PT1951738E

PT1951738E - Novas formas cristalinas de rostafuroxin

Info

Publication number: PT1951738E
Application number: PT06819722T
Authority: PT
Inventors: Marco Torri; Alberto Cerri; Silvia Armaroli
Original assignee: Rostaquo S P A
Priority date: 2005-11-25
Filing date: 2006-11-23
Publication date: 2012-04-18
Also published as: SI1951738T1; ATE541855T1; PL1951738T3; EP1951738B1; US9127037B2; US20080300228A1; DK1951738T3; CY1112973T1; ES2380491T3; EP1951738A2; WO2007060206A2; WO2007060206A3

Description

DESCRIÇÃO

NOVAS FORMAS CRISTALINAS DE ROSTAFUROXIN CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à preparação da forma cristalina de F 17β-(3-furil)-5p-androstano-3P,14β,17α-triol.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A sintese e a actividade biológica de 17β- (3-furil)-5β-androstano-3β,14β,17a-triol (INN: rostafuroxin, também chamado PST2238) foi descrita na Patente US 5591734. Esta patente descreve uma classe de derivados de 17-(3-furil) e (4-piridazinil)-5β,14β-androstano, ativos sobre o sistema cardiovascular e úteis no campo farmacêutico para o tratamento de perturbações cardiovasculares tais como insuficiência cardiaca e hipertensão.

Tem sido demonstrado (ver Ferrari P. et al., J Pharmacol Exp Ther. 1998 Apr; 285 (1):83-94) que este composto atua como inibidor seletivo do efeito pressor da ouabaina. In vitro, o rostafuroxin desloca a ouabaina a partir dos seus sitios de ligação de sódio purificado, enzima ATPase de potássio (Na-K-ATPase) (IC50 1,7 x 10‘6 M) sem interagir com outros receptores envolvidos na regulação da pressão arterial ou controlo hormonal. Em culturas de células renais, a incubação com ouabaina (IO-10 a 10‘8 M) durante 5 dias estimulou a bomba de Na-K a Vmax, enquanto o rostafuroxin mostrou o mesmo efeito na concentração micromolar. 0 aumento dependente da ouabaina da taxa de 1 bomba de Na-K foi abolido pelo rostafuroxin em concentrações de IO"14 a 10“9 M. Em ratos tornados hipertensos por infusão crónica de 50 mcg/kg/dia de ouabaina, o rostafuroxin dado per os em doses muito baixas (0,1-1 microg/kg/dia durante 4 semanas) aboliu o aumento da pressão arterial e da atividade renal Na-K-ATPase causada pela ouabaina. O rostafuroxin não afetou a pressão arterial ou a atividade renal Na-K ATPase em ratos normotensos. Em conclusão, o rostafuroxin demonstrou ser um composto muito potente que normaliza a pressão arterial e alterações no funcionamento da bomba Na-K causadas pela ouabaina. Assim, representa o protótipo de uma nova classe de fármacos anti-hipertensivos que podem ser eficazes em formas de hipertensão sustentada pelo aumento concomitante dos niveis endógenos de ouabaina e alterações na bomba Na-Κ. A hipertensão primária é uma condição clínica que afeta 25-30% da população adulta nas sociedades industrializadas e através das suas complicações cardíacas, cerebrais e renais é responsável por grande parte dos encargos de saúde e custos. Os fármacos anti-hipertensivos disponíveis são capazes de reduzir a incidência de complicações dos órgãos. No entanto, este sucesso também é limitado porque a abordagem terapêutica atual ignora a enorme heterogeneidade da hipertensão em termos de influências ambientais, fatores genéticos, complicações de órgãos e resposta à terapia.

