PT1940251E - Suplemento dietético fornecedor de energia para os músculos esqueléticos e proteção das vias cardiovasculares - Google Patents

Suplemento dietético fornecedor de energia para os músculos esqueléticos e proteção das vias cardiovasculares Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
SUPLEMENTO DIETÉTICO FORNECEDOR DE ENERGIA PARA OS MÚSCULOS ESQUELÉTICOS E PROTEÇÃO DAS VIAS CARDIOVASCULARES A presente invenção refere-se a um suplemento alimentar energético voltado especialmente para facilitar a adaptação do músculo esquelético e cardíaco de indivíduos envolvidos em atividade física e/ou de lazer que pode ser particularmente intensa e prolongada. Qualquer pessoa que se envolva em atividades desportivas, seja profissionalmente ou como amador, pretende atingir o mais rapidamente possível e manter por tanto tempo quanto possível o grau máximo de adaptação dos músculos esqueléticos para a capacidade de sustentar longos períodos de intensa atividade física. A busca da aptidão física ideal pode favorecer o uso inadequado de medicamentos, particularmente esteroides. É bem conhecido que estes medicamentos podem aumentar a síntese de proteínas e, consequentemente aumentar o crescimento da massa muscular para uma maior extensão do que pode ser alcançado através do treino e dieta. 0 uso desses medicamentos, porém, é indiscutivelmente prejudicial à saúde, além de ser ilegal quando praticado no desporto profissional. É, portanto, óbvio que a única maneira correta para atingir o objetivo acima mencionado consiste em praticar longos programas de treino apoiados por dietas suplementadas adequadas. 1
Assim, mais ou menos recentemente, têm sido propostos vários suplementos dietéticos destinados a reforçar as dietas de indivíduos empenhados em atividade física intensa quer a nível profissional ou amador. A grande maioria destes suplementos presta uma atenção particular ao metabolismo do músculo esquelético que requer uma vasta gama de nutrientes para a síntese de proteínas, incluindo principalmente aminoácidos. De facto, uma vez que quase todos os aminoácidos, quer essenciais ou não-essenciais, são substratos necessários às células musculares para uma tal síntese, os suplementos dietéticos comercializados já há algum tempo contêm misturas de aminoácidos, em várias combinações e proporções peso-peso com outros ingredientes ativos e nutrientes (ver, por exemplo, Patentes US 4687782 e 5292538).
Com outros suplementos alimentares, por outro lado, a atenção é focada sobre a produção de energia e, portanto, de ATP. Os ingredientes que caracterizam estes suplementos são, portanto, principalmente a coenzima Qio e creatina. A coenzima Qio desempenha um papel fundamental no transporte de electrões ao longo da cadeia respiratória mitocondrial, que é necessário para as transformações de energia necessárias para a produção de ATP. A função fisiológica da creatina, que é parcialmente biossintetizada no fígado e rins e em parte ingerida com a 2 dieta, é também extremamente importante em termos de energia: no músculo, mas também no cérebro, fígado e rins, a creatina leva reversivelmente o grupo fosfórico de ATP e desempenha um papel como reserva de radicais fosfóricos ricos em energia. A importância desta reação decorre do facto que a ATP não se pode acumular nos tecidos acima de um limite muito modesto. É a fosfocreatina presente em tecidos em quantidades de cerca de cinco vezes maior do que a ATP, que assegura o seu fornecimento. Na verdade, mesmo após um único exercício físico moderado, fosfocreatina diminui no músculo esquelético numa extensão muito mais acentuada do que a ATP, demonstrando que a fosfocreatina refosforiliza a ATP, como o ATP é desfosforilado. Quando a taxa de produção metabólica de ATP excede a sua taxa de utilização, é formada a fosfocreatina. A fosfocreatina constitui, assim, uma reserva de energia imediatamente utilizável adequada para "regular" as necessidades de energia acima da taxa de síntese de ATP em processos metabólicos fosforilativos.
Em resumo, com os suplementos dietéticos existentes, há uma tendência, por um lado, para aumentar a massa muscular e, por outro, para constituir as reservas de energia que tornam a energia "consumível" disponível imediatamente quando a intensidade do esforço físico exige. 0 reforço muscular e aumento da disponibilidade de energia favorecido por estes suplementos alimentares conhecidos pode, no entanto, causar efeitos secundários graves, 3 particularmente em indivíduos que, uma vez que não praticam desporto profissionalmente e, portanto, não são submetidos periodicamente check-ups completos, pode ser induzidos a se comprometer em performances físicas superiores aos seus limites fisiológicos de resistência sem que necessariamente se apercebam da situação.
