3', R4' e R51 são grupos convertiveis em Ri, R2, R3, R4 e R5, respetivamente. 0 composto de fórmula (XII) poderá seguidamente ser convertido no composto de fórmula (IX) em que R13 é hidrogénio através da reação com acetatos de fórmula (XI) na presença de uma base tal como hidreto de sódio num solvente inerte tal como THF ou DMF.
Nos compostos de partida e intermediários que são convertidos em compostos da invenção na forma aqui descrita, os grupos funcionais presentes, tais como os grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxi, são opcionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais que são comuns na química orgânica preparativa. Os protetores dos grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves em grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo livre sem que a estrutura molecular seja destruída ou que ocorram outras reações secundárias indesejáveis. 0 propósito da introdução de grupos protetores é o de proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes reacionais sob condições para levar a cabo uma desejada transformação química. A necessidade e escolha de grupos protetores para uma reação particular é conhecida daqueles peritos na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxilo, grupo amino, 53 ΡΕ1963292 etc.)/· a estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e as condições reacionais.
Os grupos protetores bem conhecidos que satisfzem estas condições e a sua introdução e a sua remoção estão descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesís", John Wiley and Sons, Inc, New York (1999) .
As reações mencionadas acima são levadas a cabo de acordo com métodos padrão, na presença ou na ausência de diluente, preferencialmente tais como são inertes aos reagentes e são seus solventes, de catalisadores, agentes de condensação ou outros agentes referidos respetivamente e/ou atmosferas inertes, a temperaturas baixas, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas (preferencialmente a ou cerca do ponto de ebulição dos solventes utilizados), e à pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes preferidos, catalisadores e condições reacionais são estabelecidos nos Exemplos ilustrativos apensos. A invenção inclui adicionalmente qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio deste é utilizado como material de partida e os passos restantes são levados a cabo, ou em que os materiais de partida são formados no local sob condições reacionais, ou em que os componentes reacionais são utilizados na forma dos seus sais ou antípodas oticamente puros. 54 ΡΕ1963292
Os compostos da invenção e os intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos per se.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos métodos, os novos compostos poderão estar na forma de um dos possíveis isómeros ou suas misturas, por exemplo, como isómeros geométricos (eis ou trans) substancialmente puros, isómeros óticos (enantiómeros, antípodas), racema-tos, ou suas misturas. Os isómeros possíveis mencionados anteriormente ou suas misturas estão no âmbito de aplicação desta invenção.
Quaisquer misturas de isómeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos ou óticos puros, diastereoisómeros, racematos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, e.g. por separação dos seus sais diastereoisoméricos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativos, e libertando o composto ácido ou básico oticamente ativo. Os intermediários de ácido carboxílico podem assim ser resolvidos nos seus antípodas óticos e.g. por cristalização fracionada de sais de D- ou L-(alfa-metilbenzilamina, cinconidina, cinconina, quinina, quini- 55 ΡΕ1963292 dina, efedrina, desidroabietilamina, brucina ou estri-cnina). Os produtos racémicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, e.g. cromatografia líquida de alta pressão utilizando um adsorvente quiral.
Finalmente, os compostos da invenção são quer obtidos na forma livre ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável se os grupos de formação de sal estiverem presentes.
Em particular, o grupo NH da unidade 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, poderá ser convertido em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Os sais poderão ser formados utilizando métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. A partir de soluções deste último, os sais poderão ser precipitados com éteres, e.g. éter dietílico. Os sais resultantes poderão ser convertidos em compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais podem também ser utilizados para purificação dos compostos obtidos.
Os compostos da invenção possuindo grupos básicos podem ser convertidos em sais de adição de ácido, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou halogeno, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos (C1-4) alcanocarboxílico que, por 56 ΡΕ1963292 exemplo, são não substituídos ou são substituídos por halogéneo, por exemplo ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou não saturados, por exemplo ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tais como ácidos hidroxi-carboxílicos, por exemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como amino ácidos, por exemplo ácido aspártico ou glutâmico, ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos (C1-4)alquil-sulfónicos (por exemplo ácido metanossulfónico ou ácidos arilsulfónicos que são não substituídos ou substituídos (por exemplo por halogéneo). São preferidos os sais formados com ácido clorídrico, ácido metanossulfónico e ácido maleico.
Os derivados pró-fármacos de qualquer composto da presente invenção são derivados dos referidos compostos que a seguir à administração libertam o composto original in vivo através de algum processo químico ou físico-químico, e.g., um pró-fármaco sendo trazido até o pH fisiológico ou através da ação de uma enzima é convertido no composto original. Exemplos de derivados de pró-fármaco são, e.g., ésteres de ácidos carboxilicos livres e derivados S-acilo e O-acilo de tióis, álcoois ou fenóis, em que o acilo tem um significado como aqui definido. Os derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis preferidos são convertíveis por solvólise sob condições fisiológicas no ácido carboxílico original, e.g., ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alcenilo inferiores, ésteres de benzilo, ésteres de alquilo inferior mono- ou 57 ΡΕ1963292 di-substituídos, tais como ésteres de alquilo inferior de co-(amino, mono- ou di-alquil inferior-amino, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo) , os ésteres de alquilo inferior de a-(alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo ou di-alquil inferior-aminocarbonilo) , tal como o éster pivaloiloximetílico e semelhantes utilizados convencionalmente na técnica.
Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes utilizados para a sua cristalização.
Como descrito aqui acima, os compostos da presente invenção são inibidores de PTPases e, assim, poderão ser empregues para o tratamento de estados mediados por PTPases. Concordantemente, os compostos de fórmula (I) poderão ser empregues para tratamento de resistência à insulina: intolerância à glicose, obesidade, diabetes mel-litus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, estados que acompanham a diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, e.g., hiperli-pidemia e hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome do intestino irritável, pancreatite, tumores de células adiposas e carcinomas tais como liposarcoma, dislipidemia, e outras patologias em que é indicada a resistência insulina. Em adição, os compostos da presente invenção poderão ser empregues para tratar o cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteo-porose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunitário. 58 ΡΕ1963292
Concordantemente, os compostos de fórmula (I) poderão ser empregues para tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, protei-núria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteoporose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poliglutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular. 59 ΡΕ1963292 A presente invenção providencia adicionalmente composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto farmacologicamente ativo da presente invenção, só ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas apropriadas para administração entérica, tal como oral ou retal; transdérmica e parentérica a mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de estados mediados pela atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP. Tais estados incluem e.g. resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, protei-núria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica 60 ΡΕ1963292 e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteoporose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poliglutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico.
Assim, os compostos ativos farmacologicamente da invenção poderão ser empregues no fabrico de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade efetiva em conjunção ou misturada com excipientes ou veículos apropriados para aplicação quer entérica ou parentérica. São preferidos os comprimidos e as cápsulas de gelatina compreendendo a substância ativa juntamente com: a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; também para comprimidos c) aglomerantes, e.g., silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. As composições injetáveis são preferencialmente soluções ou 61 ΡΕ1963292 suspensões isotónicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas.
As referidas composições poderão ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Em adição, poderão também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura granulação ou revestimento, convencionais, respetivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferencialmente cerca de 1-50%, da substância ativa.
As formulações adequadas para aplicação transdér-mica incluem uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção com veículo. Os veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para assistir a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma faixa compreendendo um membro de apoio, um reservatório que contém o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controlo da velocidade de fornecimento do composto à pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e pré-determinada durante um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo à pele. 62 ΡΕ1963292
Concordantemente, são aqui descritas composições farmacêuticas como descrito anteriormente para o tratamento de estados mediados por PTPases, preferencialmente, resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, estados que acompanham a diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, e.g., hiperlipi-demia e hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outras patologias em que está indicada a resistência à insulina. Em adição, os compostos da presente invenção poderão ser empregues para tratar cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteopo-rose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunitário.
Concordantemente, a presente invenção providencia composições farmacêuticas como descrito acima para o tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonefrite, escle-rose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar 63 ΡΕ1963292 primária e secundária, hipertensão vascular renal, disli-pidemia, aterosclerose, doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteoporose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poliglutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular.
As composições farmacêuticas poderão conter uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção como definido acima, quer sozinho ou numa combinação com outro agente terapêutico, e.g., cada um numa dose terapêutica efetiva como descrito na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem: a) agentes anti-diabéticos, tais como insulina, derivados e miméticos de insulina; secretores de insulina tais como sulfonilureias, e.g., Glipizida, gliburida e Amaryl; ligandos recetores de sulfonilureia insulinotrópica tais como meglitimidas, e.g., nateglinida e repaglinida; derivados de tiazolidona tais como glitazonas, e.g., pioglitazona e rosiglitazona; ativadores de glucoquinase; 64 ΡΕ1963292 inibidores de GSK3 (quinase-3 da sintase do glicogénio) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportadores de glicose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores da glicogénio fosfo-rilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como metfor-mina; inibidores de alfa-glucosidase tal como acarbose; GLP-1 (péptido-1 semelhante a glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendin-4 e miméticos de GLP-1; moduladores de PPARs (recetores ativados por proliferador de peroxissomo), e.g., agonistas de PPARy do tipo não glitazona tais como análogos de N- (2-benzoilfenil)-L-tirosina, e.g. GI-262570, e JTT501; DPPIV (dipeptidil peptidase IV) inibidores tais como LAF237, MK-0431, saxagliptina e GSK23A; inibidores de SCD-1 (estearoil-CoA desaturase-1) ; inibidores de DGAT1 e DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 1 e 2); inibidores de ACC2 (acetil CoA carboxilase 2); e quebradores de AGE (produtos finais de glicação avançada); b) agentes anti-dislipidémicos tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutarilo coenzima A (HMG-CoA) redutase, e.g., lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravasta-tina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastati-na, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivas-tatina; compostos que incrementam HDL tais como inibidores da proteína de transferência do éster colesterol (CETP), e.g., JTT705; análogos de Apo-Al e miméticos; inibidores da sintase do esqualeno; ligandos de FXR (recetor de farnesóide X) e LXR (recetor de fígado X) ; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; e aspirina; 65 ΡΕ1963292 c) agentes anti-obesidade tais como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluo-xetina, bupropiona, topiramato, dietilpropiona, benzfe-tamina, fenilpropanolamina, ecopipam, efedrina, e pseudoefedrina; moduladores de absorção de colesterol tais como ZETIA® e KT6-971; e antagonistas de recetor de canabinóide tal como rimonabanto; e d) agentes anti-hipertensivos, e.g., diuréticos de alça tais como ácido etacrinico, furosemida e torsemida; inibi-dores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisi-nopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e treolapril; inibidores da bomba da membrana Na-K-ATPase tal como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP tais como omapatrilato, sampatrilato e fasidotril; antagonistas de angiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; inibidores da renina tais como ditequireno, zanquireno, terlaquireno, alisqui-reno, RO 66-1132 e RO-66-1168; bloqueadores de recetor p-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores do canal de cálcio tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antago nistas de recetor de aldosterona tal como eplerenona; e ΡΕ1963292 — 6 6 — inibidores de aldosterona sintase tais como anastrazole e fadrazole.
Outros compostos anti-diabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12 (4), 623-633, nas figuras 1 a 7, que são aqui incorporados por citação. Poderá ser administrado um composto da presente invenção quer simultaneamente, antes ou após a outra substância ativa, quer separadamente através da mesma ou de diferente via de administração ou juntamente na mesma formulação farmacêutica. A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais poderão ser retirados da edição atual do compêndio padrão "The Merck índex" ou a partir de bases de dados, e.g., de Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). O seu conteúdo correspondente é aqui incorporado por citação.
Concordantemente, a presente invenção providencia composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente terapêutico, preferencialmente selecionado a partir de agentes anti-diabéticos, hipolipidémicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferencialmente a partir de agentes antidiabéticos ou anti-obesidade como descrito acima. 67 ΡΕ1963292 A presente invenção relaciona-se adicionalmente com composições farmacêuticas como descrito acima para utilizar como um medicamento. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com a utilização de composições farmacêuticas ou combinações como descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados mediados por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP. Tais estados incluem resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, estados que acompanham a diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, e.g., hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outras patologias em que está indicada a resistência à insulina. Em adição, os compostos da presente invenção poderão ser empregues para tratar cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunitário. Tais estados incluem também resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonesfrite, esclerose glomerular, protei-núria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e 68 ΡΕ1963292 crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteoporose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poliglutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infec-ciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular.
Assim, a presente invenção também se relaciona com um composto de fórmula (I) para utilizar como um medicamento, com a utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de estados mediados por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, e com uma composição farmacêutica para utilizar em estados mediados por atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, compreendendo um composto de fórmula (I), ou um 69 ΡΕ1963292 seu sal farmaceuticamente aceitável, portanto em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg poderá conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5 mg a 500 mg da substância ativa. A dosagem terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I está dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), do peso corporal, da idade e estado individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com o que se segue é também descrita aqui uma combinação terapêutica, e.g., um kit (conjunto), kit (conjunto) de partes, e.g., para utilizar em qualquer método como definido aqui, compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado concomitantemente ou em sequência com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos outro agente terapêutico, preferencialmente selecionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos. O kit (conjunto) poderá compreender instruções para a sua administração.
Semelhantemente, é descrito aqui um kit (conjunto) de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica da invenção; e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado a partir de um agente 70 ΡΕ1963292 anti-diabético, a agente hipolipidémico, um agente anti-obesidade, um anti-hipertensivo, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) até (ii) .
Preferencialmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero com sua necessidade.
Preferencialmente, é utilizado um composto da invenção para o tratamento de uma doença que responde à modulação de atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP.
Preferencialmente, o estado associado à atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, é selecionado a partir de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonesfrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquémica dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do 71 ΡΕ1963292 miocárdio e suas sequelas, lesão por isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, sindrome de intestino irritável, pancreatite, cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteopo-rose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas tais como de Alzheimer, Par-kinson e patologias de poliglutamina tais como de Hun-tington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular.
Preferencialmente, o estado associado à atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1B e TC PTP, é selecionado a partir de resistência à insulina, intolerância à glicose, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, estados que acompanham a diabetes tipo 2 incluindo dislipidemia, e.g., hiperlipidemia e hipertrigliceri-demia, aterosclerose, restenose vascular, sindrome de intestino irritável, pancreatite, tumores e carcinomas de célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia, e outras patologias em que está indicada a resistência à insulina. Em adição, os compostos da presente invenção poderão ser empregues para tratar cancro (tal como cancro da próstata ou da mama), osteoporose, doenças neurodegenerativas e infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunitário. 72 ΡΕ1963292
Como utilizado ao longo da especificação e nas reivindicações, o termo "tratamento" abarca todas as formas ou modos diferentes de tratamento como conhecido daqueles da técnica pertinente e em particular inclui o tratamento preventivo, curativo, retardado de progressão e paliativo.
As propriedades citadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, utilizando vantajosamente mamíferos, e.g., murganhos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.g. preferencialmente soluções aquosas, e in vivo quer entericamente, parentericamente, vantajosamente intravenosamente, e.g. como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro poderá variar entre concentrações cerca de IO”3 molar e 10”11 molar ou entre concentrações cerca de 10”3 molar e IO”10 molar. Uma quantidade terapeuticamente efetiva in vivo poderá variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 e 500 mg/kg ou entre cerca de 1 e 500 mg/kg, preferencialmente entre cerca de 5 e 100 mg/kg. A atividade de um composto de acordo com a invenção poderá ser avaliada através dos métodos seguintes bem descritos na técnica (e.g. Peters G. et al. J. Biol. Chem., 2000, 275, 18201-09). 73 ΡΕ1963292
Por exemplo, a atividade inibidora de PTP-1B in vitro poderá ser determinada como se segue: A avaliação da atividade de PTP-1B (hPTP-lB) humano na presença de vários agentes é determinada através da medição da quantidade de fosfato inorgânico libertada a partir de um substrato fosfopéptido utilizando um formato de placa de microtitulação de 96 poços. 0 ensaio (100 μΙΟ é realizado num tampão de ensaio compreendido de TRIS 50 mM (pH 7,5), NaCl 50 mM, DTT 3 mM à temperatura ambiente. O ensaio é realizado tipicamente na presença de dimetil-sulfóxido (DMSO) a 0,4%. No entanto, são utilizadas concentrações tão elevadas como 10% com certos compostos fracamente solúveis. Uma reação típica é iniciada pela adição de 0,4 pmoles de hPTP-ΙΒ (aminoácidos 1-411) a poços que contêm tampão de ensaio, 3 nmoles do substrato fosfopéptido (GNGDpYMPMSPKS) sintético, e o composto de teste. Após 10 min, são adicionados 180 μί, de reagente verde de malaquite (verde de malaquite 0,88 mM, molibdato de amónio 8,2 mM, HC1 1 N aquoso, e Triton X-100 a 0,01%) para terminar a reação. O fosfato inorgânico, um produto da reação enzimática, é quantificado após 15 min à medida que a cor verde resultante de complexação com o reagente Malichite e é determinada como uma A62o utilizando um espectrofotómetro SPectraMAX Plus com Dispositivo Molecular (Sunnyvale, CA). Os compostos de teste são solubilizados em 100% de DMSO (Sigma, D-8779) e diluídos in DMSO. A atividade é definida como a variação líquida na absorvância resultante da atividade da hPTP-lB[4ii] não inibida menos aquela de um tubo com hPTP-lB[4H] inativada por ácido. 74 ΡΕ1963292 A hPTP-lB[4H] é clonada através de PCR a partir de uma biblioteca de cADN hipocampal humana (Clonetech) e inserido num vetor pET 19-b (Novagen) no sitio de restrição NCOl . A estirpe de E. coli BL21 (DE3) é transformada com este clone e armazenada como uma cultura de stock em glicerol a 20% a —80 °C. Para produção de enzima, uma cultura de stock é inoculada em Lb/Amp e cultivada a 37°C. A expressão de PTP-1B é iniciada através da indução com IPTG 1 mM após a cultura ter atingido uma Οϋεοο = 0,6. Após 4 h, a camada bacteriana é recolhida por centrifugação. As células são ressuspensas em 70 mL de tampão de lise (Tris 50 mM, NaCl 100 mM, DTT 5 mM, Triton X- •100 a 0,1%, pH 1,6) 1 , incubadas em gelo durante 30 min em seguida sujeitas a sonicação (4X10 impulsos por sec á potência máxima). 0 lisado é centrifugado a 100 000 x g durante 60 min e o sobrenadante é permutado com tampão e purificado numa coluna de permuta catiónica POROS 20SP seguido por uma coluna de permuta aniónica Source 30Q (Pharmacia), utilizando eluições de gradiente linear de NaCl. A enzima é reunida, ajustada a 1 mg/mL e congelada a -80°C.
Alternativamente, a avaliação da atividade de PTP-1B humana na presença de vários agentes poderá ser determinada através da medição dos produtos de hidrólise de substratos competidores conhecidos. Por exemplo, a quebra do substrato para-nitrofenilfosfato (pNPP) resulta na libertação do para-nitrofenol de cor amarela (pNP) que pode ser monitorizado em tempo real utilizando um espectrofo-tómetro. De igual modo, a hidrólise do substrato fluoro- 75 ΡΕ1963292 génico sal 6,8-difluoro-4-metilumbelliferilfosfato de amónio (DiFMUP) resulta na libertação do DiFMU fluorescente que pode ser prontamente seguido num modo contínuo com um contador de fluorescência (Anal. Biochem. 273, 41, 1999;
Anal. Biochem. 338, 32, 2005):
Ensaio com pNPP
Os compostos foram incubados com PTP-1B [ 1-298] ou PTP-lB[i_322] recombinante humana 1 nM em tampão (Hepes 50 mM, pH 7,0, KC1 50 mM, EDTA 1 mM, DTT 3 mM, NP-40 0, 05%) durante 5 min à temperatura ambiente. A reação é iniciada através da adição de pNPP (concentração final 2 mM) e operação durante 120 min à temperatura ambiente. As reações são extintas com 5 N NaOH. A absorvância a 405 nm é medida utilizando qualquer contador de placas de 384 poços comum.