Um número de comentários recentes tem abordado a questão dos farmacogenómicos da hipertensão primária e complicações 2 relacionadas, considerando os dados sobre a relação da resposta do genótipo dos fármacos. 0 requerente tem estado envolvido na busca de alvos moleculares com um papel causal na hipertensão e suas complicações. 0 resultado foi a detecção de dois alvos moleculares para a hipertensão e complicações de órgãos, que estão mutuamente ligados: a) as mutações nos genes que codificam a diferença da proteína do citoesqueleto, aducina e, b) aumento dos níveis circulantes de ouabaína endógena (EO). A associação genética entre o polimorfismo da aducina e a hipertensão tem sido documentada tanto em ratos como em seres humanos.

Um fármaco capaz de interferir com as alterações celulares e moleculares causadas pela aducina mutada e/ou ouabaína endógena aumentada, ou seja a híper-regulação da bomba renal Na-K pode, assim, representar a terapia apropriada para pacientes hipertensos, em que estes mecanismos estão a funcionar. 0 rostafuroxin é o protótipo de um tal fármaco (Bianchi G. et al., Pharmacogenomics. Maio 2003; 4(3):279-96) .

Muitos fármacos, antigos e novos, foram descobertos e colocados no mercado como as suas formas cristalinas "apropriadas" e nunca foram estudados exaustivamente para as suas formas polimórficas potenciais. Com o avanço tecnológico recente da química do estado sólido, é possível que novas formas polimórficas possam ser descobertas, às quais nunca foram antes observadas. As novas formas 3 polimórficas são capazes de oferecer vantagens terapêuticas e representar novos desafios da indústria farmacêutica. Por uma questão de polimorfismo, a capacidade de uma molécula para cristalizar em mais do que um arranjo cristalino, pode ter um efeito profundo sobre a vida em prateleira, solubilidade, propriedades de formulação, e propriedades de processamento de um fármaco.

Mais grave, a ação de um fármaco pode ser afectado pelo polimorfismo das moléculas do fármaco. Diferentes polimorfos podem ter diferentes taxas de absorção no corpo, conduzindo a maior ou menor atividade biológica do que o desejado. Em casos extremos, um polimorfo indesejado pode mesmo ser tóxico. A ocorrência de uma forma polimórfica desconhecida durante a fabricação pode ter um enorme impacto sobre uma empresa farmacêutica.

Portanto, é vital que os investigadores envolvidos na formulação de produtos cristalinos sejam capazes de selecionar o polimorfo com as propriedades corretas e antecipar os problemas tais como a cristalização indesejada de outros polimorfos.

Surpreendentemente, um número muito grande de produtos farmacêuticos apresentam o fenómeno de polimorfismo. 70% dos barbitúricos, 60% das sulfonamidas e 23% dos esteróides existem em diferentes formas polimórficas. 4

Realizando um estudo sobre a cristalização do rostafuroxin conduziu às seguintes observações, as quais, em seguida, foram trazidas para a invenção reivindicada.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Primeiro, foi descoberto que o rostafuroxin obtido seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 da patente US 5591734 é amorfa, enquanto os produtos obtidos seguindo os procedimentos descritos no J. Med. Chem. Chem, 1997; 40(11) ; 1561-1564 e sua informação de apoio (ver em especial a página 2, linhas 14-18) fornece diferentes formas cristalinas (aqui depois identificadas, caracterizadas e nomeadas Forma cristalina A, Forma F, e Forma G).

Também foi descoberto que existem mais formas cristalinas de rostafuroxin, que mostram algumas vantagens em relação à forma amorfa. A presente invenção proporciona um método para a preparação da Forma cristalina F de rostafuroxin, compreendendo a dissolução de qualquer forma de rostafuroxin (amorfa ou qualquer outra forma cristalina) em etanol e em seguida, adicionando esta solução gota a gota a água à temperatura ambiente, seguido por isolamento da Forma cristalina de rostafuroxin F, que é, assim, precipitada. De preferência, o isolamento é realizado por meio de filtração e, após o isolamento, o produto resultante é lavado com água e seco sob vácuo. No que diz respeito aos outros métodos para a obtenção de outras formas cristalinas, este método para 5 obter a Forma F de rostafuroxin oferece a vantagem de que o etanol e água são utilizados na cristalização, reduzindo assim os custos e o impacto ambiental, e o produto final contém apenas água sem vestígios de solventes orgânicos. No que diz respeito a outros métodos para a obtenção da Forma F este método oferece a vantagem de ser facilmente escalável. Além disso, adicionando gota a gota a solução de etanol à água à temperatura ambiente evita-se a utilização de temperaturas elevadas que podem decompor o produto para dar o correspondente derivado desidratado.