Tais sujeitos constituem a maioria dos utilizadores de suplementos alimentares e uma proporção considerável são compostos por indivíduos que não são jovens ou podem ser decididamente idosos, que muito raramente se submetem a exames médicos para determinar a sua adequação à atividade física e se comprometem e estabelecer os limites de intensidade e esforço além do que é perigoso para eles.
Uma vez que é particularmente o sistema cardiovascular que está mais fortemente marcado por qualquer tipo de atividade física ou desportiva, não pode haver dúvidas quanto ao perigo óbvio a que esses utilizadores se estão a expor, em que a sua propensão para suportar cargas de fadiga física e stress desproporcional ao estado e à integridade do aparelho cardiovascular pode ser aumentada consideravelmente através do consumo de tais suplementos energéticos.
Existe, portanto, uma necessidade sentida por um suplemento dietético que, por um lado, dê um reforço de energia e efeito sobre o músculo esquelético e, por outro lado, exerça ao mesmo tempo um efeito protetor tónico no aparelho cardiovascular do utilizador. 4
Na US 5889062 descreve-se uma formulação tópica para o tratamento do envelhecimento da pele compreende coenzima Qio, como um ingrediente relevante. Opcionalmente esta formulação pode conter L-carnitina. Suplementos nutricionais de acordo com a US BI 6479069 e WO 01/21208 AI contêm L-carnitina ou acetil L-carnitina, coenzima Qio, riboflavina e ácido pantoténico como componentes essenciais. A nicotinamida é usada como um ingrediente essencial além de propionil L-carnitina, coenzima Qi0, riboflavina e ácido pantoténico em suplementos alimentares da WO 01/74361 AI e US 2003/0129177 AI e co-formulação publicada num artigo de jornal (R. Vargiu et al., Physiology & Behavior Vol. 76 pp. 257-263, 2002). O objectivo da presente invenção é fornecer apenas tal um suplemento dietético.
Um objecto da presente invenção é, portanto, um suplemento dietético dotado de um reforço potente e efeito fornecedor de energia sobre o músculo esguelético e, ao mesmo tempo, um efeito protetor tónico sobre o aparelho cardiovascular de indivíduos gue se dedicam a atividades desportivas e/ou recreativas gue podem exigir esforço físico intenso e prolongado, que consiste na caracterização e componentes opcionais em combinação ou embalados separadamente de acordo com as reivindicações anexas. A proporção em peso-para-peso dos componentes (a) : (b) : (c) : (d) varia entre 10:0, 04:0.08:0, 4 para 1:4:4:20 e de preferência de 10:2:2: 2 a 1:1:1:5. 5 A atividade das "carnitinas" em geral, e de propionil L-carnitina, em particular, sobre o metabolismo lipidico é bem conhecida, como é a sua ação anti-aterosclerótica e a sua ação sobre as perturbações do metabolismo dos lipidos. 0 propionil L-carnitina, no entanto, difere das outras "carnitinas" na sua atividade cardiovascular especifica, apesar de participar, como as outras "carnitinas", acima de tudo, a nível mitocondrial, no papel metabólico importante relacionado com o β-oxidação de ácidos gordos e a síntese de ATP. 0 propionil L-carnitina toma parte em todas as atividades metabólicas características das "carnitinas", mas, ao contrário das outras, apresenta uma atividade mais pronunciado ao nível vascular, e especialmente ao nível da circulação periférica, apresentando-se assim como um agente terapêutico válido para a prevenção e tratamento de várias vasculopatias periféricas. 0 propionil L-carnitina é também superior às outras carnitinas em condições em que as outras carnitinas são incapazes de atuar, e esta característica particular está relacionada com a sua intervenção metabólica mais direta nos processos de utilização da energia ao nível mitocondrial e à presença do grupo propionilo, que distingue o seu efeito farmacológico do de outras moléculas semelhantes a um ponto tal que se torne uma entidade química por direito próprio, com propriedades superiores e diferentes dos das outras carnitinas. 6 0 propionil L-carnitina é um componente que ocorre naturalmente do conjunto de carnitinas e é sintetizado por meio de acetil-transferase de carnitina partindo a partir de propionil-Coenzima A. A sua administração a sujeitos humanos leva a um aumento na concentração plasmática de propionil L-carnitina que por sua vez provoca um aumento das concentrações plasmáticas da L-carnitina que requlam o seu conteúdo nas células com um aumento sobre o seu efeito oxidativo de ácidos qordos e utilização da qlucose. Além disso, a carnitina muscular transferase possui uma maior afinidade para propionil L-carnitina do que para a L-carnitina e, consequentemente, o propionil L-carnitina possui um qrau mais elevado de especificidade para o músculo cardíaco e esquelético. Transportando o grupo propionilo, o propionil L-carnitina aumenta a absorção deste componente pelas células musculares, particularmente aquelas do miocárdio. Isto pode ser de particular importância, uma vez que propionato pode ser usado pelas mitocôndrias como um substrato anaplerótico e de fornecimento de energia em condições anaeróbias. Deve recordar-se que o propionato não pode ser usado sozinho tendo em conta os seus efeitos colaterais.