Ensaio com DiFMUP
Os compostos sao incubados com PTP-1B [ 1-298] ou PTP-1Bfi-322] recombinante humana 1 nM em tampão ((Hepes 50 mM, pH 7,0, KC1 50 mM, EDTA 1 mM, DTT 3 mM, NP-40 0,05% (ou BSA 0,001%) durante 5 min à temperatura ambiente. A reação é iniciada pela adição de DiFMUP (concentração final 6 μΜ) e operada cineticamente num contador de placas de fluorescência a comprimentos de onda de excitação de 355 nm e de emissão de 460 nm. As velocidades de reação após 15 min são utilizadas para calcular a inibição. 76 ΡΕ1963292 A PTP-1B[1-298] é expressa em E. coli BL21(DE3) que contém plasmídeos construídos utilizando vetores de pET19b (Novegen). As bactérias são cultivadas em meios mínimos utilizando uma estratégia semi-descontinua "a pedido". Tipicamente, é iniciada uma fermentação de 5,5 litros no modo semi-descontinuo e cultivada durante a noite sem acompanhamento a 37°C. As densidades óticas variaram entre 20-24 OD60o e as culturas são induzidas a 30°C com IPTG até uma concentração final de 0,5 mM. As células bacterianas foram recolhidas 8 horas mais tarde e originaram 200 - 350 gm (peso húmido). As células são congeladas como pastilhas e armazenadas a -80°C até serem utilizadas. Todos os passos são realizados a 4°C a menos que seja indicado. As células (~15 g) são descongeladas brevemente a 37°C e ressuspensas em 50 mL de tampão de lise que contém Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, DTT 5 mM, pH 8,0 que contém um comprimido de cocktail de protease Complete (isento de EDTA) (Boehaneler Mannheim) , PMSF 100 μΜ e DNase I 100 μρ/ιπύ. As células são sujeitas a lise por sonicação (4 x impulsos de 10 segundos, potência máxima) utilizando um Virsonic 60 (Virtus). A pastilha é recolhida a 35 000 x g, ressuspensa em 25 mL de tampão de lise utilizando um Polytron e recolhida como anteriormente. Os dois sobrenadantes são combinados e centrifugados durante 30 min a 100 000 x g. O lisato solúvel poderá ser armazenado neste estágio a -80°C ou utilizado para purificação adicional. É utilizada a diafiltração utilizando uma membrana de 10 kD MWCO para permuta da proteína do tampão e reduzir a concentração de NaCl antes da cromatografia de permuta catiónica. O tampão 77 ΡΕ1963292 de diafiltração continha MES 50 mM, NaCl 75 mM, DTT 5 mM, pH 6,5. O sobrenadante solúvel é em seguida carregado numa coluna POROS 2 0 SP (1 x 10 cm) equilibrada com tampão de permuta catiónica (MES 50 mM e NaCl 75 mM, pH 6,5) a uma taxa de 20 mL/min. É operada uma coluna analítica (4,6 x 100 mm) de um modo semelhante exceto que o caudal foi reduzido para 10 mL/min. A proteína é eluída a partir da coluna utilizando um gradiente de sal linear (NaCl 75 - 500 mM em 25 CV) . As frações que contêm a PTP-lB[i_298] são identificadas e reunidas de acordo com as análises de SDS-PAGE. A purificação final é realizada utilizando um Sephacril S-100 HR (Pharmacia). A coluna (2,6 x 35 cm) é equilibrada com HEPES 50 mM, NaCl 100 mM, DTT 3 mM, pH 7,5 e operada a um caudal de 2 mL/min. A proteína final é recolhida e concentrada até ~5 mg/mL utilizando um concentrador Ultralivre-15 (Millipore) com um MWCO 10 000. A proteína concentrada é armazenada a -80°C até à sua utilização. A ligação competitiva ao sítio ativo da enzima poderá ser determinada como se segue: A ligação do ligando detetada através da aquisição de espetros de 1H-15N HSQC em 250 μΗ de PTP-1B11-298] 0,15 mM na presença e na ausência de composto adicionado (1-2 mM) . A ligação é determinada através da observação de variações no desvio químico da amida nos espetros de 15N ou 1H de HSQC a duas dimensões por adição de um composto à proteína marcada com 15N. Devido à edição espetral de 15N, não é observado qualquer sinal do ligando, apenas sinais da proteína. 78 ΡΕ1963292
Assim, a ligação pode ser detetada a concentrações elevadas do composto. Os compostos que causaram um padrão de variações de desvio químico semelhante às variações observadas com aglomerantes com sítio ativo conhecidos são considerados positivos.
Todas as proteínas são expressas em E. coli BL.21 (DE3) que contém plasmídeos construídos utilizando vetores pET19b (Novagen) . PTP-1B[i_298] marcado uniformemente com 15N é produzido através da cultura de bactérias em meios mínimos que contêm cloreto de amónio marcado com 15N. Todos os passos de purificação são realizados a 4°C. As células (~15 g) são descongeladas brevemente a 37°C e ressuspensas em 50 mL de tampão de lise que contém Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, DTT 5 mM, pH 8,0 que contém um comprimido de cocktail de protease Complete (isento de EDTA) (Boehaneler Mannheim) , PMSF 100 μΜ e DNase I 100 μρ/ιαύ. As células são sujeitas a lise por sonicação. A pastilha é recolhida a 35 000 x g, ressuspensa em 25 mL de tampão de lise utilizando um Polytron e recolhida como anteriormente. É utilizada a diafiltração utilizando uma membrana de 10 kD MWCO para permuta da proteína do tampão e reduzir a concentração de NaCl antes da cromatografia de permuta catiónica. O tampão de diafiltração continha MES 50 mM, NaCl 75 mM, DTT 5 mM, pH 6,5. O sobrenadante solúvel é em seguida carregado numa coluna POROS 20 SP (1 x 10 cm) equilibrada com tampão de permuta catiónica (MES 50 mM e NaCl 75 mM, pH 6,5) a uma taxa de 20 mL/min. A proteína é eluída a partir da coluna utilizando um gradiente de sal linear (NaCl 75 - 500 mM em 79 ΡΕ1963292 25 CV) . As frações que contêm as PTP-1BS são identificadas e reunidas de acordo com as análises de SDS-PAGE. A PTP-1B [ i_298 ] é adicionalmente purificada por cromatograf ia de permuta aniónica utilizando uma coluna POROS 20 HQ (1 x 10 cm). O recolhido pela cromatografia de permuta catiónica é concentrado e permutado com tampão em Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 que contém NaCl 75 mM e DTT 5 mM. A proteína é
carregada numa coluna a 20 mL/min e eluída utilizando um gradiente de NaCl linear (75 - 500 mM em 25 CV) . A purificação final é realizada utilizando Sephacril S-100 HR (Pharmacia)(HEPES 50 mM, NaCl 100 mM, DTT 3 mM, pH 7,5). As amostras de RMN são compostas de PTP-1B [ 1-298] uniformemente marcada com 1SN (0,15 mM) e inibidor (1-2 mM) numa solução tampão de Bis-Tris-di9 10% D20 / 90% H20 (50 mM, pH = 6,5) que contém NaCl (50 mM), DL-1, 4-Ditiotreitol-dio (5 mM) e azida de sódio (0,02%).
Aos espetros de RMN 1H- 15N- HSQC são traçados a 20°C, em espetrómetros de RMN Bruker DRX500 ou DMX600. Em todas as experiências de RMN, são aplicados gradientes de campo pulsado para se conseguir a supressão do sinal do solvente. A deteção de quadratura nas dimensões detetadas indiretamente é conseguida através da utilização do método de States-TPPI. Os dados são processados utilizando o suporte analógico (software) da Bruker e analisados utilizando o suporte analógico (software) NMRCompass (MSI) em computadores Silicon Graphics. 80 ΡΕ1963292 A diminuição da atividade de glicose e insulina in vivo poderá ser avaliada como se segue:
Os murganhos C57BL ob/ob adultos machos (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) com a idade de 11 semanas são alojados seis por gaiola num compartimento com o ciclo de luz revertido (luz acesa desde as 6:00 da tarde até às 6:00 da manhã) e é dado acesso a ração para roedores Purina e água à descrição. No dia 1 foram tomadas amostras de sangue da cauda às 8:00 da manhã e foram determinados os niveis de glicose no plasma. Os animais foram escolhidos aleatoriamente para os grupos de controlo e com composto. Os valores médios de glicose no plasma dos grupos são coincidentes. Os animais são em seguida administrados oralmente com veiculo (carboximetilcelulose a 0,5% com Tween-80 a 0,2%) ou com os compostos (a 30 mg/kg) em veiculo. Os murganhos são administrados diariamente durante um total de 3 dias. No dia 4 foram tomadas amostras de sangue basal. As amostras de plasma são analisadas relativamente às concentrações de glicose utilizando um YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer (Yellow Spanels Instrument Co., Yellow Spanels, OH) e às concentrações de insulina utilizando um ensaio ELISA.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção. As temperaturas são dadas em graus Centígrados (°C). se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferencialmente entre cerca de 15 e 100 mmHg (= 20 - 133 mbar) . A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é 81 ΡΕ1963292 confirmada através de métodos analíticos comuns, e.g. análise elementar, ponto de fusão (pf) e características espetroscópicas (e.g. EM, IV, RMN). Em geral, as abreviações utilizadas são aquelas convencionais na técnica. Método A: coluna C-8 de fase reversa 4,6 mm x 5 cm, 3 μιη de tamanho de partícula operando com um gradiente de 10-90% de MeCN/ água (bicarbonato de amónio 5 mM) durante um período de 2 min a um caudal de 4 mL/min a 50°C (injeção de 3 μ]!,) . Deteção DAD-UV, 220-600 nm. Método B: coluna C-8 de fase reversa 4,6 mm x 5 cm, 3,5 μιη de tamanho de partícula operando com um gradiente de 5-95% de MeCN/ água (bicarbonato de amónio 5 mM) durante um período de 3 min seguido por 2 min de eluição isocrática a 95% de MeCN/água (formato de amónio 5 mM) a um caudal de 1 mL/min à temperatura ambiente. Deteção DAD-UV, 190-400 nm.
Exemplo 1
Sal de potássio de 5—(3,6—dl—hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
82 ΡΕ1963292 A. 3-Bromonaftaleno-2,7-diol A uma suspensão de 1,3-dibromonaftaleno-2,7-diol (48, 76 g, 153,34 mmol) (Helv. Chim. Acta, 78, pp. 1037- 1066, 1995) em AcOH/HCl é adicionado estanho (17,48 g, 147,21 mmol) em porções. A mistura é agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 h. A reação forma uma pasta e é agitada durante 4 h adicionais, altura em que se torna móvel de novo. A agitação é continuada durante a noite. A mistura é colocada em água (1 L) e extraída com EtOAc. A fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para originar um sólido bege pegajoso. O sólido é triturado com DCM e filtrado para originar o 3- bromonaftaleno-2,7-diol como um sólido bege fofo. B. 3,6-Bis-benziloxi-2-bromonaftaleno 3-Bromonaftaleno-2,7-diol (1,40 g, 5,88 mmol) é dissolvido em 20 mL de DMF. É adicionado carbonato de potássio (2,44 g, 17,6 mmol) e a mistura é aquecida até 60°C. É adicionado brometo de benzilo (2,10 mL, 17,64 mmol) e o aquecimento é continuado durante 5 h, tempo após o qual, a reação é colocada em água e extraída com MTBE. Os orgânicos combinados são secos e evaporados para originar 3,6-bis-benziloxi-2-bromonaftaleno como um sólido castanho, que é de pureza suficiente para ser tomado no passo seguinte. 83 ΡΕ1963292 C. Benzidrilideno-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-amina São adicionados 3,6-bis-benziloxi-2-bromo-nafta-leno (2,47 g, 5,89 mmol), benzofenona imina (1,19 mL, 7,07), Pd2(dba)3 (0,013 g, 0,015 mmol), BINAP (0,027 g, 0,044 mmol) e metóxido de sódio (0,445 g, 8,25 mmol) a um balão seco com nitrogénio. É adicionado tolueno (10 mL) à temperatura ambiente e a reação é aquecida até 110 °C durante 15 b. A mistura reacional é colocada em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e evaporada para originar um óleo castanho, que é sujeito a cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 100:1 até 20:1 hexanos/MTBE, para originar benzidrilideno-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-amina. D. 3,6-Bis-benziloxinaftalen-2-ilamina É dissolvida benzidrilideno-(3,6-bis-benziloxi-naftalen-2-il)-amina (0,628 g, 1,208 mmol) em 15 mL de THF. É adicionada uma solução de HC1 1 N (15 mL) e agitada durante 30 min. A mistura reacional bruta é tornada básica até pH 14 com NaOH 1 N e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secas e evaporadas para originar um óleo laranja. 0 óleo é purificado em sílica, eluindo com hexanos/EtOAc 9:1 e seguidamente hexanos/EtOAc 1:1, para originar a 3,6-bis-benziloxinaftalen-2-ilamina. E. Éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-ilamino)-acético 84 ΡΕ1963292 É dissolvida 3,6-bis-benziloxinaftalen-2-ilamina (0,332 g, 0, 934 mmol) em DMF (5 mL) . São adicionados bromoacetato de etilo (0,114 mL, 1,03 mmol) e carbonato de potássio (0,194 g, 1,40 mmol). A reação é aquecida até 60°C durante 3 h e seguidamente colocada em HC1 1 N e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas e evaporadas até uma espuma vermelha, que é purificada sobre sílica, eluindo com 8:1 hexanos/MTBE, para originar o éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-ilamino)-acético como um sólido amarelo. F. Éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-acético É dissolvido isocianato de clorossulfonilo (0,084 mL, 0, 9681 mmol) em DCM (7,5 mL) e arrefecido até 0°C. É adicionado t-butanol (0,51 mL, 0,9681 mmol) e a mistura agitada durante 50 min. São adicionados éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-ilamino)-acético (0,285 g, 0,6454 mmol) e trietilamina (0,360 mL, 2,58 mmol). A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional é evaporada e seguidamente dividida entre HC1 1 N e EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com bicarbonato de sódio saturado, secas e evaporadas para originar uma espuma creme. A espuma é purificada através de cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 5:1 até 1:1 de hexanos/EtOAc, para 85 ΡΕ1963292 originar o éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxina-ftalen-2-il)-N- (t-butoxicarbonilsulfamoil)-acético. G. Éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-N-sulfamoíl-acético A uma solução de éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-N- (t-butoxicarbonilsulfamoil)-acético (0,156 g, 0,251 mmol) em CH2CI2 (7 mL) , é adicionado TFA (2 mL) . A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura é concentrada para remover o CH2CI2 e o TFA sujeito à formação de azeótropo com tolueno (4 x) . O resíduo é seco sob alto vácuo durante 3 h para originar o éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxi-naftalen-2-il)-N- sulfamoil-acético. H. Sal de potássio de 5-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)- I. 1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona A uma solução de éster etílico do ácido (3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il) -IV-sulfamoí 1-acético (0,131 g, 0,252 mmol) em THF (3 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio {0,252 mL, 0,252 mmol). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é considerada completa por LC/MS. A mistura é concentrada e seca sob alto vácuo para originar o sal de potássio de 5-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona. O material bruto é transferido para o próximo passo. 86 ΡΕ1963292 I. Sal de potássio de 5-(3,6-di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A uma solução de sal de potássio de 5-(3,6-bis-benziloxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,129 g, 0,252 mmol) em H20 (5 mL) , purgada com N2, é adicionado Pd/C a 10% (0,10 g) . A mistura é novamente purgada com N2 e seguidamente colocada numa atmosfera de H2. A mistura é agitada vigorosamente durante 1,5 h antes de ser considerada completa por LC/MS. A mistura reacional é filtrada sobre Celite. O filtrado é lavado como EtOH e a fase aquosa é liofilizada durante a noite. O resíduo sólido é redissolvido em H20 e filtrado novamente sobre Celite. O filtrado verde é liofilizado de novo durante a noite. O resíduo é purificado através HPLC preparativa. As frações desejadas são concentradas e dissolvidas numa quantidade mínima de EtOH. A esta solução é adicionada uma solução de KHCO3 0,5 M seguida da adição de H20. A mistura reacional é agitada durante 2 min e liofilizada durante a noite para originar o sal de potássio de 5-(3,6-di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona: 1H RMN (DMSO-de) 9,93 (s, 1H), 9,63 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,43 (s, 2H).
Exemplo 2
Sal de potássio de 5-(3,7-di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 87 ΡΕ1963292
A. Ester benzílico do ácido 3,7-bis-benziloxinaftaleno-2-carboxilico
Uma mistura de ácido 3,7-di-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (2,04 g, 10 mmol), brometo de benzilo (5,98 g, 35 mmol) e carbonato de potássio (6,9 g, 50 mmol) em 20 mL de DMF é agitada a 60°C durante 18 h. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, colocada em água e extraída em EtOAc. A fase orgânica é lavada com água (3 x) e Solução saturada de NaCl (1 x) . A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob pressão reduzida. O sólido residual é dissolvido num mínimo de DCM e filtrado através de uma camada de sílica gel utilizando DCM para eluir o produto. O solvente é removido sob pressão reduzida para originar o éster benzílico do ácido 3,7-bis-benziloxinaftaleno-2-carboxílico como um sólido castanho: pf = 99-102 °C. B. Ácido 3,7-bis-benziloxinaftaleno-2-carboxilico A uma suspensão de éster benzílico do ácido 3,7-bis-benziloxinaftaleno-2-carboxílico (4,0 g, 8,4 mmol) em EtOH (75 mL), são adicionados 10 mL de NaOH 1,0 N (112 eq.) ΡΕ1963292 e a mistura é agitada a 70°C durante 18 h. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo sólido é dissolvido em 250 mL de água. A solução é lavada com EtOH e a fase aquosa é acidificada com HC1 2 N. O precipitado resultante é filtrado, lavado com água e seco para originar o ácido 3, 7-bis-benziloxinaftaleno-2-carboxílico como um sólido amarelo pálido: pf = 163-165°C; (M-H)- = 383. C. Éster terc-butílico do ácido (3,7-bis-benziloxinaftale-ηο-2-il)-carbâmico A uma suspensão do ácido 3,7-bis-benziloxinaf taleno-2-carboxí lico (0,768 g, 2 mmol) em t-BuOH anidro (8 mL) e tolueno anidro (8 mL) é adicionada trietilamina (0,303 g, 3 mmol). À solução resultante é adicionado DPPA (0,715 g, 2,6 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 min, seguidamente agitada a 100°C durante 18 h. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e seguidamente colocada em água. A mistura é extraída em EtOAc e as fases orgânicas lavadas com solução saturada de NaCl. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia flash, eluindo com DCM para originar o éster terc-butílico do ácido (3,7-bis-benziloxinaftaleno-2-il)-carbâmico como um sólido branco: pf = 179 - 182°C. D. 3,7-Bis-benziloxinaftalen-2-ilamina A desproteção da amina é realizada analogamente 89 ΡΕ1963292 ao Exemplo 1, passo G, para originar a 3,7-bis-benziloxi-naftalen-2-ilamina. E. Sal de potássio de 5-(3,7-di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 sal de potássio de 5-(3,7-di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparado de acordo com os procedimentos gerais evidenciados no Exemplo 1, passos E-I, para originar um sólido acastanhado: pf = 220 - 2 3 0 0 C; (M-H)“ = 293.
Exemplo 3 5-(7-Bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. Ester terc-butilico do ácido (3-benziloxi-7-bromona-ftalen-2-il)-carbâmico O éster terc-butilico do ácido (3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-carbâmico é preparado analogamente ao Exemplo 2, passos A - C. B. Éster metilico do ácido [(3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-terc-butoxicarboni-amino]-acético 90 ΡΕ1963292 A uma solução do éster terc-butílico do ácido (3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-carbâmico (38,65 g, 90,2 mmol) em DMF (300 mL) a 0°C é adicionado NaH (3,79 g, 99,3 mmol). À solução é adicionado bromoacetato de metilo (10,3 mL, 108,2 mmol). A mistura é agitada durante 10 min e seguidamente extinta com HC1 1 N. A solução é extraída com EtOAc e lavada com HC1 1 N (3 x) e solução saturada de NaCl. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo é recristalizado a partir de EtOAc para originar o éster metílico do ácido ((3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-terc-butoxicarboni-amino]-acético. C. Éster metílico do ácido (3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-ilamino)-acético O éster metílico do ácido (3-benziloxi-7-bromo-naftalen-2-ilamino)-acético é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo G. D. 5-(3-Benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-ti-adiazolidin-3-ona A 5-(3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 1, passos F - H. E. 5-(7-Bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tia-diazolidin-3-ona 91 ΡΕ1963292
Uma solução de 5-(3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,22 g, 2,75 mmol) em dicloroetano (300 mL) é arrefecida até 0°C. À solução é adicionado BBr3 (1 M em CH2C12, 3 mL) e esta é agitada durante 10 min. A solução é dividida entre EtOAc e HC1 1 N. A fase orgânica é lavada com solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O material bruto é purificado através HPLC para originar 7-bromo-3-hidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona: ^ RMN (DMSO- -d6) δ 10,39 (s largo, 1H) , 8,05 (d, J = 2 Hz, t—1 7, 97 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,26 (s , 1H), 4,49 (s, 2H) . Tempo de retenção = 0,92 min (Método A), (M-H) = 357.
Exemplo 4 5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo lidin-3-ona
HO
A. 5-(3-Benziloxi-7-vinilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-ti-adiazolidin-3-ona A um frasco de micro-ondas contendo 5-(3-ben-ziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin- 92 ΡΕ1963292 3-ona (Exemplo 3, passo D) (0,21 g, 0,46 mmol) , éster dibutílico do ácido vinilborónico (0,20 mL, 0,92 inmol) , e PS-tetraquistrifenilfosfinapaládio (0,36 mg, 0,046 mmol) em D ME (4 mL) é adicionado Na2CC>3 (2,0 M, 0,92 mL, 1,83 mmol). Isto é agitado num micro-ondas a 110°C durante 10 min, tempo após o qual o LC/MS revela a conversão completa no produto desejado. O paládio ligado à resina é removido por filtração e o filtrado é concentrado em vácuo, e purificado por MPLC Biotage em fase reversa para originar a 5— (3 — benziloxi-7-vinilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-3-ona como um óleo castanho claro. B. 5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadi-azolidin-3-ona A 5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao
Exemplo 1, passo 1, com a exceção de que é utilizado Pd(OH)2 em vez de Pd/C: RMN (MeOD) δ 7,78 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H) , 7,21 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 2,67 (q, J= 7,78 Hz, 2H), 1,19 (t, J= 7,58 Hz, 3H) . (M-H)- = 305.
Exemplo 5
Os compostos seguintes são preparados utilizando os materiais de partida apropriados e os procedimentos gerais descritos no Exemplo 4, utilizando quer Pd(PPh3)4 ou PS-tetraquistrifenilfosfina paládio ligado a resina. Para o 93 ΡΕ1963292
Exemplo 5-12, é utilizado CuCN em vez de éster borónico. Para o Exemplo 5-24 e 5-25, é utilizada trietilamina para substituir o NaCC>3 2 M. Para o Exemplo 5-26, é utilizado Pd/C a 10% para substituir o Pd(OH)2.
