SA07280635B1 - إستخـدام الأجوميلاتين في الحصول على أدوية لعلاج متلازمة سميث ماجينس - Google Patents

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع الحالي باستخدام agomelatine ، أو N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide في الحصول على دواء لعلاج متلازمة Smith-Magenis.

Description

- اا إستخدام الاجوميلاتين في الحصول على أدوية لعلاج متلازمة سميث ماجينس ‎Use of agomelatine in obtaining medicamentsintended for the treatment of‏ ‎smith-magenis syndrome‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي باستخدام ‎agomelatine‏ « أو ‎N-[2-(7-methoxy-1 -naphthyl)ethyl]acetamide‏ بالصيغة ‎:(I)‏ ‎NHCOMe‏ ‎MeO‏ ‎CC 1‏ 8 وهيدراته ‎hydrates‏ أيضاًء والصور البلورية ‎crystalline forms‏ وأملاح الإضافة الخاصة به مع حمض ‎acid‏ أو قاعدة ‎base‏ مقبولة صيدلانياً في الحصول على أدوية لعلاج متلازمة ‎.Smith-Magenis‏ ‏يتسم ‎agomelatine‏ + أو ‎N-[2-(7-methoxy-1 -naphthyl)ethyl]acetamide‏ بميزتين» إذ يعد مساعداً لمستقبلات جهاز ‎melatoninergic‏ من ‎«dali‏ ومضاداً لمستقبل 5-1112 من ناحية ‎Ye‏ أخرى ‎٠‏ وتزوده هذه الخواص بالفاعلية في الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system‏ ¢ وعلى وجه أكثر تحديداً في علاج الاكتئاب الشديد ‎(treatment of major depression‏ والاضطراب العاطفي الفصلي ‎seasonal affective disorder‏ ¢ واضطرابات النوم ‎sleep‏ ‎disorders‏ ¢ ومسببات الامراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular pathologies‏ ومسببات

اا

امراض الجهاز الهضمي ‎pathologies of the digestive system‏ » والأرق والإرهاق الناتج عن اختلاف المناطق الزمنية ‎insomnia and fatigue due to jet-lag‏ واضطرابات الشهية والسمنة ‎appetite disorders and obesity‏ .

ثم وصف ‎agomelatine‏ ؛ وتحضيره واستخدامه في ‎ple‏ المداواة في طلبي البرائتين ‎١‏ لأوروبيتين ‎٠‏

م الا مكار ناه ‎٠١١‏ ‏اكتشف مقدم الطلب أن ‎N-[2-(7-methoxy-1 -naphthyl)ethyl]acetamide‏ وهيدراتة ‎hydrates‏ ‎Load‏ والصور البلورية ‎crystalline forms‏ وأملاح الإضافة الخاصة به مع حمض ‎acid‏ ‏أو قاعدة ‎base‏ مقبولة صيد ‎way‏ يتمتع بخواص رائعة تتيح استخدامه في علاج متلازمة ‎Smith-‏ ‎.Magenis‏ ‎Ye‏ قام ‎Ann Smith‏ واخرين في : ‎(Smith A.

C.

M. et al., 1986, Am.

J.

Med.

Genet., 24, 393-414),‏ 1982؛ بوصف متلازمة ‎LSmith-Magenis (SMS)‏ عتبارها اضطراب ‎Shy‏ تادر ‎rare genetic disorder due‏ نظراً للحذف الصبغي الدقيق ‎chromosomal microdeletion‏ . وينتج عن هذا الاضطراب ‎disorder‏ ‏الخطير في الأطفال بصفة خاصة ظهور متلازمة شذوذ البنية ‎dysmorphic syndrome‏ « ‎٠١‏ والتخلف العقلي ‎mental retardation‏ ؛ وبخاصة فيما يتعلق باكتساب اللغة زه ‎acquisition‏

‎language‏ ¢ وفرط النشاط مع قلة ‎hyperactivity with attention deficit oli}‏ ¢ والعدوان الذاتي المرتبط بالسلوك الخطير ‎autoaggression associated with serious behaviour‏ واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ :

‎.(Smith, A.

C.

M. et ah. 1998, Am.

J.

Med.

