BRPI0617487A2 - suplemento dietÉtico que proporciona energia aos mésculos esquelÉticos e protege o aparelho cardiovascular - Google Patents

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Abstract

<B>SUPLEMENTO DIETÉTICO QUE PROPORCIONA ENERGIA AOS MéSCULOS ESQUELÉTICOS E PROTEGE O APARELHO CARDIO VASCULAR <D>São descritas suplementos dietéticos que proporcionam energia e resistência aos músculos esqueléticos e facilitam a capacidade dos músculos esqueléticos de sustentar períodos prolongados de atividade física, contendo propionil-L-carnitina ou um de seus sais, coenzima Q10, nicotinamida, riboflavina, ácido pantotênico e, opcionalmente, outros componentes tais como aminoácidos e creatinas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SUPLEMENTODIETÉTICO QUE PROPORCIONA ENERGIA AOS MÚSCULOS ESQUELÉ-TICOS E PROTEGE O APARELHO CARDIOVASCULAR".
A presente invenção refere-se a um suplemento dietético queproporciona energia visando particularmente a facilitar a adaptação da mus-culatura esquelética e cardíaca de pacientes engajados em atividade físicae/ou recreativa que pode ser particularmente intensa e prolongada. Qualquerum engajado em atividades esportivas, seja como profissional seja comoamador, deseja obter o mais rápido possível e prolongar tanto quanto possí-vel o grau máximo de adaptação dos músculos esqueléticos à capacidadede sustentar períodos prolongados de atividade física intensa.
A procura por condicionamento físico ótimo pode favorecer o usoinapropriado de fármacos, particularmente esteróides. É bem-conhecido quetais fármacos podem aumentar a síntese de proteínas e, conseqüentemente,reforçar o crescimento da massa muscular em uma extensão maior que aque pode ser obtida por treinamento e dieta. Contudo, o uso de tais fárma-cos é inquestionavelmente prejudicial à saúde, bem como é ilegal quandopraticado em esporte profissional.
Portanto, é óbvio que o único meio correto de alcançar a metamencionada acima consiste em programas de treinamento longos suporta-dos por dietas adequadas e apropriadamente suplementadas.
Assim, mais ou menos recentemente, vários suplementos dieté-ticos foram propostos com o objetivo de reforçar as dietas de pessoas enga-jadas em atividade física intensa, seja em nível profissional ou amador.
A grande maioria desses suplementos devota particular atençãoao metabolismo da musculatura esquelética que requer uma vasta faixa denutrientes para a síntese protéica, incluindo principalmente aminoácidos. Defato, já que quase todos os aminoácidos, se essenciais ou não, são substra-tos requeridos pelas células do músculo para tal síntese, suplementos dieté-ticos têm sido comercializados agora, por algum tempo, contendo misturasde aminoácidos em várias razões em peso para peso em combinação comingredientes ativos e nutrientes (vide, por exemplo, a Patente US 4.687.782e Patente US 5.292.538).
Por outro lado, com outros suplementos dietéticos a atenção éfocada mais exatamente na produção de energia e assim de ATP. Os ingre-dientes que caracterizam esses suplementos são, portanto, principalmentecoenzima Qio e creatina.
A coenzima Qio desempenha um papel fundamental no transpor-te de elétrons ao longo da cadeia respiratória mitocondrial, que é necessáriapara as transformações de energia requeridas para a produção de ATP.
A função fisiológica da creatina, que é parcialmente biossinteti-zada no fígado e rins e parcialmente ingerida com a dieta, é também extre-mamente importante em termos de energia: na musculatura, mas tambémno cérebro, fígado e rins, a creatina absorve reversivelmente o grupo fosfóri-co do ATP e desempenha o papel de reserva de radicais fosfóricos ricos emenergia.
A importância dessa reação provém do fato que o ATP não podese acumular nos tecidos acima de um limite muito modesto. É a fosfocreati-na presente nos tecidos em quantidades de cerca de cinco vezes mais altasque o ATP que assegura seu suprimento. De fato, mesmo depois de um e-xercício físico somente moderado, a fosfocreatina diminui na musculaturaesquelética em uma extensão mais acentuada que ATP, demonstrando quea fosfocreatina refosforila o ATP, na medida em que o ATP é desfosforilado.Quando a taxa de produção metabólica de ATP excede sua taxa de uso, afosfocreatina é formada. Assim, a fosfocreatina constitui um depósito de e-nergia imediatamente reutilizável adequado para "tamponar" necessidadesenergéticas acima da taxa de síntese de ATP em processos metabólicosfosforilantes.
Em resumo, com os suplementos dietéticos existentes, há, porum lado, uma tendência de aumentar a massa muscular e, por outro lado,constituir reservas de energia que tornam a energia imediatamente "consu-mível" disponível quando a intensidade do esforço físico a requer.
