KR20110086673A - 스미스-마제니스 증후군 치료용 약제 제조시 아고멜라틴의 용도 - Google Patents

스미스-마제니스 증후군 치료용 약제 제조시 아고멜라틴의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스미스-마제니스 증후군 치료용 약제 제조시 아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 용도에 관한 것이다.

Description

스미스-마제니스 증후군 치료용 약제 제조시 아고멜라틴의 용도 {USE OF AGOMELATINE IN OBTAINING MEDICAMENTS INTENDED FOR THE TREATMENT OF SMITH-MAGENIS SYNDROME}
본 발명은 스미스-마제니스 증후군 치료용 약제 제조시, 아고멜라틴 또는 하기 화학식 (I)의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드, 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도에 관한 것이다:
Figure pat00001
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는 한편으로는, 멜라토닌계의 수용체 효능제인 반면, 다른 한편으로는 5-HT2C 수용체의 길항제인 이중 특징을 갖는다. 이러한 특성으로 인해 중추 신경계, 더욱 특히 주요 우울증, 계절 불안 장애, 수면 장애, 심혈관 질환, 소화계 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 활성적이다.
아고멜라틴, 이의 제법 및 치료학적 용도는 유립 특허 출원 EP 0 447 285 및 EP 1 564 202에 기술되어 있다.
본 출원인은 아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 스미스-마제니스 증후군의 치료에 사용될 수 있는 유용한 특성을 갖고 있음을 발견하였다.
1982년 안 스미스 등에 의해 기술된 바와 같이 (Smith A.C.M. et al., 1986, Am.J.Med.Genet., 24, 393-414), 스미스-마제니스 증후군 (SMS)은 염색체 미세결실로 인한 유전자 희귀병이다. 이러한 특히 심각한 질환은 유아에서 불쾌 증후군, 특히 언어 획득과 관련된 정신지체, 주의력 결핍을 동반한 과잉행동, 및 중증의 행동 및 수면 장애와 관련된 자기공격의 발생을 초래한다 (Smith, A.C.M. et al., 1998, Am.J.Med.Genet., 81, 186-191).
여기에, 장애를 받아들여야 할 뿐만 아니라 또한, 극단의 생활 환경 (밤에 끊임없이 방해받고, 항상 경계를 기울여야 하며, 아이의 공격성을 제어해야 하는 등)에 노출되는, 이러한 질환에 직면한 아이 가족의 고통이 더해지며, 이는 대부분 가족의 전반적인 붕괴를 초래한다.
이는 25,000명 신생아중 한명꼴로 발병한다. 진단은 임상적 증후에 기초하며, 고해상도 핵형분석에 의해 17개 염색체로부터의 결실을 입증함으로써 확인된다. 멜라토닌의 역일주율 (revert circadian rhythm)이 최근 입증되었으며, 이는 충분히 수면 장애 및 행동 장애의 원인이 될 수 있다 (De Leersnyder H., 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism, 17(7), 29-298).
SMS에 대한 참으로 만족스럽고 인정된 치료법이 존재하지 않으나, 현재 가장 많이 사용되는 약물로는 신경이완제, 수면제, 정신자극제, 항우울제, 항정신병 약물 및 행동 장애를 제어하기 위한 카르바마제핀이 있다. 이러한 치료제는 다양한 이차적 영향 예컨대, 위장관 질환, 체중 증가, 기립성저혈압, 성 기능장애, 지연 운동이상증 및 심혈관 충격을 초래한다 (Richelson E. et al., 1999, J.Clin.Psychiatry, 60(10), 5-14; Trenton A.J. et al., 2003, CNS Drugs, 17 (5), 307-324; Freedman R. et al., 2003, New England Journal of Medicine, 343, 1738-1749). 게다가, 이러한 치료제는 멜라토닌 분비의 탈일치화(desynchronisation)와 관련하여 어떠한 활성도 갖지 않는데, 이러한 탈일치화는 주요 수면 장애 및 특정 행동 장애의 원인이 되며, 이는 특히 유아 및 유아 가족을 붕괴시킨다.
최근의 멜라토닌 분비의 탈일치화를 치료하기 위한 방법으로는, 외인성 멜라토닌의 저녁 투여와 관련하여 멜라토닌의 내인성 분비를 차단하기 위해 베타-아드레날린 길항제 (아세부톨롤, 프로프라놀롤)를 아침에 투여하는 것이다 (De Leersnyder H. et al., 2003, J.Med.Genet., 40, 74078). 그러나, 멜라토닌은 행동 장애와 관련하여 어떠한 활성도 갖지 않는다.
따라서, 이러한 유아의 희귀 병리에 대한 이용가능한 새로운 치료법 개발이 관심을 끌고 있다. 특히, 주요 수면장애 및 행동 장애의 동시 경감을 허용하는 치료제의 개선은 유아 및 유아 가족 집단이 더욱 적당한 삶의 질을 회복할 수 있게 해준다.
