PT1929999E - Utilização da agomelatina para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da síndrome de smith magenis - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO "Utilização da agomelatina para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da síndrome de Smith Magenis" A invenção presente diz respeito à utilização da agomelatina ou N- [2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida com a fórmula (I):

bem como os seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento da sindrome de Smith Magenis. A agomelatina ou N- [2-(7-metoxi-l-naftil )etil]acetamida apresenta a dupla particularidade de ser por um lado um agonista nos receptores do sistema melatoninérgico, e por outro lado ser um antagonista do receptor 5-HT2C· Estas propriedades conferem-lhe uma actividade no sistema nervoso central e mais em especial no tratamento da depressão grave, das depressões sazonais, das 2 perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e fadigas devidas às alterações de fuso horário, das perturbações do apetite e da obesidade. A agomelatina, a sua preparação e a sua utilização terapêutica foram descritos nas patentes europeias EP 0 447.285 e EP 1.564.202. A entidade solicitante verificou presentemente que a agomelatina ou N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida, bem como os seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, possuíam propriedades interessantes que permitem a sua utilização no tratamento da síndrome de Smith Magenis, em combinação com o acetobutolol.

Descrita por Ann Smith et al. em 1982 (Smith A. C. M. et al., 1986, Am. J. Med. Genet., 24, 393-414), a Síndrome de Smith Magenis (SMS) é uma doença genética rara devida a uma micro supressão cromossómica. Esta doença especialmente grave leva, na criança, ao aparecimento de uma síndrome dismórfica, de um atraso mental nomeadamente a nível da aquisição da linguagem, a uma hiperactividade com défice de atenção, a uma auto agressividade associada a perturbações graves do comportamento e do sono (Smith, A. C. M. et al., 1998, Am. J. Med. Genet., 81, 186-191). 3 Δ estes elementos deve adicionar-se o desespero de quantos rodeiam a criança confrontada com esta doença, que não só tem que aceitar a desvantagem mas além disto se encontram expostos a condições de vida extremas (noites constantemente perturbadas, vigilância activissima a todos os momentos, agressividade da criança que é necessário controlar...) levando na maior parte das vezes a um desmembramento total da célula familiar. A incidência é de 1/25.000 nados vivos. O diagnóstico baseia-se nas características clínicas e é confirmado quando a supressão cromossómica 17 é detectada por uma cariotipagem de alta resolução. Foi recentemente detectada uma inversão do ritmo diário da melatonina que poderá estar na origem das perturbações do sono e das perturbações do comportamento (De Leersnyder H., 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism, 17(7), 29-298).

Embora não exista nenhum tratamento realmente satisfatório e reconhecido para a SMS, os medicamentos mais utilizados hoje em dia são os neurolépticos, os hipnóticos, os estimulantes psicológicos, os antidepressivos, os antipsicóticos e a carbamazepina para controlar as perturbações do comportamento. Estes tratamentos originam diversos efeitos secundários tais como perturbações gastrointestinais, um aumento de peso, dislipidémias, uma disfunção sexual, disquinésias tardias e têm um impacto cardiovascular (Richelson E. et al., 1999, J. Clin.

Psychiatry, 60(10), 5-14; Trenton A. J. et al, 2003, CNS 4

Drugs, 17(5), 307-324; Freedman R. et al.r 2003, New England Journal of Medicine, 343, 1738-1749) . Para além disto, estes tratamentos não têm nenhuma actividade sobre a des-sincronização da secreção da melatonina, que origina as principais perturbações do sono e determinadas perturbações do comportamento cujo impacto é especialmente perturbante para a criança e para a família.

Até hoje, a estratégia para tratar a falta de sincronização da secreção da melatonina tem sido uma administração matinal de antagonistas beta-adrenérgicos (acebutolol, propranolol) para bloquear a secreção endógena da melatonina, associada a uma administração nocturna de melatonina exógena (De Leersnyder H. et al, 2003, J. Med. Genet., 40, 74-78). No entanto, a melatonina continua a não ter qualquer actividade sobre as perturbações do comportamento. É portanto de interesse prioritário colocar à disposição novos tratamentos para esta patologia órfã da criança. Em especial, proporcionar-se um tratamento que permita em simultâneo aliviar as perturbações fortes do sono e as perturbações do comportamento permitiria à criança bem como às pessoas que a acompanham reencontrar uma qualidade de vida mais decente. A entidade solicitante verificou neste momento que a agomelatina, atentas as suas características farmacológicas, se adapta especialmente bem a esta 5 indicação. Δ agomelatina permite com efeito agir tanto sobre as perturbações do comportamento como a favor de uma nova sincronização dos ritmos diários perturbados. Além disto, a agomelatina não apresenta nenhuma interacção medicamentosa e tem um perfil de aceitabilidade óptimo: já se expuseram mais de 4.000 pacientes à agomelatina no decurso de ensaios clínicos realizados e foi possível observar uma excelente tolerância clínica e biológica. A invenção diz respeito portanto à utilização da agomelatina bem como dos seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em combinação com o acebutolol, para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da síndrome de Smith Magenis.