Existem também outras formas cristalinas de rostafuroxin selecionadas a partir do grupo consistindo em: Forma B, Forma C, Forma D, Forma E e Forma H.

Um método para preparar a Forma B de rostafuroxin, compreende a suspensão e aquecimento de qualquer forma de rostafuroxin (amorfa ou qualquer outra forma cristalina) em p-xileno, seguida por isolamento da Forma cristalina B de rostafuroxin.

Um método para a preparação da Forma C de rostafuroxin, compreende a dissolução de qualquer forma de rostafuroxin (amorfa ou qualquer outra forma cristalina) em éter dietílico ou tolueno, seguida por isolamento Forma cristalina C de rostafuroxin.

Um método para a preparação da Forma D de rostafuroxin, compreende a dissolução de qualquer forma de rostafuroxin 6 (amorfa ou qualquer outra forma cristalina) em acetato de etilo ou acetato de etilo/éter diisopropílico, seguido por isolamento da Forma cristalina D de rostafuroxin.

Um método para a preparação da Forma E de rostafuroxin compreende a dissolução de qualquer forma de rostafuroxin (amorfa ou qualquer outra forma cristalina) em isopropanol ou isopropanol/éter diisopropílico, seguida por isolamento da Forma cristalina E de rostafuroxin.

Um método para fazer a Forma H de rostafuroxin, compreende a dissolução de qualquer forma de rostafuroxin (amorfa ou qualquer outra forma cristalina) em m-xileno, seguida por isolamento da Forma cristalina H de rostafuroxin. A Forma C de rostafuroxin oferece a vantagem de não conter qualquer quantidade de água nem qualquer quantidade de outros solventes empregues durante a preparação. 0 método descrito para a obtenção da Forma cristalina D de rostafuroxin fornece cristalização com alto rendimento e oferece a vantagem de que serem empregues baixas quantidades de solventes orgânicos. 0 método descrito para obter Forma cristalina E de rostafuroxin oferece a vantagem de que serem empregues baixas quantidades de solventes orgânicos. A cristalização fornece um produto tendo tamanho de partícula grande, que pode ser facilmente filtrado e recuperado com rendimento elevado. 7

Forma H de produto com 0 método descrito para a obtenção da rostafuroxin fornece a recuperação do rendimento elevado. A Forma cristalina B mostra na difração de raios X um pico a um ângulo de refração 2 teta (Θ) , de 17,710,2 graus; de preferência, inclui mais cinco picos em ângulos de refração 2 teta (Θ) selecionados a partir do grupo consistindo em 13,56, 15,55, 15,91, 14,37 e 8,92 ± 0,02 graus. A Forma cristalina C mostra na difração de raios X um pico a um ângulo de refração 2 teta (Θ), de 16,510,2 graus; de preferência, inclui cinco mais picos em ângulos de refração 2 teta (Θ) selecionados a partir do grupo consistindo em 8,33, 14,49, 14, 96, 10,84, 13, 95 1 0,02 graus. A Forma cristalina D mostra na difração de raios X um pico a um ângulo de refração 2 teta (Θ) , de 17,110,2 graus; de preferência, inclui mais cinco picos em ângulos de refração 2 teta (Θ) selecionados a partir do grupo consistindo em 15,23 e 16,92, 13,32, 14,27, 23,14 1 0,02 graus. A Forma cristalina E mostra na difração de raios X um pico a um ângulo de refração 2 teta (Θ) , de 13,310,2 graus; de preferência, inclui mais cinco picos nos ângulos de refração 2 teta (Θ) selecionados a partir do grupo consistindo em 20,57, 14,07, 6,98, 3,60, 16,43 1 0,02 graus. 8 A Forma cristalina H mostra na difração de raios X um pico a um ângulo de retração 2 teta (Θ) , de 13,5±0,2 graus; de preferência, inclui cinco mais picos em ângulos de retração 2 teta (Θ) selecionados a partir do grupo consistindo em 15,97, 15,54, 16,34, 14,34, 16,96 ± 0,02 graus.