본 출원인은 아고멜라틴이 이의 생리학적 특징으로 인해 이러한 징후에 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 실제로, 아고멜라틴은 행동 장애 및 붕괴된 일주율의 재일치화(resynchronisation)에 대해 동시에 작용한다. 게다가, 아고멜라틴은 약물 상호작용성을 갖지 않으며, 하기와 같은 최적 허용 프로파일을 갖는다: 수행된 임상 시험 경로중 4000명 초과의 환자를 아고멜라틴에 노출시킨 경우, 탁월한 임상학적 및 생물학적 관용성(tolerability)이 관찰가능하다.
따라서, 본 발명은 스미스-마제니스 증후군 치료용 약제 조성물의 제조시, 아고멜라틴, 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 스미스-마제니스 증후군 치료용 약제 조성물의 제조시, 특허 출원 EP 1 564 202에 기술된 제 II 결정형으로 수득된 아고멜라틴의 용도에 관한 것이다.
약제 조성물은, 경구, 비경구, 경피, 비, 직장 또는 혀를 통한 경로로 투여되기에 적합한 형태, 특히 주사용 제조물, 정제, 설하 정제, 글로셋, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔 등의 형태로 존재할 것이다.
아고멜라틴 이외에, 본 발명에 따른 약제 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡수제, 착색제, 감미제 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
비제한적인 예로서, 하기 성분들이 언급될 수 있다:
희석제: 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리세롤
윤활제: 실리카, 활석, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜
결합제: 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈
붕해제: 아가, 알긴산 및 이의 나트륨 염, 비등성 혼합물.
유효량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 성질 및 관련 치료법에 따라 달라지며, 24시간당 아고멜라틴 1mg 내지 50mg의 범위이다.
바람직하게는, 아고멜라틴의 일일 투여량은 하루에 25mg, 가능하게는 하루에 50mg까지 증가될 수 있다.
약제 조성물:
25mg의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개 정제의 제조용 제법:
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 .................... 25g
락토오스 모노히드레이트 ...................................... 62g
마그네슘 스테아레이트 ....................................... 1.3g
포비돈 ........................................................ 9g
무수성 콜로이드 실리카 ....................................... 0.3g
셀룰로오스 나트륨 글리콜레이트 ............................... 30g
스테아르산 ................................................... 2.6g
아고멜라틴은 행동 장애 및 붕괴된 일주율의 재일치화에 대해 동시에 작용한다.
임상 연구:
제 II상 연구 (exploratory phase II study)를 스미스-마제니스 증후군을 지닌 유아에서 수행하였다. 아고멜라틴 1-5mg/kg을 β1 아드레날린 길항제인 아세부톨롤 10mg/kg과 함께 공동투여하였다. 주요 검정 기준은 30일, 및 3달, 5달 및 15달 치료 후 30일 연속의 5차례 기간에 걸친 액티그래피 변수 (actigraphy parameter) 및 행동 장애를 평가하는 아첸바크 설문조사 (Achenbach questionnaire)이다.
수득된 결과는, 아고멜라틴으로 처리시, 낮잠 기간의 감소와 함께 밤에 깨는 빈도 및 기간이 감소하였다. 아고멜라틴으로 처리한 유아의 병리에서 주요 개선된 임상적 증후가 전문가에 의해 발견되었다: 먼저, 차분함, 깊은 수면, 밤에 덜 깨기, 및 아침에 덜 일찍 일어나기가 기록되었다.
행동과 관련된 실제적인 개선이 또한 관찰되었다. 이러한 주요 효과는 가족들에게 영향을 끼쳤으며, 가족 생활에 있어서 매우 긍정적인 치료 결과 후, 계속적인 치료가 요청되었다.

Claims (4)

  1. 아고멜라틴 또는 이의 수화물, 결정형 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 아세부톨롤을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 스미스-마제니스 증후군 (Smith-Magenis syndrome) 치료용 약제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아고멜라틴이 제 II 결정형으로 얻어진, 약제 조성물.
  3. 스미스-마제니스 증후군의 치료에 사용하기 위한, 아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드, 또는 이의 수화물, 결정형 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 아세부톨롤의 조합물.
  4. 스미스-마제니스 증후군의 치료에 사용하기 위한, 제 II 결정형의 아고멜라틴 및 아세부톨롤의 조합물.
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