Exatplo Nane Químico EH (m/z) -Tenpo de retenção (min) -Método 5-1 5-{3-Hidroxi-7-[2-(4enetoxifenil)-etil]-naftalen-2- (Μ-ΗΓ= 1,28 il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 411 A 5-2 5-{3-Hidroxi-7-[2-(4-trifluorometilfenil)-etil]- (Μ-ΗΓ= 1,44 naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 449 A 5-3 5-{3-Hidroxi-7-[2-(3vnetoxif enil) -etil]-naftalen-2- (M-H)- 1,28 il}-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona 449 A 5-4 5-[3-Hidroxi-7-(4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1,1- (M-H) - 1,55 dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona 361 A 5-5 Ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5- (M-H)“ = 0,87 tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]-fenil}-acético 411 A 5-6 5-(3-Hidroxi-7-fenilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5- (M-H)"" = 1,37 tiadiazolidin-3-ona 353 A 5-7 Ácido 3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l ,2,5- (Μ-ΗΓ = 0,85 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzoico 397 A 5-8 5-[3-hidroxi-7-(3-trifluorometoxi fenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona (M-H)- = 437 5-9 {3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2- (Μ-ΗΓ = 1,08 il)-naftalen-2-il]-fenil} acetonitrilo 392 A 5-10 5-[3-Hidroxi-7-(3-hidroximetilfenil)-naftalen-2-il]- (M-H)"" = 0,93 1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona 383 A 5-11 Ácido 3-{3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-tiadiazolidin- (Μ-ΗΓ = 0,92 2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- propiónico 425 A 5-12 6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftaleno-2-carbonitrilo (M-H) "" = 302 5-13 3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzonitrilo (M-H)"" = 378 ΡΕ1963292 94 (continuação)
Ξχιεπρίο Nane Químico EH (m/z) -Tatpo de retenção (min) -Método 5-14 5-[7-(3,3-Dimetilbutil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1- (Μ-ΗΓ = 1,36 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 361 A 5-15 5-[3-Hidroxi-7-(3-trifluorometilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona (M-H)"" = 421 5-16 Éster etílico do ácido 3-[6-hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzoico (Μ-ΗΓ = 425 5-17 5-[3-Hidroxi-7-(3-metanossulfonilfenil)-naftalen-2- (M-H) "" = 1,13 il]-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona 431 A 5-18 3-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propionitrilo (M-H)- = 406 5-19 5-[3-Hidroxi-7-(3-metoximetilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona (Μ-ΗΓ = 397 5-20 5-(7-Furan-3-il-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo- (M-H) "" = 1,11 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 343 A 5-21 N- {3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l ,2,5- tiadiazolidin- (M-H)"" = 0,93 2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- metanossulfonamida 446 A 5-22 5-[7-(2-Fluorofenil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1- (Μ-ΗΓ = 1,12 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 371 A 5-23 5-(3-Hidroxi-7-9-tolilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5- (M-H) "" = 1,20 tiadiazolidin-3-ona 367 A 5-24 5-(3-Hidroxi-7-pentilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5- (M-H)"" = 1,37 tiadiazolidin-3-ona 347 A 5-25 5-(3-Hidroxi-7-propilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5- (Μ-ΗΓ = 1,19 tiadiazolidin-3-ona 319 A 5-26 5-[3-Hidroxi-7-(tetra-hidrofuran-3-il)-naftalen-2- (M-H) "" = 0,87 il]-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona 347 A 5-27 5-[3-Hidroxi-7((E)-propenil)-naftalen-2-il]-1,1- (M-H)"" = 1,32 dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona 317 A 5-28 5-(3-Hidroxi-7-vinil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo- (M-H) "" = 1,23 [1,2,5]tiadiazolidin-3-ona 303 A 95 ΡΕ1963292
Exemplo 6 Éster etílico do ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil)-acético
A. Ácido {3-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- acético 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 4, passo A, utilizando o ácido [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético. B. Éster etílico do ácido {3-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- acético A uma solução do ácido {3-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-acético (600 mg, 1,2 mmol) em EtOH (50 mL) é adicionado TFA (25 mL) e a mistura é aquecida a 40°C durante 2 h. 0 EtOH e o TFA são removidos através de vácuo e o resíduo é purificado por HPLC para originar o composto em epígrafe. C. Éster etílico do ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}- acético 96 ΡΕ1963292 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 4, passo B: (M-H)“ = 439.
Exemplo 7 Éster etílico do ácido 3-{3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiónico
0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 6: (M-H)“ = 453.
Exemplo 8 Éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico
97 ΡΕ1963292 A. Éster etílico do ácido 5-[6-benzilozi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico A uma solução agitada de 4-pentenoato de etilo (0,25 g, 1,95 mmol) em THF (3 mL) é adicionado 9-BBN (0,5 M, 2,50 mL, 1,25 mmol). Esta é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução resultante é adicionada diretamente a um frasco de micro-ondas contendo 5 — (3 — benziloxi-7-bromo-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 3, passo D) (0,25 g, 0,56 mmol), PS-tetraquistrifenilfosfina paládio (0,60 g, 0,17 mmol) e Na2CC>3 (2,0 M, 1,40 mL, 5,60 mmol). A mistura reacional resultante é diluída com DME (2 mL) e aquecida no micro-ondas a 110°C durante 15 min. A análise por LC/MS da reação revela conversão completa no produto desejado. O paládio ligado à resina é removido por filtração e o filtrado é concentrado em vácuo, e purificado por MPLC Biotage em fase reversa para originar o éster etílico do ácido 5-[6-benzilozi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico como um sólido branco- acastanhado . B. Éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico O éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico é preparado analogamente ao Exemplo 4, passo B: ‘‘H RMN (MeOD) δ 7,93 (s, 1H) , 7,56 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 7,51 (s, 98 ΡΕ1963292 1H) , 7, 24 (dd, J = 8, 46, 1,64 Hz, 1H), 7,18 (s , 1H) , 4, 46 (s, 2H) , 4 , 09 (q, J = 7, 07 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 7,07 Hz, 2H) , 2, r 3 4 (t, J = 7, 07 Hz, 2H), 1,61 (m, 4H) , 1.22 (t, J=7, 20 Hz, 3H) . Tempo de : retenção = 1,31 min (Método A) ; (M-H r= 405 .
Exemplo 9
Os exemplos seguintes são preparados utilizando os materiais de partida apropriados e os procedimentos gerais descritos no Exemplo 8, passos A-B. Para os Exemplos 9-8 e 9-10, é utilizado um passo de hidrólise adicional como descrito no Exemplo 11.
Exatplo Nane Químico EH (m/z) -Tenpo de retenção (min) -Método 9-1 Ácido 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5- (Μ-ΗΓ = 2,42 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil- 391 B butírico 9-2 5-[3-Hidroxi-7-((S)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]- (Μ-ΗΓ = 1,05 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 363 A 9-3 4-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2- (Μ-ΗΓ = 0,97 il)-naftalen-2-il]-2-metilbutironitrilo 358 A 9-4 Éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(l,l,4-trioxo- (Μ-ΗΓ = 1,18 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpen- 419 A tanoico 9-5 5-[3-Hidroxi-7-(3-metilbutil)-naftalen-2-il]-1,1- (M-H) "" = 1,32 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 347 A 9-6 Éster metílico do ácido 4-[6-hidroxi-7-(l,l,4-trioxo- (M-H) "" = 0,92 1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butírico 377 A ΡΕ1963292 99 (continuação)
Exatplo Ncme Químico EM (m/z) -Tenpo de retenção (min) -Mátodo 9-7 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-prcpil]- (iyn-H) = 1,25 naftalen-2-il}-1,1-dioxo-[1,2,5] tiadiazolid±n-3-ona 417 A 9-8 Ácido 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5] tiadiazo- 0ΥΤΗΓ = 0,72 lidin-2-il)-naftalen-2-il]-butírico 363 A 9-9 5-[3-Hidroxi-7-(3-fenil-propil)-naftalen-2-il]-1,1- (iyn-H) = 1,40 dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona 395 A 9-10 Ácido 3-{3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-tiadiazolidin- (Μ-ΗΓ = 0,52 2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-propiónico 349 A
Exemplo 10 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanonitrilo
A. 2,2-Dimetilpent-4-enonitrilo A uma solução de isobutilacetonitrilo a -78°C (5 g, 72,4 mmol) em THF (25 mL) é adicionado lentamente LHMDS (1 M, 94,1 mL, 94,1 mmol). Depois é agitada durante 1 h, é adicionado lentamente brometo de alilo (7,35 mL, 86,8 mmol) . A mistura é agitada durante 18 h. É adicionado Et20 100 ΡΕ1963292 ao extrato e este é lavado com HC1 1 N. A fase de Et20 é concentrada suavemente para originar o composto em epígrafe. B. 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin—2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanonitrilo O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 8, passos A-B, a partir de 2,2-dimetilpent-4-enonitrilo: tempo de retenção = 1,21 min (Método A); (M-H)~ = 386.
Exemplo 11 Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-pentanoico
Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico A uma solução de éster etílico do ácido 5— [ 6 — hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico (Exemplo 8, 0,025 g, 0,053 mmol) 101 ΡΕ1963292 em Me0H/H20 (3 mL) é adicionado KOH (0,009 g, 0,159 mmol). Esta é agitada a 50°C durante 18 h. A LC/MS revela o produto desejado, assim a solução reacional é acidificada utilizando HC1 1 N, extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada, e concentrada em vácuo para originar o ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico como um sólido branco: XH RMN (MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 54 (s, 1H), 7, 31 (dd, J = 8,46, 1, 64 Hz 1H), 7,21 (s, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 2,75 (t, J = 7,33 Hz, 2H) 2,32 (t, J =7,07 Hz, 2H), 1,61 (m, 4H). Tempo de retenção = 0,87 min (Método A); (M-H)~~ = 377.
Exemplo 12 5-[3-Hidroxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. Ácido 5-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo)-1,2,5-tiadiazo-lidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico O ácido 5—[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo)-1,2,5- 102 ΡΕ1963292 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico é preparado analogamente ao Exemplo 11, partindo de éster etílico do ácido 5-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico (Exemplo 8, passo A). B. 5-[3-Benziloxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A uma solução de ácido 5-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]- pentanoico (0,014 g, 0, 030 mmol) em THF, (1 mL) é adicionado complexo borano-THF (1,0 M, 0,089 mL, 0,089 mmol). Existe borbulhamento imediato da solução reacional e após 20 min, a LC/MS revela redução completa. A solução é diluída com EtOAc e HC1 1 N. A fase aquosa é removida e a fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada, e concentrada em vácuo para originar a 5-[3-benziloxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona como um sólido branco. C. 5-[3-Hidroxi-7-(5-hidroxi-pentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A 5-[3-Hidroxi-7-(5-hidroxi-Pentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 4, passo B: 1H RMN (MeOD) δ 8,48 (s, 103 ΡΕ1963292 1Η) , 7,92 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 4 Hz, 1H) , 7,50 (s largo, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 2,69 (m, 5H), 2,20 (m, 2H), 1,67 (m, 4H). Tempo de retenção = 0,82 min (Método A); (M-H)“ = 363.
Exemplo 13 2-Hidroxi-6-(2-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadi-azolidin-2-il)-naftalen-2-iloxi]-etoxi)-N,N-dimetilben-zamida
A. 2,6-Dimetoxi-N,N-dimetilbenzamida A uma solução de dimetilamina (42 mL, 84 inmol) em THF a 0°C é adicionado cloreto de 2,6-dimetoxibenzoílo (5,58 g, 27,8 mmol) e é aquecida até à TA e agitada durante 18 h. A mistura é colocada em EtOAc, lavada com água, solução de HC1 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente é removido e concentrado para originar o composto em epígrafe e é utilizado no passo seguinte. B. 2,6-Di-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida O composto em epígrafe é preparado com base no mesmo procedimento descrito no Exemplo 3, passo E. 104 ΡΕ1963292 C. 2-Benziloxi-6-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B. D. Éster metilico do ácido 3,7-di-hidroxinaftaleno-2-carboxílico A uma solução de ácido 3, 7-di-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (4,0 g, 19,6 mmol) em MeOH (80 mL) é adicionado cloreto de tionilo (10 mL, 136 mmol) e é agitada à TA durante 48 h. 0 solvente é removido e purificado para originar o composto em epígrafe. E. Éster metilico do ácido 7-terc-butoxicarbonilmetoxi-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
Uma mistura de éster metilico do ácido 3,7-di-hidroxinaf taleno-2-carboxílico (3,32 g, 15,5 mmol), éster terc-butílico do ácido bromoacético (2,29 mL, 15,5 mmol) e carbonato de potássio (4,28 g, 31,0 mmol) em DMF (20 mL) é agitada a 60°C durante 18 h. A mistura reacional é colocada em EtOAc, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Esta é seguidamente seca com MgS04 e concentrada para originar o composto em epígrafe. F. Éster metilico do ácido 3-benziloxi-7-terc-butoxi-carbonilmetoxinaftaleno-2-carboxílico 105 ΡΕ1963292 O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B. G. Éster metílico do ácido 3-benziloxi-7-carboximetoxi-naftaleno-2-carboxílico 0 éster metílico do ácido 7-terc-butoxicarbo-nilmetoxi-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (1,35 g, 3,2 mmol) em ácido fórmico (5 mL) é agitado à TA durante 2 h. A mistura é colocada em água, filtrada e lavada com água. A seguir esta é seca ao ar durante 18 h, este é dissolvido em EtOAc, seco com MgSCb, concentrado para originar o composto em epígrafe. H. Éster metílico do ácido 3-benziloxi-7-(2-hidroxietoxi)-naftaleno-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 12, passo B. I. Éster metílico do ácido 3-benziloxi-7-[2-(3-benziloxi-2-dimetilcarbamoilfenoxi)-etoxi]-naftaleno-2-carboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 3-ben-ziloxi-7-(2-hidroxietoxi)-naftaleno-2-carboxílico (239 mg, 0,68 mmol), trif enilf osf ina (445 mg, 1,70 mmol) e DIAD (0,334 mL, 1,70 mmol) em THF (10 mL) é agitada à TA durante 15 min. Seguidamente é adicionada gota a gota 2-benziloxi- 106 ΡΕ1963292 6-hidroxi-iV, iV-dimetilbenzamida (460 mg, 1,70 mmol) em THF (8 mL) e a mistura é agitada à TA durante 18 h. O solvente é removido e o resíduo é purificado para originar o composto em epígrafe. J. Éster terc-butilico do ácido (3-benziloxi-7-[2-(3-benziloxi-2-dimetilcarbamoilfenoxi)-etoxi]-1,2-di-hidronaftalen-2-il}-carbâmico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 2, passos B-C. K. 2-[2-(7-Amino-6-benziloxi-7,8-di-hidronaftalen-2-iloxi)-etoxi]-6-benziloxi-W,W-dimetilbenzamida O composto em epígrafe é preparado analogamente ao passo G. L. 2-Hidroxi-6-{2-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-iloxi]etoxi}-N, W-dimetilben-zamida O composto em epígrafe é preparado analogamente ao 1, passos E-I, exceto utilizando ácido fórmico para substituir TFA/DCM no passo G: RMN (δ, DMSO-de) : 7,90 (s, 1H) ( . 7,67 {d, 1H, J = 10,1 Hz) , 7,14 (m, 5H), O o (dd, 1H, J = 8,3, 3,7 Hz) , 6,53 (2H, dd, J = 28, 7, 8,3 Hz) , 4,30 (m, 4H) , Γ 4,20 (s, 2H) , r 2,86 (s, 3H) , , 2, 73 (s, 3H) . . (M- H) ~= 500. 107 ΡΕ1963292
Exemplo 14 2-Hidroxi-6-{4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,6-tiadi-azolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butoxi)-N, N-dimetilbenzamida
A. 2-Benziloxi-6-but-3-eniloxi-W,N-dimetilbenzamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B, a partir de 2-benziloxi-6-hidroxi- N, IV-dimetilbenzamida (Exemplo 13, passo C) exceto utilizando 4-bromo-but-l-eno para substituir brometo de benzilo. B. 2-Benziloxi-6-{(E)-4-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-but-3-eniloxi}-N,N-dimetilbenzamida
Para um frasco de micro-ondas é adicionado 5 —(3 — benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-3-ona (36 mg, 0,082 mmol), 2-benziloxi-6-but-3-eniloxi-IV, IV-dimetilbenzamida (53 mg, 0,163 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,021 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (6 mg, O, 021 mmol). A mistura é diluída com acetonitrilo (2 mL) e trietilamina (0,023 mL, 0,163 mmol). Esta é agitada num micro-ondas durante 30 min a 100°C. A mistura reacional é 108 ΡΕ1963292 filtrada, acidificada com uma solução de HC1 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é concentrada e utilizada diretamente no passo seguinte. C. 2-Hidroxi-6-{4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tia- diazo-lidin-2-il)-naftalen-2-il]-butoxiJ-W, W-dimetil-benzamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 4, passo B: (M-H)- = 512.
Exemplo 16
Os exemplos seguintes são preparados utilizando os materiais de partida apropriados e os procedimentos gerais descritos no Exemplo 14 passos B-C.
Exatplo Ncrre Químico EM (m/z) -Tatpo de retenção (min) -Método 15-1 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2-hidroxietoxi)-propil]-naftalen- (ΙΥΡΗΓ = 0,85 2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo- lidin-3-ona 379 A 15-2 5-{3-Hidroxi-7-[2-(2-metoxifenil)-etil]-naftalen-2- (iypH)" = 1,02 il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo- lidin-3-ona 411 A 15-3 5-[3-Hidroxi-7-(5-oxohexil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- (iypH)" = 0,81 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 375 A 15-4 5—{7—[3—(3,5-Dimetilpirazol-l-il)-propil]-3-hidroxi-naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (ιχρηγ = 413 15-5 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2-oxociclo-hexil)-propil]- (iypHr = 1,26 naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-3-ona 415 A 15-6 5-{3-Hidroxi-7-[4-hidroxi-4-tetra-hidrofuran-2-il)- (ΙΥΑΗΓ = 1,04 butil]-naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 419 A ΡΕ1963292 109 (continuação)
Ξχιεπρίο Nane Químico EH (m/z) -Tenpo de retenção (min) -Método 15-7 5-{3-Hidroxi-7-[1-(2-oxopirrolidin-l-il)- (Μ-ΗΓ = 0,86 etil]naftalen-2-il}-l, 1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona 388 A 15-8 5-[3-Hidroxi-7-(3-fenilpropil)-naftalen-2-il]-1,1- (M-H)"" = 1,39 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 395 A 15-9 5-[3-Hidroxi-7-(3-pentafluorofenilpropil)-naftalen-2- (Μ-ΗΓ = 1,49 il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 485 A 15-10 2-{3-(6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin- (M-H)"" = 1,28 2-il)-naftalen-2-il]-propil}benzonitrilo 420 A 15-11 5-[3-Hidroxi-7((R) -4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]- (Μ-ΗΓ = 0,88 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 363 A 15-12 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (M-H) - = 363 15-13 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metilbutil)-naftalen-2- (M-H)"" = 0,95 il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 363 A 15-14 5-[7-(4-Etil-4-hidroxihexil)-3-hidroxi-naftalen-2- (Μ-ΗΓ = 1,18 il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 405 A 15-15 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxiheptil)-naftalen-2-il]-1,1- (M-H) "" = 1,14 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 391 A 15-16 5-{3-Hidroxi-7-[3-(1-hidroxiciclo-hexil)-propil]- (M-H)- = 1,16 naftalen-2-il)-1,1-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 417 A 15-17 Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5- (Μ-ΗΓ = 0,96 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico 405 A 15-18 5-{3-Hidroxi-7-[2-((IS,2R)-2-hidroxiciclo-pentil)- (M-H) "" = 1,06 etil]-naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 389 A 15-19 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2- (M-H)"" = 1,03 il)-naftalen-2-il]-pentanonitrilo 358 A 110 ΡΕ1963292
Exemplo 16 6-{3-Hidroxi-7-[3-(2-hidroxiciclo-hexil)-propil]-naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 45, passo A, a partir de 5-{3-hidroxi-7-[3-(2-oxociclo-hexil)-propil]naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 15- 5) : Tempo de retenção = 1,20 min (Método A); (M-H)~ = 417.
Exemplo 17 Éster metilico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico
A uma solução de ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4- 111 ΡΕ1963292 trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il] -2,2-dimetilpentanoico (Exemplo LCE840, 63 mg, 0,13 mmol) em MeOH a 0°C é adicionado DIEA (0, 032 mL, 0,13 mmol). A seguir é agitada durante 2 min, é adicionado gota a gota trimetilsilildiazometano (2 M, 0,07 mL). A mistura reacional é agitada durante 15 min e concentrada para originar o composto em epígrafe: Tempo de retenção = 1,28 min (Método A); (M-H)_= 419.
Exemplo 18 5-[3-Hidroxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 1,1,1-Trifluoro-2-metilpent-4-en-2-ol A uma solução de 1,1,1-trifluoropropan-2-ona (0,5 mL, 5,36 mmol) em THF (10 mL) a -78°C é adicionado brometo de alilmagnésio (10 mL, 10 mmol, 1,0 M em Et2<0) gota a gota e aparece um precipitado turvo. A mistura reacional é aquecida até à TA e agitada durante 18 h. É adicionada uma solução saturada de NH4C1 e é utilizado HC1 1 N para ajustar o pH = 2. A mistura é extraída com Et20, lavada com 112 ΡΕ1963292 solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com Na2S04 e concentrada para originar o composto em epígrafe. B. 5-[3-Hidroxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-metilpen-til)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto em epígrafe é preparado de forma análoga ao Exemplo 14, passos B-C: (M-H)- = 431.