A intensificação da musculatura e a disponibilidade aumentadade energia favorecida por esses suplementos alimentícios conhecidos cau-sam, contudo, ainda graves efeitos colaterais, particularmente em pacientesque, já que não praticam esporte profissionalmente e assim não são subme-tidos periodicamente a check-ups completos, podem ser induzidos a se en-gajarem em desempenhos físicos que excedem seus limites de resistênciafisiológica sem que eles necessariamente percebam essa situação.
Tais pacientes constituem a maioria dos usuários de suplemen-tos dietéticos e uma proporção considerável deles é constituída de indiví-duos que não são mais jovens ou podem ser decididamente idosos, quemuito raramente se submetem a chech-ups médicos para assegurar a suaadequabilidade à atividade física a que eles se comprometem e para estabe-lecer os limites de intensidade e esforço além do qual é perigoso ele própriose pressionar.
Já que o sistema cardiovascular é particularmente aquele que émais fortemente submetido à tensão por qualquer tipo de atividade física ouesportiva, pode haver pouca dúvida quanto ao perigo óbvio que esses pró-prios usuários estão se expondo, por que a propensão deles de suportarcargas de fadiga e estresse físico desproporcionados para o estado e inte-gridade do aparelho cardiovascular pode ser aumentada consideravelmentequando consomem tais suplementos que proporcionam energia.
Observou-se, portanto, que há necessidade de um suplementodietético que, por um lado, tenha um efeito provedor de energia e fortificantena musculatura esquelética e, por outro lado, exerça, ao mesmo tempo, umefeito tônico protetor do aparelho cardiovascular do usuário.
O objetivo da presente invenção é justamente proporcionar talsuplemento dietético.
Portanto, um objeto da presente invenção é um suplemento die-tético dotado de um potente efeito fortificante e que proporciona energia àmusculatura esquelética e, ao mesmo tempo, um efeito tônico protetor aoaparelho cardiovascular de indivíduos que se engajam em atividades espor-tivas e/ou recreativas que podem requerer esforço físico intenso e prolonga-do, em que os componentes caracterizadores dele, em combinação ou em-balados separadamente, compreendem:a) proprionil L-carnitina ou um de seus sais farmacologicamente
aceitáveis,
b) coenzima Q10,
c) riboflavina, e
d) ácido pantotênico.
A razão em peso para peso dos componentes (a):(b):(c):(d) variade 10:0,04:0,08:0,4 a 1:4:4:20 e preferivelmente de 10:2:2:2 a 1:1:1:5.
A atividade das "carnitinas" em geral, e do propionil L-carnitinaem particular, no metabolismo lipídico é bem-conhecida, assim como sua ação antiaterosclerótica e sua ação nos distúrbios do metabolismo.
Contudo, propionil L-carnitina difere das outras "carnitinas" emsua atividade cardiovascular específica, apesar de participar, como as outras"carnitinas", acima de tudo, em nível mitocondrial, no importante papel meta-bólico relacionado à β-oxidação de ácidos graxos e síntese de ATP. Propionil L-carnitina toma parte em todas as atividades metabó-licas características das "carnitinas", mas, diferentemente das outras, apre-senta uma atividade mais pronunciada no nível vascular, e particularmenteno nível da circulação periférica, se apresentando, assim, ela mesma, comoum agente terapêutico válido para a prevenção e o tratamento de várias vasculopatias periféricas. Propionil L-carnitina é também superior às outrascarnitinas em condições nas quais as outras carnitinas são incapazes de agir,e esta particular característica está relacionada à sua intervenção metabólicamais direta nos processos de utilização de energia no nível mitocondrial e àpresença do grupo propionila que distingue seu efeito farmacológico daquele de outras moléculas similares em tal extensão que o torna uma entidadequímica em seu próprio direito, com propriedades superiores e diferentesdaquelas das outras carnitinas.
Propionil L-carnitina é um componente natural do grupo de carni-tinas e é sintetizada por meio da carnitina acetil-transferase partindo da pro- pionil-Coenzima A.
Sua administração a pacientes humanos leva a um aumento nasconcentrações plasmáticas da propionil L-carnitina, que por sua vez causaum aumento nas concentrações plasmáticas de L-carnitina, que regulam seuteor nas células com um aumento de seu efeito oxidante sobre os ácidosgraxos e utilização da glicose. Além disso, a carnitina transferase muscularpossui uma grande afinidade com propionil L-carnitina que com L-carnitina, e,conseqüentemente, a propionil L-carnitina possui um grau maior de especifi-cidade para musculatura cardíaca e esquelética. O transporte do grupo pro-pionila, particularmente a propionil L-carnitina aumenta a absorção destecomponente pelas células musculares, particularmente aquelas do miocárdio.Isso pode ser de particular importância, já que propionato pode ser usadopelas mitocôndrias como um substrato anaplerótico e fornece energia emcondições anaeróbicas. Deve ser relembrado que o propionato não pode serusado sozinho por causa dos efeitos colaterais.
Com exceção aos efeitos metabólicos, deve ser também relem-brado que, devido a sua cadeia alcanoíla, propionil L-carnitina exerce umaação farmacológica específica por ativação da vasodilatação periférica e ino-tropismo do miocárdio em condições nas quais as outras carnitinas estãoinativas.
