TW200803761A - Dietary supplement energy-providing to skeletal muscles - Google Patents

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200803761 • (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種產生能量之膳食補充品，其特別是 對準於幫助從事於可能是特別地激烈和延長的身體活動及 /或休閒活動之個體的骨骼肌和心肌之適應。任何從事體 育活動者，無論職業或業餘者，希望儘快地達成和維持儘 可能長的骨骼肌對持續長時間的劇烈身體活動之能力的最 大程度之適應。 【先前技術】 追求最佳體適能（physical fitness)可能偏愛藥物 (特別是類固醇）的不適當使用。已知該等藥物可提高蛋 白質合成和結果提升肌肉質量之生長到大於可藉由訓練和 飲食可達成之程度。然而，該等藥物的使用，無疑地損害 健康以及當在職業運動中實行時是違法的。 因此，顯然達成上述目標之僅有的正確方式在於從事 藉由適合的適當地補充膳食支持之漫長訓練計劃。 因此，最近多少，已提議各種瞄準加強從事於無論職 ^ 業或業餘者水準之劇烈身體活動之個體的膳食之膳食補充 品。 絕大多數的這些補充品對需要極大範圍的用於蛋白質 合成之主要地包括胺基酸類的營養物之骨骼肌的代謝投入 特別的注意。事實上，因爲幾乎所有的胺基酸類，無論是 必需或非必需，爲肌肉細胞用於該合成所需之物質，包含 -4- (2) (2)200803761 於各種重量對重量比之胺基酸類與其他有效成分和營養物 組合的混合物之膳食補充品現已在市場上銷售一些時間 (參見，例如，美國專利4, 687，782和5, 292. 5 3 8 )。 由於其他膳食補充品，在另一方面，注意集中於能量 和因此之ATP的產生。特徵化這些補充品之成分因此主要 地爲輔酶Q 1 α和肌酸。 輔酶Q1()在電子沿著粒腺體呼吸鏈之運輸上扮演基本 角色，其爲ATP產生所需之能量轉變所必需的。 肌酸（其部分在肝臟和腎中生物合成、部分用飲食攝 取）之生理功能在能量期也極端地重要：在肌肉中，也在 腦、肝和腎中，肌酸可逆地吸收ATP之磷酸基團和扮演儲 備富含能量之磷酸基團（phosphoric radicals)的角色。 此反應的重要，起因於ATP不能夠在組織中累積非常 適度的限制以上之事實。磷肌酸以約略五倍高於ATP之量 存在於組織中，確定其之補給。事實上，在甚至只有適度 身體運動之後，磷肌酸在骨骼肌中比ATP減少到更顯著程 度，證明磷肌酸再磷酸化（rephosphorylates ) ATP，如 ATP被去磷酸化。當ATP之代謝產生之速率超過其使用速 率時，形成磷肌酸。磷肌酸因此組成在磷酸化 (phosphorylative)代謝過程中ATP合成速率以上之適合 於“緩衝”能量需要之立刻可利用之能量的倉庫。 簡言之，由於已存在的膳食補充品一方面有提高肌肉 質量之傾向及另一方面有當體力需要它時，構成製造立刻 可得的“消耗性”能量之能量預備品之傾向。 5 - 200803761 ^ (3) 然而，藉由這些已知的食物補充品支持的肌肉增強和 增加之能量可用性甚至可能引起嚴重副作用，特別地是在 因爲其不是職業地練習運動和因此沒有定期進行健康檢查 之個人，可能導致從事超過其生理抗性限制之身體性能而 他們不一定感覺這種情形。 該等個體構成膳食補充品之多數使用者且其相當比例 由不再年輕的人或可確定地老年人之個人，很少進行健康 檢查以確定他們適合於他們從事之身體活動和以建立超過 會危及強迫自己之強度和努力的限制。 