Uma forma cristalina de rostafuroxin que é seleccionado a partir do grupo consistindo em: Forma B, Forma C, Forma D, Forma E e Forma H pode estar compreendida numa composição farmacêutica em conjunto com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável ou excipientes.

Uma forma cristalina de rostafuroxin que é selecionada a partir do grupo consistindo em: Forma B, Forma C, Forma D, Forma E e Forma H pode ser utilizada para a preparação de um agente farmacológico para o tratamento de uma doença cardiovascular, de preferência para o tratamento de insuficiência cardíaca ou hipertensão.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra o pó do espectro de difração de raios-X da Forma A de rostafuroxin. A Figura 2 mostra o pó do espectro de difração de raios-X da Forma B de rostafuroxin. A Figura 3 mostra o pó do espectro de difração de raios-X da Forma C de rostafuroxin. A Figura 4 mostra o pó do espectro de difração de raios-X da Forma D de rostafuroxin. A Figura 5 mostra o pó do espectro de difração de raios-X da Forma E de rostafuroxin. 9

A Figura 6 mostra o pó do espectro de difração de raios-X

da Forma F de rostafuroxin. A Figura 7 mostra o pó do espectro de difração de raios-X da Forma G de rostafuroxin. A Figura 8 mostra o pó do espectro de difração de raios-X da Forma H de rostafuroxin. A Figura 9 mostra o pó do espectro de difração de raios-X de rostafuroxin amorfo.

EXEMPLOS 0 pó de difração de raios-X foi obtido por métodos conhecidos na técnica usando um difractómetro Philips PW1800. 0 sistema utiliza uma fonte de raios X de cobre mantida a 50 kV e 3 0 mA para fornecer uma emissão CuKa de 1.54056Angstrom e um detector de estado sólido Peltier arrefecidoa. Os dados foram recolhidos a partir do 2o a 40° dois teta usando uma etapa de varredura de 0,02°/ponto com uma contagem do tempo segundo/ponto.

Dos seguintes exemplos, apenas o exemplo b diz respeito ao assunto da presente invenção.

Exemplo Comparativo 1

Preparação da Forma A de rostafuroxin

Uma mistura de 5,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 30 ml de metanol foi submetida a 10 refluxo até a solução estar límpida, arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 40 horas. O precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 16 horas. O produto continha 50% de metanol molar (0,5 de quantidade molar). Rendimento: 33%.

Exemplo Comparativo 2

Preparação da Forma A de rostafuroxin

Uma mistura de 5,50 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 33 ml de metanol foi submetida a refluxo até a solução estar límpida, em seguida, 11 ml de éter di-isopropílico foram adicionados à solução quente. Após o arrefecimento, a solução foi deixada à temperatura ambiente durante 96 horas. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com éter diisopropílico e seco à temperatura ambiente sob vácuo durante 16 horas. O produto continha 50% de metanol molar (0,5 de quantidade molar). Rendimento: 44%

Exemplo Comparativo 3

Preparação da Forma A de rostafuroxin

Uma mistura de 5,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 30 ml de metanol foi submetida a refluxo até a solução estar límpida. 1 ml de água e 10 ml de metanol foram adicionados à temperatura de refluxo. A solução límpida foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 72 horas. O precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 24 horas. O produto continha 50% de metanol molar (0,5 de quantidade molar). Rendimento: 60% 11