Em especial, a invenção diz respeito à utilização da agomelatina obtida sob a forma cristalina II descrita no pedido de patente EP 1.564.202, para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da síndrome de Smith Magenis.

As composições farmacêuticas serão apresentadas sob as formas que convenham para as administrações por via oral, parentérica, transcutânea, nasal, rectal, perlingual, e nomeadamente sob a forma de preparações injectáveis, comprimidos, comprimidos sublinguais, glossetes, gélulas, cápsulas, tabletes, supositórios, cremes, pomadas, geles 6 dérmicos.

Para além da agomelatina e do acebutolol, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm um ou vários excipientes ou veículos seleccionados de entre os diluentes, os lubrificantes, os aglomerantes, os agentes de desintegração, os absorventes, os corantes, os edulcorantes. A título de exemplo e de um modo não limitativo, podem citar-se: □ a titulo de diluentes: a lactose, a dextrose, a sacarose, o manitol, o sorbitol, a celulose, a glicerina, □ a titulo de lubrificantes: a sílica, o talco, o ácido esteárico e os seus sais de magnésio e de cálcio, o polietilenoglicol, □ a título de aglomerantes: o silicato de alumínio e de magnésio, o amido, a gelatina, a goma de tragacanto, a metilcelulose, a carboximetilcelulose sódica e a polivinilpirrolidona, □ a título de desintegrantes: o agar, o ácido algínico e o seu sal de sódio, as misturas efervescentes . 7 A posologia útil varia de acordo com a idade e a massa corporal do paciente, a via de administração, a natureza da afecção e dos tratamentos eventualmente associados, e pode variar entre 1 mg e 50 mg de agomelatina durante as 24 horas.

De um modo preferencial, a dose diária de agomelatina será de 25 mg ao dia, podendo aumentar-se até 50 mg ao dia.

Composição farmacêutica: Fórmula de preparação de 1.000 comprimidos doseados a 25 mg: >\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\^^^ 125 g |w-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]acetamida ;ç 'v 5¾ IMonohidrato de Lactose 162 g § |Estearato de Magnésio |1,3 g | ;^ί\ΐί\ΐί\ΐ\ί\ΐί\ΐί\ΐί\ΐί\ΐίϊ\\ΐ\\ΐ\\ΐ\\ΐ\\ΐ\\ΐ\\ΐ\\^ iPovidona 19 g | jOy3 g |

Isílica coloidal anidra iGlicolato de Celulose Sódico |30 g 1 12,6 g ilÁcido Esteárico

Estudo clínico:

Levou-se a cabo um estudo exploratório de fase II na criança que apresenta uma sindrome de Smith Magenis. Co- 8 administrou-se a agomelatina a 1-5 mg/kg com o acebutolol a 10 mg/kg, antagonista βΐ-adrenérgico. Os principais critérios de análise foram os parâmetros da actigrafia registados durante cinco períodos de 30 dias consecutivos, ao fim de 30 dias de tratamento, ao fim de 3, 5 e 15 meses de tratamento, bem como o questionário de Achenbach permitindo avaliar as perturbações do comportamento.

Os resultados obtidos mostram com a agomelatina uma diminuição da frequência e da duração do despertar nocturno, que se acompanha por uma diminuição das sestas diurnas. Um especialista desta patologia constatou uma melhoria clínica significativa, para as crianças tratadas com a agomelatina: pela primeira vez foi possível registar um sono calmo e profundo, noites menos fragmentadas e um despertar mais tardio durante a manhã.

Foram igualmente registados progressos reais ao nível do comportamento. Estes efeitos importantes reportaram-se em famílias que, atentas as consequências muito positivas do tratamento sobre a vida da família, requereram, a título de favor de compaixão, que o tratamento prosseguisse.

Lisboa, 4 de Abril de 2011.

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização da agomelatina ou N- [2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida ou de um dos seus hidratos, formas cristalinas, bem como dos seus sais de adição a um ácido ou a uma base que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em combinação com o acebutolol, para a obtenção de um medicamento destinado ao tratamento da sindrome de Smith Magenis.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a agomelatina ser obtida sob a forma cristalina II.

3. Composições farmacêuticas contendo agomelatina ou um dos seus hidratos, formas cristalinas, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em combinação com o acebutolol, com um ou diversos excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento da sindrome de Smith Magenis.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a agomelatina ser obtida sob a forma cristalina II.

5. Agomelatina ou N-[2-(7-metoxi-l- naftil)etil]acetamida ou um dos seus hidratos, formas 2 cristalinas, bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em combinação com o acebutolol, para utilização no tratamento da sindrome de Smith Magenis.

6. Forma cristalina II da agomelatina em combinação com o acebutolol para utilizações no tratamento da sindrome de Smith Magenis. Lisboa, 4 de Abril de 2011.