Genet, 81, 186-191) sleep disorders

— ا الوصف العام للاختراع من الضروري فضلاً عن هذه العوامل مراعاة قلق ذوي الطفل الذي يعاني من هذا الاضطراب ‎culls disorder‏ لا يتعين عليهم قبول الإعاقة فحسب بل يعيشون أيضاً في ظروف عصيبة (ليالي من القلق الدائم ‎constantly disturbed nights‏ « والحذر الشديد طيلة الوقت ‎increased‏ ‎vigilance at all times °‏ ؛ وعدوانية الطفل ‎aggression‏ 5 التي يجب التحكم ‎led‏ إلخ)؛ الأمر الذي يسفر في أغلب الحالات عن تمزق الأسرة تماماً. يبلغ معدل الإصابة بهذه المتلازمة بحالة واحدة من بين حوالي 70000 ولادة حية. ويستند التشخيص إلى العلامات الإكلينيكية ‎clinical signs‏ ويتأكد بظهور الحذف من 17 ‎chromosome‏ ‏عن طريق نمط نووي عالي الدقة ‎high-resolution karyotype‏ وتم وصف ظاهرة النظم اليومي ‎٠‏ المقلوب لل ‎melatonin‏ في الآونة الأخرى والتي قد تفسر اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ اضطرابات والسلوك ‎behaviour disorders‏ : ‎.(De Leersnyder H., 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism, 17(7), 29-298)‏ رغم أنه ليس هناك من ثمة علاج ناجع ومعروف ل ‎SMS‏ إلا أن معظم العقاقير المستخدمة تتمفل في المهدئات ‎neuroleptics‏ ؛ والمنّمات ‎hypnotics‏ » والمنبّهات النفسية ‎psychostimulants ٠‏ « ومضادات الاكتئاب ‎antidepressants‏ ¢ ومضادات الذهان ‎antipsychotics‏ ‎carbamazepine‏ للتحكم في اضطرابات السلوك ‎-controlling the behaviour disorders‏ وينتج عن هذه الأدوية عدة آثار ثانوية مثل الاضطرابات المعدية المعوية ‎gastrointestinal‏ ‎disorders‏ « وزيادة الوزن ‎weight gain‏ » واضطراب في نسبة الدهن في الدم ‎dyslipidaemias‏ ‏« والخلل الجنسي ‎sexual dysfunction‏ ؛ وخلل الحركة المتأخر ‎tardive dyskinesias‏ والصدمة ‎٠٠‏ القلبية الوعائية ‎cardiovascular impact‏ :

‎(Richelson E. et ai, 1999, J.

Clin.

Psychiatry, 60(10), 5-14; Trenton A.J. etat., 20‏ ‎CNS Drugs, H (5). 307-324; Freedman R. et al., 2003, New England Journal‏ ,2003 ‎of Medicine, 343, 1738-1749).‏ ‎Sle‏ على ذلك؛ لا تتمتع هذه الأدوية بأية فاعلية من حيث زوال تزامن إفراز الميلاتونين ‎melatonin secretion ©‏ الذي يُعزى إليه اضطرابات النوم الشديدة ‎major sleep disorders‏ وبعض اضطرابات السلوك ‎behaviour disorders‏ التي تمزق بصفة خاصة كيان الطفل وأسرته. ‎Jaan Ala‏ اسنتراتيجية علاج زوال تزامن إفراز الميلاتونين ‎melatonin secretion‏ في إعطاء المضادات ‎(acebutolol, propranolol) beta-adrenergic antagonists‏ لإيقاف الإفراز الداخلي لل ‎melatonin‏ صباحاً ‎Jagi yall‏ بإعطاء ‎melatonin‏ مساءاً : ‎(De Leersnyder 11. et al, 2003, J.

Med.

Genet., 40, 74-78( ٠‏ على الرغم من ذلك؛ لا يمتاز ‎melatonin‏ بأية فاعلية من حيث اضطرابات السلوك ‎behaviour disorders‏ وفقاً لذلك؛ يعد إيجاد أدوية جديدة لهذه ‎pathology‏ الوحيدة 13 أهمية كبيرة. على وجه الخصوصء إن إكمال العلاج يؤدي إلى التحسن الفوري لاضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ الشديدة واضطرابات السلوك يساعد الطفل وذويه على استعادة نمط حياة أكثر اعتدالاً.