因爲其特別地爲被任何的類型身體或體育活動最強烈 地施壓之心臟血管系統，毫無疑問地致使這些使用者本身 正暴露在明顯的危險中，在於其疲累和身體應力之持續負 荷與心血管器官之狀態和完整不成比例之傾向可藉由消耗 該產生能量之補充品顯著地增加。 因此，感覺需要一種膳食補充品，其一方面對骨骼肌 具有產生能量和強化效果及在另一方面，同時對使用者之 心血管器官發揮保護、滋補效果。 【發明內容】 本發明之一標的爲提供該類膳食補充品。 因此，本發明之一標的爲一種膳食補充品，其賦予骨 骼肌有效的強化和產生能量效果且同時對從事可能需要強 烈、延長的體力活動之體育活動及/或娛樂活動的個人之 心血管器官產生保護、滋補效果’其特徵成分，以組合或 -6 (4) (4)200803761 分開包裝方式，包含： a)丙醯基L-肉鹼或其藥理上可接受的鹽之一； b )輔酶Q i 〇 ; c )核黃素；和 d )泛酸。 成分（a) ： ( b ) ： ( c ) ： (d)之重量對重量比 範圍在從 10 : 0 · 04 : 0 · 0 8 ·· 0.4到 1 : 4 ·· 4 : 2 0之間和較 佳從 1 0 : 2 : 2 : 2 到 1 : 1 : 1 : 5。 一般“肉鹼類”且特別是丙醯基L-肉鹼對脂質代謝作用 之活性爲已知的，如爲其抗動脈粥樣硬化作用和其對脂質 代謝失調之作用。 然而，丙醯基L -肉鹼與其他“肉鹼類”不同在於其特殊 心血管活性，不管，像其他“肉鹼類”，最重要者於粒線體 程度，參與有關脂肪酸之氧化作用和ATP合成之重要 的代謝角色。 丙醯基L-肉鹼參加“肉鹼類”之所有代謝活性特性，但 是，不像其他，在血管程度呈現更顯著的活性，且特別地 在週邊循環程度，因此呈現其本身作爲用於預防和治療週 邊血管病變之有效治療劑。在其中其他肉鹼類不能作用之 條件中丙醯基L -肉鹼也優於其他肉驗類，和此特別的特徵 係有關其在粒腺體程度之能量利用的過程中之更直接的代 謝調理（metabolic intervention)和有關丙酿基之存在， 其以其藥理效果而與其他相似分子區別至使其成爲其本身 權利的化學實體之範圍，並優於且不同於其他肉鹼類。 (5) 200803761 丙醯基L-肉鹼爲一種肉鹼類庫的自然存在之成分且和 藉肉鹼乙醯轉移酶從丙醯基-輔酶A開始合成。 其投予至人類個體導致丙醯基L-肉鹼之血漿濃度之增 加，其依次引起L-肉鹼的血漿濃度的增加，其調節其在細 胞內的含量，由於其對脂肪酸之氧化效果和葡萄糖的利用 增加。除此之外，肌肉肉鹼轉移酶對丙醯基L-肉鹼比對 L-肉鹼具有較大親和性，且結果丙醯基L-肉鹼對心臟和骨 骼肌具有較高程度之特異性。 遷移丙醯基，丙醯基L-肉鹼增加此成分被肌肉細胞， 特別是心肌之肌肉細胞吸收。此可能是特別重要的，因爲 丙酸鹽可被粒線體使用作爲回補反應物（anaplerotic substrate)和在缺氧條件（Anaerobic condition)下供給 能量。應記得（recall )丙酸鹽因爲其副作用而不能單獨 使用。 除了這些代謝的效果之外，也應記得（recall )，由 於其烷醯基鏈，丙醯基L-肉鹼在其他肉鹼類不作用之條件 下藉由活化週邊血管擴張和心肌肌收縮力變化 (inotropism)而發揮特殊藥理作用。 除了丙醯基L-肉鹼，該膳食補充品可進一步包含一種 選自由L -肉鹼、乙醯基L -肉鹼、戊醯基L -肉驗、異戊醯 基L -肉驗和丁醯基L -肉驗所組成群組之“肉鹼，，或其藥理 上可接受的鹽。 L-肉鹼之藥理上可接受的鹽或烷醯基L-肉鹼之藥理上 可接受的鹽之意爲迨些與不引起不要的毒性或副作用的酸 -8 - (6) (6)200803761 的鹽。