Para além destes efeitos metabólicos, deve também ser lembrado que, devido à sua cadeia alcanoílo, o propionil L-carnitina exerce uma ação farmacológica específica através da ativação da vasodilatação periférica e inotropismo do miocárdio em condições em que as outras carnitinas estão inativas. 7
Além disso do propionil L-carnitina, o suplemento dietético pode ainda compreender uma "carnitina" selecionada de entre o grupo que consiste em L-carnitina, acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina e butirilo L-carnitina ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis. 0 que se quer dizer por um sal farmacologicamente aceitável de L-carnitina ou de um alcanoilo L-carnitina é qualquer sal destes com um ácido que não dê origem a efeitos tóxicos indesejáveis ou colaterais. Estes ácidos são bem conhecidos dos farmacologistas e pelos especialistas em tecnologia farmacêutica.
Exemplos de tais sais, mas não exclusivamente estes, são os seguintes: cloreto; brometo; iodeto; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartarato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glucose; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido, sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato e sulfonato de metano.
Uma lista de ácidos farmacologicamente aceitáveis aprovados pela FDA é dada em Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-217.
Para a preparação de formas de administração sólidas, tais como, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas e granulados, o uso de sais não-higroscópicos é o preferido. Os sais não-higroscópicos de propionil L-carnitina preferidos e de quaisquer outros alcanoilos L-carnitinas 8 presente são os mucates (ou galactarates), descritos na Patente US 5952379.
Sempre que, nas acima mencionadas formas de administração sólidas, a L-carnitina também está presente, o sal preferido desta carnitina é o fumarato ácido descrito na Patente US 4602039.
Em adição às suas caracteristicas de estabilidade e falta de higroscopicidade, a L-carnitina fumarato exerce uma dupla ação de proteção no que diz respeito ao metabolismo de proteínas: através de um aumento direto no metabolismo intermediário, que estimula indiretamente a biossíntese de proteínas e, como um resultado da mobilização de ácidos gordos, induz um efeito de poupança/proteção sobre os componentes da proteína muscular. O suplemento dietético de acordo com a invenção pode ainda compreender um ou mais dos seguintes componentes: f) um aminoácido selecionado de entre o grupo consistindo em valina, leucina e isoleucina ou suas misturas; g) uma creatina selecionada de entre o grupo consistindo em creatina e fosfocreatina ou suas misturas.
Uma forma de realização preferida do suplemento dietético da presente invenção em forma de dose unitária contém: 9 propionil L-carnitina a partir de 50 mg para 2000 mg coenzima Qio a partir de 5 mg para 2 00 mg riboflavina a partir de 5 mg para 2 00 mg ácido pantoténico a partir de 10 mg para 1000 mg
Por exemplo, uma formulação adequada para comprimidos é a seguinte: propionil L-carnitina 250 mg coenzima Qio 20 mg riboflavina 20 mg ácido pantoténico 20 mg O suplemento pode ainda compreender sais minerais, tais como, por exemplo, citrato dissódico, fosfato de potássio, lactato de cálcio e taurato de magnésio. O suplemento dietético da presente invenção é adequado para administração oral. O suplemento, mesmo quando compreendendo os aminoácidos acima mencionados, não deve ser utilizado como uma fonte única ou principal da nutrição numa base dia-a-dia. A parte complementar da dieta irá, por conseguinte, ser constituída por aminoácidos adequados, hidratos de carbono, lipidos, vitaminas e minerais. A quantidade de suplemento dietético tomado diariamente pode variar dentro de limites amplos, dependendo, por exemplo, da idade do sujeito e do peso, ou mediante a 10 intensidade e a complexidade do calendário de treino ou a atividade fisica do indivíduo. 0 potente efeito que a energia dá sobre o músculo esquelético e, ao mesmo tempo, o efeito protetor sobre o sistema cardiovascular que é conseguido com a dietética da presente invenção tem sido demonstrado por vários ensaios farmacológicos (alguns dos quais são descritos aqui abaixo) selecionados de tal forma a ser fortemente preditivo para o uso prático do suplemento no campo humano. Nestes testes, aos animais tratados com uma composição de acordo com a invenção foram administrados a formulação de comprimidos anteriormente descrito na dose de 50 mg/kg/dia durante sete semanas.