Além da propionil L-carnitina, o suplemento dietético pode com-preender ainda uma "carnitina" selecionada do grupo que consiste em L-carnitina, acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina e butiril L-carnitina ou seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Por um sal farmacologicamente aceitável de L-carnitina ou deuma alcanoil L-carnitina deve ser entendido qualquer sal destas com um áci-do que não produza efeitos tóxicos ou colaterais indesejados. Esses ácidossão bem-conhecidos dos farmacologistas e de especialistas em tecnologiafarmacêutica.
Exemplos de tais sais, mas de modo algum exclusivamente es-tes, são os seguintes: cloreto; brometo; iodeto; aspartato, aspartato ácido;citrato, citrato ácido; tartarato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato áci-do; glicerofosfato; glicose fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; mucato;orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluora-cetato e metanossulfonato.Uma lista de ácidos farmacologicamente aprovados pelo FDA édada na Int. J. Pharm.. 33, 1986, 201-217, sendo a última publicação incor-porada no presente relatório descritivo a título de referência.
Para a preparação de formas de administração sólidas, tais co-mo, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas e granulados, o uso de saisnão higroscópicos é preferido. Os sais não higroscópicos de propionil L-carnitina e de quaisquer outras alcanoil L-carnitinas, preferidos, são os mu-catos (ou galactaratos), descritos na Patente US 5.952.379, que é aqui in-corporada a título de referência.
Sempre que, nas formas de administração, sólidas, acima men-cionadas, L-carnitina está também presente, o sal preferido desta carnitina éo fumarato ácido descrito na Patente US 4.602.039, que é aqui incorporadaa título de referência.
Além destas características de estabilidade e falta de higrosco-picidade, fumarato de L-carnitina exerce uma ação protetora dupla com rela-ção ao metabolismo protéico: através de um aumento direto do metabolismointermediário, ele estimula indiretamente a biossíntese protéica e, como re-sultado da mobilização de ácidos graxos, induz um efeito poupador/protetornos componentes de proteína da musculatura.
O suplemento dietético, de acordo com a presente invenção,pode ainda compreender um ou mais dos seguintes componentes:
f) um aminoácido selecionado do grupo que consiste em valina,Ieucina e isoleucina ou misturas destas;
g) uma creatina selecionada do grupo que consiste em creatinae fosfocreatina ou misturas destas.
O suplemento dietético da presente invenção, em forma de doseunitária, contém:
<table>table see original document page 7</column></row><table>Por exemplo, uma formulação adequada para comprimidos é aseguinte:
<table>table see original document page 8</column></row><table>
O suplemento pode compreender ainda sais minerais, tais como,por exemplo, citrato dissódico, fosfato monopotássico, Iactato de cálcio etaurato de magnésio. O suplemento dietético da presente invenção é adequadopara administração oral. O suplemento dietético, mesmo quando compreen-dendo os aminoácidos mencionados acima, não devem ser usados comofonte única ou principal da nutrição, com base no dia-a-dia.
Portanto, a parte complementar da dieta consiste em aminoáci-dos, carboidratos, lipídios, vitaminas e minerais apropriados.
A quantidade de suplemento dietético tomada diariamente podevariar dentro de limites amplos, dependendo, por exemplo, da idade e pesodo paciente, ou da intensidade e complexidade do programa de treinamentoou da atividade física na qual o indivíduo está engajado.
O potente efeito proporcionar energia à musculatura esqueléticae, ao mesmo tempo, o efeito protetor sobre o sistema cardiovascular que éalcançado com a dieta da presente invenção, foram mostrados por váriostestes farmacológicos (alguns dos quais estão descritos abaixo) seleciona-dos de tal modo a serem um forte prognóstico para o uso prático do suple-mento no campo humano. Nesses testes, os animais tratados com umacomposição de acordo com a invenção foram administrados com a formula-ção em comprimido previamente descrita, na dose de 50 mg/kg/dia, por setedias.
Exemplo 1
Aperfeiçoamento da mecânica cardíaca por uma composição composta dePropionil L-Carnitina. Coenzima Q10. Riboflavina e Ácido Pantotênico no rato
O efeitos mecânicos do tratamento de longo prazo (7 semanas)com uma co-formulação de Propionil L-carnitina, Coenzima Q10, Riboflavinae Ácido pantotênico (essa composição daqui por diante será denominada"H5122.1 A") foram estudados no músculo papilar ventricular esquerdo(LVPM) isolado de rato.
A curva de comprimento-tensão ativa para LVPM tratado comHS 122.1 A estava elevada, com tensão máxima (P0) em comprimento ótimo,57% maior que dos músculos de controle. A suplementação não alterou ocomprimento-tensão passiva, tensão de tempo-para-pico (TPT), ou tempo demeia-relaxação (RT50); contudo, a taxa máxima de desenvolvimento de ten-são (+dT/dt) e a taxa máxima de queda de tensão - dT/dt foram aumentadasde 47% (p< 0,001) e 54% (p< 0,001) respectivamente, por suplementação.