Exemplo 19
Ester 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-2-metil butílico do ácido acético
A. Éster 2-metil-but-3-enílico do ácido acético A uma solução de but-3-en-2-ol (0,16 mL, 1,6 mmol) em piridina (1 mL) é adicionado anidrido acético (0,28 mL, 1,6 mmol) e a mistura é aquecida a 50°C durante 18 h. É removida a piridina por lavagem com Et2<3 e solução de HC1 1 N, seguido por CuS04 sat., água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com NaS04 e concentrada para originar o composto em epígrafe. 113 ΡΕ1963292 B. Éster 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metílico do ácido acético 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 14, passos B-C: Tempo de retenção = 1,18 min; (M-H)' = 405.
Exemplo 20 5-[3-Hidroxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 1,1,1-Trifluoro-pent-4-en-2-ol A uma suspensão de índio em pó (2,3 g, 20 mmol) em água é adicionado brometo de alilo (2,5 mL, 30 mmol) seguido por etil hemiacetal de trifluoroacetaldeído (1,3 mL, 10 mmol). A mistura reacional é agitada durante 16 h e seguidamente extraída com éter metil-t-butílico (50 mL). A fase orgânica é lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com Na2SC>4 e concentrada para originar o composto em epígrafe como um óleo incolor. 114 ΡΕ1963292 Β. 5-[3-Hidroxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)-naf-talen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 14, passos B-C, Tempo de retenção = 1,12 min (Método A), (M-H)“ = 417.
Exemplo 21 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxi-4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
HO
A. 2-Metilpent-4-en-2-ol
Acetona (0,52 mL, 7 mmol) e eterato de etilo de brometo magnésio (6,5 g, 25 mmol) é diluído em THF (20 mL) sob N2. A -25°C é adicionado brometo de alil magnésio (10 mL, 10 mmol, 1M) e seguidamente a suspensão branca é deixada aquecer até à TA e agitada durante 18 h. É adicionada uma solução de HC1 1 N até pH neutro. Seguidamente a fração aq. é separada e lavada duas vezes 115 ΡΕ1963292 com éter (20 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas com NaSCU e o solvente é evaporado para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. B. 5—[3-Hidroxi-7-(4-hidroxi-4-metilpentil)-naftalen—2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 14, passos B-C: Tempo de retenção = 1,01 min (Método A) (M-H)“ = 377.
Exemplo 22 5-(7-Ciclopentil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin—3-ona
A. 5-(3-Benziloxi-7-ciclopent-l-enil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Num frasco para micro-ondas é adicionado 5— (3 — benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadia-zolidin-3-ona (0,100 g, 0,224 mmol), ciclopenteno (0,04 116 ΡΕ1963292 mL, 0,453 mmol), acetato de paládio (0,010 g, 0,0445 mmol), trietilamina (0,063 mL, 0, 448 mmol) e acetonitrilo (2 mL) . O frasco é capsulado e colocado no micro-ondas durante 15 min a 110°C. A mistura reacional é filtrada sobre Celite e lavada com acetonitrilo. O filtrado é concentrado e o resíduo é purificado através de Biotage Spl, eluindo com Et0H/H20 15-60% para originar 5-(3-benziloxi-7-ciclopent-l-enil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,0127 g) : (Μ-ΗΓ = 433. B. 5-(7-Ciclopentil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 4, passo B: Tempo de retenção = 1,38 min (Método A); (M-H)“ = 345.
Exemplo 23 5-(7-Ciclo-hexil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
5-(7-Ciclo-hexil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1- 117 ΡΕ1963292 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 22: Tempo de retenção = 1,35 min (Método A); (M-H)- = 359.
Exemplo 24 5-[3-Hidroxi-7-(3-metilsulfanilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 5-[3-Benziloxi-7-(3-metilsulfanilfenil)-naftalen-2-il]- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto em epígrafe és preparado analogamente ao Exemplo 4, passo A. B. 5-[3-Hidroxi-7-(3-metilsulfanilfenil)-naftalen-2-il]- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 3, passo E: Tempo de retenção = 1,22 min (Método A); (M-H)” = 399. 118 ΡΕ1963292
Exemplo 25 5-[3-Hidroxi-7-((E)-4-hidroxi-4-metilpent-l-enil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 14 passo B, utilizando 5-(7-bromo-3-hidro-xinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 3, passo E) para substituir 5-(3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona: Tempo de retenção = 0,94 min (Método A); (M-H)- = 375.
Exemplo 2 6 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-tiofeno-2-carbonitrilo
119 ΡΕ1963292 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 4, passo A, utilizando 5-(7-bromo-3-hidroxi-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (Exemplo 3, passo E) para substituir 5-(3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona: Tempo de retenção = 1,08 min (Método A); (M-H)“ = 384.
Exemplo 27 Éster metílico do ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzilj-carbâmico
A. 5-[7-(3-Aminometilfenil)-3-benziloxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A 5-[7-(3-aminometilfenil)-3-benziloxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 4, passo A, partindo de ácido (3-aminometilfenil)borónico e 5-(3-benziloxi-7-bromonaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona: (M-H)- = 472. B. Éster metílico do ácido {3-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzilj-carbâmico 120 ΡΕ1963292 A uma solução agitada de 5-[ 7-(3-aminome-tilfenil)-3-benziloxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,046 g, 0,097 mmol) e trietilamina (0,014 mL, 0, 098 mmol) em THF (3 mL) a 0°C é adicionado cloroformato de metilo (0,008 mL, 0,104 mmol). A reação é agitada durante 30 min e seguidamente extinta com água e extraída com CH2CI2 (3 x 25 mL) . As fases orgânicas são combinadas e concentradas. O resíduo é purificado através de Biotage Spl eluindo com CH3CN/H2O 5-60% para originar o éster metílico do ácido {3-[6-benziloxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-A-benzil}-carbâmico: (M-H)“ = 530. C. Éster metílico do ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzil}-carbâmico O éster metílico do ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzil}-carbâmico é preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 4, passo B: Tempo de retenção = 0,98 min (Método A); (M-H)“ = 440.
Exemplo 28 (E)-5-(6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pent-4-enonitrilo 121 ΡΕ1963292
0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 8, passo A, partindo de pent-4-inonitrilo e 5-(7-bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadia-zolidin-3-ona (Exemplo 3, passo E) : Tempo de retenção = 0,91 min (Método A); (M-H)- = 356.
Exemplo 2 9
Ester etílico do ácido (E)-5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpent-4-enoico
O ao Exemplo composto em epígrafe é preparado analogamente 25 utilizando o éster etílico do ácido 2- 417 . metilpent-4-enoico: (M-H) 122 ΡΕ1963292
Exemplo 30 Ácido (E)-5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)naftalen-2-il]-2-metilpent-4-enoico
0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao 11 a partir do éster etílico do ácido (E)-5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpent-4-enoico (Exemplo 29): (M-H)~ = 389.
Exemplo 31 Ácido (E)-5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pent-4-enoico
A. Éster etílico do ácido (E)—5—[6—hidroxi—7—(1,1,4—trioxo— 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pent-4-enoico 123 ΡΕ1963292 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 25 utilizando o éster etílico do ácido pent-4-enoico. B. Ácido (E)—5—(6—hidroxi—7—(1,1,4—trioxo—1,2,5—tiadiazo— lidin-2-il)-naftalen-2-il]-pent-4-enoico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 11: Tempo de retenção = 1,35 min (Método A); (Μ Η)- = 375.
Exemplo 32 Éster isopropilico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico
A. Éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico 0 éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico é preparado analogamente ao 8, passos A-B partindo do éster etílico do ácido pent-4-enoico. 124 ΡΕ1963292 B. Éster isopropilico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-tri-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico A uma solução agitada de éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico (0,003 g, 0,007 mmol) em i-PrOH (1 mL) é adicionado t-BuOK (1 M em THF, 0,044 mL) . A mistura é agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A reação é extinta com HC1 1 N (1,5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas são secas e concentradas. O resíduo é passado através de uma coluna curta de sílica gel em fase reserva eluindo com 40% MeOH/íbO para originar o éster isopropilico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico: Tempo de retenção = 1,17 min (Método A); (M-H)- = 419.
Exemplo 33 Éster metílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico
0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 32, passo B, partindo de éster etílico do ácido 125 ΡΕ1963292 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico (Exemplo 9-4) e a reação é realizada no solvente MeOH em vez de i-PrOH: Tempo de retenção = 1,17 min (Método A); (M-H)“ = 405.
Exemplo 34 Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5.-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico
O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 11, partindo de éster etílico do ácido 5— [ 6 — hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico (Exemplo 9-4): Tempo de retenção = 0,80 min (Método A); (M-H)“ = 391.
Exemplo 35 5-[7-(4,5-Di-hidroxi-4,5-dimetilhex-l—enil)-3-hidroxi-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 126 ΡΕ1963292
A. Ester metílico do ácido 2-hidroxi-2-metilpent-4-enoico A uma solução agitada do éster metílico do ácido 2-oxopropiónico (1,0 g, 0,903 mmol), brometo de alilo (1,8 mL, 21,32 mmol) em MeOH/HCl (1:4, 10 mL) , é adicionado índio em pó (1,12 g, 9,76 mmol). A mistura é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura é extinta com NaHC03 e extraída com DCM (3 x 50 mL) . As fases orgânicas são lavadas com água (2 x 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas combinadas são secas com MgS04 e concentradas para originar o éster metílico do ácido 2-hidroxi-2-metilpent-4-enoico: (M+H)+ = 145. B. 2,3-Dimetilhex-5-eno-2,3-diol A uma solução agitada de éster metílico do ácido 2-hidroxi-2-metilpent-4-enoico (1,12 g, 7,77 mmol) em THF (8 mL) a 0°C é adicionado gota a gota MeMgBr (10 mL, 30 mmol) . A mistura é agitada durante 3 h à temperatura ambiente e seguidamente extinta com NH4C1 saturado. Esta é seguidamente extraída com Et20 (3 x 50 mL) . As fases orgânicas são lavadas com água e solução aquosa saturada de 127 ΡΕ1963292 cloreto de sódio, secas e concentradas para originar 2,3-dimetilhex-5-eno-2,3-diol. C. 5-(7-(4,5-Di-hidroxi-4,5-dimetilhex-l-enil)-3-hidro- xinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona A 5-[7-(4,5-di-hidroxi-4,5-dimetilhex-l-enil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 25, (M-H)“ = 419.
Exemplo 36 5-[7-(4,5-Di-hidroxi-4,6-dimetilhexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,6-tiadiazolidin-3-ona
0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 8 partindo de 2,3-dimetil-hex-5-eno-2,3-diol: Tempo de retenção = 0,94 min (Método A); (M-H)- = 421.
Exemplo 37 5-[7-(4,4-Dimetilpentil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazolidin-3-ona 128 ΡΕ1963292
0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 28: Tempo de retenção = 1,37 min (Método A); (Μ Η)- = 375.
Exemplo 38 Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ilico do ácido benzoico
A uma solução de 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilbutiro-nitrilo (Exemplo 9-3, 29 mg, 0,08 mmol) em DMF (0,6 mL) é adicionado t-butóxido de potássio (0,097 mL, 0,097 mmol) seguida por cloreto de benzoílo. A reação é agitada à TA até a reação estar completa. A mistura reacional é seguidamente purificada por HPLC para originar o composto 129 ΡΕ1963292 em epígrafe: Tempo de retenção = 1,23 min (Método A); (M+H)+ = 462.
Exemplo 39
Os compostos seguintes são preparados analogamente ao Exemplo 38 utilizando 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metil-butironitrilo (Exemplo 9-3) e reagentes apropriados.
Exatplo Ncme Químico EM (m/z) —Tenpo de retenção (min) -Método 39-1 Éster 6-(3-ciano-3-metilprcpil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido 2,2-dimetilprcpiónico (iypHr = 442 39-2 Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido prcpiónico (M-H) ~ = 414 39-3 Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido 2-etilbutírico (Μ-ΗΓ = 456 1,28 A 39-4 Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido hexanoico (M-H) ” = 456 1,29 A 39-5 Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido 2-acetoxi-benzoico (M-H) ” = 520 1,11 A 39-6 Éster 6-(3-ciano-3-metilprcpil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido pentanoico (M-H)"" = 442 0,38 A 36-7 Éster 6-(3-ciano-3-metilprcpil)-3-(10,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ilico do ácido acético (M-H) ” = 400 ΡΕ1963292 130 (continuação)
Exaiplo Ncme Químico EM (m/z) -Tenpo de retenção (min) -Método 39-8 Éster 6-(3-ciano-3anetilprapil)-3-(1,1,4-trioxo- (M-H)' = 1,29 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido 3-netiIbenzoico 476 A 39-9 Éster 6-(3-ciano-3HTetilpropil)-3-(1,1,4-trioxo- (iyp-H) = 0,74 l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-élico do ácido 2^netiIbenzoico 476 A 39-10 Éster 6-(3-ciano-3atetilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido 4-Butiltenzoico (M-H)‘ = 518 39-11 Éster 6-(3-ciano-3-netilprcpil)-3-(1,1,4-trioxo- (M-H)' = 1,30 l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ilico do ácido ciclo-hexanocarboxílico 468 A 39-12 Éster 6-(3-ciano-3-metilprcpil)-3-(1,1,4-trioxo- (M-H)' = 1,45 l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico ácido 4-terc-butilbenzoico 518 A
Exemplo 40 Éster 6-(3-cianofenil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido 2,2-dimetilpropiónico
O composto em epígrafe é preparado analogamente 131 ΡΕ1963292 ao Exemplo 38 a partir de 3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzonitrilo (Exemplo 5-13), utilizando anidrido piválico para substituir o cloreto de benzoilo (M-H)“ = 462.
Exemplo 41
Os compostos seguintes são preparados analogamente ao Exemplo 38 a partir de materiais de partida apropriados.
Exetplo Nfcme Químico EM (m/z) -Tfenpo de retenção (min) -ítétodo 41-1 Éster 6-(4-etoxicarbonilbutil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5- (M-H)“ = 1,27 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido benzoico 509 A 41-2 Éster 6-(3-metilbutil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadi-azolidin-2-il)-naftalen-2-ílico ácido benzoico (M-H)“ = 451 41-3 Éster 6-((E)-4-hidroxi-4^netilpent-l-enil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ilico do ácido benzoico (M-H)“ = 479 1,19 41-4 Éster 6^netil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadia- zolidin-2-il)-naf talen-2-ίlico do ácido benzoico (IXb-H) = 395 1,17
Exemplo 42
Ester 6-(6-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2 5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido benzoico 132 ΡΕ1963292
A. Ester 6-bromo-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido benzoico A uma solução de 5-(7-bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (3) (0,998 g, 2,8 mmol) em MeOH é adicionado KHC03 (5,6 mL, 0,5 M) . A este sal em DMF (25 mL) a 0°C é adicionado butóxido de potássio (2,94 mL, 1 M). A mistura reacional é agitada durante 1 min antes de ser adicionado cloreto de benzoilo (0,357 mL, 3,08 mmol) e a mistura é agitada durante 1 min. É adicionada solução de NaHCCt sat. e é acidificada com uma solução de HC1 1 N. A mistura é extraída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com Na2SC>4. A fase orgânica é concentrada para originar o composto em epígrafe. B. 2,2-Dimetilpent-4-en-l-ol A uma solução de LAH (17,6 mL, 17,6 mmol, 1 M) em
THF (2 mL) é adicionado ácido 2, 2-dimetil- -4-pentenoico (1,61 mL, 11, 7 mmo1) a 0 0 C. A mistura é deixada aquecer até à TA e agitada durante 2 h. A mistura reacional é seguidamente arrefecida até O O O e extinta com gelo. A mistura é extraída com éter. A fase etérea é seca com NaS04 133 ΡΕ1963292 e concentrada para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. C. Éster 6-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido ben-zoico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 8, passo A, a partir de éster 6-bromo-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico e 2,2-dimetilpent-4-en-l-ol: Tempo de retenção = 1,30 min (Método A); (M-H)“ = 495.
Exemplo 43 5-[3-Hidroxi-7-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 11 a partir do éster 6-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ílico do ácido benzoico e solução de NaOH 1 N para substituir KOH: Tempo de retenção = 1,05 min (Método A) ; (Μ-ΗΓ = 391. 134 ΡΕ1963292
Exemplo 44 5-(3-Hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. l-Bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol A uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol (2,50 g, 16,9 mmol) em DMF (5 mL), é adicionado gota a gota NBS (3,0 g, 16,9 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura é lavada com água, extraída com CH2CÍ2, seca sobre MgS04 e concentrada. O material bruto é purificado através de Biotage, eluindo com EtOAc/hexanos 5-40% para originar o l-bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol. B. l-Bromo-3-nitro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol O composto em epígrafe é preparado a partir de 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol baseado no procedimento descrito em J. Med. Chem. 46, 1962-1979 (2003). C. 6-Benziloxi-5-bromo-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno O 6-benziloxi-5-bromo-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hi- 135 ΡΕ1963292 dro-naftaleno é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B. D. 3-Benziloxi-4-bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilami-na A uma solução de 6-benziloxi-5-bromo-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (0,50 g, 1,38 mmol) em AcOH/ EtOH (3:1, 20 mL), é adicionado ferro em pó (0,50 g, 9,25 mmol). A mistura é aquecida a 100°C durante 2 h. O precipitado é filtrado através de Celite. O filtrado é concentrado, extraído com água e CH2CI2, e filtrado. O material bruto é purificado através de Biotage, eluindo com EtOAc/hexanos 0-20%, para originar a 3-benziloxi-4-bromo-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-ilamina: (Μ + H) = 333, 334. E. 5-(3-Hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-di- oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A 5-(3-Hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada de acordo com os procedimentos gerais descritos no Exemplo 1, passos E-I : ΤΗ RMN (MeOD) δ 7,18 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 4,58 (s, 2H), 2,79-2,82 (m, 4H), 1,88-1,91 (m, 4H).
Exemplo 45 5-(3,6-Di-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 136 ΡΕ1963292
A. 7-Metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ol
Uma solução de 7-metoxi-3,4-di-hidro-lfí-naftaleno (5,00 g, 28,4 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionada a uma suspensão de NaBH4 (2,8 g, 74 mmol) em MeOH (40 mL ) a -2 0 0C. A mistura é agitada a -20°C durante 10 min . É adicionado NH4C1, e a mistura é concentrada para remover a maioria do MeOH. 0 resíduo é dividido entre EtOAc e, sequencialmente, NH4C1 aq. e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada para originar 7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol como um sólido vermelho. B. Éster 7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ilico do ácido acético 0 7-Metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ol (4,48 g, do passo A) é tomado em AcOH (15 mL) e arrefecido até 0°C. É adicionado ácido sulfúrico concentrado (10 gotas). A mistura é agitada a 0°C durante 20 min e seguidamente aquecida até à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura é dividida entre NaOH 1 N arrefecido em gelo 137 ΡΕ1963292
e EtOAc. A fase orgânica é seca sobre MgSC>4 e concentrada para originar o éster 7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-nafta-len-2-ílico do ácido acético como um sólido vermelho: 1H RMN (CDC1; 3) δ 7, 01 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 6, 71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H), 5,19 (m, 1H) , 3, 77 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 16, 0 , 8, 0 Hz, 1H), 2,90-2,70 (m, 3H), 2,05 (s, 3H) , 2,05-1, 88 (m, 2H) . C. Éster 7-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ílico do ácido acético É adicionado BC13 (1 M em DCM, 56 mL) a uma mistura de éster 7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ílico do ácido acético (4,94 g, 22,5 mmol) e Bu4NI (10,8 g, 29,2 mmol) em DCM (112 mL) a -78°C. A mistura é agitada a -78°C e seguidamente aquecida até à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura é dividida entre EtOAc e solução aquosa saturada de cloreto de sódio arrefecida em gel. A fase orgânica é seca sobre MgS04, concentrada e sujeita a cromatografia para originar o éster 7-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido acético como um óleo amarelo, que após repouso à temperatura ambiente se tornou um sólido: ΤΗ RMN (CDC13) δ 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H) , 2, 90-2, 72 (m, 3H) , 2,06 (s, 3H), 2,06 - 1,89 (m, 2H). D. Éster 7-benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ílico do ácido acético 138 ΡΕ1963292 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B. E. Éster 7-benziloxi-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ilico do ácido acético A uma solução de éster 7-benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidronaf talen-2-ílico do ácido acético (5,77 g, 19,5 mmol) em AcOH (30 mL) é adicionada uma solução de HN03 a 90% (3,0 mL, ca. 64 mmol) em AcOH (5 mL) , hemipentahidrato de nitrato de cobre(II) (3,71 g, 19,8 mmol) e H2S04 conc. (3 gotas) à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e dividida entre EtOAc e KOH aquoso. A fase orgânica é seca sobre MgS04, concentrada e sujeita a cromatografia para originar o éster 7-benziloxi-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido acético com algumas impurezas. A cristalização a partir de DCM-hexanos origina um precipitado, que é rapidamente enxaguado com Et20 - hexanos para originar o éster 7-benziloxi-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ίlico do ácido acético puro: ‘‘H RMN (CDCI3) δ 7,66 (s, 1H) , 7,48 - 7,29 (m, 5H) , 6,80 (s, 1H) , 5,22 - 5,15 (m, 1H) , 5,19 (s, 2H), 3,10 (dd, J= 16,0, 8,0 Hz, 1H), 2,95 - 2,72 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 2H). F. Éster 6-amino-7-benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ílico do ácido acético 139 ΡΕ1963292
Uma mistura de éster 7-benziloxi-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido acético (1,01 g, 2,96 mmol) e Pt/C a 5% (150 mg) em EtOAc (20 mL) é sujeita a hidrogenação a 1 atm e à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura é filtrada através de Celite, e o filtrado é concentrado para originar o composto em epígrafe como um óleo, que é utilizado diretamente no passo seguinte. G. 5-(3,6-Di-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)- 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona A 5-(3,6-Di-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparada ana- logamente ao Exemplo 1, passos E a I: EM (M-H) = 297 (M+NH4)+ = = 316 ; χη RMN (DMSO-de) δ 8, 72 (s, 1H) , 7, 06 (s 1H), 6,50 (s, 1H) , 4, 72 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 4, 00 (s, 2H) 3,85 (m, 1H) , 2, 85 - 2,42 (m, 4H), 1, 85 (m, 1H) , 1,55 (m 1H) .