這些酸類爲藥理學家和藥學技術專家己知的。 該等鹽之例子，但絕不是只有這些，如下：氯化物： 溴化物；碘化物；天冬胺酸鹽；酸式天冬胺酸鹽；檸檬酸 鹽、酸式檸檬酸鹽；酒石酸鹽；磷酸鹽、酸式磷酸鹽；富 馬酸鹽、酸式富馬酸鹽；甘油磷酸鹽；葡萄糖磷酸鹽；乳 酸鹽；順丁烯二酸鹽：酸式順丁烯二酸鹽；黏液酸鹽；乳 清酸鹽；草酸鹽、酸式草酸鹽；硫酸鹽、酸式硫酸鹽；三 氯乙酸鹽；三氟乙酸鹽和甲磺酸鹽。 FDA-核准之藥理上可接受的酸之名單給予於Int. J. Pharm·· 33，1 986, 20 1 -2 1 7，後出版品爲了參考之目的合倂 於本說明中。 爲製備固體投予形式，如，例如，錠劑、藥丸、膠囊 和粒劑，使用非吸濕鹽爲較佳。丙醯基L-肉鹼和任何其他 存在之烷醯基 L-肉鹼之較佳非吸濕鹽爲美國專利第 5,952,3 79號（其以引用之方合倂於本文中）中所述之黏 液酸鹽類（或半乳糖二酸鹽類）。 只要’在上述固體投予形式中’ L -肉驗也存在’此肉 鹼之較佳鹽爲美國美國專利第4.602,039號（其以引用之 方式合倂在本文中）中所述之酸式富馬酸鹽。 除了其穩定性之特性和缺乏吸溼性之外，L-肉鹼富馬 酸鹽發揮有關蛋白質代謝之雙重保護作用：經由直接增加 中間代謝，其間接地刺激蛋白質生物合成及由於脂肪酸之 活化作用，誘發對肌肉蛋白質成分之節約/保護的效果。 根據本發明之膳食補充品可進一步包含一或多種下列 -9 - (7) (7)200803761 成分：f)選自由纈胺酸、白胺酸、異白胺酸或其混合物 所組成群組之胺基酸；g )選自由肌酸和磷肌酸或其混合 物所組成群組之肌酸。 於單位劑型之本發明膳食補充品包含： 丙醯基L-肉鹼 從50毫克至2,000毫克 輔酶Q i 〇 從5毫克至200毫克 核黃素 從5毫克至200毫克 泛酸 從10毫克至1，000毫克。 例如，適合於錠劑之調配物如下 丙醯基L-肉鹼 250毫克 輔酶Qio 20毫克 核黃素 20毫克 泛酸 20毫克 補充品可進一步包含無機鹽類，如，例如，檸檬酸二 鈉、磷酸單鉀、乳酸鈣和牛磺酸鎂。本發明之膳食補充品 適合於口服投予。補充品，甚至當包含上述胺基酸時不須 以曰常的方式作爲營養的單一或主要來源。 因此，膳食的補充部分將由適當的胺基酸類、碳水化 合物類、脂質類、維生素類和礦物質類所組成。 膳食補充品之每日攝取量可在廣泛極制內改變，例 如’視個體之年齢和重量，或視訓練計劃之強度和複雜性 或個人所從事之身體活動而定。 用本發明之膳食所達成的對骨骼肌之有效產生能量效 果且同時對心臟血管系統的保護效果已藉由一些藥理學測 -10- (8) (8)200803761 試（其之一些描述於下）顯示，該等藥理學測試係以強烈 地預言補充品實際使用在人類領域中的方式選擇。在這些 測試中，用根據本發明之組成物處理的動物係投予前述於 50毫克/公斤/天之劑量的錠劑調配物七週。 【實施方式】 實例1 在大鼠中利用由丙醯基L -肉鹼、輔酶Q i 〇、核黃素和 泛酸組成之組成物的心臟力學（cardiac mechanics)之改 善。 於大鼠單離之左室乳頭肌（LVPM )硏究用丙醯基L-肉鹼、輔酶Qi〇、核黃素和泛酸之共調配物長期（7週） 處理之力學效應（此組成物在下文中將陳述爲 “ H S 1 2 2 · 1 A，，）。 HS122.1A-處理之 LVPM的主動長度-張力曲線被提 高，在最佳長度之最大張力（P〇 )，高於控制組肌肉 5 7%。補充不改變被動長度-張力、時間-對-峰張力 (TPT)、和半-鬆弛時間（RT5Q )，然而，張力發展之最 大速度（+dT/dt)和張力降低之最大速度-dT/dt分別被補 充品增力口 4 7 % ( p < 0 . 