Nas menores pós-cargas (0,2 P0), a quantidade de encurtamen-to de LVPM de ratos suplementados com HS122.1A foi suplementada de47% em comparação com os ratos de controle.
A quantidade máxima de trabalho (1,24 ± 0,16 μϋ * CSA1 * com-primento de músculo"1) resultou duas vezes maior nos animais de controle(0,58 ± 0,21 μϋ * CSA'1 * comprimento de músculo"1). A velocidade de encur-tamento para músculos de ratos com HS122.1A foi maior que para ratos decontrole em todas as cargas testadas. A velocidade máxima de encurtamen-to (Vmax) calculada com as equações de Hill1 de 1,52 ± 0,14 mm * s"1 * com-primento de músculo"1 foi significantemente maior (p< 0,05) que de 1,01 ±0,21 mm* s"1 de comprimento de músculo"1 para músculo de controle. Verifi-cou-se que os músculos de ratos suplementados desenvolveram uma ten-são significantemente maior (p< 0,05) antes da velocidade de encurtamentoter sido reduzida para zero fazendo uma média de 36,76 ± 8,65 mN * mm"2em comparação com 23,35 ± 5,61 mN * mm"2 para LVPM de ratos de contro-le. Com relação à energia obtida como o produto entre a velocidade de en-curtamento e cargas levantadas, o valor máximo (9,24 ± 2,22 μ\/ν * CSA1 *de comprimento de músculo"1) foi duas vezes mais alto em ratos suplemen-tados com HS122.1 A (p< 0,05) que em ratos de controle (4,44 ± 1,02 μνν *CSA1 * de comprimento de músculo'1).
Concluindo, a suplementação com HS122.1A resultou em fun-ções cardíacas aperfeiçoadas e contratilidade no rato.Vinte ratos Wistar obtidos da Charles River, Itália, foram usados.Os animais foram mantidos em um alojamento para animais, sob condiçõesambientais controladas (ciclos de 12 horas no escuro-claro, 22-24°C, umida-de de 40-50%) e receberam alimento e água à vontade.
Os animais foram designados, aleatoriamente, para receberemdiariamente, por gavagem, durante sete semanas, tanto um tratamento combranco consistindo em carboximetil celulose (CMC) ou HS122.1A, uma co-formulação contendo (mg/kg/dia de CMC); propionil-L-creatina (35,02), co-enzima Q10 (2,77), riboflavina (2,77), ácido pantotênico (2,77). Dez ratos re-ceberam HS122.1A e dez ratos receberam CMC. CMC é comumente usadapara facilitar a suspensão das substâncias pulverizadas ou insolúveis.
Determinação de peso corporal
Cada animal foi pesado diariamente em uma balança Mettler(Suíça), com precisão de ± 1 g de modo a estabelecer a quantidade deHS122.1 A ou veículo a ser administrado a cada rato.
Preparação e montagem dos músculos
Depois do período de suplementação (7 semanas), os animaisforam anestesiados com éter, e eutanásia feita em seguida por rápida exci-são do coração. O coração foi inicialmente colocado em solução de Krebs.Sob estereomiscroscópio (16 x, Zeiss), o músculo papilar esquerdo foi exci-sado com uma pequena parte do ventrículo. O músculo papilar foi montadoentre dois pequenos grampos metálicos (Fine Science Tools, Vancouver,Canadá) e colocado verticalmente em uma câmara de Perspex encamisada(10 mL) contendo solução de Krebs, com a borda inferior (a borda da paredeventricular) anexada a um transdutor de força (Mob.Wpl Fort 10, 2.200μ*ν*ν"1*9"1, ADInstrument, Pty Ltd., Austrália), que foi equipado na câmara.A borda superior conectada, via um fio de aço cuidadosamente tornado reto,a uma alavanca isotônica de um transdutor de deslocamento linear (momen-to de inércia de 35 g*cm"2, torque de escapada, 0,1 g *cm"1, Basile Comerio,Itália). O braço de alavanca do transdutor (comprimento de anel do órgãocom fulcro: 10 cm, faixa de operação: ± 15°) foi feito de uma parede delgadade tubo cônico de fibra de carbono. A carga do braço da alavanca foi forne-cido por um contrapeso de cilindro de liga de tungstênio se movendo ao lon-go de uma balança produzindo uma variação de carga de 0,01 g/etapa. Ca-da experimento foi realizado com dois músculos dos ratos de controle e ossuplementados com HS122.1A respectivamente, contraindo simultaneamen-te em dois banhos de órgão. Cada preparação foi deixada contrair-se isoto-nicamente em uma freqüência de 0,06 Hz sob uma carga de 10mM, enquan-to em solução. O período de equilíbrio inicial durou de 40 a 60 minutos e foiconsiderado completo quando o desempenho mecânico foi estabilizado.
