NO338951B1 - Anvendelse av agomelatin for å oppnå medikamenter tiltenkt for behandlingen av Smith-Magenis syndrom - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av agomelatin, eller/V-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid med formel (I):

og også dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, for å oppnå medikamenter tiltenkt for behandlingen av Smith-Magenis syndrom.

Agomelatin, eller/V-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid, har den dobbelte karakte-ristiske egenskap å være, på den ene siden, en agonist til reseptorer i det melatonin-ergiske system og, på den annen side, en antagonist til 5-HT2C-reseptoren. Disse egenskaper gir den aktivitet i sentralnervesystemet og, mer spesielt, i behandlingen av alvorlig depresjon, vinterdepresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, appetitt - forstyrrelser og obesitet.

Agomelatin, dets fremstilling og dets anvendelse i terapeutika har blitt beskrevet i europeiske patentsøknader EP 0 447 285 og EP 1 564 202.

Søkeren har nå funnet at agomelatin eller/V-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid - og også dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base - har verdifulle egenskaper som tillater dets anvendelse i behandlingen av Smith-Magenis syndrom.

Beskrevet av Ann Smith et al. i 1982 (Smith A. C. M. et al., 1986, Am. J. Med. Genet., 24, 393-414), er Smith-Magenis syndrom (SMS) en sjelden genetisk lidelse som skyldes en kromosomen mikroradering. Denne spesielt alvorlige lidelse forårsaker, i barn, tilsynekomsten av et dysmorfisk syndrom, mental retardasjon, spesielt relatert til til-egnelsen av språk, hyperaktivitet med oppmerksomhetssvikt, og autoaggresjon assosiert med alvorlig atferd og søvnforstyrrelser (Smith, A. C. M. et al., 1998, Am. J. Med. Genet., 81, 186-191).

Det er nødvendig å legge til disse elementer fortvilelsen til barnets familiekrets som møter lidelsen, som ikke bare må akseptere handikapet, men i tillegg utsettes for ekstreme levevilkår (konstant forstyrrede netter, økt årvåkenhet til alle tider, barnets aggresjon som må kontrolleres, etc), som i de fleste tilfeller fører til total oppløsning av familieenheten.

Forekomsten er én av 25.000 levende fødsler. Diagnosen er basert på de kliniske tegn og bekreftes ved demonstrasjon av raderingen fra kromosom 17 ved hjelp av en høy-oppløsning karyotype. En omvendt sirkadiansk rytme av melatonin har nylig blitt de-monstrert og kan godt være årsaken til søvnforstyrrelsene og atferdsforstyrrelsene (De Leersnyder H., 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism, 1Z(7), 29-298).

Selv om det ikke er noen reelt tilfredsstillende og anerkjent behandling for SMS, er for tiden de mest anvendte legemidler nevroleptika, hypnotika, psykostimulerende midler, antidepressiva, antipsykotika og karbamazepin for å kontrollere atferdsforstyrrelsene. Disse behandlinger er årsaken til tallrike sekundære effekter slik som gastrointestinale lidelser, vektøkning, dyslipidemier, seksuell dysfunksjon, tardiv dyskinesi og en kar-diovaskulær virkning (Richelson E. et al., 1999, J. Clin. Psychiatry, 60(10), 5-14; Trenton A. J. et al., 2003, CNS Drugs, 17 (5), 307-324; Freedman R. et al., 2003, New England Journal of Medicine, 343, 1738-1749). Disse behandlinger har dessuten ikke noen aktivitet med hensyn til desynkroniseringen av melatoninsekresjon, som er årsaken til de alvorlige søvnforstyrrelser og visse atferdsforstyrrelser hvis virkning er spesielt nedbrytende for barnet og barnets familie.

Fortiden er strategien for å behandle desynkroniseringen av melatoninsekresjon en morgenadministrasjon av beta-adrenergiske antagonister (acebutolol, propranolol) for å blokkere den endogene sekresjon av melatonin, assosiert med en kveldsadministra-sjon av eksogent melatonin (De Leersnyder H. et al., 2003, J. Med. Genet., 40, 74-78). Imidlertid har melatoninet ingen aktivitet med hensyn til atferdsforstyrrelsene.

Følgelig er det å gjøre nye behandlinger tilgjengelige for denne hjelpeløse patologi hos barn av stor interesse. Spesielt ville perfeksjonering av en behandling som tillater samtidig lindring av de alvorlige søvnforstyrrelser og atferdsforstyrrelsene tillate barnet og barnets familiekrets å gjenvinne en mer akseptabel livskvalitet.