Exemplo 1

Preparação da Forma B de rostafuroxin 5,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) foi suspenso em 150 ml de p-xileno e aquecido a 110°C. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. O precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo à temperatura ambiente. O produto continha 100% de quantidade molar de p-xileno. Rendimento: 85%

Exemplo 2

Preparação da Forma C de rostafuroxin

Uma mistura de 2,50 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 100 ml de éter dietilico foi submetida a refluxo até que a solução estar limpida, arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. 0 precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo à temperatura ambiente. O produto obtido foi anidro. Rendimento: 15%

Exemplo 3

Preparação da Forma C de rostafuroxin 5,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) foi suspenso em 250 ml de tolueno e aquecido até à temperatura de refluxo. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e, após 2 horas, o precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 40 horas. O produto obtido foi anidro. Rendimento: 42% 12

Exemplo 4

Preparação da Forma D de rostafuroxin

Uma mistura de 4,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 20 ml de acetato de etilo foi submetida a refluxo até a solução estar límpida. 30 ml de éter di-isopropílico foram adicionados lentamente. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 72 horas. O precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 35°C durante 2 horas. O produto obtido foi anidro. Rendimento: 82%

Exemplo 5

Preparação da Forma E de rostafuroxin

Uma mistura de 4,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 30 ml de isopropanol foi aquecida a refluxo até a solução estar límpida. 15 ml de éter di-isopropílico foram adicionados lentamente à mesma temperatura. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 65 horas. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com éter diisopropí lico e seco sob vácuo a 25°C. O produto continha 30% da quantidade molar de álcool isopropílico. Rendimento: 78%

Exemplo 6

Preparação da Forma F de rostafuroxin

Uma mistura de 5,00 gramas de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 50 ml de etanol absoluto foi agitada até à transparência. Esta solução foi adicionada gota a gota a 250 ml de água à temperatura ambiente sob agitação vigorosa à temperatura ambiente. No final da adição, a mistura foi filtrada e lavada com água 13 desionizada. 0 produto foi seco sob vácuo a 40°C durante 16 horas. O produto continha 10,6% de água, correspondendo a cerca de 2,5 moles de água por mole de rostafuroxin (rostafuroxin · 2,5 H20). Rendimento: 55%. Devido à baixa solubilidade da presente forma cristalina em água, verificou-se que o rendimento pode ser aumentado até cerca de 90% aumentando a quantidade de água a que a solução de etanol é adicionada gota a gota. O difractograma de raios-X deste produto, é apresentado na Figura 6.

Exemplo Comparativo 4

Preparação da Forma F de rostafuroxin

Uma mistura de 5,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 30 ml de etanol absoluto foi sujeita a refluxo até a solução estar limpida. 1 ml de água foi adicionada e a solução foi ainda sujeita a refluxo até que à transparência, arrefecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante cerca de 16 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com etanol e seco sob vácuo a 40°C durante 16 horas. O produto continha 5,34% de água. Apesar da diferença no conteúdo de água o difractograma de raios-X obtido com este produto era essencialmente o mesma que o apresentada na Figura 6, isto é, a posição e a intensidade relativa dos picos foi a mesma. Rendimento: 58%.

Exemplo Comparativo 5

Preparação da Forma F de rostafuroxin

Uma mistura de 4,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 20 ml de água foi aquecida a 50°C. Esta suspensão foi agitada a esta temperatura durante 14 2 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente o sólido foi filtrado e seco sob vácuo a 25°C durante 16 horas. 0 produto continha 5,11% de água. Apesar da diferença no conteúdo de água o difractograma de raios-X obtido com este produto era essencialmente o mesma que o apresentado na Figura 6, isto é, a posição e a intensidade relativa dos picos foi a mesma. Rendimento: 90%.