Exemplo 4 6 5-(3-Hidroxi-6-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 140 ΡΕ1963292 A. 5-(3-Benziloxi-6-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-2-benziloximetil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3—ona
Uma mistura de 5-(3-benziloxi-6-hidroxi-5, 6,7, 8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (158 mg, 0,40 mmol), intermediário do Exemplo 45, chlorometoximetilbenzeno (0,068 mL, 0,49 mmol) e carbonato de potássio (110 mg, 0,80 mmol) em DMF (4 mL) é agitada à TA durante 18 h. A mistura é dividida entre EtOAc e solução de HC1 1 N. O extrato orgânico é seco com MgS04 e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia para originar o composto em epígrafe como um óleo: (M+NH4)+ = 526 . B. 2-Benziloximetil-5-(3-benziloxi-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hi-dronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 5-(3-benziloxi-6-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-2-benziloximetil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (87,6 mg, 0,17 mmol) em DCM (3 mL) é adicionada a uma suspensão de reagente de Dess-Martin (80 mg, 0,19 mmol) em DCM (1 mL) . A mistura é agitada à TA durante 30 min e filtrada através de Celite. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia para originar o composto em epígrafe como um óleo: 1H RMN (CDCI3) δ 2,54 (t, J = 1 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,03 (s, 2H) , 5,8 (s, 2H) , 6,82 (s, 1H), 7,28-7,36 (m; 11H); (M+NH4)+= 524. 141 ΡΕ1963292 C. 5-(3-Hidroxi-6-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 2-benziloximetil-5-(3-benziloxi-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (65,7 mg, 0,130 mmol) e Pd/C a 10% (15 mg) em MeOH é sujeita a hidrogenação à TA e a 1 atm durante 18 h. A mistura é filtrada através de Celite e concentrada e purificada através de RP-HPLC para originar o composto em epígrafe, que é seguidamente convertido num sal de potássio com a adição de KHCO3 0,5 N (0,075 mL, 0,038 mmol): 1H RMN (CD3OD) δ 1, 74-1, 79 (m, 1H) , 2, 00 - 2, 06 (m, 1H) , 2,62 - 2,70 (m, 2H), 2,75 - 2,90 (m, 1H), 2,97 - 3,01(m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,60 - 3,68 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 6,59 (s, 1H) , 7, 12 (s, 1H) ; (M-H)“ = 311.
Exemplo 47 5-(6-Etoxi-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona OEt
142 ΡΕ1963292 A. 2-Benzil-5-(3-benziloxi-6-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura de 5-(3-benziloxi-6-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (90 mg, 0,23 mmol) da preparação do Exemplo 45, brometo de benzilo (0,033 mL, 0,28 mmol) e carbonato de potássio (63 mg, 0,46 mmol) em DMF (2 mL) é agitada à TA durante 18 h. A mistura é dividida entre EtOAc e solução de HC1 1 N. O extrato orgânico é seco com MgS04 e concentrado. O resíduo é purificado para originar o composto em epígrafe como um óleo: (M+NH4)+= 478 . B. 2-Benzil-5-(3-benziloxi-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-nafta-len-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 46, passo B. C. 5-(6-Etoxi-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen—2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 46, passo C, utilizando EtOH como um solvente para substituir MeOH: ΧΗ RMN (CD30D) δ 1,16 - 1,22 (m, 3H) ; 1,75 - 1,81 (m, 1H) , 1,98 - 2,11 (m, 1H) , 2,63-2,71 (m, 2H), 2, 78 - 2,84 (m,lH), 2,96 - 3, 02 (m, 1H) , 3,56 - 3,64 (m, 2H), 3, 72 - 3, 79 (m, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 7, 08 (s, 1H) : (Μ-ΗΓ = 325. 143 ΡΕ1963292
Exemplo 48 5-(3-Hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 6-Metoxi-2-metil-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona
Uma mistura de 6-metoxi-l-tetralona (5,0 g, 28,4 mmol), iodeto de metilo (20 mL, 262 mmol) e hidreto de sódio (60%, 5,5 g, 138 mmol, pré-lavado duas vezes com hexanos) em tolueno é aquecida a 80°C durante 3 dias. A mistura é extinta cuidadosamente com água e é dividida entre EtOAc e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O extrato orgânico é seco com MgS04, concentrado e purificado através de cromatografia em coluna para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo claro: 1H RMN (CDC13) δ 1,27 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,83 - 1,89 (m, 1H) , 2,10 - 2, 15 (m, 1H), 2, 51 - 2,60 (m, 1H), 2,90 - 3, 00 (m, 2H) , 3,85 (s , 3H), 6,68 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H). B. 6-Metoxi-2-metil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ol A uma solução arrefecida em gelo de 6-metoxi-2- 144 ΡΕ1963292 metil-3,4-di-hidro-2.ff-naftalen-l-ona (7,0 g, 36,8 mmol) em MeOH (120 mL) é adicionado NaBH4 (2,78 g, 73,6 mmol) em porções e a mistura é agitada à TA durante 20 min. Seguidamente a reação é colocada a 120 mL de água e extraída com éter. A fase orgânica é seca com MgS04, concentrada para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo claro e é utilizado no passo seguinte sem purificação. C. 6-Metoxi-2-metil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno A uma solução de 6-metoxi-2-metil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ol (8,24 g) e trietilsilano (9,2 mL, 74 mmol) em DCM (100 mL) a 0°C é adicionado trifluoreto de boro-eterato dietílico (17,6 mL, 110 mmol) gota a gota. Após agitação durante 10 min, a mistura é aquecida até à TA e agitada durante 30 min. É adicionada uma solução de K2CO3 a 10% e é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com MgS04 e concentrada para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo, que é seguidamente utilizado no passo seguinte sem purificação. D. 6-Metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 45, passo C. E. l-Bromo-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 44, passo A. 145 ΡΕ1963292 F. l-Bromo-6-metil-3-nitro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 44, passo B. G. 6-Benziloxi-5-bromo-2-metil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B. H. 3-Benziloxi-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilamina 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 45, passo F. I. 5-(3-Hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto em epígrafe é preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 1, passos E-I, exceto que se utiliza HC1 4 M em dioxano para substituir o TFA para a remoção do grupo protetor de Boc no passo de G: ΤΗ RMN (CD3OD) δ 1,04 (d, J = 1 Hz, 3H) , 1,29 - 1,39 (m, 1H), 1, 70 - 1, 93 (m, 2H), 2,16 - 2,31 (m, 1H) , 2,68 - 2,71 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,04 (s, 1H); (M-H)- = 295. 146 ΡΕ1963292
Exemplo 49 5-(3-Hidroxi-7,7-dimeti-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 6-Metoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona
Uma mistura de 6-metoxi-l-tetralona (5,0 g, 28,4 mmol), iodeto de metilo (20 mL, 262 mmol) e hidreto de sódio (60%, 5,5 g, 138 mmol, pré-lavado duas vezes com
hexanos) em tolueno é aquecida a 80°C durante 3 dias. A mistura é extinta cuidadosamente com água e é dividida entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O extrato orgânico é seco com MgSCq, concentrado e purificado através de cromatografia em coluna para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo claro: RMN
(CDC13) δ 1,26 (s, 6H), 1,96 (t, J= 1 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (d, J= 8,6
Hz, 1 H), 8,01 (d, J= 8,6 Hz, 1 H). B. 5-(3-Hidroxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona 147 ΡΕ1963292 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 48 , passos B-I: RMN (CD30D) δ 0,85 (s, 6H), 1,42 (m, 2 H), 2,31 (s, 2H) , 2,62 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6, 91 (s, 1H); (M-H)“ = 309 .
Exemplo 50 5-(3-Hidroxi-7-trifluorometil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A. (6-Metoxi-3,4-di-hidronaftalen-l-iloxi)-trimetilsilano A uma solução de diisopropilamina (2,42 mL, 17,1 mmol) em THF (50 mL) a 0°C é adicionado n-BuLi (6,84 mL, 17,1 mmol, 2,5 M em hexano) gota a gota. Após 40 min, é adicionado 6-metoxi-l-tetralona (3,0 g, 17,1 mmol) em THF (15 mL) a -78°C. Esta é seguidamente agitada a -78°C durante 2,5 h antes de ser adicionado cloro trimetilsilano (3,2 mL, 25,7 mmol). Esta é seguidamente aquecida até à TA e agitada durante 18 h. É adicionada água e a mistura reacional é extraída com EtOAc, lavada com solução de NH4C1 148 ΡΕ1963292 sat., seca com MgS04 e concentrada para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. Este é utilizado no passo seguinte sem purificação. B. 6-Metoxi-2-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona A uma solução de (6-metoxi-3,4-di-hidronaftalen-1-iloxi)-trimetilsilano (3,00 g, a partir do passo A) e tetrafluoroborato de 5-trifluorometildibenzotiofénio (5,6 g, 16,5 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado lentamente difluorotrifenilestanato de tetrabutilamónio (7,0 g, 11,1 mmol) em DMF (40 mL) através de uma ampola de adição. Após a adição estar concluída, a suspensão é agitada à TA durante 72 h. 0 DMF e em seguida removido sob vácuo. São adicionados água e EtOAc. A fase orgânica é seca com MgS04, concentrada e purificada para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo claro: 1H RMN (CDCI3) δ 2,24 - 2,31 (m, 1H), 2,44 - 2,50 (m, 1H), 3,01 - 3,07 (m, 2H), 3,20 - 3, 25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,86 (dd, J = 2,52, 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H). C. 5-(3-Hidroxi-7-trifluorometil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 48, passos B-I: 1H RMN (CD3OD) δ 1,62 - 1,68 (m, 1H) , 2, 11 - 2, 15 (m, 1H), 2, 53 - 2,54 (m, 1H) , 2,68 - 3,90 (m, 4H) , 4,29 (s, 2H) , 6,65 (s, 1H), 7,19 (s, 1H); (M-H)“= 349 . 149 ΡΕ1963292
Exemplo 51 5-(3-Hidroxi-7-isopropil-6,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. Éster etílico do ácido 6-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado como um sólido branco a partir do éster etílico do ácido 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (JP 09255625) analoga- mente ao Exemplo 45, passo C: 1 H RMN (CDC13) δ 1,28 (t, J 7 Hz, 3H) , 1,78 - 1, 86 (m, 1H), 2,14 - 2,22 (m, 1H) , 2,65 2, 72 (m, 1H), 2,76 - 2,83 (m, 2H), 2,90 - 2,95 (m, 2H) 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,78 (largo, 1H) , 6,56 (s, 1H) 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz , 1H) ; (M-H)" 219 . B. Éster etílico do ácido 6-benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado como um sólido 150 ΡΕ1963292 branco a partir de éster etílico do ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico analogamente ao
Exemplo 1 ., passo B: RMN (CDC13 ) δ 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 78 - 1,86 (m, 1H) , 2 ,14-2 , 22 (m, 1H ), 2 ,65 - 2,72 (m, 1H) , 2,76 - 2 , 83 (m, 2H) , 2,90 - 2, r95 (m, 2H) , 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 5, 02 (s, 2H) , 6,70 (d, J = 2, 5 Hz , 1H) 6,76 (dd, J = 2,5, 8 H lz, 1H) , 7, 01 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,31-7, 43 (m, 5H) ; (M+H)+ = 311 φ C. 2-(6-Benziloxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-propan-2-ol A uma solução do éster etílico do ácido 6-benziloxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (3,50 g, 11,3 mmol) em THF (30 mL) a -78°C é adicionado brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico, 11 mL, 33 mmol) e a mistura é agitada à TA durante 1 h. A reação não está completa e é adicionado MeLi (1,6 M e éter dietílico, 16 mL, 10 mmol) à TA. Após 30 min à TA, a reação revela estar completa por análise por TLC. A mistura é cuidadosamente extinta com água e dividida entre EtOAc e NH4C1 aquoso. O extrato orgânico é seco com MgS04 e concentrado para originar o composto em epígrafe, que é utilizado diretamente no passo seguinte. D. 6-Benziloxi-2-isopropenil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno e 6-Benziloxi-2—isopropilideno-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno A uma solução de 2-(6-benziloxi-l,2,3,4-tetra- 151 ΡΕ1963292 hidronaftalen-2-il)-propan-2-ol a partir do passo C em piridina (20 mL) é adicionado cloreto de tionilo (1,5 mL, 20,5 mmol) a 0°C e a mistura é agitada à TA durante 1 h. A mistura é seguidamente colocada em gelo lentamente e dividida entre EtOAc e solução de HC1 3 Μ. O extrato orgânico é seco com MgSCb, concentrado e purificado por cromatografia para originar uma mistura do composto em epígrafe como um óleo; (M+H)+ = 279. E. 6-Isopropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol A uma mistura de 6-benziloxi-2-isopropenil-l,2, 3.4- tetra-hidronaftaleno e 6-benziloxi-2-isopropilideno- 1.2.3.4- tetra-hidronaftaleno (2,37 g, bruto) em EtOH (30 mL) é adicionado Pd/C a 10% (550 mg) e este é sujeito a
hidrogenação à TA e a 1 atm durante 24 h. A mistura é filtrada através de Celite, e o filtrado é concentrado e purificado para originar o composto em epígrafe: XH RMN (CDC13) δ 0,95 (d , J ’ = 6 Hz, 6H), 1,31 - 1, 41 (m, 1H) , 1, 42 - 1,46 (m, 1H) 1, 1,56 - 1,62 (m, 1H), 1,87 - 1, 92 (m, 1H ) , 2, 39 - 2,45 ( m, 1H) , . 2 ,69 - 2, 77 (m, 3H) t 4, 43 (s, 2H ) , 6, 55 (d , J = 2 ,5 Hz, 1H) , 6, 58 (d, J = 2,5, 8 Hz, 1H) , 6, 93 (d , J = 8 Hz, 1H) , 7, 31 - 7, 43 (m, 5H), ? (M- H) ~ = 1 89 . F. 5-(3-Hidroxi-7-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto em epígrafe na forma de um sal de potássio é preparado como um sólido branco analogamente ao 152 ΡΕ1963292
Exemplo 48, passos E-I a partir de 6-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol: 1H RMN (DMSO-de) δ 0,92 (dd, J = 1,8, 6,8 Hz, 6H), 1,24-1,30 (m, 1H) , 1,65 - 1, 82 (m, 1H), 1,51 - 1,56 (m, 1H), 1, 82 - 1, 90 (m, 1H) , 2,85 - 2,33 (m, 1H), 2,59 - 2, 67 (m, 3H), 3,99 (q, J = 13 Hz, 2H) , 6,52 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); (M-H)“= 323.
Exemplo 52 5-(7-Etil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 2-Etil-6-metoxi-3, 4-di-hidro-2.ff-naftalen-l-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 48, passo A utilizando iodeto de etilo para substituir o iodeto de metilo: ΤΗ RMN (CDC13) δ 0,92 (t, J 7 Hz, 3H ), i ,47 - 1,52 (m, 1H) , 1,77- - 1,92 (m, 2H) , 2,10 2,18 (m, 1H) i , 2,26 - 2,31 (m, 1H), 2,86 - 2,92 (m, 2H) 3,78 (s, 3H) , 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H ), 6,74 (dd, J = 2,5 8,8 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 8,8 Hz). B. 3-Etil-7-metoxi-l,2-di-hidronaftaleno A uma solução de 2-etil-6-metoxi-3,4-di-hidro-2i7- 153 ΡΕ1963292 naftalen-l-ona (6,10 g, 29,9 mmol) em MeOH (70 mL) à 0°C é adicionado lentamente NaBH4 e a mistura é agitada à TA durante 30 min. Seguidamente é adicionada uma solução de HC1 2 M (200 mL) e a mistura é agitada durante 10 min antes de ser extraída com EtOAc e concentrada. O resíduo é purificado para originar o composto em epígrafe como um óleo claro: (M+H)+= 189. C. 2-Etil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno A uma solução de 3-etil-7-metoxi-l,2-di-hidro-naftaleno (2,6 g, 13,8 mmol) em MeOH (20 mL) é adicionado 10% Pd/C a 10% (200 mg) e a mistura é agitada a 1 atm durante 18 h. A mistura é filtrada através de Celite, e o filtrado é concentrado para originar o composto em ep dgrafe: 2η RMN (CDC1 3) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 19 1, 32 (m, 3H) , 1, 49 - 1, 50 (m, 1H), 1 , 80 - 1, 82 (m, 1H) 2, 19 - 2 , 23 (m, 1H) , 2, 72 - 2,67 (m, 3H) , 3, 67 (s, 3H) 6, 52 (d, J = = 2,5 Hz, 1H ) , 6,57 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1H) 6, 83 (d, J = 8 Hz , 1H) D. 6-Etil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 45, passo C a partir de 2-etil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno: ΤΗ RMN (CDCI3) δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,24 - 1,34 (m, 3 H), 1, 49 - 1,53 (m, 1H) , 1,81 - 1,86 (m, 1H), 2,20 - 2,26 (m, 1H), 2,66 - 2,69 (m, 3H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H). 154 ΡΕ1963292 Ε. 6-Etil-3-nitro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol A uma solução de HNO3 (65%, 1,05 mL, 23,0 mmol) em AcOH (10 mL) a 0°C é adicionado 6-etil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol (2,02 g, 11,5 mmol) em AcOH (33 mL) gota a gota. Esta é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h e seguidamente à 40°C até o material de partida ser completamente consumido. É adicionada água, seguido por EtOAc. A fase orgânica é concentrada e purificada por cromatografia em coluna para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo: XH RMN (CDCI3) δ 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H ), 1,28 - 1,36 (m, 3 H) , 1,51 — 1,56 (m, 1H) , 1,85 - 1, 90 (m, 1H) , 2,24 - 2,31 (m, 1H) , 2, 72 - 2,64 (m, 3H) , 6, 77 (s, 1H), 7, 73 (s, 1H), 10,29 (s, 1H) . F. 6-Benziloxi-2-etil-7-nitro-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B. G. 3-Benziloxi-7-etil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilamina A uma solução de 6-benziloxi-2-etil-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (490 mg, 1,57 mmol) é adicionado Pt/C a 5% (680 mg) é agitada sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 18 h. Seguidamente é filtrada através de Celite e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna para originar o composto em epígrafe como um sólido castanho. 155 ΡΕ1963292 Η. 5-(7-Etil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto em epígrafe é preparado como um sólido branco analogamente ao Exemplo 1, passos E-I, a partir de 3-benziloxi-7-etil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilamina: RMN (CD3OD) δ 0,96 (t, J = 1 Hz, 3H) , 1,28 - 1,41 (m, 3H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 1,92 - 1,97 (m, 1H), 2,25 - 2,32 (m, 1H), 2, 72 - 2, 80 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,57 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) ; (Μ-ΗΓ = 309.
Exemplo 53 5-(7,7-Dietil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 2,2-Dietil-6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 49, passo A, utilizando iodeto de etilo para substituir o iodeto de metilo. 156 ΡΕ1963292 Β. 5-(7,7-Dietil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
0 composto em epígrafe é preparado como um sal de potássio analogamente ao Exemplo 48, passos B-I: RMN (CD3OD) δ 0,83 - 0, 86 (t, J = 1 Hz, 6H) , 1,26 - 1,39 (m, 4H), 1,54 - 1,58 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 2H) , 2,65 -2,70 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); (M- H)“= 337.
Exemplo 54 5-(3-Hidroxi-7,7-dipropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 2,2-Dialil-6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 49, passo A utilizando brometo de alilo para substituir o iodeto de metilo. B. 2,2-Dialil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 48, passos B-C. 157 ΡΕ1963292 C. 5-(3-Hidroxi-7,7-dipropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 52, passos C-H: 1H RMN (CD3OD) δ 0,85 - 0,88 (m, 6H), 1,15 - 1,32 (m, 8H), 1,52 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,41 (s, 2H), 2,62 - 2,65 (m, 2H), 4,25 (s, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) ; (Μ-ΗΓ = 365.