〇 0 1 )和 5 4 % ( p < 0.0 0 1 ) 〇 與控制組大鼠比較，在最低後負荷（0.2 PQ )下得自 HS122.1A -補充之大鼠的LVPM之縮短量爲47%增加。 功之最大量（1.24±0.16//J * CSA·1*肌肉長度_1)產 生如控制組動物（〇.58±0.21//J * CSA·1*肌肉長度_1)之 -11 - (9) 200803761 肌 式 速 2 1 充 著 相 〇 値 補 W 和 將 循 纖 含 調 受 兩倍多。在所有測試的負荷中，得自 HS 122.1 A大鼠之 肉的縮短速度大於控制組大鼠的縮短速度。用Hill方程 計算之1·52±0·14 mm * r1*肌肉長度·1的縮短之最大 度（Vmax )顯著大於（ρ<0·05 )控制組肌肉之 1·01±0· mm * s'1*肌肉長度u的縮短之最大速度。發現得自補 大鼠之肌肉在縮短速度減少至到零之前發展顯 (ρ<0·05)的平均 36·76±8·65 mN * mm·2 之較大張力， 較於得自控制組大鼠之LVPM的2 3.3 5±5.61 mN * mnT2 關於所得力爲縮短速度和所舉起之負荷的積，最大 (9.24±2·22 β W * CSA'1* 肌肉長度-1)，在 HS122.1 充大鼠（ρ<0·〇5)中高如在控制組大鼠中（4·44±1·02μ * CSA'1*肌肉長度之二倍。 最後HS122.1A補充在大鼠中產生改良之心臟功能 收縮性。 使用20隻得自義大利查爾斯河之雄Wistar大鼠。 動物飼養在動物屋中，在控制環境條件下（1 2-h光暗 環’ 22-24 °C，40-5 0%濕度）和自由接受食物和水。 任意地分配動物以胃管灌食法每日接受，由羧甲基 維素（CMC)所組成之空白處理或HS122.1A，一種包 (毫克/公斤/日在CMC中）：丙醯基-L-肉鹼（3 5.02 ) 輔酶Qi〇(2.77)、核黃素（2.77)、泛酸（2.77)之共 配物經7週。10隻大鼠接受HS122.1A和10隻大鼠接 ° CMC普遍用於幫助粉碎或不溶解物質的懸浮。 -12- (10) (10)200803761 體重測定。 每隻動物每日在Mettler (瑞士）天平上秤重，精確 到1克，以便建立欲投予到每隻大鼠之H S 1 2 2.1 A或媒液 的量。 肌肉製備和安裝。 在補充期（7週）之後用乙醚麻醉動物且安樂死接著 迅速切除心臟。將心臟最初放置在克里布司（Krebs )溶 液中。在立體顯微鏡（16 X，蔡司（Zeiss ))下切開左乳 頭肌與小部分的心室。將乳頭肌安裝在二個小金屬夾之間 (Fine Science Tools，溫哥華，加拿大）和垂直地放置在 包含克里布司（Krebs)溶液之夾套有機玻璃（perspex) 室（1 〇毫升）中，且下端（心室壁端）連接到安裝在該室 中之力轉換器（Mod.Wpl Fort 10· 2200 * V * V-1 * g-1， ADInstrument· Pty Ldt，澳洲）。上端經由小心地弄直的 鋼絲連接到線性位移轉換器之等張槓桿（慣性矩3 5克*公 分·2，破壞扭矩（breakaway torque) < 0.1克*公分」， Basile Comerio，義大利）。轉換器槓桿臂（支點-器官 (fulcrum-organ)環長度：10公分，操作範圍：±15°)是 用碳纖維錐形管的薄壁製成。槓桿臂負荷係由延產生0.01 克/步之負荷變化的刻度移動之鎢合金圓筒稱錐提供。各 實驗分別進行二個得自控制組和HS 122.1 A-補充大鼠之肌 肉，在二個器官浴中同時地收縮。每個製備係最初於0.06 Hz之頻率在10 mN負荷下同時在溶液中使等張地縮短。 -13- (11) 200803761 此最初平衡期持續40-60分鐘和當機械性齡 認爲是完成。 長度-張力記錄。 在平衡期之後，設定肌肉於等長地收縮 Hz之頻率。進行初步測定最大發展張力產 (Lmax )。藉由 〇·1 mm之遞增昇級改變肌 肉在每個新長度平衡5分鐘週期。最佳長g 爲增加肌肉長度順序期間最大發展張力產生 後伸展到1.06 Lmax和以〇·〇2 1^^減少到戶/j 1.06漸減到0.94 Lmax。爲了將應力-鬆弛 少，使肌肉在每個新長度平衡5分鐘週期。 性質保持相對地穩定許多小時和獲得再瑪 線。 力-速度記錄。 一旦完成等長記錄和在隨後20-30分鐘 行等張實驗。反應電刺激之縮短係藉由古典 術記錄。最初，將於Lmax記錄的對應靜止 預負荷（參見表1)應用至肌肉。將該等製 4 0 %、6 0 %，8 0 %、1 0 0 % P 〇之累進增量後負 荷，同時地記錄發展張力和縮短。 己穩定時，被 和受激於0.06 生之最佳長度 肉長度和使肌 ί ( L m a x )測定 之點。肌肉然 選擇之長度從 之效應減到最 此製備之機械 丨長度-張力曲 平衡期之後進 後負荷等張技 張力（RT )之 備藉由20%、 荷。在任何負 -14- (12) 200803761 表1 (身體和器官重量） 控制組 治療組 最初體重（克） 161.2±14.5 1 75.2±10· 1 最後體重（克） 339·0±20·2 338.9±27.9 心臟重量（毫克） 967·3±99·8 93 0·7±80·7 LVPM重量（毫克） 1 2.4±3.2 12.1士 1.9 値爲平均士標準偏差。在控制組和治療組中n= 1 0動物。 電刺激。 電刺激係藉由於電流強度（8 - 1 4 m A )傳送5 ms方形 波之平行白金電極供應，其大於產生機械反應所要之最小 量10%。橫向電場刺激係藉由連接到PowerLab刺激器 (ADInstruments， Pty Ldt 澳洲）之高功率恒電流 (Multiplexing pul s er booster, Basile，Comerio,義大利） 供應至電極。等長和等張顫搐張力記錄於0.06 Hz之頻 率。 溶液。 克里布司（Krebs )溶液具有下列組成（mM ) ： NaCl 123、KC1 6,0、CaCl2 2.50、MgS04 1.2、NaHC03 20、 KH2P〇4 1·2、葡萄糖11。在肌肉之切開期間以及在實際實 驗期間用混合物9 5 % 02和5 % C 02連續充氣溶液。 溫度 -15- (13) (13)200803761 實驗自始至終藉由得自溫度調節槽（Basile，Comerio, 義大利）之循環水經由環繞肌肉室之夾套將溫度保持固定 於 30 土 0.5 °C。 記錄系統。 用設有類比-至-數位轉換器程式（PowerLab， ADInstruments. Pty Ldt，澳洲）之電腦（Pentium IV Pro 512 MB ram;軟體圖表V.4.1.2) I己錄和分析等長和等張 實驗信號。 長度-張力曲線測定。 在每個長度增量測量靜止和發展張力。靜止張力係就 在下個長度改變之前的靜止期從基線張力測量（測定於記 錄張力之最小增量：0.0 1 -0.025 mN)。總張力係在峰發展 張力和基線張力之間測量，發展張力測量爲總和靜止張力 之間的差。 將張力値正規化爲截面積（CSA)。各肌肉之截面積 係從方程式A = M/pL計算，其中Μ爲質量（克），ρ 爲密度（克/毫升）且數字上等於比重，和L爲長度 (mm )。泡在克里布司（Krebs )-碳酸氫鹽溶液中之組織 的比重，藉由比重瓶法技術測定，爲1 · 〇 5 6。