‎١‏ اكتشف مقدم الطلب أن ‎agomelatine‏ بفضل خواصه الدوائية مناسب بصفة خاصة لهذا العرض. في حقيقة الأمر « يمكن لذ ‎agomelatine‏ أن يؤثر في آن واحد على اضطرابات السلوك وعلى إعادة تزامن النظم اليومي المضطرب. ‎ole‏ على ذلك؛ لا يتداخل ‎agomelatine‏ مع أية عقاقير ويحظى بقبول هاثل: تعرض ما يربو على 5080860 مريضاً لل ‎agomelatine‏ على مدار التجارب الإكلينيكية التي أجريت وقد أثبت ‎ALE‏ إكلينيكية وبيولوجية ممتازة.

وفقاً لذلك ‎٠‏ يتعلق الاختراع باستخدام ‎agomelatine‏ » وهيدراته ‎(Lay hydrates‏ والصور البلورية ‎crystalline forms‏ وأملاح | لإضافة الخاصة به مع حمض ‎acid‏ أو قاعدة ‎base‏ ‏مقبولة صيدلانياً؛ في الحصول على تركيبات صيدلانية لعلاج متلازمة ‎.Smith-Magenis‏ ‏© يتعلق الاختراع على نحو خاص باستخدام ‎agomelatine‏ التي يتم الحصول عليه في الصورة البلورية ‎crystalline form‏ 11 التي جاء وصفها في طلب البراءة ا لأوربي ‎one)‏ 707 في الحصول على تركيبات صيدلانية لعلاج متلازمة ‎.Smith-Magenis‏ ‏سيتم إعطاء التركيبات الصيدلانية في صور مناسبة لإعطائها عن الطريق الفم 0:81 ؛ أو الحقن ‎parenteral‏ « أو عبر الجلد ‎transcutaneous‏ « أو الانف ‎nasal‏ « أو المستقيم ‎rectal‏ أو اللسان ‎¢perlingual ٠١‏ وعلى نحو خاص في صورة مستحضرات يمكن ‎dnjectable lea‏ وأقراص ‎tablets‏ ‎٠‏ وأقراص تعطى تحت اللسان ‎sublingual tablets‏ ؛ وأقراص حلوة المذاق ‎glossettes‏ ؛ وكبسولات جيلاتينية ‎gelatin capsules‏ ؛ والكبسولات ‎capsules‏ » وأقراص الاستحلاب ‎lozenges‏ والتحاميل ‎suppositories‏ « والكريمات ‎creams‏ ¢ والمراهم ‎ointments‏ ؛ وجيلات الجلد ‎«dermal gels‏ إلخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يشتمل ‎agomelatine‏ ؛ والتركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع على سواغ ‎excipients ٠‏ أو مادة حاملة ‎carriers‏ أو أكثر يتم تحديدها من مواد مخقّفة ‎diluents‏ ؛ ومزلقة ‎lubricants‏ » ورابطة ‎binders‏ ¢ وعوامل تفكيك ‎disintegration agents‏ ؛ ومواد ماصة ‎absorbents‏ ‏¢ وملوّنة ‎colourants‏ ؛ ومحلية ‎sweeteners‏ إلخ. يمكن ذكر ما يلي من خلال المثال غير التقييدي: ‎vai‏

ا 1 كمواد مخففة ‎lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, : diluents‏ ‎«glycerol,‏ ‏ب كمواد مزلقة ‎silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts : lubricants‏ الخاصة بف و ‎polyethylene glycol‏ « ‎(z ©‏ كمواد رابطة ‎binders‏ : ‎aluminium and magnesium silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium‏ ‎carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone,‏ د) كمواد تفكيك ‎agar: disintegrants‏ »و ‎alginic acid‏ وملح ‎sodium‏ ؛ والأخلاط الفوارة ‎effervescent mixtures‏ الخاصة به. ‎٠‏ تختلف الجرعة الفعالة وفقاً لعمر المريض ووزنه؛ ومسار الإعطاء؛ وطبيعة الاضطراب وأية أدوية مرتبطة ويتراوح من ‎١‏ إلى © مجم من ‎agomelatine‏ كل 74 ساعة. يفضل أن تبلغ جرعة ‎agomelatine‏ اليومية ‎TY‏ مجم مع احتمالية زيادتها إلى ‎5٠‏ مجم يومياً. التركيبة الصيدلانية : صيغة لتحضير ‎٠‏ قرص ‘ يحتوي كل قرص على ‎Yo‏ مجم من المادة الفعالة: ‎Yo N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl acetamide Vo‏ جم ‎1Y Lactose monohydrate‏ جم ‎٠ 1 Magnesium stearate‏ جم ‎Yvan‏