Exemplo 55 1,1-dióxido de 5-(6'-hidroxi-3',4'-di-hidro-1Ή-espiro [ci-clopentano-1,2'-naftalen]-7'-il)-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona
A. 3',4'-Di-hidro-1'H-l-espiro[ciclopent-3-eno-l,2'-naftalen]-6'-ol A uma solução de 2,2-dialil- -6-metoxi-l,2,3, 4- tetra-hidronaftaleno (4,00 g. 16,5 mmo1) obtido durante a preparaçao do Exemplo 54 em DCM (20 mL ) é adicionado 0 catalisador de Grubbs (Ia geraçao, 1,4 g, 1,7 mmo 1) e a mistura púrpura é agitada à TA durante 18 h. A mistura é 158 ΡΕ1963292
concentrada e purificada para originar o composto em epígrafe como um óleo castanho: 1H RMN (CDCI3) δ 1,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 2 ,13 - 2,18 (m, 2H) , 2,23 - 2,28 (m, 2H), 2,65 (s, 2H) , 2,85 (t, J = 7 Hz , 2H) , 3, 77 (s, 3H), 5,65 (s, 2H) , 6,63 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H) . B. 1,1-dióxido de 5-(6'-hidroxi-3',4'-di-hidro-1'H-espiro [ciclopentano-1,2'-naftalen]-7'-il)1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 52, passos C-H: ΧΗ RMN (CD3OD) δ 61,43 - 1,46 (m, 4H) , 1,66 - 1,71 (m, 6H) , 2,53 (s, 2H) , 2, 73 - 2, 76 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); (M-H)'= 335.
Exemplo 56 5-((S)-7-Etil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. (4-Metoxi-2-vinilfenil)-metanol 0 composto em epígrafe é preparado analogamente 159 ΡΕ1963292 ao Exemplo 45, passo A, a partir de 4-metoxi-2-vinil- benzaldeído (J. Org . Chem, 1997, 62, página 7850-7857) : ΤΗ RMN (CDCI3) δ 3,83 (s, 3H), 4,69 (d, J = 5,6 HZ, 2H), 5, 36 \—1 11 hs xí T3 11 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 1,17 Hz, 1H), 6, 81 (dd, J =3,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J= 11,17 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8 Hz, 1H). B. l-Bromometil-4-metoxi-2-vinil benzeno A uma solução de (4-metoxi-2-vinilfenil)-metanol (7,90 g, 48,2 mmol) em éter dietílico (100 mL) a 0°C é adicionado PBr3 (5,0 mL, 53 mmol) durante 1 min. É adicionada água cuidadosamente para destruir o excesso de PBr3. A mistura é dividida cuidadosamente entre EtOAc e NaHC03 (mais uma pequena quantidade de KOH para ajustar o pH até 7—8) . O extrato orgânico é seco com MgSCg e concentrado para originar o composto em epígrafe e é utilizado diretamente no passo seguinte: 1H RMN (CDCI3) δ 3,83 (s, 3 H) , 4,57 (s, 2H), 5,44 (dd, J= 1,11 Hz, 1H) , 5,74 (dd, J = 1,17 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 2
Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 11,17 Hz, 1H) , 7,25 (d, J= 8 Hz, 1H) . C. (4S,5R)-3-[(R)-2-(4-Metoxi-2-vinilbenzil)-butiril]—4—me— til-5-feniloxazolidin-2-ona É adicionado n-BuLi (21,3 mL, 53,3 mmol, 2,5 M em hexano) a uma solução de diisopropilamina (8,2 mL, 58,1
mmol) em THF (150 mL) a -78°C e a mistura é agitada a -78°C 160 ΡΕ1963292 durante 10 min. É adicionada uma solução de (4S,5R)-3-butiril-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (11,99 g, 48,5 iranol, preparada a partir de (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazo-lidin-2-ona baseado no procedimento descrito em Tetrahedron Letters, 1986, 27, página 3311-3314) e THF (50 mL). A mistura é agitada à -78°C durante 30 min. Finalmente, é adicionada uma solução de 1-bromometil-4-metoxi-2-vinil-benzeno (11,1 g, bruto) em THF (30 mL). A mistura é agitada a -78°C durante 10 min e aquecida até à TA durante 1 h e é continuada a ser agitada à TA durante 15 h. A mistura é dividida entre EtOAc e solução de NH4CI sat. O extrato orgânico é seco com MgS04, concentrado e purificado por cromatografia para originar o composto em epígrafe como um óleo : XH RMN (CDCI3) δ 0,68 (d, J = 7 H z, 3H), 0,95 (t, J 7 Hz , 3H) , 1,1 52 - 1, 59 (m, 1H), 1, 73 - 1, 79 (m, 1H) , 2, 80 2,85 (m, 1H) , 2,98 - 3,04 (m, 1H) , 3 , 78 (s, 3H) , 4, 14 4, 20 (m, 1H) , 4, 70 4, 75 (m, 1H), 5, 34 (dd, J = 1,3 , 1 Hz, 1H) , 5.57 (d, J- = 7, 3 Hz, 1H) , 5, 63 (dd, J= 1,3 , 17 Hz 1H) , 6,72 (dd , J= 2, 5, 8 Hz , 1H), 6,99 (d, J= 2,8 Hz, 1H) 7,04 (dd, J = 11, 17 H z, 1H) 7, 13 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7, 21 7,24 (m, 2H) , 7,35 - 7 .40 (m, 3H). D. (R)-2-(4-Metoxi-2-vinilbenzil)-butan-l-ol É adicionado LiBH4 (1,66 g, 76,1 mmol) a uma solução de (4S,5R)-3-[(R)-2-(4-metoxi-2-vinilbenzil)-buti-ril]-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (13,1 g, 33,3 mmol) em THF/MeOH (132 mL, 10:1, v/v) a 0°C. Após 5 min a 0°C, a mistura é agitada à TA durante 30 min. É adicionada água 161 ΡΕ1963292 cuidadosamente, seguido pela adição de solução aquosa de NH4CI. A mistura é dividida entre EtOAc e a fase aquosa. 0 extrato orgânico é seco com MgS04, concentrado e purificado por cromatografia para originar o composto em epígrafe como um óleo: TH RMN í (CDCI3) δ 0,94 (t, J = 7 ,6 Hz, 3H) , 1, 36 - 1,43 (m, 2H) , 1,62 - 1,68 (m, r 1H) r 2,5 9 - 2,69 (m, 2H) , 3,49 - 3, 55 (m, , 2H), 3 ,81 (s, 3H) , 5 ,30 (dd, J= 1 , 11 Hz, 1H) , 5,64 (dd, J = 1, 17 Hz, 1H) , 6, 76 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 11, 17 Hz, 1H) , 7, 02 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 06 (d, J = 8 Hz, 1H). E. (R)-2-(4-Metoxi-2-vinilbenzil)-butiraldeído É adicionado DMSO (4,9 mL, 68,8 mmol) a uma solução de cloreto de oxalilo (4,5 mL, 51,6 mmol) em DCM seco (100 mL) à -78°C e a mistura é agitada á -78°C durante 10 min. É adicionada uma solução de (R)-2-(4-metoxi-2-vinilbenzil)-butan-l-ol (5,70, 25,9 mmol) em DCM (30 mL). A mistura é agitada à -78°C durante 15 min e seguidamente à -40 ~ -30°C durante 1 h. É adicionada lentamente trietil-amina (18 mL, 129 mmol) . A mistura é agitada à -10 ~ 0°C durante 15 min. A mistura é dividida entre DCM e NH4C1 aquoso. O extrato orgânico é seco com MgS04 e concentrado para originar o composto em epígrafe como um óleo alaranjado . F. 1-((R)-2-Etil-but-3-enil)-4-metoxi-2-vinilbenzeno É adicionado MeLi (32 mL, 51 mmol, 1,6 M em éter 162 ΡΕ1963292 dietílico) a uma suspensão de brometo de metiltrifenil-fosfónio (27,8 g, 77,8 mmol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura é agitada a 0°C durante 30 min. Seguidamente é adicionada uma solução de (R)-2-(4-metoxi-2-vinilbenzil)-butiraldeído (6,12 g) em THF (50 mL). A mistura é agitada à 0°C durante 1 h. A mistura é dividida entre EtOAc e NH4C1 aquoso. 0 extrato orgânico é seco com MgS04, concentrado e purificado para originar o composto em epígrafe como um óleo: XH RMN (CDC13) δ 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,23 - 1,28 (m, 1H), 1,42 - 1, 47 (m, 1H) , 2,09 - 2,14 (m, 1H) , 2,56 - 2,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,85 (d, J = 17 Hz, 1H) , 4,93 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H) , 5,27 (dd, J= 1, 11 Hz, 1H) , 5,50 - 5,65 (m, 2H), 6,74 (dd, J =3, 8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 11, 17 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (d, J =3 Hz, 1H) . G. (R)-2-Etil-6-metoxi-l,2-di-hidronaftaleno
O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 55, passo A a partir de 1-((R)-2-etil-but-3-enil)-4-metoxi-2-vinilbenzeno: ΤΗ RMN (CDCI3) δ 0,96 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) 1—1 1 \—1 'nF 1-1 54 (m, 2H) , 2,30 - 2,35 (m, 1H ) , 2,49 -2,55 (m, 1H) , 2,76· - 2,82 (m, 1H), 3, 78 (s, 3H) , 5, 94 (dd, J = 3,5, 10 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H) , 6, 60 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=3, 8 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H). H. (S)-2-Etil-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno 0 composto em epígrafe é preparado analogamente 163 ΡΕ1963292 ao Exemplo 55, passo B, a partir de (R)-2-Etil-6-metoxi- 1,2 -di-hidronaftaleno: XH RMN (CDC13) δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35 - 1,42 (m, 3H), 1,56 - 1,62 (m, 1H), 1,89 - 1,94 (m, 1H), 2,29 - 2,35 (m, 1H) , 2, 77 - 2,82 (m, 3H) , 3,76 (s, 3H), 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8 Hz, 1H). I. 5-((S)-7-Etil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il) -1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona
0 composto em epígrafe como um sal de potássio é preparado analogamente ao Exemplo 48, passos Dal: ‘‘H RMN (CD3OD) δ 0,98 (t, J = 7, 6 Hz, 3H), 1,29 - 1,42 (m, 3H), 1,50 - 1, 62 (m, 1H) , 1, 80 - 1,95 (m, 1H), 2, 24 - 2,31 (m, 1H), 2, 6 9 - 2,79 (m, 3H ) , 4,28 (s, 2H), 6, 58 (s, 1H), 7,09 (s, 1H) f (M-H)“ = 309,
Exemplo 57 Éster metílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2, 2-dimet ilpentanoico
164 ΡΕ1963292 A. Éster metílico do ácido (E)-5-(6-metoxi-3,4-di-hidronaftalen-2-il)-2,2-dimetilpent-4-enoico A uma solução de ácido 2,2-dimetil-4-pentenoico (3,0 g, 23 mmol) em DCM/MeOH (4:1 v/v, 40 mL) é adicionado lentamente (trimetilsilil)diazometano (2,0 M em hexano, 17,6 mL) . A seguir é agitada durante 0,5 h, o solvente é removido sob vácuo suavemente para originar o 2,2-diemetil-4-pentenoato de metilo como um óleo amarelo: ΤΗ RMN (CDCI3) δ 1,16 (s, 6H), 2,25 (d, J = 7,33 Hz, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 5,00 - 5,04 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,66 - 5,77 (m, 1H).
A uma solução de éster 6-metoxi-3,4-di-hidrona-ftalen-2-ilico do ácido trifluorometanossulfónico (5,6 g, 18,2 mmol, Archiv der Pharmazie, 332, 23-30, 1999) e 2,2-diemetil-4-pentenoato de metilo (2,0 g, 14 mmol) em acetonitrilo (10 mL) é adicionado Pd(OAc)2 (81 mg, 0,364 mmol), tri-o-tolil fosfina (443 mg, 1,46 mmol) e trietilamina (3,8 mL, 27,3 mmol) e a mistura é aguecida a 80°C durante 18 h. A mistura reacional é filtrada através de Celite, concentrada e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com solução de HC1 1 N, seca com MgS04 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para originar o composto em epígrafe como um sólido amarelo: 1H RMN (CDCI3) δ 1,19 (s , 6H), 2,35 - 2,42 (m, 4H) , 2, 79 2,81 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) , 5,61 5, 69 (m, 1H), 6,21 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H) , 6,65 6,67 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H). 165 ΡΕ1963292 B. Éster metilico do ácido 5-(6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il)-2,2-dimetilpentanoico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 52, passo C. C. Éster metilico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 48, passos E-I exceto que se utiliza metóxido de sódio para substituir o t-butóxido de potássio para a formação do anel heterocíclico: 1H RMN (CD3OD) δ 1,17 (s, 6H), 1,29 - 1,32 (m, 5H) , 1,39-1,41 (m, 2H) , 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,90 - 1,94 (m, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,69 -2,71 (m, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 4,27 (s, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) ; (Μ-ΗΓ = 423.
Exemplo 58 Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico
ΡΕ1963292 166 A uma solução de éster metálico do ácido 5-[6 hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico (50 mg, 0,12 mmol) em THF/Me0H/H20 (3:3:1 v/v/v, 1 mL) é adicionado NaOH (50 mg) e esta é agitada a 80°C num micro-ondas durante 10 min. A solução é concentrada, dissolvida em H20 e neutralizada com solução de HC1 1 N. Seguidamente é purificada por RP-HPLC para originar o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro: ΧΗ RMN (CD3OD) δ 1,17 (s, 6H), 1,29 - 1,35 (m, 5H), 1,39 - 1,41 (m, 2H) , 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,90 - 1, 94 (m 1H) , 2,25 - 2,35 (m, 1H) , 2,71 -2,75 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,09 (s, 1H); (M-H)“= 409.
Exemplo 59 5-(6-Hidroxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 6-Metoxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno O composto em epígrafe é preparado a partir de 6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno (WO03/106462) baseado no 167 ΡΕ1963292 procedimento descrito em Tetrahedron Vol 31, 1975, páginas 311-315. B. 5-Bromo-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-6-ol 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 48, passos D-E. C. 6-Benziloxi-5-bromo-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passos B. D. Ácido 6-benziloxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il-borónico A uma solução de 6-benziloxi-5-bromo-2-metil-2,3-di-hidrobenzo [b] tiofeno (1,0 g, 3,0 mmol) em THF a 0°C é adicionado n-BuLi (1,8 mL, 4,5 mmol, 2,5 M em hexano) e a mistura é agitada durante 1,5 h a 0°C. É adicionado B(OMe)3 (1,67 mL, 15 mmol) gota a gota e é aquecida até à TA e agitada durante 1,5 h. É adicionada lentamente uma solução de HC1 3 M a 0°C e é adicionado EtOAc para extrair o produto. A fase orgânica é seca com MgS04 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para originar o composto em epígrafe como um sólido branco: (M+H)+ = 301. E. 5-(6-Benziloxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)-2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 168 ΡΕ1963292 Ácido 6-benziloxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b] tiofeno-5-il-borónico (163 mg, 0,54 mmol), 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (296 mg, 1,1 mmol, WO 2003082841), Cu(OAc)2 (198 mg, 1,1 mmol), piridina (0,09 mL, 1,1 mmol) e 1 colher de peneiros molecular em DCM são agitados à TA durante 70 h. A mistura é filtrada através de Celite e o filtrado é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco com MgS04 e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia para originar o composto em epígrafe: (M+H)+ = 541. F. 5-(6-Benziloxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen—5-il)- 1.1- dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona A uma solução de 5-(6-benziloxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo [b]tiofen-5-il)-2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (71 mg, 0,13 mmol) em DCM (8 mL) é adicionado TFA (10 mL) e a mistura é agitada à TA durante 4 h. O TFA e o DCM são removidos sob vácuo para originar o composto em epígrafe e este é utilizado diretamente passo seguinte: (M+H)+= 301. G. 5-(6-Hidroxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)- 1.1- dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo I: (M-H)+ = 409. 169 ΡΕ1963292
Exemplo 60 5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 6-Benziloxi-indan-5-ilamina A 6-benziloxiindan-5-ilamina é preparada analogamente ao Exemplo 45, passo F, partindo de 5- benziloxi-6-nitro-indano. B. Éster metílico do ácido (6-benziloxiindan-5-ilamino)-acético A uma solução agitada de 6-benziloxiindan-5-ilamina (2,00 g, 8,37 mmol) em MeCN (50 mL) é adicionado AcOH (25 mL) seguido por gloxilato de etilo (50% em tolueno, 2,49 mL, 12,6 mmol). Esta é agitada durante 2 h, seguidamente arrefecida até 0°C. É adicionada uma pasta de triacetoxiborohidrato de sódio (3,55 g, 16,7 mmol) e esta é agitada durante 10 min, altura em que a LCMS revela o consumo completo do material de partida. A reação é diluída com NaHC03 saturado e DCM, e a fase orgânica é separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 170 ΡΕ1963292 seca sobre MgSCR e concentrada em vácuo para originar o éster metilico do ácido (6-benzIloxiindan-5-ilamino)-acético como um sólido gomoso castanho. C. 5-(6,Benziloxiindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona A 5-(6-benziloxiindan-5-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-3-ona é preparada analogamente ao Exemplo 1, passos F-H. D. 5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona A 5-(6-hidroxiindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadi- 4, passo 4,31 (s, ao Exemplo (s, 1H), 2H) . azolidin-3-ona é preparada analogamente B: 1tt RMN (MeOD) δ 7,23 (s, 1H) , 6,76 2H), 2,82 (q, J= 7,49 Hz, 4H), 2,05 (m,
Exemplo 61 5-(6-Hidroxi-2,2-dimetilindan-5-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin—3-ona
171 ΡΕ1963292 A. 6-Bromo-2,2-dimetilindan-5-ol 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 48, passos A-E, a partir de 5-metoxi-indan-l-ona. B. 5-Benziloxi-6-bromo-2,2-dimetilindano 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B: 1H RMN (CDCI3) δ 1,13 (s, 6H) , 2,63 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 5,10 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 7,33 - 7,49 (m, 6H). C. 5-(6-Benziloxi-2,2-dimetilindan-5-il)-2-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 59, passos D-E: (M+H)+= 537. D. 5-(6-Hidroxi-2,2-dimetilindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tia-diazolidin-3-ona O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo I: 1H RMN (CD3OD) 1,12 (s, 6H) , 2,61 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,69 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) ; (M-H)“= 295. 172 ΡΕ1963292
Exemplo 62 5-(6-Hidroxi-2-metilindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-3-ona
A. 5-Metoxi-2-metilindan-l-ona A uma solução de diisopropilamina (5,2 mL, 36,9 mmol), em THF (20 mL) é adicionado n-BuLi (14,8 mL, 36,9 mmol, 2,5 M em hexano) a -78°C. Após 30 min, é adicionada 5-metoxiindan-l-ona (5,0 g, 30,8 mmol) em THF (35 mL) . A seguir esta é agitada a -78°C durante 1 h, a mistura é aquecida até 10°C durante 30 min. A mistura é arrefecida novamente até -78°C e é adicionado iodeto de metilo (2,3 mL, 36,9 mmol). A mistura é seguidamente aquecida até à TA durante 1 h. É adicionada uma solução de NH4C1 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico é seco com MgS04, concentrado e purificado por cromatografia para originar o composto em epígrafe (2,38 g): (M+H)+ = 177. B. 6-Bromo-2-metilindan-5-ol O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 48, passos B-E. 173 ΡΕ1963292 C. 5-Benziloxi-6-bromo-2-dimetilindano 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 1, passo B. D. 5-(6-Hidroxi-2-metilindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo lidin-3-ona 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Exemplo 61, passos B-C: ΤΗ RMN (CD3OD) δ 1, 07 (m, 3H) 2, 36 - 2, 48 (m, 3H) , 2,89 - 2,93 (m, 2H), 4, 22 (s, 2H) 6, 68 (s, 1H), 7, 15 (s, 1H) ; (Μ-H)- = 281.
Exemplo 63 Éster 6,6-dimetil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) -5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ílico do ácido benzóico.
A uma solução de sal de potássio de 5-(3-hidroxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (47 mg, 0,14 irtmol; preparado a 174 ΡΕ1963292 partir do composto em epígrafe do Exemplo 49 analogamente ao procedimento descrito no Exemplo 1, passo I) em DMF (3 mL) a 0°C é adicionado t-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,13 mL) . Após 5 min, é adicionado cloreto de benzoílo (0,016 mL, 0,14 mmol). A mistura é agitada a 0°C durante 5 min. A mistura é dividida entre Et20 e K2CO3 aquoso. A fase etérea é removida. A fase aquosa é acidificada pela adição de uma solução de HC1 3 M, e é adicionado Et 2O para extrair 0 produto . 0 resíduo orgânico é purificado por HPLC para originar 0 composto em epígrafe como um sólido: 1H RMN (CD3OD) δ 1,02 (s, 6H) , 1,62 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,59 (s, 2H), 2,88 (t, J = 1 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,11 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7, 52 - 7,55 (m, 2H) , 7,65 - 7,69 (m, 1H) , 8,16 - 8,19 (m, 2H); (M+H)+ = 413.
Exemplo 64
Os compostos seguintes são preparados utilizando os materiais de partida apropriados e os procedimento gerais descritos no Exemplo 63.