Exemplo 1
Melhoria da mecânica cardíaca por uma composição composta de propionil L-carnitina, coenzimaQ iq, riboflavina e um ácido pantoténico no rato.
Os efeitos mecânicos do tratamento de longo prazo (7 semanas) com um co-formulação de propionil L-carnitina, coenzima Qio, riboflavina e ácido pantoténico (esta composição a seguir vai ser mencionada como "HS122.1A"), foram estudados no músculo papilar ventricular esquerdo isolado de ratos (LVPM). A curva ativa de comprimento-tensão para LVPM tratados com HS122.1A foi elevada, com a tensão máxima (Po) em comprimento óptimo, 57% maior do que a de músculos de controlo. A suplementação não alterou a tensão passiva de 11 comprimento, o tempo-a-pico de tensão (TPT), ou meio-relaxamento de tempo (RT50), no entanto, a queda da taxa máxima de desenvolvimento da tensão (+ dT/dt) e a taxa máxima de tensão - dT/dt foram aumentados de 47% (p <0,001) e 54% (p <0,001), respectivamente, por suplementação.
Nas pós-cargas mais baixas (0,2 Po) a quantidade de encurtamento de ratos LVPM suplementados com HS122.1A foi 47% maior em relação aos ratos de controlo. A quantidade máxima de trabalho (1,24 ± 0,16 pj * CSA-1 * comprimento músculo-1)) resultou duas vezes tanto quanto os animais de controlo (0,58 ± 0,21 pj * CSA-1 * comprimento do músculo-1). A velocidade de encurtamento foi maior para os músculos dos ratos HS122. IA do que para os do grupo de controlo, em todas as cargas testadas. A velocidade máxima de encurtamento (Vmáx) , calculada com as equações de Hill, de 1,52 ± 0,14 mm * s-1 * comprimento do músculo-1 foi significativamente maior (p <0,05) do que o de 1 01 ± 0,21 mm * s-1 * comprimento do músculo-1 para o músculo de controlo. Os músculos de ratos suplementados foram encontrados para desenvolver uma tensão significativa (p <0,05) maior antes da velocidade de encurtamento ser reduzido a zero, a média 36, 76 ± 8,65 mN * mm em comparação com 23,35 ± 5,61 mN * mm-2 para ratos LVPM de controlo. Em relação à potência obtida como o produto entre a velocidade de encurtamento e cargas levantadas, o valor máximo (9,24 ± 2,22 mW * CSA -1 * comprimento do músculo-11 foi duas vezes maior nos ratos suplementados com HS122.1A (p <0,05) como nos ratos de controlo (4,44 ± 1,02 mW * CSA -1 * comprimento do músculo-1) . 12
Em conclusão a suplementação HS122. IA resultou em melhoria das funções cardíacas e contratilidade no rato.
Foram utilizados 20 ratos machos Wistar obtidos a partir de Charles River, Itália. Os animais foram mantidos numa jaula, em condições ambientais controladas (12-h ciclo de luz-escuro, 22-24°C, 40-50% de humidade), e receberam alimento e água ad libitum.
Os animais foram distribuídos aleatoriamente para receber diariamente, por gavagem, durante 7 semanas, quer um tratamento em branco consistindo em carboxi-metil celulose (CMC) ou HS122.1A, uma co-formulação contendo (Mg/kg/d em CMC): propionil-L-carnitina (35,02), coenzima Qio (2,77), riboflavina (2,77), ácido pantoténico (2,77). Dez ratos receberam HS122.1A e dez ratos receberam CMC. O CMC é comummente utilizado para facilitar uma suspensão de substâncias pulverizadas ou insolúveis.
Determinação do peso corporal.
Cada animal foi pesado diariamente numa balança Mettler (Suíça) , com precisão de ± lg a fim de estabelecer a quantidade de HS122.1A ou veículo a ser administrado a cada rato.
Preparação muscular e montagem.