Registros de Comprimentos-Tensões
Depois do período de equilíbrio, os músculos foram estabeleci-dos para contração isométrica e estimulados em uma freqüência de 0,06 Hz.Determinação preliminar foi feita do comprimento ótimo para produção detensão máxima desenvolvida (Lmax). Os comprimentos dos músculos foramalterados por etapas incrementais de 0,01 mm e os músculos foram para seequilibrarem por um período de aproximadamente 5 minutos, em cada novocomprimento. O comprimento ótimo (Lmax) foi determinado como o ponto deprodução de tensão máxima desenvolvida durante esta seqüência de com-primentos de músculo crescentes. Os músculos foram a seguir esticadospara Lmax de 1,06 e reduzidos para o comprimento selecionado por 0,02 deLmaxde decremento de 1,06 a 0,94 de Lmax. De modo a minimizar os efeitosde tensão-relaxação, os músculos foram deixados para se equilibrarem porum período de 5 minutos, em cada novo comprimento. As propriedades me-cânicas dessa preparação permanecem relativamente estáveis por muitashoras e curvas de comprimento-tensão reproduzíveis foram obtidas.
Registros de Forca-velocidade
Depois de completados os registros isométricos e depois dosubseqüente período de equilíbrio de 20-30 minutos, experimentos isotôni-cos foram realizados. A resposta de encurtamento ao estímulo elétrico foiregistrada por técnica isotônica de pós-carga, clássica. Inicialmente, umapré-carga correspondente à tensão em descanso (RT) registrada em Lmax(vide Tabela 1) foi aplicada ao músculo. As preparações foram pós-carregadas por incrementos progressivos de 20%, 40%, 60%, 80%, 100% deP0. Em qualquer carga, a tensão desenvolvida e encurtamento foram regis-trados simultaneamente.
TABELA 1 (Pesos corporais e dos órgãos)
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Os valores referem-se à média±desvio,padrão. No grupo de con-trole e grupo tratado η = 10 animais.
Estímulo Elétrico
Os estímulos elétricos foram fornecidos por eletrodos de platinaem paralelo distribuindo pulsos de onda por 5 m/s2, em intensidades de cor-rente (8-10 mA) que foram 10% maior que o mínimo necessário para produ-zir a resposta mecânica. Estímulo em campo elétrico transversal foi forneci-do aos eletrodos por alta corrente de energia constante (reforçador de pul-sador Multiplexing, Basile, Comerio, Itália) conectados a um estimulador Po-werLab (ADInstruments, Pty Ldt. Austrália). Tensões isométricas e isotônicasde contração lenta foram registradas em uma freqüência de 0,06 Hz.
Soluções
A solução de Krebs tinha a seguinte composição (mM): NaCI123, KCI 6,0, CaCI2 2,50, MgSO4 1,2, NaHCO3 20, KH2PO4 1,2, Glicose 11.A solução foi continuamente aerada com uma mistura de 95% de O2 e 5%de CO2, durante a dissecção dos músculos, bem como durante o experimen-to real.
Temperatura
A temperatura foi mantida constante a 30 ± 0,5°C em todo o ex-perimento por meio de água circulando a partir de um tanque com termosta-to (Basile, Comerio, Itália) através do encamisamento em torno da câmaramuscular.
Sistema de registro
Sinais isométricos e isotônicos experimentais foram registradose analisados por um computador (Pentium IV Pro 512 MB de ram; o softwarechart V.4.1.2) equipado com um programa de conversor de analógico paradigital (PowerLab, ADInstruments, Pty Ldt Austrália).Determinação da curva de comprimento-tensão.
Em cada incremento de comprimento, tensões em descanso edesenvolvidas foram medidas. Tensão em descanso foi medida a partir datensão na linha base (determinada no incremento mínimo de tensão regis-trada: 0,01-0,025 mN) no período de descanso imediatamente antes da pró-xima mudança de comprimento. A tensão total foi medida entre a tensão de-senvolvida no pico e a tensão da linha base, a tensão desenvolvida foi medi-da como a diferença entre as tensões totais e em descanso.
Os valores de tensão foram normalizados para a área em seçãotransversal (CSA). A área em seção transversal de cada músculo foi calcu-lada a partir da equação A = M/pL, onde M é a massa (g), pé a densidade(g/mL) e numericamente igual à densidade reativa, e L é o comprimento(mm). A densidade relativa do tecido banhado na solução de Krebs-bicarbonato, conforme determinada por técnica picnométrica, era de 1,056.O comprimento do músculo foi medido em Lmax.Determinações de curvas Força-velocidade e Energia-carga.
A primeira etapa de processamento na análise de encurtamentode ondas de experimental foi a remoção de ruído, estimando a sinal de inte-resse não conhecido dos dados de ruídos conhecidos. Os dados de remo-ção de ruído foram obtidos pela Transformada de Wavelet Discreta de Dau-bechies. A cada pós-carga aplicada, a velocidade de encurtamento foi toma-da como pico de velocidade obtido através do cálculo da média das veloci-dades mais altas alcançadas por encurtamento de onda. A relação entre avelocidade de encurtamento e a carga foi determinada plotando-se a tensãodesenvolvida versus a velocidade de pico de encurtamento para cada pós-carga.