‎A —‏ _— ‎Povidone‏ 1 جم السيليكا الغروانية غير المائية ‎Anhydrous colloidal silica‏ 7< مجم ‎٠ Cellulose sodium glycolate‏ جم ‎Stearic acid‏ 1 جم. © الدراسة الإكلينيكية ‎Clinical study‏ : أجريت دراسة استقصائية من المرحلة ]1 على أطفال مصابين بمتلازمة ‎.Smith-Magenis‏ تم إعطاء ‎5-١‏ جم/كجم من ‎agomelatine‏ مع ‎٠١‏ جم/كجم من من ‎acebutolol‏ ؛ ومضاد ‎Bl‏ ‎adrenergic‏ . تم تسجيل عوامل التحليل الأساسية وفقاً لمتغيرات قياس الحركة في خمس فترات زمنية تستغرق كل منها ثلاثين يوماً على التوالي؛ وبعد العلاج بثلاثين يوماً؛ وثلاثة؛. وخمسة ‎٠‏ وخمسة عشر ‎Jed‏ وكذا ‎Achenbach‏ الخاص بتقييم اضطرابات السلوك ‎.behaviour disorders‏ تبين النتائج التي تم الحصول عليها أن ‎agomelatine‏ مرتبط بانخفاض مرات وفترات النوم ‎Su!‏ ‏المصحوب بانخفاض في فترة القيلولة. لاحظ أحد المختصين في هذه ‎pathology‏ تحسناً إكلينيكياً كبيراً في أولئك الأطفال الذين تم علاجهم ب ‎agomelatine‏ : تم رصد؛ ولأول مرة» نوم هادئ عميق غير مؤرق ليلاً والاستيقاظ الأقل تبكيراً في الصباح. ‎Ve‏ تمت أيضاً ملاحظة التقدم الحقيقي في السلوك. وانعكست هذه الآثار الكبيرة على الأسر التي تابعت نتائج العلاج المبهرة على حياتها مطالبةً باستمرار العلاج بدافع الشفقة.

Claims (1)

1. # _- عناصر الحماية ‎-١ ١‏ امستخدام ‎agomelatine‏ ؛ 0 ‎N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide‏ « أو ‎Y‏ أحد هيدراته ‎hydrates‏ » والصور البلورية ‎crystalline forms‏ وأيضاً أملاح الإضافة ؟ الخاصة به مع حمض ‎acid‏ أو قاعدة ‎base‏ مقبولة صيدلانياً في الحصول على دوا ‎ec‏ لعلاج 3 متلازمة ‎.Smith-Magenis‏ ‎١‏ “- الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ الذي يتميز بالحصول على ‎agomelatine‏ في ‎Y‏ الصورة البلورية ‎JI crystalline form‏ ‎١‏ “*- تركيبات صيدلانية تشتمل على ‎agomelatine‏ » أو أحد هيدراته ‎hydrates‏ ؛ والصور ‎Y‏ البلورية ‎crystalline forms‏ وأيضاً أملاح الإضافة الخاصة به مع حمض ‎acid‏ أو قاعدة 8ط مقبولة صيدلانياً؛ إما بمفرده أو مع سواغات مقبولة صيدلانياً لاستخدامها في تصنيع £ دواء لعلاج متلازمة ‎.Smith-Magenis‏ - ‎١‏ ؛- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ؟ تتميز بالحصول على ‎agomelatine‏ في ‎Y‏ الصورةٍ البلورية ‎I crystalline form‏ ‎agomelatine -© ١‏ ¢ أو ‎N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide‏ ¢ أو أحد هيدراته ‎hydrates Y‏ ¢ والصور البلورية ‎crystalline forms‏ وأيضاً أملاح الإضافة الخاصة به مع ‎T‏ حمض ‎acid‏ أو قاعدة ‎base‏ مقبولة صيدلانياً لاستخدامها علاج متلازمة ‎.Smith-Magenis‏ ‎gall —1 ١‏ )3 البلورية ‎agomelatine UIT crystalline form‏ لاستخدامها في علاج متلازمة ‎-Smith-Magenis Y‏