肌肉長度係 於Lmax測量。 力-速度和力-負何曲線測定。 -16- (14) (14)200803761 在分析實驗縮短波中之第一個處理步驟爲去除雜訊， 也就是說，從可得的雜訊資料（Noisy data )估計有興趣 的未知信號。去除雜訊之資料據係藉由 D a u b e c h i e s Discrete Wavelet Transform獲得。在每個所應用之後負 荷，縮短之速度係以計算由縮短波達成之最高速度的平均 所獲得之速度的峰取得。縮短的速度和負荷之間的關係藉 由發展張力對每個後負荷的縮短之峰速度作圖而測定。將 縮短速度正規化爲肌肉長度和表示爲m m *秒· 1 *肌肉長 度-1。 力-負荷曲線係藉由在每個應用之後負荷下的力乘速 度獲得。 統計分析。 爲了查證補充組和控制組之間的差異，進行變異數分 析（ANOVA )和p < 0.05被認爲是有效的。長度-張力測 定、縮短、縮短速度、功和力藉平均値圖形表示。 結果 動物的一般特徵和得自HS122.1 A-補充和控制組大鼠 之LVPM參見表I。 心臟重量、體重、和心臟重量對體重比的測量組別之 間沒有差異。 當比較HS 122.1 A-補充組和控制組大鼠之間的肌肉長 度、肌肉重量和所得截面積時，發現沒有顯著之差異。 -17- (15) (15)200803761 等長測量（isometric measurements)。長度-張力測定。 HS122.1 A對大鼠乳頭肌之Frank-Starling機制的影響 顯示於報告於圖1之代表實驗記錄和長度-張力關係中。 實驗記錄（圖1A-B )報告二個得自 HS122.1A-補充（圖 1 A )和控制組大鼠（圖1 B )之LVPM上所記錄之典型主 動抽動張力。肌肉長度以〇·〇2 Lmax漸減前進地減少到所選 擇之長度從1.06到0.94 Lmax。如圖1C之圖所示，用於 Lmax = 36.76 ± 8.65 mN *mm-2產生之峰力（P〇)增加的補 充肌肉的長度-主動張力（active tension)產生 57 %更 高，如果與控制組大鼠比較（ 23.3 5 士 5.6 1 mN * mnT2) (p < 0.001 )(圖ID)。補充沒有顯著改變LVPM之被 動長度-張力，然而在肌肉長度硏究之整個範圍中補充大 鼠之總張力曲線（Ρ<0·05 )較高。 在等長計時指標所觀察到HS 1 22 · 1 Α之正增強心肌收 縮力（positive inotropic effect)，如圖 2 中報告，張力 發展之最大速率（+dT/dt)和張力降低之最大速率（_dT /dt )結果分別地在補充大鼠（圖 2A )增加 47% ( p < 0.001 )和 54% ( P < 0.001 )，如果比較於控制組大鼠 (圖2B )。補充不改變時間-對-峰張力（TPT)，和半-鬆 弛時間（RT5〇 )。 等張測量。縮短、功、縮短速度和力測定。 從得自HS122.1A補充大鼠之LVPMs上所記錄之等張 -18- (16) (16)200803761 參數也發現正增強心肌收縮力。圖3描述在一得自 HS122.1A-補充（圖3A)和控制組大鼠（圖3B)之LVPM 上於範圍在從20%到100% Pq之不同後負荷記錄之縮短和 力的代表實驗記錄。如圖3 C中所示，於最低後負荷 (〇.2P〇)，得自HS122.1A補充之大鼠的LVPM之最大縮 短爲 4 7 % 增加，比較於控制組大鼠（圖3D) ( p < 〇.〇5 )。功之最大量正規化爲截面積和肌肉長度（1.24 土 0 · 1 6 // J )(圖3 C )結果二倍大於（p < 0 · 0 1 )控制組動 物（0·58 士 0.21//J)(圖3D)。