Exemplo Comparativo 6

Preparação da Forma F de rostafuroxin

Uma mistura de 4,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 1 litro de água foi submetida a refluxo até que a solução estar limpida, arrefecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante 24 horas. 0 precipitado obtido foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo a 40 °C durante 16 horas. O produto continha 6,44% de água. Apesar da diferença no conteúdo de água o difractograma de raios-X obtido com este produto era essencialmente o mesmo que o apresentado na Figura 6, isto é, a posição e a intensidade relativa dos picos foi a mesma. Rendimento: 70%.

Exemplo Comparativo 7

Preparação da Forma F de rostafuroxin 5,00 gramas de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) foram dissolvidos em etanol e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido obtido foi deixado a absorver água numa atmosfera saturada de humidade até ao peso constante e conter 9,77-10,97% de água. Apesar da diferença no conteúdo de água o difractograma de raios-X obtido com este produto era essencialmente o mesma que o 15 apresentado na Figura 6, isto é, a posição e a intensidade relativa dos picos foi a mesma.

Exemplo Comparativo 8

Preparação da Forma G de rostafuroxin 4,40 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) foram suspensos em 50 ml de uma mistura de acetona/água 9/1 e aquecida até à temperatura de refluxo até à transparência. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e, após 30 minutos, o precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 6 horas. O produto continha 50% de acetona molar (0,5 da quantidade molar). Rendimento: 64%

Exemplo 7

Preparação da Forma H de rostafuroxin

Uma mistura de 5,00 g de rostafuroxin (amorfo ou qualquer outra forma cristalina) e 150 ml de m-xileno foi submetida a refluxo até que a solução estar límpida, arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. O precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 40°C durante 16 horas. O produto obtido foi anidro. Rendimento: 72%

Exemplo Comparativo 9 Preparação de rostafuroxin amorfo 2 g de rostafuroxin foram suspensos em 50 ml de uma mistura de diclorometano/acetato de etilo 8/2 e aquecido à temperatura de refluxo até à transparência. Os solventes 16 foram removidos sob pressão reduzida e o sólido seco sob vácuo a 40°C durante 16 horas.

Os espectros de difração de raios-X dos produtos cristalinos obtidos como se segue: em conformidade com os exemplos são FORMA A Anticátodo: CuKa Filtro: Ni Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 6, 52 8,4 12,83 100,0 13, 03 61, 6 14,54 56, 1 17, 01 9, 6 17,44 25,5 19, 37 19, 9 19,56 5,1 21,04 8,0 22,21 11,2 25, 90 5, 8 26,06 5, 0 29, 05 4, 9 32, 95 11,5 17

FORMA B

Anticátodo: CuKa Filtro: Ni Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 8, 92 20,2 11, 17 8,7 13,56 41, 1 14,37 22, 6 15,55 23, 6 15, 91 22,7 16,29 18,0 17,70 100,0 19, 74 9, 9 20,38 11,8 21,71 9,8 23,09 9,2 23, 61 8, 9 24,30 10,3 26,56 16, 4 27,16 11,8 27,73 8, 6 18

FORMA C

Anticátodo: CuKa Filtro: Ni Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 2,05 12,7 5,47 7,1 7,23 16, 5 8,33 56, 1 10,84 42,7 11,56 17, 6 12,04 33, 0 13,41 35,2 13, 95 41, 6 14,49 55, 8 14, 96 51,8 16, 02 77,0 16, 53 100,0 17,59 38,5 19,46 23, 6 21,72 37,7 23, 11 27,1 24,41 17,7 25,45 14,3 26, 51 15, 1 27,17 9,3 27, 99 6, 8 19