Após o período de suplementação (7 semanas) os animais foram anestesiados com éter e eutanásia seguida por excisão rápida do coração. O coração foi inicialmente colocado em 13 solução de Krebs. Sob estereomicroscópio (16 x, Zeiss) o músculo papilar esquerdo foi retirado com uma pequena porção do ventrículo. 0 músculo papilar foi montado entre dois pequenos grampos metálicos (Fine Science Tools, Vancouver, Canadá) e colocados verticalmente numa câmara de perspex encamisada (10 ml) contendo solução de Krebs, com a extremidade inferior (a extremidade da parede ventricular) ligada a um transdutor de força (Mod. wpl Fort 10, 2200 μ * V * V * _1 g-1, ADInstrument, Pty Ldt. Austrália), que foi montado na câmara. A extremidade superior ligada através de um fio de aço cuidadosamente endireitado a uma alavanca isotónica de um transdutor de deslocamento linear (momento de inércia 35 g * cm"2, torque <0,1 g * cnf1' Basile Comerio, Itália). 0 braço de alavanca transdutora (fulcro-órgão comprimento de anel: 10 cm, alcance de operação: ± 15 °) foi feito de uma parede fina de tubo cónico de fibra de carbono. A alavanca de carregamento braço foi fornecida com um contrapeso cilíndrico de liga de tungsténio movendo-se ao longo de uma escala de produção de uma variação de carga de 0,01 g/passo. Cada experiência foi realizada com dois músculos de controlo e ratos suplementados com HS122.1A, respectivamente, contraindo simultaneamente em dois banhos de órgãos. Cada preparação foi inicialmente permitida contrair isotonicamente a uma frequência de 0,06 Hz sob uma carga de 10 mN enquanto em solução. Este período de equilíbrio inicial durou 40-60 min e foi considerado completo quando o desempenho mecânico tinha estabilizado.
Registos de comprimento de tensões. definidos com uma foi feita
Após o período de equilíbrio os músculos foram para contrair isometricamente e estimulados frequência de 0,06 Hz. A determinação preliminar 14 do comprimento óptimo para a produção de tensão máxima desenvolvida (Lmax) . Os comprimentos de músculo foram alterados por passos incrementais de 0,1 mm e os músculos foram deixados equilibrar durante um período de cerca de 5 minutos a cada novo comprimento. O comprimento óptimo (Lmax) foi determinado como o ponto de produção máxima de tensão desenvolvida durante esta sequência de comprimentos musculares crescentes. Os músculos foram então esticados a 1,06 Lmax e reduzidos ao comprimento selecionado por decrementos de 0,02 Lmax de 1,06 a 0,94 Lmax. A fim de minimizar os efeitos do stress no relaxamento os músculos foram deixados equilibrar durante um período de 5 minutos a cada novo comprimento. As propriedades mecânicas desta preparação permanecem relativamente estáveis durante muitas horas e foram obtidas curvas de comprimento-tensão reprodutíveis.
Registos de força-velocidade.
Após a conclusão dos registos isométricos e após 20-30 minutos subsequentes de equilíbrio isotónico foram realizadas experiências. A resposta curta à estimulação elétrica foi registada pela técnica clássica de pós-carga isotónica. Inicialmente, uma pré-carga correspondente à tensão de repouso (RT) registada em Lmax (ver Tabela 1) foi aplicada ao músculo. As preparações foram depois carregadas por incrementos progressivos de 20%, 40%, 60%, 80%, 100% Po. Em qualquer carga, a tensão desenvolvida e o encurtamento foram registados simultaneamente. 15 QUADRO 1 (peso corporal e do órgão)
Tratado
Controlo
Os valores são média ± desvio padrão. No tratado com n = 10 animais. 161.2 ± 14,5 339,0 ± 20,2 967.3 ± 99, 8 12,4 ± 3,2
Peso corporal inicial Peso final (g)
Peso do coração (mg) Peso LVPM (mg) 175, 2 ± 10,1 338,9 ± 27,9 930,7 ± 80,7 12,1 ±1,9 controlo e no grupo
Estimulação elétrica.
Foram fornecidos estímulos eléctricos por eléctrodos de platina paralelos com entrega de 5 ms pulsos de onda quadrada em intensidades de corrente (8-14 mA) que eram 10% maior do que o mínimo necessário para produzir a resposta mecânica. A estimulação do campo elétrico transversal foi fornecida aos elétrodos por corrente constante de alta potência (Multiplexing pulser booster, Basile, Comerio, Itália) conectada a um estimulador PowerLab (ADInstruments, Pty Ldt Austrália) . Tensões de contração isométrica e isotónica foram registadas numa frequência de 0,06 Hz.
Soluções. A solução de Krebs tinha a seguinte composição (mM) : NaCl 123, KC1 6,0, CaCl2 2,50, MgS04 1,2, NaHC03 20, KH2P04 1,2. Glicose 11. A solução foi continuamente gaseificada com uma mistura de 95% 02 e 5% de C02 durante a dissecção dos músculos, bem como durante a experiência actual. 16
Temperatura A temperatura foi mantida constante a 30 ± 0,5°C durante toda a experiência por circulação de água a partir de um tanque com termostato (Basile, Comerio, Itália) através da camisa em torno da câmara do músculo.