圖3E_F報告在得自補充 (圖3E )和控制組（圖3F )大鼠之單一 LVPM上用Hill 方程式測定之縮短曲線的速度。在所有負荷應用中，得自 HS122.1A大鼠之肌肉（圖3G)的縮短之速度大於控制組 大鼠（圖3H)。在補充肌肉中，1.52 士 0.14 mm* s·1*肌 肉長度“之最大縮短速度（Vmax)顯著大（ρ<〇·〇5)於控 制組肌肉之1 · 〇 1 ± 〇 . 2 1 mm * s ·1 *肌肉長度_1。發現得自 補充大鼠之肌肉在縮短速度減少到零之前，發展顯著 (p<0.05 )較大張力，平均 36.76 士 8.65 mN * mm_2，比 較於得自控制組大鼠之 LVPM的 2 3.3 5 土 5 ·61 mN * mnT2。關於所得力爲縮短速度和所舉起之負荷的積，在 HS122.1 補充大鼠（Ρ<〇·〇5)中之最大値（9.24±2.22/zW * CSA·1*肌肉長度-1 ) (ρ<0·05)(圖 3G)爲在控制組大 鼠中（4.44±1.02//W*CSA-1*肌肉長度-1)(圖3H)中之 二倍高。 19- (17) (17)200803761 討論 本結果顯示用HS122.1A (—種丙醯基L-肉鹼、輔酶 Q 1 〇、核黃素和泛酸之共調配物）處理’在大鼠中引出心 肌之機械功能的正功能改變。特別是HS122.1A改良增加 乳頭肌之縮短速度、縮短、功和力之 Frank-Starling機 制。 在心臟和平滑肌中觀察到收縮絲（contractile filament .)總數之增加可有助於增加發展主動張力。然 而，處理似乎不影響收縮絲密度，因爲發現補充和控制組 動物之間的乾重樣品/體重比沒有顯著差異。此外藉由使 用心室壁之部分以將肌肉附著到轉換器夾可能地將纖維損 害減到最少。 已知最大縮短速度與ATP水解之速率有相互關係，其 被肌凝蛋白（m y 〇 s i n ) A T P酶催化。根據理論基礎，在所 有得自補充動物之樣品中所觀察到之縮短速度的增加係起 因於：1 )肌凝蛋白 A T P酶之量及/或活性的增加。2 )在 個別收縮細胞中增加的ATP可用性。 總之我們的發現指示HS122.1A改良心肌細胞之生物 能活性，可能根據增加之能量生產。 【圖式簡單說明】 圖1·在得自 HS122.1A-補充組和控制組大鼠之 LVPM的長度-張力關係。 A :在選擇的從1·06到〇·94 Lmax之長度漸減 -20- (18) (18)200803761 (〇.〇2Lmax ) —得自 HS122.1 A-補充（圖 ΙΑ )和控制組 (圖1B )大鼠之LVPM上記錄的靜止和電導致的二倍張 力之代表性實驗記錄。 B :得自HS 122.1 A-補充（圖1C)和控制組（圖ID) 大鼠之LVPM的長度-張力關係。値爲10個實驗之平均土 S.D。 圖2·在得自 HS122.1A-補充（A)和控制組（B)大 鼠之LVPM上的等長收縮所得之機械參數。張力發展之 + dT/dt-最大速率、張力降低之-dT/dt-最大速率、TPT-時 間-對-峰張力、RT5Q-半-鬆弛時間（峰發展張力減到其最 大値之5 0%所需之時間期）。將値正規化爲截面積和表示 爲1〇個實驗之平均値士 SD。 圖3.在HS122.1A-補充和控制組LVPMs上測定之縮 短、功、縮短之速度和力。 (A-B ):—得自118 122.1八-補充（八）和控制組 (B )大鼠之LVPM的等張顫搐收縮之代表性實驗記錄。 (C-D ):在得自1^122.1八-補充（〇和控制組（〇)大 鼠之的 LVPM中獲得之縮短和功，（E-F ):在得自 HS122.1A-補充（E)和控制組（F)大鼠之LVPM上測定 的代表性力-速度曲線，用曲線之線性化以獲得Hill常數 a和b。在插入中，雙曲線（P + a) (v + b)=(p〇+a) b之Hill方程式，已經安排到其線性，（PG-P) / V = 1/b (P + a )，和（P 〇 -b ) /V以P之函數作圖。此曲線將爲 線性，如果取自其之點形成真實雙曲線。P =負荷，V = -21 - (19) 200803761 縮短之速度，和 a和 b爲常數。（G-H ):在得自 HS122.1A之-補充（G)和控制組（H)大鼠之LVPMs上 測定之力-速度和發展力。 將縮短和縮短之速度正規化爲肌肉長度。將功和力$ 規化爲肌肉長度和截面積（c s A )。每個値表示1 〇個肌 肉之平均士 S.D。 -22-

Claims (1)

1. (1) (1)200803761 十、申請專利範圍 1 · 一 @膳食補充品，其包含混合或分開包裝之下列物 質的組合作爲有效成分： a) 丙醯基L-肉鹼或其藥理上可接受的鹽； b) 輔酶Q10 ; c )核黃素；和 d )泛酸。 2 _根據申請專利範圍第丨項之膳食補充品，其中成分 (a)進一步包含一種選自由L_肉鹼、乙醯基L_肉鹼、戊 醯基L-肉鹼、異戊醯基l-肉鹼和丁醯基L-肉鹼或其藥理 上可接受的鹽或其混合物所組成群組之肉鹼。 3 ·根據申請專利範圍第1項之膳食補充品，其中藥理 上可接受的鹽係選自由：氯化物；溴化物；碘化物；天冬 胺酸鹽、酸式天冬胺酸鹽；檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽；磷 酸鹽、酸式磷酸鹽；富馬酸鹽、酸式富馬酸鹽；甘油磷酸 鹽；葡萄糖磷酸鹽；乳酸鹽；順丁烯二酸鹽、酸式順丁烯 二酸鹽；黏液酸鹽；乳清酸鹽；草酸鹽；酸式草酸鹽；硫 酸鹽、酸式硫酸鹽；酒石酸鹽；三氯乙酸鹽；三氟乙酸鹽 和甲磺酸鹽所組成群組。 4·根據申請專利範圍第1項之膳食補充品，其進一步 包含下列成分之至少一者： f )選自由纈胺酸、白胺酸、異白胺酸或其混合物所 組成群組之胺基酸； g )選自由肌酸和磷肌酸或其混合物所組成群組之肌 -23- (2) 200803761 酸。 5 ·根據申請專利範圍第1項之膳食補充品，其中重量 比（a ) ·· ( b ) : ( c ) ： ( d )範圍在從 10:0.04: 0.08 : 0.4 到 1 : 4 : 4 : 20 之間。 6·根據申請專利範圍第5項之膳食補充品，其中重量 比（a ) ·· ( b ) : ( c ) ： ( d )範圍在從 1 〇 : 2 : 2 : 2 到 1 : 1 : 1 : 5 之間。 7 ·根據申請專利範圍第1項之膳食補充品，其呈錠 劑、菱形錠、藥九、膠囊和粒劑形式。 8 ·根據申請專利範圍第7項之膳食補充品，其呈包 含·· 從50毫克至2,000毫克 從5毫克至200毫克 從5毫克至200毫克 從10毫克至1，〇〇〇毫克 丙醯基L-肉鹼 輔酶Q 1 〇 核黃素 泛酸 之單位劑型。 9 .根據申請專利範圍第1 - 8項中任一項之膳食補充 品，其係用於幫助骨骼肌持續長時間之劇烈身體活動的能 力。 10.根據申請專利範圍第1-8項中任一項之膳食補充 品，其係用於供給能量和強化骨骼肌。 1 1 . 一種根據申請專利範圍第1 - 8項中任一項之膳食補 充品之用途，係用於製造幫助骨骼肌持續長時間之劇烈身 體活動的能力之膳食產品。 -24- (3) 200803761 12.—種根據申請專利範圍第1-8項中任一項之膳食補 充品之用途，係用於製造供給能量和強化骨骼肌之膳食產 品。 -25-