FORMA D

Anticátodo: CuKa Filtro: Ni Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 8,21 30, 9 13,16 35,5 13,32 42,7 14,27 39, 3 14,46 32,4 15,23 72,8 15, 97 30,0 16, 08 32, 9 16, 92 61, 9 17, 11 100,0 18,13 26, 9 18,88 17, 6 18, 97 16, 2 19, 38 13, 1 19,56 15,3 20,28 19, 4 21,17 16, 1 22,18 24,3 22,32 27,3 22,55 28,4 23, 14 36, 2 23, 68 22,5 23, 99 13, 6 24,41 15, 8 25,79 16, 2 26, 63 15, 6 27,54 23, 0 27,80 16, 1 28,23 12,2 20

Anticátodo: CuKa

Filtro: Ni

Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°20) Intensidade relativa 29, 04 21,5 30, 64 14,5 31, 67 18,0 34,37 15, 9 36, 47 27,3 39, 18 16, 6 39, 43 15, 9 FORMA E Anticátodo: CuKa Filtro: Ni Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 3, 60 47, 9 6, 98 51,7 10,33 27,1 13,26 100,0 14,07 52,3 14, 65 15,7 15, 61 21,4 16, 43 42,4 17, 65 16, 2 18,83 11,8 20,57 60,7 21,42 13,4 21, 68 13, 8 22, 99 13,7 23, 97 19, 2 24,38 15,2 27,43 28,4 21

Anticátodo: CuKa

Filtro: Ni

Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°20) Intensidade relativa 28, 90 9,2 FORMA F Anticátodo: CuKa Filtro: Ni Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 3,56 6, 97 6, 98 12,2 10,36 5,7 13, 60 100,0 14,44 39, 1 15, 66 76, 0 16, 01 73,5 16, 47 54,1 17,09 28,8 17,80 31,0 20,56 22, 9 21,73 16, 8 21, 97 14,4 23,21 19, 2 24,48 33, 1 25, 18 12,8 25,53 13, 9 26, 11 19, 4 26,70 11,3 27,11 18,4 27,46 18,1 27,80 20,2 28,23 15, 1 22

Anticátodo: CuKa

Filtro: Ni

Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°20) Intensidade relativa 29, 11 9,5 30,06 8,4 31,41 7,3 32,47 7,2 36,78 12,4 37, 92 6, 4 38,20 6,1 38,71 6, 9 FORMA G Anticátodo: CuKa Filtro: Ni Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 9,56 24,4 10,24 87,5 13, 11 64, 6 13, 66 100,0 13,77 96, 3 14,29 69, 1 14,89 35, 8 15,52 34,7 15, 94 47,7 16, 64 61,3 17,73 25,3 18, 68 30,0 19,39 48,0 20,20 37,2 20,85 34,1 21,17 34,4 23

Anticátodo: CuKa

Filtro: Ni

Voltagem: 50 kV Corrente: 30mA Ângulo (°20) Intensidade relativa 21,82 27,5 22, 61 35,5 24,46 25, 8 25,41 19, 9 26, 73 23,5 27,59 18, 9 28, 67 14,0 29, 61 9,7 FORMA H Anticátodo: CuKa Filtro: Ni Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 6, 88 10,5 10,29 5,3 13,50 100,0 14,34 42,8 15,54 58,3 15, 97 61,2 16, 34 55, 0 16, 96 32,8 17,73 27,5 20,47 31,4 21, 68 27,0 23, 08 28,8 24,43 31,4 25, 97 22, 6 27,13 25,2 27,72 21,1 24

Filtro: Ni

Anticátodo: CuKa

Voltagem: 50 kV Corrente: 30 mA Ângulo (°2Θ) Intensidade relativa 28,21 14, 6 29, 00 11,3 29, 99 7, 6 36, 64 8,4 25

Claims

REIVINDICAÇÕES Método para a preparação da Forma cristalina F de rostafuroxin, compreendendo a dissolução de qualquer forma de rostafuroxin, amorfa ou qualquer outra forma cristalina, em etanol e em seguida, adicionando gota a gota a referida solução à água à temperatura ambiente, seguido por isolamento da Forma cristalina F de rostafuroxin.