Sistema de registo
Os sinais experimentais isométricos e isotónicos foram registados e analisados por um computador (Pentium IV Pro 512 MB de RAM, software gráfico V.4.1.2) equipado com um programa conversor analógico-digital (PowerLab, ADInstruments, Pty Ldt Austrália).
Determinação de curva comprimento-tensão. A cada incremento de comprimento foram medidas as tensões de repouso e desenvolvimento. A tensão de repouso foi medida a partir da tensão da linha de base, (determinado com incrementos de tensão mínima registadas: 0,01-0,025 mN) no período de repouso pouco antes da próxima alteração de comprimento. A tensão total foi medida entre o pico de tensão desenvolvida e a tensão inicial, a tensão desenvolvida foi medida como a diferença entre as tensões totais e de descanso.
Os valores de tensão foram normalizados na área da seção transversal (CSA) . A área em corte transversal de cada músculo foi calculada a partir da equação A = M/pL, em que M é massa (g) p é a densidade (g/ml) e numericamente igual à gravidade específica, e L é o comprimento (mm) . A 17 gravidade especifica do tecido banhado em solução de Krebs- bicarbonato, tal como picnoinétrica, era 1,056. medido em Lmax. determinado pela técnica 0 comprimento muscular foi
Determinações da curva força-velocidade e da potência da carga.
Um primeiro passo de processamento para a análise de ondas de encurtamento experimental foi a remoção de ruído, isto é, a estimativa do sinal desconhecido de interesse a partir dos dados ruidosos disponíveis. Os dados de remoção de ruiído foram obtidos por Daubechies Discrete Wavelet Transform. Em cada pós-carga aplicada, a velocidade de encurtamento foi tomada como o pico da velocidade obtida pelo cálculo da média das maiores velocidades alcançadas por encurtamento de onda. A relação entre a velocidade de encurtamento e a carga foi determinada representando graficamente a tensão desenvolvida versus a velocidade de pico de encurtamento para cada pós-carga. A velocidade de encurtamento foi normalizada para o comprimento do músculo e foi expressa como mm * s-1 * comprimento do músculo-1.
As curvas de poder-carga foram obtidas multiplicando a força pela velocidade em cada pós-carga aplicada. 18
Análise estatística.
A fim de verificar as diferenças entre os grupos de controlo e suplementado, foi realizada uma análise de variância (ANOVA) e p <0,05 foi considerado significativo. As determinações comprimento-tensão, encurtamento, diminuição de velocidade de trabalho, e energia foram representadas graficamente em termos de valores médios ± DP
Resultados
As caracteristicas gerais dos animais e LVPM suplementados com HS122.1A e ratos de controlo podem ser vistas na Tabela I.
As medições de peso do coração, peso corporal, e relação peso do coração peso corporal entre os grupos não mostraram qualquer diferença. Não foi encontrada nenhuma diferença significativa quando o comprimento do músculo, massa muscular e área transversal resultante seccional foram comparadas entre os suplementados com HS122.1A e ratos de controlo.
Medidas isométricas. Determinações de comprimento-tensão.
Os efeitos de HS122.1A sobre o mecanismo Frank-Starling do músculo papilar de rato são mostrados nos traços representativos experimentais e relações de comprimento-tensão sobre LVPM de suplementado com HS122.1A e ratos de controlo relatados na Fig. 1. Os traços experimentais 19 representativos (Fig. 1 A-B) (repouso e eletricamente induzida) relatam a tensão típica de contração ativa registada em decréscimos de comprimento selecionados (0,02 Lmax) de 1,06-0, 94 Lmax em dois LVPMs suplementados com
HS122.1A (Fig. IA) e ratos de controlo (Fig. 1B) . O comprimento muscular foi progressivamente reduzido para o tamanho selecionado por decrementos de 0,02 Lmax de 1,06 a 0,94 Lmax. A relação comprimento-tensão (Fig. 1C-D) é apresentada para LVPMs suplementados com HS122.1A (Fig. 1C) e (Fig. 1D) ratos de controlo (os valores são médias ± DP de 10 experiências) . Como mostrado no diagrama da Fig. 1C, a tensão de comprimento ativo dos músculos suplementados aumenta com o pico de força (PG) gerado em Lmax 36, 76 ± 8,65 mN * mm-2' que resultou 57% maior se comparado com o grupo de controlo (23, 35 ± 5,61 mN * mnT2) (p <0,001) (Figura 1D). A suplementação não alterou significativamente o comprimento-tensão passiva de LVPMs, no entanto as curvas de tensão total foram maiores (p <0,05) para ratos suplementados durante toda a gama de comprimentos musculares estudados.