A velocidade de encurtamento foi normalizada para o compri-mento do músculo e foi expresso com mm *s"1 comprimento de músculo"1.
Curvas de energia-carga foram obtidas por multiplicação da for-ça pela velocidade em cada pós-carga aplicada.Análise Estatística
De modo a verificar as diferenças entre o grupo tratado e decontrole, uma análise de variância (ANOVA) foi realizada e ρ < 0,05 foi con-siderada significante. Determinações de tensão-comprimento, encurtamento,velocidade de encurtamento, trabalho e energia foram graficamente repre-sentados em termos de valores médios ± SP.Resultados
As características gerais dos animais e LVPM dos ratos suple-mentados com HS122.1A e de controle são vistos na tabela I.
As medições do peso do coração, peso corporal, e razão do pe-so do coração para o peso corporal, entre grupos, não mostraram diferença.
Não foi verificada nenhuma diferença significante quando ocomprimento do músculo, peso do músculo e área de seção transversal re-sultantes foram comparados entre os ratos suplementados com HS122.1A ede controle.
Medições isométricas. Determinações de comprimento-tensão.
Os efeitos de HS122.1A no mecanismo de Frank-Starling domúsculo papilar de rato são mostrados nos traços experimentais representa-tivos e relações de comprimento-tensão reportados na Figura 1. Os traçosexperimentais (Figura 1A-B) reportam a tensão de contração ativa típica re-gistrada em dois LVPMs de ratos suplementados com HS122.1A (Figura 1A)e de controle (Figura 1B). O comprimento do músculo foi progressivamentereduzido para a o comprimento selecionado por decrementos de 0,02 deLmax 3 partir de Lmax de 1,06 a 0,94. Conforme mostrado no diagrama da Fi-gura 1C, o comprimento-tensão ativa dos músculos suplementados aumen-tou com força no pico (P0) gerada em Lmax de 36,76 ± 8,65 mN * mm"2 queresultou 57% maior em comparação com os ratos de controle (23,35 ± 5,61mN/mm2) (p< 0,0-1) (Figura 1D). A suplementação não alterou significante-mente o comprimento-tensão passiva dos LVPMs; contudo, a curvas de ten-são total foram maiores (p< 0,05) para os ratos suplementados na faixa intei-ra dos comprimentos musculares estudada.Um efeito inotrópico de HS 122.1 A foi observado nos índices desincronização isométrica. Como reportado na Figura 2, a taxa máxima dedesenvolvimento de tensão (+dT/dt) e a taxa máxima de queda de tensão (-dT/dt) resultaram 47% (p< 0,001) e 54% (p< 0,001) aumentadas, respecti-vãmente, em ratos suplementados (Figura A) em comparação com os decontrole (Figura 2B). A suplementação não alterou o tempo-para-tensão nopico (TPT), e o tempo dê meia-relaxação (RT50).
Medições isotônicas. Encurtamento, trabalho, velocidade de en-curtamento e determinação de energia.
Foi também verificado um efeito inotrópico positivo nos parâmetrosisotônicos registrados em LVPMs de ratos suplementados com HS122.1A. AFigura 3 ilustra os traços experimentais representativos do encurtamento eda força registrados em várias pós-cargas variando de 20% a 100% de P0em um LVPM de ratos suplementados com HS122.1A (Figura 3A) e de con-trole (Figura 3B). Como mostrado na Figura 3C nas pós-cargas mais baixas(0,2 de P0), o encurtamento máximo de LVPM de ratos suplementados comHS122.1A foi aumentado de 47% em comparação com os ratos de controle(Figura 3D) (p< 0,05). A quantidade máxima de trabalho normalizado para aárea de seção transversal e comprimento de músculo (1,24 ± μϋ) (Figura 3C)resultou duas vezes maior (p< 0,01) que nos animais de controle (0,58 ±0,21 μϋ) (Figura 3D). As Figuras 3E-F reportam a velocidade da curva deencurtamento determinada com a equação de Hill em um simples LVPM deratos suplementados (Figura 3E) e de controle (Figura 3F). A velocidade deencurtamento foi maior para músculos de ratos com HS122.1A (Figura 3G)do que para ratos de controle (Figura 3H) em todas as cargas aplicadas. Nosmúsculos suplementados, a velocidade de encurtamento máxima (Vmax) de1,52 ±0,14 mm * s-1 * comprimento de músculo"1 foi significantemente maior(p< 0,05) do que aquela de 1,01 ± 0,21 mm * s-1 * comprimento de músculo'1para o músculo de controle. Verificou-se que os músculos de ratos suple-mentados desenvolveram uma tensão significantemente maior (p< 0,05) an-tes da velocidade de encurtamento ser reduzida para zero dando uma médiade 36,75 ± 8,65 mN * mm-2 em comparação com 23,35 ± 5,61 mN * mm-2para LVPM de ratos de controle. Com relação à energia obtida com o produ-to entre a velocidade de encurtamento de cargas levantadas, o valor máximo(9,24 ± 2,22 μW * CSA"1 * comprimento de músculo"1) foi duas vezes maiornos ratos suplementados com HS122.1A (p< 0,05) (Figura 3G) do que nosratos de controle (4,44 ± 1,02 μW * CSA"1 * comprimento de músculo"1) (Fi-gura 3H).