Exenplo Nana Químico EM (m/z) 64-1 Éster (S)-6-etil-3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazo- lid±n-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ílico do ácido benzoico (M-H)“ = 413 64-2 Éster 6-etil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2- il) -5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ílico do ácido benzoico (M-H)“ = 413 64-3 Éster 6,6-dietil-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazo-lidin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilico do ácido benzoico (Μ-ΗΓ = 441 64-4 Éster 2,2-dimetil-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-2-il)-indan-5-ílico do ácido benzoico (ΙΧΡ-Η) = 399 175 ΡΕ1963292
Exatplo rau 64-1 li RMN (CDbOD) δ 8,08 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,89 - 2,65 (m, 3H), 2,32 (dd, J= 16, 12 Hz, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,49-1,25 (m, 3H), 0,92 (t, J= 8 Hz, 3H) 64-2 li RMN (CD3OD) δ 8,08 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,89 - 2,65 (m, 3H), 2,32 (dd, J= 16, 12 Hz, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1 H), 1,49 - 1,25 (m, 3H), 0,92 (t, J= 8 Hz, 3H)
Exemplo 65 5-(3-Aliloxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. Acido 2,4-di-hidroxi-5-nitrobenzoico A uma solução de ácido nítrico agitada arrefecida em gelo (70%, 28 mL) em AcOH (30 mL) , é adicionado ácido 2,4-di-hidroxibenzoico (7,7 g, 49,9 mmol) em porções. A mistura é agitada a 0°C durante 15 min e seguidamente aquecida até à temperatura ambiente. A reação torna-se muito exotérmica e é arrefecida novamente num banho de gelo para manter a mistura aproximadamente à temperatura ambi- 176 ΡΕ1963292 ente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 precipitado resultante é filtrado, lavado com água, seco ao ar, seguidamente lavado com DCM e seco sob pressão reduzida para originar o ácido 2,4-di-hidroxi-5-nitro-benzoico como um sólido: (M-H)~ = 198,1. B. Cloreto de 2,4-di-hidroxi-5-nitrobenzoílo A mistura do ácido 2,4-di-hidroxi-5-nitrobenzoico (14,2 g, 92,1 mmol), cloreto de tionilo (100 mL, 1,15 mol) e dimetilformamida (4 gotas) é sujeita a refluxo durante 4 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e a goma resultante é purificada uma vez com tolueno e seca sob pressão reduzida para originar o cloreto de 2,4-di-hidroxi-5-nitrobenzoílo como uma goma, que é utilizada sem purificação adicional. C. 2,4,W-Trihidroxi-5-nitrobenzamida
Uma solução de cloreto de 2,4-di-hidroxi-5-nitro-benzoílo (17,0 g, 78,1 mmol) em dioxano (70 mL) é adicionada a uma solução aquosa de hidroxilamina a 50% arrefecida em gelo (35 mL) e água (35 mL) . Após a adição estar completa, o banho de gelo é removido e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O precipitado espesso resultante é filtrado, lavado uma vez com água/dioxano 1:1 e seco para se obter 2,4, N-trihidroxi-5-nitrobenzamida. Após repouso no frigorifico durante 18 h, a solução água/dioxano 1:1 origina 2,4, iV-trihidroxi-5- nitro-benzamida adicional: (M+H)+ = 215,1. 177 ΡΕ1963292 D. 5-Nitrobenzo[d]isoxazole-3, 6-diol É adicionado cloreto de tionilo (20 mL) gota a gota a uma mistura de 2,4, iV-trihidroxi-5-nitrobenzamida (6,7 g, 31,3 mmol) em THF (500 mL). A mistura é deixada ir até refluxo durante a adição e seguidamente aquecida a 55°C durante 18 h. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente. 0 precipitado insolúvel é removido por filtração e o filtrado é concentrado e tratado duas vezes com tolueno para originar o 4-nitro-6-(2-oxo-[ 1,3, 2,4 ] dioxatiazol-5-il)-benzeno-1,3-diol como um sólido gomo-so. A uma suspensão do sólido em dioxano (100 mL) é adicionada gota a gota trietilamina (16,9 mL, 121 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 45 min, são adicionados gelo e água e a mistura é acidificada com HC1 1 N. A mistura é extraída duas vezes com EtOAc e as fases orgânicas são lavadas com HC1 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O material bruto é purificado utilizando cromatografia flash em sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos 1:1 para originar o 5-nitrobenzo[d]isoxazole-3,6-diol como um sólido amarelo: (M-H)-= 195,1. E. 3,6-Bis-aliloxi-5-nitrobenzo[d]isoxazole A uma suspensão de 5-nitrobenzo[d]isoxazole-3,6-diol (1,1 g, 5,61 mmol) e carbonato de potássio (3,9 g, 28,2 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado gota a gota brometo 178 ΡΕ1963292 de alilo (1,42 mL, 8,30 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura é diluída com EtOAc, e são adicionados gelo e água. A fase orgânica é separada e lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para originar 3,6-bis-alliloxi-5-nitrobenzo[d]isoxa-zole como um sólido. F. 3,6-Bis-aliloxibenzo[d]isoxazol-5-ilamina A uma solução de 3,6-bis-aliloxi-5-nitrobenzo [d]isoxazole (6,60 g, 2,17 mmol) em EtOAc (12 mL) é adicionado cloreto de estanho(II) di-hidratado (2,2 g, 9,75 mmol) em porções. A mistura é agitada á temperatura ambiente durante 2 h e seguidamente a 60°C durante 1,5 h. A mistura é diluída com EtOAc e é adicionado NaHC03 saturado gota a gota, resultando na formação de um precipitado. É adicionado carbonato de sódio (2 N) e o precipitado insolúvel é removido por filtração. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc (3 x) . As fases orgânicas são lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com um gradiente de hexanos/EtOAc para originar a 3,6-bis-aliloxibenzo[d]isoxa-zol-5-ilamina como um sólido ceroso: (M+H)+ = 247,2. G. 5-(3,6-Bis-aliloxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1-dioxo-l,2, 5-tiadiazolidin-3-ona 179 ΡΕ1963292 0 anel 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparado analogamente ao Exemplo 1, passos E-H, com a exceção de que é utilizado bromoacetato de metilo no lugar de bromoacetato de etilo no passo E, para originar a 5-(3,6-bis-aliloxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazo-lidin-3-ona: (M-H)- = 364,0. H. 5-(3-Aliloxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1-dioxo- I, 2,5-tiadiazolidin-3-ona A uma solução de 5-(3,β-bis-aliloxibenzo[d] iso-xazol-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (0,055 g, 0,15 mmol) em EtOH (4 mL) é adicionado tetraquis (trife-nilfosfina)paládio(0) (0,005 g, 0,004 mmol). A mistura é agitada durante 5 min à temperatura ambiente, altura em que é adicionado carbonato de potássio (0,056 g, 0,405 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5,5 h. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia num sistema de purificação Biotage eluindo com um gradiente de água/CH3CN para originar a 5-(3-aliloxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona como um sólido: (M-H)-= 324,0.
Exemplo 66
Sal de potássio do éster etílico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1, 4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-il) -lJí-indole-2-carbo-xílico 180 ΡΕ1963292
A. N-(2-Hidroxi-5-nitrofenil)-formamida A uma mistura agitada de ácido fórmico (20,7 g, 0,449 mol), anidrido acético (32,0 g, 0,313 mol) e piridina (37 g, 0,468 mol) é adicionado à temperatura ambiente 2-amino-4-nitrofenol (24,0 g, 0,156 mol) em 15 mL de ácido fórmico. É continuada a agitação durante 18 h. O sólido formado é separado por filtração por sucção, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, água, DCM e hexanos. Após secagem ao ar durante 18 h, é obtida a N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-formamida como um sólido verde claro: (M-H)~ = 181,1. B. N-(2-Benziloxi-5-nitrofenil)-formamida A uma solução de N-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-formamida (26 g, 0,143 mol) em DMF (180 mL) é adicionado carbonato de potássio (22 g, 0,159 mol), seguido por brometo de benzilo (27 g, 0,158 mol) a 60°C. A mistura é agitada durante 1,25 h. A mistura é diluída com água. O precipitado sólido é separado por filtração e lavado com HC1 1 N, água e hexanos, e seco ao ar durante 18 h para originar a N- (2-benziloxi-5-nitrofenil)-formamida como um sólido branco: (M-H)“ = 271,1. 181 ΡΕ1963292 C. N- (5-Amino-2-benziloxifenil)-formamida
Uma mistura de N-(2-benziloxi-5-nitrofenil)-formamida (9,0 g, 33 mmol), Pt/C a 5% (3,1 g) e EtOH a 65°C é agitada sob uma atmosfera de H2 durante 19 h à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de Celite, lavada com EtOH e o filtrado é concentrado a pressão reduzida. O sólido resultante é lavado com MTBE várias vezes para originar a N-(5-amino-2-benziloxifenil)-formamida como um sólido branco: (M-H)~ = 241,1. D. Éster etílico do ácido 5-benziloxi-6-formilamino-lJí-indole-2-carboxílico A uma solução de N- (5-amino-2-benziloxifenil)-formamida (3,35 g, 13,8 mmol) em HC1 0,3 N (91 mL) é adicionado nitrato de sódio (0,285 g, 4,13 mmol) a 0°C. A mistura é agitada durante 0,5 h. Esta mistura é adicionada a uma solução preparada pela mistura de 2-metilacetoacetato de etilo (0,72 g, 4,99 mmol) com hidróxido de potássio (0,28 g, 4,99 mmol) a 0°C. A mistura combinada é agitada durante ~ lh. À mistura reacional é adicionado cloreto de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para originar uma mistura de éster etílico do ácido 2- [(4-benziloxi-3- formilaminofenil)-hidrazono]-propiónico e éster etílico do 182 ΡΕ1963292 ácido 2-(4-benziloxi-3-formilaminofenilazo)-2-metil-3-oxo-butírico como um óleo escuro. A mistura de éster etílico do ácido 2-[(4-benziloxi-3-formilaminofenil)-hidrazonol-propi-ónico e éster etílico do ácido 2-(4-benziloxi-3-formilaminof enilazo) -2-metil-3-oxo-butírico, é dissolvida em ácido fórmico (10 mL) e agitada a 80°C durante 4,5 h. A mistura reacional é neutralizada com bicarbonato de sódio saturado e a mistura resultante é extraída com EtOAc e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água. A fase orgânica é separada e seca sobre MgS04 e concentrada para originar o éster etílico do ácido 5-benziloxi-6-f ormilamino-lfí-indole-2-carboxí lico como um sólido cinzento: (M-H)“ = 337,1. E. Éster etílico do ácido 6-amino-5-benziloxi-lH-indole-2-carboxílico 0 éster etílico do ácido 5-benziloxi-6-formil-amino-lfí-indole-2-carboxí lico (0,2 g, 0,591 mmol) é suspenso numa mistura 9:1 de acetona/água (10 mL). A suspensão é tratada com HC1 1 N (1,8 mL) e levada ao refluxo durante 1 h. O sólido separado é filtrado, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água, e seco ao ar durante 2 h para originar o éster etílico do ácido 6-amino-5-benziloxi-lH-indole-2-carboxílico como um sólido cinzento: (M-H)“ = 311. F. Éster etílico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) -l.ff-indole-2-carboxílico 183 ΡΕ1963292 0 éster etílico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il) -lfí-indole-2-carboxilico é preparado seguindo os procedimentos gerais descritos no Exemplo 1, passos E-I, como a exceção de que no passo I, o éster é dissolvido numa mistura de água/etanol (1:1) : (Μ Η)- = 338.
Exemplo 67 Éster 3-metil-butilico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il) -lJí-indole-2-carboxilico
A. Ácido 6-amino-5-benziloxi-líí-indole-2-carboxilico 0 éster etílico do ácido 6-amino-5-benziloxi-lfí-indole-2-carboxílico (65, passo E) (500 mg) é suspenso em etanol (15 mL). É adicionada água (10 mL), seguida por KOH (1 M, 5 mL). A suspensão é agitada a 75°C durante 2,5 h. O solvente é evaporado para originar o ácido 6-amino-5-benziloxi-líí-indole-2-carboxí lico. 184 ΡΕ1963292 B. Éster 3-metil-butílico do ácido 6-amino-5-benziloxi-lJí-indole-2-carboxílico 0 ácido 6-amino-5-benziloxi-lfí-indole-2-carboxi-lico é suspenso em isopentanol (10 mL) e é adicionado ácido sulfúrico concentrado (10 gotas). A mistura é agitada a 115°C durante 10 min e seguidamente agitada a 90°C durante 3 h. É adicionado acetato de etilo e a mistura é neutralizada com bicarbonato de sódio saturado. A mistura é seguidamente lavada com solução saturada de NaCl (3 x) e água (1 x), seca sobre MgSCg, filtrada, e concentrada para originar o éster 3-metil-butílico do ácido 6-amino-5-benziloxi-lií-indole-2-carboxí lico. C. Éster 3-metil-butílico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-lH-indole-2-caboxílico O anel 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é preparado analogamente ao Exemplo 65 passo F para originar o éster 3-metil-butílico do ácido 5-hidroxi-6-(l,l,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-lfí-indole-2-caboxí lico : (M-H)- = 380,0.
Exemplo 68 Éster isobutílico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-lH-indole-2-carboxílico 185 ΡΕ1963292
0 éster isobutílico do ácido 5-hidroxi-6-(1, 1, 4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il) -l/í-indole-2-carboxi lico é preparado analogamente ao Exemplo 66, utilizando 2-metil-propan-l-ol e aquecendo até 95°C durante o passo B: (M-H)-= 366.
Exemplo 69 Ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-lH-indole-2-carboxílico
A. Ácido 5-benziloxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) -lJí-indole-2-carboxilico A uma solução de éster etílico do ácido 5-benzi-loxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-lA-indole-2-carboxílico (a partir do Exemplo 65) (0,135 g, 0,398 mmol) 186 ΡΕ1963292 em água (8 mL) é adicionado KOH 1 M (0,29 mL). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O produto da reação é liofilizado para originar o ácido 5-benziloxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-lH-indole-2-carboxilico. B. Ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin.-2-il) -líT-indole-2-carboxilico O ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazo-lidin-2-il)-lH-indole-2-carboxilico é preparado analogamente ao Exemplo 1 passo I: (M-H)“ = 310,1.
Exemplo 70 5- (7-Hidroxi-3-metoxi-2-oxo-2Jí-cromen-6-il) -1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona o
A. Éster metilico do ácido 4-benziloxi-2-hidroxibenzóico A uma solução de metil-2,4-di-hidroxibenzoato (10 g, 59,5 mmol) em acetona (200 mL) a 0°C é adicionado K2C03 (30 g, 217 mmol), seguido por brometo de benzilo (7,72 mL, 187 ΡΕ1963292 65 mmol). A solução é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 48 h. A mistura é filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 óleo bruto é dissolvido em EtOAc e lavado com água, NaHCCg saturado, e seco sobre sulfato de sódio. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido purificado por cromatografia flash utilizando hexano/EtOAc (10:1) para originar o éster metilico do ácido 4-benziloxi- 2-hidroxibenzoico como um pó branco : 2Η RMN (CDC13 ) δ 10 ,93 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,09 Hz, 1h; >, 7,42 - 7,33 (m, 5H) , 6,53 - 6,49 (m, 2H) , 5,07 (s, 2H), 3,90 (s, 3H); (M+H)+ = 259. B. 5-Benziloxi-2-hidroximetil fenol A uma solução 1,0 M de LiAlH4 (22 mL) em THF a 0°C é adicionada gota a gota uma solução de éster metilico do ácido 4-(benziloxi)-2-hidroxibenzoico (2,84 g, 11 mmol) em THF (15 mL) . A mistura é agitada durante 2 h, seguidamente extinta por adição cuidadosa de 1 mL de solução saturada de Na2S04. A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e extraída com Et20. A fase orgânica é lavada com água, NaCl sat. e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para originar o 5-benziloxi-2-hidroximetilfenol como um sólido branco: XH RMN (DMSO-de) δ 9,28 (s, 1 H) , 7,42-7,31 (m, 5H) , 7,11 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6, 44 - 6,40 (m, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 4,75 - 4,72 (m, 1H), 4,38 (d, J= 5,56 Hz, 2H); (M-H)“ = 229. 188 ΡΕ1963292 C. 4-Benziloxi-2-hidroxibenzaldeído A uma solução de 5-benziloxi-2-hidroximetilfenol (2,39 g, 10,4 mmol) em CH2CI2 (52 mL) e MeOH (5 mL) é adicionado Mn02 (9,05 g, 104 mmol). A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia flash utilizando CH2CI2 para originar o 4-benziloxi-2-hidroxibenzaldeído como um sólido amarelo pálido: ^ RMN (CDC13) δ 11,45 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 6H), 6,59 (dd, J= 2,28
Hz), 6,50 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H); (M+H)+ = 229. D. 4-Benziloxi-2-hidroxi-6-nitrobenzaldeído
A uma solução de 4-benziloxi-2-hidroxibenzaldeído (0,5 g, 2,2 mmol) em 4,4 mL de ácido acético, a 0°C, é adicionado ácido nítrico (0,28 mL, 4,4 mmol) gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura é colocada em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, NaCl sat. e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material bruto é purificado por cromatografia flash utilizando hexano/EtOAc (6:1) para originar o 4-benziloxi-2-hidroxi-5-nitrobenzaldeído como um sólido amarelo: 1H RMN
(acetona-d6) δ 11,84 (s, 1H) , 10,08 (s, 14) , 8,59 (s 7, 64-7, 45 (m, 5H) , 6,99 (s, 1H), 5,54 (s, 2H) ; (M 272. 189 ΡΕ1963292 Ε. 7-Benziloxi-3-metoxi-6-nitrocromen-2-ona Ο metoxiacetato de sódio (0,739 g, 6,6 mmol), preparado a partir de ácido metoxiacético e NaOH em EtOH, é dissolvido em 3,3 mL de DMF e arrefecido até 0°C. É adicionado gota a gota cloreto de metoxiacetilo (0,39 mL, 4,0 mmol). A mistura é agitada durante 15 min à temperatura ambiente. É adicionado 4-benziloxi-2-hidroxi-5-nitroben-zaldeído (0,360 g, 1,32 mmol) e a solução é sujeita ao refluxo durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, é adicionado EtOAc e a mistura é lavada com HC1 aquoso a 10%, água, e NaCl sat., seguidamente seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por recristalização a partir de EtOAc para originar 7-benziloxi-3-metoxi-6-nitrocromen-2-ona como um sólido amarelo: pf = 226-228°C; ΧΗ RMN (DMSO-de) δ 8,27 (s, 1H) , 7, 48-7,35 (m, 7H) , 5,36 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) ; (Μ-ΗΓ = 326. F. 6-Amino-7-benziloxi-3-metoxicromen-2-ona A uma solução de 7-benziloxi-3-metoxi-6-nitro-cromen-2-ona (0,20 g, 0,61 mmol) em 20 mL de THF é adicionada uma solução de Na2S204 (1,0 g) em água (6 mL). A mistura é aquecida a 80°C durante 18 h. É adicionado Na2S204 adicional até a reação estar completa. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, é adicionado EtOAc e a mistura é lavada com água e NaCl sat., seguidamente seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzi- 190 ΡΕ1963292 da para originar a 6-amino-7-benziloxi-3-metoxicromen-2-ona como um sólido amarelo: 1H RMN (CDCI3) δ 7, 44-7,34 (m, 5H) , 6,81 (s, 1H), 6,70 (s,lH), 6,68 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); (M+H)+ = 298. G. Éster metílico do ácido (7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2.ff-cromen-6-ilamino)-acético A uma suspensão de 6-amino-7-benziloxi-3-metoxi-cromen-2-ona (0, 880 g, 2,96 mmol) e K2CO3 (0, 820 g, 5,92 mmol) em DMF (50 mL) é adicionado bromoacetato de metilo (0,36 mL, 3,85 mmol). A mistura é agitada a 60°C durante 3 h. É adicionado bromoacetato de metilo adicional (0,14 mL), e após 3 h, a mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e colocada em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água (3 x) , NaCl sat., e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia flash utilizando hexanos/EtOAc {7:1) para originar o éster metílico do ácido (7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2H-cromen-6-ilamino)-acético como um sólido amarelo: ^ RMN (CDC13) δ 7, 44- -7, 33 (m, 5H) , 6, 79 (s, 1H) , 6, 75 (s, 1H) , 6,36 (s 1H) , 5, 13 (s, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3, 85 (s, 3H) , 3,77 (s 3H) ; (M+H) + _ 370. H. Éster metílico de N—(t—butoxicarbonilsulfamoil)—N—(7— benziloxi—3—metoxi—2—oxo—2H—cromen—6—il)glicina A uma solução de isocianato de clorossulfonilo 191 ΡΕ1963292 (0,15 mL, 1,75 mmol) em 4 mL de CH2C12, arrefecida num banho de gelo, é adicionado t-butanol (0,17 mL, 1,75 mmol). A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. A solução é arrefecida num banho de gelo e é adicionada gota a gota uma solução de éster metilico do ácido (7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2H-cromen-6-ilamino)-acético (0,430 g, 1,17 mmol) e trietilamina (0,35 mL, 2 mmol). Após a adição estar completa, a mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h. A esta é adicionada água (1 mL) e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, NaCl sat. e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido sob pressão reduzida para originar o éster metilico de N-(t-butoxicarbonilsulf amoil) -N- ( 7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2fí-cromen-6-il)glicina como um sólido branco: ΤΗ RMN (CDCI3) δ OO r- r- (s, 1H), 7, 71 \—1 to 7,38 - 7, 30 (m, 5H) , 6,82, (s 1H) , to OO r- 1H) , 5,18 (s , 2H) , 4, 55 (s, 2H) , 3, 83 (s 3H) , 3,66 (s, 3H) , 1,41 (s, 9H) ; (M+H) + _ = 549 . I. Éster metilico de W-sulfamoil-W-(7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)glicina
Uma solução de éster metilico de IV-(t-butoxi-carbonilsulf amoil) -N- ( 7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2fí-cromen-6-il)glicina (0,550 g, 1 mmol) em 40 mL de CH2C12/TFA (3:1) é agitada durante 40 min à temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida. É adicionado cloreto de metileno ao resíduo e o solvente removido sob pressão reduzida (4 x). O resíduo é purificado por cromatografia 192 ΡΕ1963292 flash utilizando CH2Cl2/EtOAc (4:1) para originar o éster metilico de IV-sulf amoil-IV-(7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2ií-cromen-6-il)glicina como um sólido branco: pf = 178-179°C; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 7,74 (s, 1H) , 7,52 -7,32 (m, 5H) , 7,29 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,30 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 3H); (M-H)" = 447. J. Sal de potássio de 5- (7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2ií-cromen-6-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona A uma solução de éster metilico de IV-sulfamoil-IV-(7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2íí-cromen-6-il) glicina (0,10 g, 0,22 mmol) em THF (20 mL) é adicionada uma solução 1 M de t-butóxido de potássio (0,44 mL, 0,44 mmol) em THF. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O solvente é removido sob pressão reduzida para originar o sal de potássio de 5-(7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2H-cromen-6-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona como um sólido branco. Este material é utilizado diretamente no passo seguinte. K. 5-(7-Hidroxi-3-metoxi-2-oxo-2.ff-cromen-6-il) -1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A uma solução de sal de potássio de 5-(7-benziloxi-3-metoxi-2-oxo-2fí-cromen-6-il) -1, 1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona em água (10 mL) , é adicionado Pd/C a 10% (0,014 g) . A suspensão é agitada sob uma atmosfera de H2 durante 18 h. A solução aquosa é filtrada através de 193 ΡΕ1963292
Celite e a água é removida por liofilização. 0 sólido bruto é purificado por HPLC preparativa para originar 5-(7-hidroxi-3-metoxi-2-oxo-2i7-cromen-6-il) -1, 1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona como um pó amarelo pálido: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,66 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 6,77 (d, J = 3,54
Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); (M-H)“ = 325. A tabela abaixo mostra a atividade inibidora (valores de IC50) dos compostos representativos da invenção para PTP-1B humano.