Søkeren har nå funnet at agomelatin, i kraft av dets farmakoligiske karakteristika, er spesielt egnet i denne indikasjon. Faktisk gjør agomelatin det mulig å virke samtidig på atferdsforstyrrelsene og på resynkroniseringen av forstyrrede sirkadianske rytmer. Agomelatin har dessuten ingen legemiddelinteraksjoner og haren optimal aksepter-barhetsprofil: mer enn 4000 pasienter har blitt eksponert for agomelatin i løpet av de kliniske forsøk som har blitt utført, og det har vært mulig å observere utmerket klinisk og biologisk tolererbarhet.

Oppfinnelsen vedrører følgelig anvendelsen av agomelatin, og også dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, for å oppnå farmasøytiske sammensetninger tiltenkt for behandlingen av Smith-Magenis syndrom.

Oppfinnelsen vedrører spesielt anvendelsen av agomelatin oppnådd i krystallinsk form II, beskrevet i patentsøknad EP 1 564 202, for å oppnå farmasøytiske sammensetninger tiltenkt for behandlingen av Smith-Magenis syndrom.

De farmasøytiske sammensetninger vil presenteres i former egnet for administrasjon ved den orale, parenterale, transkutane, nasale, rektale eller perlingvale rute, og spesielt i form av injiserbare preparater, tabletter, sublingvale tabletter, glossetter, gela-tinkapsler, kapsler, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler etc.

Foruten agomelatin omfatter de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen én eller flere eksipienser eller bærere valgt fra fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler, absorberende midler, fargestoffer, søte midle r etc.

Som eksempler kan det nevnes:

♦ som fortynningsmidler: laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose,

glyserol,

♦ som smøremidler: silika, talk, stearinsyre og dens magnesium- og kalsiumsalter,

polyetylenglykol,

♦ som bindemidler: aluminium- og magnesiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant, me-tylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon,

♦ som desintegrerende midler: agar, alginsyre og dens natriumsalt, brusende blan-dinger.

Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjons-ruten, lidelsens natur og alle assosierte behandlinger og strekker seg fra 1 mg til 50 mg agomelatin per 24 timer.

Fortrinnsvis vil den daglige dose av agomelatin være 25 mg per dag, med muligheten for økning til 50 mg per dag.

Farmasøytisk sammensetnin<g>:

Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende 25 mg aktiv ingre-diens:

Klinisk studie:

En forskningsfase II studie ble utført i barn med Smith-Magenis syndrom. Agomelatin 1-5 mg/kg ble koadministrert med acebutolol 10 mg/kg, en pi adrenergisk antagonist. De viktigste analysekriterier var actigrafiparametere registrert over fem perioder på 30 etterfølgende dager, etter 30 dager med behandling og 3, 5 og 15 måneder med behandling, og også Achenbach spørreskjemaet, som tillater atferdsforstyrrelsene å bli vurdert.

De oppnådde resultater viser at med agomelatin er det en reduksjon i hyppigheten og varigheten av nattevåkning, som ledsages av en reduksjon i varigheten av høneblun-der om dagen. Stor klinisk forbedring ble funnet av en spesialist i denne patologi for disse barn som ble behandlet med agomelatin: forden første gang ble en rolig, dyp søvn, mindre ødelagt netter og mindre tidlig våkning om morgenen registrert.

Reell fremgang i forhold til atferd ble også observert. Disse hovedeffekter ble overført til familiene, som, etter de ytterst positive følger av behandlingen på familieliv, anmo-det om videreføring av behandlingen på en medfølende basis.

Claims (6)

1. Anvendelse av agomelatin, eller /V-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid, eller ett av dets hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, i kombinasjon med acebutolol for fremstilling av et medi-kament tiltenkt for behandlingen av Smith-Magenis syndrom.

2. Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert vedat agomelatinet er oppnådd i krystallinsk form II.

3. Farmasøytisk sammensetning omfattende agomelatin, eller ett av dets hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base i kombinasjon med acebutolol, med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser, for anvendelse ved behandling av Smith-Magenis syndrom.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert vedat agomelatinet er oppnådd i krystallinsk form II.

5. Agomelatin eller N-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid eller ett av dets hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, i kombinasjon med acebutolol for anvendelse ved behandling av Smith-Magenis syndrom.

6. Krystallinsk form II av agomelatin i kombinasjon med acebutolol for anvendelse ved behandling av Smith-Magenis syndrom.