Discussão
Os presentes resultados mostram que o tratamento com HS122.1A,uma co-formulação de Propionil L-creatina, Cõenzima Q10, Riboflavina e ácidopantotênico elicita alterações funcionais positivas nas funções mecânicasdos músculos cardíacos no rato. Em particular, HS122.1A aperfeiçoou a ve-locidade de encurtamento aumentada do mecanismo de Frank-Starling, oencurtamento, trabalho e energia de músculo papilar.
Um aumento do número total de filamentos contráteis pode tercontribuído para aumentar a tensão ativa desenvolvida observada nas mus-culaturas cardíacas e lisas. Contudo, o tratamento não pareceu influenciar adensidade de filamentos contráteis, já que não houve diferenças significan-tes na razão em peso seco dos espécimes/peso corporal entre os animaissuplementados e de controle. Além disso, dano às fibras foi possivelmenteminimizado usando-se uma parte de parede ventricular para ligar o músculoao clipe do transdutor.
É sabido que a velocidade de encurtamento máxima está corre-lacionada com a taxa de hidrólise do ATP, que é catalisada pela miosinaATPase. Em uma base teórica, o aumento de velocidade de encurtamentoobservado em todos os espécimes dos animais suplementados poderia sur-gir de: 1) um aumento da quantidade e/ou atividade da miosina ATPase, 2)uma disponibilidade aumentada de ATP em células contráteis muscularesindividuais.
Concluindo, as constatações indicam que HS 122.1 A aumenta aatividade bioenergética das células musculares cardíacas, possivelmentecom base na aumentada produção de energia.Figura 1. Relações de comprimento-tensãó em LVPM de ratossuplementados com HS122.1A e ratos de controle.
A: traços experimentais representativos de tensões em descan-so e eletricamente induzidas duas vezes em decrementos de comprimentosselecionados (0,02 de Lmax) de Lmax de 1,06 a 0,94 em um LVPM de ratossuplementados com HS122.1 A (Figura 1 A) e de controle (Figura 1B).
B: relação de comprimento-tensão de LVPMs de ratos suple-mentados com HS122.1 A (Figura 1C) e de controle (Figura 1D). Os valoressão médias ± SD de 10 experimentos.
Figura 2. Parâmetros mecânicos obtidos em contrações isomé-tricas em LVPM de ratos suplementados com HS122.1A (A) e de controle(B). +dT/dt- taxa máxima de desenvolvimento de tensão, - dT/dt- taxa máxi-ma de queda de tensão, TPT - tempo-para-tensão no pico, RT50 - tempo demeia-relaxação (período de tempo necessário para a tensão desenvolvidano pico reduzir 50% de seu valor máximo). Os valores foram normalizadospara área de seção transversal e são representados como valores médios ±SD de 10 experimentos.
Figura 3. Encurtamento, Trabalho, Velocidade de encurtamentoe Energia determinados em LVPMs suplementados com HS122.1A e decontrole.
(A-B): traços experimentais representativos de contrações isotô-nicas de um LVPM de ratos suplementados com HS122.1A (A) e de controle(B). (C-D): encurtamento e trabalho obtidos em LVPMs de ratos suplemen-tados com HS122.1A (C) e de controle (D), (E - F): curva representativa deForça-velocidade com linearização da curva para obter a constante de Hill ae b, determinada em um LVPM de ratos suplementados com HS122.1A (E) ede controle (F). Na inserção, a equação de Hill para uma hipérbole (P + a) (V+ b) = (P0 + a)b, foi disposta em sua forma linear, (P0-P)N = 1/b(P + a), e (P0-b)/V plotados como uma função de P. Essa curva será linear se os pontos apartir dos quais ela é tomada formarem uma hipérbole verdadeira. P = carga,V = Velocidade de encurtamento, e a e b são constantes. (G-H): Força-velocidade e Energia desenvolvida determinadas em LVPMs de ratos su-plementados com HS122.1A (G) e de controle (H).
Encurtamento e velocidade de encurtamento foram normaliza-dos para o comprimento muscular. Trabalho e energia foram normalizadospara comprimento de músculo e área de seção transversal (CSA). Cada va-lor representa a média ± SD de 10 músculos.

Claims (23)

1. Suplemento dietético, que compreende como ingredientesativos uma combinação de:a) propionil L-carnitina ou um sal farmacologicamente aceitávelda mesma,b) coenzima Q10,c) riboflavinã, ed) ácido pantotênico, embalados misturados ou separados.