Composto IC50 (nM) Exemplo No.22 8 5 nM Exemplo No. 23 113 nM
Lisboa, 27 de Abril de 2012

Claims (40)

  1. ΡΕ1963292 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula
    em que Q combinado juntamente com os átomos de carbono aos quais está ligado forma um anel aromático, ou um anel carbo-ciclico ou heterocíclico de 5 a 8 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado; Ri é hidrogénio, -C(0)R6, -C(0)NR7R8 ou -C(0)0Rg em que Rg e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático monociclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxi-alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monociclico de 4 a 7 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado que tem 2 ΡΕ1963292 pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; Rg e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; R2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ci_ s)alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, 3 ΡΕ1963292 carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monocíclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com os átomos do anel aos quais estão ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espiro-cíclico de 3 a 7 membros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q combinado juntamente com os átomos de carbono aos quais está ligado forma um anel aromático, ou um carbocíclico de 5 a 6 membros parcialmente ou completamente saturado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2 da fórmula 4 ΡΕ1963292
    em que Ri é hidrogénio, -C(0)R6, -C(0)NR7R8 ou -C(0)0R9 em que r6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático monociclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxi-alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monociclico de 4 a 7 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monociclico de 4 a 7 membros, aromático ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, 5 ΡΕ1963292 dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r2, R3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (C i— 8)alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monocíclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou 6 ΡΕ1963292 R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com os átomos do anel aos quais estão ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; ou ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5 da fórmula Um composto de acordo com a reivindicação 4
    em que Ri é hidrogénio, -C(0)R6, -C(0)NR7Rs ou -C(0)0Rg em que Rg e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático monociclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monociclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxi-alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monociclico de 4 a 7 membros não 7 ΡΕ1963292 aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, al-quiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carba-moílo, sulfamoílo, amino opcionalmente substituído, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ch-s) alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substi-tuintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquil- ΡΕ1963292 tiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monocíclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que R2 é -Y-(CH2) n-CRioRn-(CH2) m-X em que Y é oxigénio ou S(0)q em que q é zero ou um inteiro de 1 ou 2; ou Y é trans CH=CH; ou Y está ausente; n é um inteiro desde 1 até 6; Rio e Rn são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou Rio e Rn combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; m é zero ou um inteiro de 1 ou 2; X é hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, 9 ΡΕ1963292 aciloxi, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, carboxi livre ou esterifiçado, arilo monocíclico ou um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 6 ou com a reivindicação 5, em que R3 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que n é um inteiro de 2 ou 3; Rio e Rn são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; m é zero ou 1: X é hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, carboxi livre ou esterifiçado, arilo monocíclico ou um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, em que Y está ausente; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10 ΡΕ1963292
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, em que n é 3 ; Rio e Rn são alquilo inferior; m é zero ou 1: X é hidroxi, ciano ou carboxi livre ou esterifiçado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 10, em que Rio e Rn são metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 11, em que Ri é hidrogénio ou -C(0)R6 em que R6 é arilo monociclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 2 da fórmula
    em que Ri é hidrogénio ou -C(0)R6, -C(0)NR7R8 ou -C(0)0R9 em que R6 e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático 11 ΡΕ1963292 monocíclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro subs-tituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxi-alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monocíclico de 4 a 7 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r8 e Rg são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r2, r3, R4 e RS são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente substituído, 12 ΡΕ1963292 cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ci-s) alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquil-tiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monocíclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com os átomos do anel aos quais estão ligados formam um anel fundido de 3 a 7 membros; R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espiro-cíclico de 3 a 7 membros; p é zero ou 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 13 ΡΕ1963292
  14. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 13, em que R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo ou (Ci_4)alquilo opcionalmente substituído por pelo menos um halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, em que p é 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 16
    em que Ri é hidrogénio ou -C(0)R6, -C(0)NR7R8 ou -C(0)0Rg em que Rç e R7 são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquilo, arilo, um grupo aromático, ou não aromático 14 ΡΕ1963292 monocíclico com 4 a 7 membros parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um até quatro substituintes selecionado a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxial-coxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo aromático, ou monocíclico de 4 a 7 membros não aromático parcialmente ou completamente saturado que tem pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r8 e R9 são, independentemente um do outro, cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono, aralquilo, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou parcialmente ou completamente saturado não aromático que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; r2, r3, R4 e R5 são, independentemente um do outro, hidrogénio, hidroxi, halogéneo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi livre ou esterifiçado, carbamoílo, sulfamoílo, amino opcionalmente substituído, 15 ΡΕ1963292 cicloalquilo, arilo, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contêm o átomo de carbono, alcenilo, alcinilo ou (Ci-s) alquilo opcionalmente substituído com um até quatro subs-tituintes selecionados a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aci-loxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, acilamino, carbamoílo, tiol, alquiltio, alquil-tiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxi livre ou esterifiçado, arilo, ariloxi, ariltio, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, um heterociclo monocíclico aromático ligado através de um grupo alquil-O-, um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono e um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado ligado através de uma ponte de oxigénio, em que o referido grupo monocíclico de 4 a 7 membros possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espiro-cíclico de 3 a 7 membros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 17, em que R4 e R5 são hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 16 ΡΕ1963292
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo ou (Ci_4)alquilo opcionalmente substituído por pelo menos um halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 19, em que Ri é hidrogénio ou -C(0)R6, em que R6 é arilo monocíclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que R2 e R3 combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirocí-clico de 3 a 7 membros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 21, em que Ri é hidrogénio ou -C(0)R6, em que R6 é arilo monocíclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que R2 é -Y-(CH2) n—CRioRn-(CH2) m-X em que Y é oxigénio ou S(0)q em que q é zero ou um inteiro de 1 ou 2; ou 17 ΡΕ1963292 Y é trans CH=CH; ou Y está ausente; n é um inteiro desde 1 até 6; Rio e Rn são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; ou Rio e Rn combinados são alcileno que juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de 3 a 7 membros; m é zero ou um inteiro de 1 ou 2; X é hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, carbamoilo, ciano, trifluorometilo, carboxi livre ou esterifiçado, arilo monociclico ou um grupo monocíclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 23, em que R3 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  25. 25. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 24, em que n é um inteiro de 2 ou 3; Rio e Rn são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo inferior; m é zero ou 1; acilo cicloalcoxi X é hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, 18 ΡΕ1963292 aciloxi, carbamoílo, ciano, trifluorometilo, carboxi livre ou esterifiçado, arilo monociclico ou um grupo monociclico de 4 a 7 membros aromático, ou não aromático parcialmente ou completamente saturado que possui pelo menos um heteroátomo no anel que contém o átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  26. 26. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, em que Y está ausente; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  27. 27. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, em que n é 3; Rio e Rn são alquilo inferior; m é zero ou 1; X é hidroxi, ciano ou carboxi livre ou esterifiçado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  28. 28. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, em que Rio e Rn são metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  29. 29. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, em que Ri é hidrogénio ou -C(0)R6, em que R6 é arilo monociclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 19 ΡΕ1963292
  30. 30. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é selecionado a partir do grupo consistindo de: 5-(3,6-Di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Sal de potássio de 5-(3,7-di-hidroxinaftalen-2-il)-1,1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Bromo-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Etil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[2-(4-metoxifenil)-etill-naftalen-2-il}-1, 1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-[2-(3-metoxifenil)etil]-naftalen-2-il}-l, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)naftalen-2-il]-fenil}-acético; 5-(3-Hidroxi-7-fenilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido 3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-benzoico; 5-[3-Hidroxi-7-(3-trifluorometoxifenil)-naftalen-2-il]-1, 1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; {3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}acetonitrilo; 20 ΡΕ1963292 5- [3-Hidroxi-7-(3-hidroximetilfenil)-naftalen-2-il] -1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido 3-{3-[6-hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-tiadiazolidin-2-il) naftalen-2-il]-fenill-propiónico; 6- Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftaleno-2-carbonitrilo; 3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzonitrilo; 5-[7-(3,3-Dimetilbutil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(3-trifluorometilfenil)-naftalen-2-il]-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster etílico do ácido 3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzoico; 5-[3-Hidroxi-7-(3-metanessulfonilfenil)-naftalen-2-il]-1,1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 3 —{3 —[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-A-fenil}-propionitrilo; 5-[3-Hidroxi-7-(3-metoximetilfenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Furan-3-il-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-metanossulfonamida; 5 - [ 7-(2-Fluorofenil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-o-tolilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-pentilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 21 ΡΕ1963292 5-(3-Hidroxi-7-propilnaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(tetra-hidrofuran-3-il)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster etílico do ácido {3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-fenill-acético; Éster etílico do ácido 3-{3-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ili-fenil)-propioóico Éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico; Ácido 4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetil-butírico; 5-[3-Hidroxi-7-((S)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 4- [6-Hidroxi-7-(l,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilbutironitrilo; Éster etílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico; 5- [3-Hidroxi-7-(3-metilbutil)-naftalen-2-il]-1, 1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanonitrilo; Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-pentanoico; 5-[3-Hidroxi-7-(5-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 2-Hidroxi-6-{2-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-2-il)-naftalen-2-iloxi]-etoxi}-N,N-dimetilbenzamida; 2-Hidroxi-6-{4-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-2-il)-naftalen-2-il]-butoxi}-N, iV-dimetilbenzamida; 22 ΡΕ1963292 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2-hidroxietoxi)-propil]-naftalen-2-il}- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[2-(2-metoxifenil)-etil]-naftalen-2-il}-l, 1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(5-oxohexil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5 tiadiazolidin-3-ona; 5-{7-[3-(3,5-Dimetilpirazol-l-il)-propil]-3-hidroxi-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2-oxociclo-hexil)-propill-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[4-hidroxi-4-(tetra-hidrofuran-2-il)-butil] naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{3-Hidroxi-7-[l-(2-oxopirrolidin-l-il)-etil]-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(3-fenilpropil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(3-pentafluorofenilpropil)-naftalen-2-il] - 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 2-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-propil}benzonitrilo; 5-[3-Hidroxi-7-((R)-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxi-3-metilbutil)-naftalen-2-il]-1,1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[7-(4-Etil-4-hidroxihexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxiheptil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 23 ΡΕ1963292 5-{3-Hidroxi-7-[3-(1-hidroxiciclo-hexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1, 4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico; 5-{3-Hidroxi-7-[2-((IS,2R)-2-hidroxiciclopentil)-etil]-naftalen-2-il}-l,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona; 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanonitrilo; 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2-hidroxiciclo-hexil)-propil]-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster metilico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico; 5-[3-Hidroxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona; Éster 4-[6-hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-naftalen-2-il]-2-metilbutilico do ácido acético; 5-[3-Hidroxi-7-(5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(4-hidroxi-4-metilpentil)-naftalen-2-il]-1, 1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Ciclopentil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Ciclo-hexil-3-hidroxinaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-(3-metilsulfanilfenil)-naftalen-2-il]-Ϊ, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-Hidroxi-7-((E)-4-hidroxi-4-metilpent-l-enil)-naftalen 2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-tiofeno-2-carbonitrilo; - 24 ΡΕ1963292 Éster metílico do ácido {3-[ 6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-benzi1}-carbâmico; (E)-5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ili-pent-4-enonitrilo; Éster etílico do ácido (E)-5-[6-hidroxi-7-(1, 1, 4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2metilpent-4-enoico; Ácido (£’)-5-[6-hidroxi-7-(l,l, 4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2 — i1]-naftalen-2-il]-2-metilpent-4-enoico; Ácido (E)-5-[6-Hidroxi-7-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pent-4-enoico; Éster isopropílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-pentanoico; Éster metílico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico; Ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2- il)-naftalen-2-il]-2-metilpentanoico; 5-[7-(4,5-Di-hidroxi-4,5-dimetilhex-l-enil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[7-(4,5-Di-hidroxi-4,5-dimetilhexil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[7-(4,4-Dimetilpentil)-3-hidroxinaftalen-2-il]-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2,2-mimetil-propiónico; 25 ΡΕ1963292 Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido propiónico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2-etilbutírico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido hexanoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2-acetoxi-ben-zoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido pentanoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido acético; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ilico do ácido 3-metilbenzoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2, 5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ilico do ácido 2-metilbenzoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1, 1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)- naftalen-2-ilico ácido 4-butilbenzoico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropi1)-3-(1, 1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ilico do ácido ciclo-hexanocar-boxílico; Éster 6-(3-ciano-3-metilpropil)-3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il)-naftalen-2-ilico do ácido 4-te_rc-butilben-zoico; Éster 6-(3-cianofenil)-3-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido 2,2-dimetilpropiónico; Éster 6-(4-etoxicarbonilbutil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadi-azolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico; 26 ΡΕ1963292 Éster 6-(3-metilbutil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin 2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-((E)-4-hidroxi-4-metilpent-l-enil)-3-(1, 1, 4-trioxo 1.2.5- tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoi co ; Éster 6-metil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-na ftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-(1,1,4-trioxo-l,2 5-tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-ίlico do ácido benzoico; 5-[3-Hidroxi-7-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5-(3,6-Di-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-6-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-Etoxi-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1, 1 dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il) 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-trifluorometil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidrõxy-7-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il) 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(7-Etil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 27 ΡΕ1963292 5-(7,7-Dietil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- ona; 5-(3-Hidroxi-7,7-dipropil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1.1- Dióxido de 5-(6'-hidroxi-3',4'-di-hidro-1'H-espiro[ci clopentano-1,2'-naftalen]-7'-il)1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-((S)-7-Etil-3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 1.1- dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster metilico do ácido 5-[6-hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5 tiadiazolidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2,2-dimetilpentanoico; Ácido 5-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2,2- dimetilpentanoico; 5-(6-Hidroxi-2-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)-1, 1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-Hidroxiindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-Hidroxi-2,2-dimetilindan-5-il)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-Hidroxi-2-metilindan-5-il)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; Éster 6,6-dimetil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 il)-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido benzoico Éster (S)-6-eti1-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6-eti1-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-5,6 7.8- tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido benzoico; Éster 6,6-dietil-3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-ίlico do ácido benzoico; 28 ΡΕ1963292 Éster 2,2-dimetil-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2- il)-indan-5-ίlico do ácido benzoico, 5-(3-Alliloxi-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-5-il)-1, 1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; Sal de potássio do éster etílico do ácido 5-hidroxi-6-(1, 1, 4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-il) -lií-índole-2- carboxílico; Éster 3-metil-butílico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-2-il) -lií-indole-2-carboxílico; Éster isobutílico do ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H- índole-2-carboxílico; Ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-l.ff-indole-2-carboxílico ; e 5- ( 7-Hidroxi-3-metoxi-2-oxo-2ií-cromen-6-il) -1, 1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona; 5- [3-Hidroxi-7-((E)-propenil)-naftalen-2-il]-1,1-dioxo- [1.2.5] tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Hidroxi-7-vinil-naftalen-2-il)-1,1-dioxo- [1.2.5] tiadiazolidin-3-ona; éster metílico do ácido 4-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo- [1.2.5] tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butírico; 5-{3-Hidroxi-7-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propil]-naftalen-2-il}-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; Ácido 4-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-naftalen-2-il]-butírico; 5-(3-Hidroxi-7-(3-fenil-propil)-naftalen-2-il]-1, 1-dioxo- [1.2.5] tiadiazolidin-3-ona; Ácido 3-{3-[6-Hidroxi-7-(1,1,4-trioxo-tiadiazolidin-2-il)- naftalen-2-il]-fenil}-propiónico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 29 ΡΕ1963292
  31. 31. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  32. 32. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31 para utilizar no tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonesfrite, esclerose glomerular, protei-núria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquémica dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, cancro, osteoporose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas 30 ΡΕ1963292 tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poli-glutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular .
  33. 33. Uma composição farmacêutica compreendendo conjuntamente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em combinação com um agente anti-diabético, um agente hipolipidémico, um agente anti-obesidade ou um agente anti-hipertensivo.
  34. 34. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33 para utilizar no tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonesfrite, esclerose glomerular, protei-núria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supra-ventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquémica dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por 31 ΡΕ1963292 isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, sindrome de intestino irritável, pancreatite, cancro, osteoporose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poli-glutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular.
  35. 35. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31 ou 33, para utilizar como um medicamento.
  36. 36. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31 ou 33, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados mediados por atividade PTPase.
  37. 37. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de estados mediados por atividade PTPase.
  38. 38. Utilização de acordo com a reivindicação 36 ou 37, em que o estado mediado por atividade PTPase é selecionado a partir de resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal 32 ΡΕ1963292 (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glome-rulonesfrite, esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fi-brilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, aterosclerose, doenças isquémica dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por isquemia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, cancro, osteoporose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neuro-degenerativas tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poliglutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular.
  39. 39. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, para utilizar como um medicamento.
  40. 40. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, para utilizar no tratamento de 33 ΡΕ1963292 resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, insuficiência renal (diabética e não diabética), nefropatia diabética, glomerulonesfrite, esclerose glome-rular, proteinúria de doença renal primária, retinopatia diabética, obesidade, todos os tipos de insuficiências cardíacas incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supra-ventricular e ventricular, fibrilhação atrial e flutter atrial, hipertensão, hipertensão pulmonar primária e secundária, hipertensão vascular renal, dislipidemia, ate-rosclerose, doenças isquémica dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, angina de peito (quer instável ou instável), enfarte do miocárdio e suas sequelas, lesão por isque-mia/reperfusão, remodelação vascular prejudicial incluindo restenose vascular, controlo de outras patologias vasculares incluindo enxaqueca, doença vascular periférica e doença de Raynaud, síndrome de intestino irritável, pancreatite, cancro, osteoporose, esclerose múltipla, ataque, lesão da espinal medula, doenças neurodegenerativas tais como de Alzheimer, Parkinson e patologias de poli-glutamina tais como de Huntington e ataxia espinocerebelar, doenças infecciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imunológico e doenças envolvendo degeneração muscular . Lisboa, 27 de Abril de 2012 1 ΡΕ1963292 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 2003082841 AI 1 JP 09255825 8 * W02004GS0646A1 1 WO 031QS4-62 A * W02QG4Ô417S8A1 1 WO 2803062841A Literatura que não é de patentes citada na Descrição « Fsí&S Mona, Ε.ψβίΐ Qp&i fàvesSg Dmgs, 2003, vol. 12 (4), «23-633 » Feiars G. et ai. J, BM Cfism, 2000, vof, 2:75, 18201109 ♦ Anal, Btootwm., 1999. vai 273,41 ♦ Aflaf. Bfocttem., 2005, vol. 333,32 « Hm. CMm. Acfe, 1995, vof. 78,103711088 ♦ J. ma. Citem.. 2003, vol. 43, 1982-1979 « J, Org. atem. 1397, vol. 62,786017867 ♦ TetrsfteúfOnLettem 1986, vol. 27,3311-3314 ♦ Atoj/v ii&f PftmmszÍe, 1899, vol, 332,23-30 « Te&atteOFlXi, 1975, vol. 31. 311-315 1 Biseis ei: »1. Sfctwganfcaraif M&tlclmiClwnísky Lei1 toa, 2005, voi, IS, 2503-7 » Daeiy et aí. Hetmtiea Chímfca Aeta,. t888, vol, S2, 2432 * C&am eí ai. Tet LetL. 21303, vof, 44, 3B63 * Toftni Fukuyama et ai. Tet Lati, 1997, vof. 38(33), 5831 * McOmte. Pfoiective Gtoups in Ofgsnfc Cherassiry. Ptoaim Press, 1973 * 6reetie; Wtós, P%í9d&e'Groups ín Ofganfc: Syn-ihesfs. John Wifey and Sons, inc, 1989
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