Um efeito inotrópico positivo do HS122.1A foi observado em índices de temporização isométricos. Os parâmetros mecânicos foram obtidos em contrações isométricas sobre LVPM suplementados com HS122.1-A (A) e ratos de controlo (b) e são mostrados na Fig. 2 (os valores foram normalizados para a área transversal e são representados como valores médios ± DP de 10 experiências) . Como relatado na Fig. 2, a taxa máxima de desenvolvimento da tensão (+ dT/dt) e a taxa máxima de queda de tensão (-dT/dt) resultou num aumento de 47% (p <0,001) e 54% (p <0,001), respectivamente, em ratos suplementados (Fig. 2A) em comparação com as de controlo (Fig. 2B). A suplementação 20 não alterou o tempo-a-pico (TPT) , e o tempo de meio-relaxamento (RT50) (período de tempo necessário para atingir o pico de tensão desenvolvida para reduzir de 50% do seu valor máximo).
Medições Isotónlcas. Encurtamento, trabalho, velocidade de encurtamento e determinação da energia
Encurtamento, trabalho, velocidade de encurtamento e de energia determinados com suplementados HS122.1A e LVPMs de controlo (Fig. 3; encurtamento e velocidade de encurtamento foram normalizados para o comprimento do músculo. Trabalho e energia foram normalizados para o comprimento do músculo e área transversal (CSA). Cada valor representa a média ± SD de 10 músculos). Um efeito inotrópico positivo foi também encontrado em parâmetros isotónicos registados em LVPMs de ratos suplementados com HS122.1A. A Fig. 3 representa os traços representativos experimentais de contrações isotónicas, e o encurtamento e a força registados nas pós-cargas diferentes gue variam de 20% a 100% de Po sobre um LVPM suplementado com HS122.1A (Fig. 3A) e ratos de controlo (Fig. 3B). Encurtamento e trabalho obtidos em LVPMs suplementados com HS122.1A (C) e ratos de controlo (D) são apresentados na Fig. 3C-D. Como mostrado na Fig. 3C nas pós-cargas mais baixas (0,2 P0) , o encurtamento máximo de ratos LVPM suplementados com HS122.1A foi de 47% de aumento em relação aos ratos de controlo (Fig. 3D) (p <0,05). A quantidade máxima de trabalho normalizado para a área transversal e comprimento do músculo (1,24 ± 0,16 μύ) (Fig. 3C) resultaram em duas vezes mais (p <0,01) do que nos animais do grupo de controlo (0,58 ± 0,21 μύ) (Fig. 3D) . A Fig. 3E-F reporta 21 uma velocidade de curva de encurtamento determinada com equação Hill sobre um LVPM único a partir dos ratos suplementados (Fig. 3E) e de controlo (Fig. 3F). A curva de força-velocidade representativa é linearizada para se obter a constante de Hill, a, b, os quais são determinados com um LVPM de ratos suplementados com HS 122. IA (Fig. 3E) e de controlo (Fig. 3F) . Na inserção, a equação de Hill para uma hipérbole (P + a) (V + b) = (Po + a) b, foi arranjada para a sua forma linear, (P0-P)/V = 1B (P + a) , e (P0 - b)/V representado graficamente como uma função de P. Esta curva será linear se os pontos a partir da qual ela é tomada formar uma verdadeira hipérbole, (P = carga, V = velocidade de encurtamento, e a e b são constantes). A força-velocidade e potência desenvolvida a partir de determinados com ratos LVPMs suplementados com HS122.1A (Fig. 3G) e de controlo (Fig. 3H) , é mostrado na Fig. 3G-H. A velocidade de encurtamento é maior para os músculos de ratos HS122.1A (Fig. 3G) do que para o grupo de controlo (Fig. 3H) em todas as cargas aplicadas. Nos músculos suplementados a velocidade máxima de encurtamento (Vmax) de 1,52 ± 0,14 mm * S”1 * comprimento do músculo-1 foi significativamente maior (p <0,05) do que de 1,01 ± 0,21 mm * S”1 * comprimento do músculo _1 para o músculo de controlo. Os músculos de ratos suplementados foram encontrados desenvolver uma tensão significativa maior (p <0,05) antes da velocidade de encurtamento ser reduzida a zero de média 36, 76 ± 8,65 mN * mm”2 em comparação com 23, 35 ± 5,61 mN * mm ”2 para ratos LVPM de controlo. Em relação à potência obtida como o produto entre a velocidade de encurtamento e cargas levantadas, o valor máximo (9,24 ± 2,22 mW * CSA 1 * comprimento do músculo”11 foi duas vezes maior nos ratos suplementados com HS 122,1 A- (p <0,05) (Fig. 3G) como nos 22 ratos de controlo (4,44 ± 1,02 pW * CSA 1 * comprimento do músculo'1’ (Fig. 3H) .