2. Suplemento dietético, de acordo com a reivindicação 1, emque o componente (a) compreende ainda uma carnitina selecionada do gru-po que consiste em L-carnitina, acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovalerilL-carnitina e butiril L-carnitina ou os sais farmacologicamente aceitáveis oumisturas dos mesmos.
3. Suplemento dietético, de acordo com a reivindicação 1, emque o sal farmacologicamente aceitável é selecionado do grupo que consisteem: cloreto; brometo; iodeto; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido;fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glicose fosfa-to; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido;sulfato, sulfato ácido; tartarato; tricloroacetato; trifluoracetato e metanossul-fonato.
4. Suplemento dietético, de acordo com a reivindicação 1, quecompreende adicionalmente pelo menos um dos seguintes componentes:f) um aminoácido selecionado do grupo que consiste em valina,leucina, isoleucina ou misturas das mesmas;g) uma creatina selecionada do grupo que consiste em creatinae fosfocreatina ou misturas das mesmas.
5. Suplemento dietético, de acordo com a reivindicação 1, emque a razão em peso de (a):(b):(c):(d) varia de 10:0,04:0,08:0,4 a 1:4:4:20.
6. Suplemento dietético, de acordo com a reivindicação 5, emque a razão em peso de (a):(b):(c):(d) varia de 10:2:2:2 a 1:1:1:5.
7. Suplemento dietético, de acordo com a reivindicação 1, naforma de comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e granulados.
8. Suplemento dietético, de acordo com a reivindicação 7, naforma de dosagem unitária, que compreende:<table>table see original document page 20</column></row><table>
9. Método para facilitar a capacidade da musculatura esqueléticade sustentar períodos prolongados de atividade física intensa, que compre-ende administrar um suplemento dietético que consiste, como ingredientesativos, em:a) propionil L-carnitina ou um sal farmacologicamente aceitávelda mesma,b) coenzima Qi0,c) riboflavina, ed) ácido pantotênico,em que os ingredientes são administrados misturados juntos ou separados.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o compo-nente (a) compreende ainda uma carnitina selecionada do grupo que consis-te em L-carnitina, acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina ebutirí! L-carnitina ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis ou misturasdos mesmos.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o sal far-macologicamente ativo é selecionado do grupo que consiste em cloreto,brometo iodeto, aspartato, aspartato ácido, citrato, citrato ácido fosfato, fos-fato ácido, fumarato, fumarato ácido, glicerofosfato, glicose fosfato, lactato,maleato, maleato ácido, mucato, orotato, oxalato, oxalato ácido, sulfato, sul-fato ácido, tartarato, tricloroacetato, trifluoracetato e metano sulfonato.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9, no qual o suple-mento dietético compreende ainda:f) um aminoácido selecionado do grupo que consiste em valina,leucina, isoleucina ou misturas das mesmas;g) uma creatina selecionada do grupo que consiste em creatinae fosfocreatina ou misturas das mesmas.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que a razãoem peso de (a):(b):(c):(d) varia de 10:0,04:0,08:0,4 a 1:4:4:20.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que a razãoem peso de (a):(b):(c):(d) varia de 10:2:2:2 a 1:1:1:5.
15. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o suple-mento dietético está na forma de comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulasou granulados.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que a com-posição está em uma forma de dosagem unitária que compreende:<table>table see original document page 21</column></row><table>
17. Método para proporcionar energia e encurtamento da mus-culatura esquelética, que compreende administrar um suplemento dietéticoque consiste em ingredientes ativos:propionil L-carnitina ou um sal farmacologicamente aceitável da mesma,b) coenzima Q10,c) riboflavina, ed) ácido pantotênico,em que os ingredientes são administrados misturados juntos ou separados.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o com-ponente (a) compreende ainda uma carnitina selecionada do grupo que con-siste em L-carnitina, acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitinae butiril L-carnitina ou os sais farmacologicamente aceitáveis ou misturasdos mesmos.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o salfarmacologicamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em clore-to, brometo, iodeto, aspartato, aspartato ácido, citrato, citrato ácido, fosfato,fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, gIicerofosfato, glicose fosfato, Iacta-to, maleato, maleato ácido, mucato, orotato, oxalato, oxalato ácido, sulfato,sulfato ácido, tartarato, tricloroacetato, trifluoracetato e metanossulfonato.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o suple-mento dietético compreende pelo menos um dos seguintes componentes:f) um aminoácido selecionado do grupo que consiste em valina,leucina, isoleucina ou misturas das mesmas;g) uma creatinà selecionada do grupo que consiste em creatinae fosfocreatina ou misturas das mesmas.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que a razãoem peso de (a):(b):(c):(d) varia de 10:0,04:0,08:0,4 a 1:4:4:20.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, em que a razãoem peso de (a):(b):(c):(d) varia de 10:2:2:2 a 1:1:1:5.
23. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que a com-posição está em uma forma de dosagem unitária, que compreende:<table>table see original document page 22</column></row><table>
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