Discussão
Os presentes resultados demonstram que o tratamento com HS122.1A, uma co-formulação de propionil L-carnitina, coenzima Qio, riboflavina e ácido pantoténico, provoca mudanças funcionais positivas sobre as funções mecânicas dos músculos cardíacos no rato. Em particular o HS122.1A melhora o mecanismo de Frank-Starling aumentando a velocidade de encurtamento, encurtamento, trabalho, e energia do músculo papilar.
Um aumento no número total de filamentos contrácteis pode ter contribuído para aumentar a tensão ativa desenvolvida observada nos músculos cardíacos e lisos. O tratamento, no entanto, não parece influenciar a densidade dos filamentos contrácteis, uma vez que não foram encontradas diferenças significativas em amostras de peso seco/peso corporal entre animais suplementados e de controlo. Além disso os danos nas fibras foram possivelmente minimizados usando uma porção da parede ventricular para prender o músculo no clipe transdutor.
Sabe-se que a velocidade máxima de encurtamento está correlacionada com a taxa de hidrólise de ATP, que é catalisada por miosina ATPase. Numa base teórica o aumento da velocidade de encurtamento observada em todos os espécimes provenientes dos animais suplementados pode surgir a partir de: 1) aumento na quantidade e/ou atividade 23 de miosina ATPase, 2) uma maior disponibilidade de ATP em células individuais musculares contrácteis.
Em conclusão os nossos resultados indicam que HS122.1A melhora a atividade bioenergética de células do músculo cardíaco, possivelmente com base na produção acrescida de energia. 24

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Suplemento dietético que consiste em: - como ingredientes ativos, uma combinação de ou em misturas embaladas separadamente: a) propionil L-carnitina ou um seu sal farmacologicamente aceitável e, opcionalmente, uma carnitina selecionada de entre o grupo consistindo em L-carnitina, acetil-L-carnitina, valerilo-L-carnitina, isovaleril-L-carnitina e butiril-L-carnitina, ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis ou suas misturas; b) coenzima Qio; c) riboflavina; d) ácido pantoténico; e - os seguintes componentes opcionais : f) um aminoácido selecionado de entre o grupo consistindo em valina, leucina, isoleucina ou suas misturas; g) uma creatina selecionada de entre o grupo consistindo em creatina e fosfocreatina ou suas misturas; e h) um sal mineral.
  2. 2. Suplemento dietético da reivindicação 1 em que o sal farmacologicamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em: cloreto, brometo, iodeto, aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido, fosfato, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, glicerofosfato, fosfato de glucose, lactato, maleato, maleato ácido, mucato, orotato, oxalato, oxalato ácido, sulfato, sulfato ácido, tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato e sulfonato de metano. 1
  3. 3. Suplemento dietético da reivindicação 1, em que o sal mineral (h) é selecionado a partir do grupo consistindo em citrato dissódico, fosfato de potássio, lactato de cálcio e taurato de magnésio.
  4. 4. Suplemento dietético da reivindicação 1, em que a proporção em peso (a): (b): (c): (d) varia entre 10:0,04:0,08:0.4 para 1:4:4:20.
  5. 5. Suplemento dietético da reivindicação 4, em que a proporção em peso (a): (b): (c): (d) varia de 10:2:2:2 para 1:1:1:5.
  6. 6. Suplemento dietético da reivindicação 1, na forma de comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e granulados.
  7. 7. Suplemento dietético da reivindicação 6 em forma de dosagem unitária compreendendo: propionil L-carnitina a partir de 50 mg para coenzima Qi0 a partir de 5 mg para riboflavina a partir de 5 mg para ácido pantoténico a partir de 10 mg para 2.000 mg 2 00 mg 200 mg 1.000 mg.
  8. 8. Método para facilitar a capacidade da musculatura esquelética para sustentar períodos prolongados de atividade física intensa compreendendo a administração de um suplemento dietético de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7.
  9. 9. Método de fornecimento de energia e reforço do músculo esquelético compreendendo a administração de um 2 das suplemento dietético de acordo com qualquer reivindicações 1 a 7. 3
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