PT1753757E - 2,5-diaminometil-1h-pirroles substituídos - Google Patents

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PT1753757E
PT1753757E PT05747410T PT05747410T PT1753757E PT 1753757 E PT1753757 E PT 1753757E PT 05747410 T PT05747410 T PT 05747410T PT 05747410 T PT05747410 T PT 05747410T PT 1753757 E PT1753757 E PT 1753757E
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Utz-Peter Jagusch
Werner Englberger
Corinna Sundermann
Beatrix Merla
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Description

ΕΡ 1 753 757/ΡΤ DESCRIÇÃO "2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos" 0 presente invento refere-se a 2,5-diaminometil-ΙΗ-pirroles substituídos, a um processo para a sua produção, a medicamentos que contêm estes compostos e à utilização destes compostos para a produção de medicamentos. A dor é um dos sintomas clínicos básicos. Existe uma necessidade mundial de tratamentos eficazes contra a dor. A urgência da necessidade de métodos terapêuticos para proporcionar um tratamento ajustado e apontado para a dor crónica e não crónica, querendo isto significar um tratamento da dor que seja eficaz e satisfatório do ponto de vista do paciente, é evidente tendo em conta o grande número de artigos científicos relativos a analgesia aplicada e à pesquisa básica sobre a nocicepção que têm surgido nos tempos mais recentes.
Os opióides convencionais, tais como por exemplo a morfina, são eficazes no tratamento da dor grave a muito grave, mas exibem sintomas associados indesejáveis, tais como por exemplo depressão respiratória, vómitos, sedação ou prisão de ventre. Tem estado a ser realizada uma pesquisa a nível mundial para encontrar outros agentes de alívio da dor.
Em Scott et al. (J. Med. Chem. 1995, 38, 4198-4210; J. Med. Chem. 1992, 35, 552-558) e em EP-A-0312345 são divulgados compostos de pirrole substituídos possuindo acção antipsicótica.
Em Heaney et al. (Tetrahedron, 1997, 53(8), 2941-2958) são divulgados 1,1'-(2-metilciclopenta-3,5-dien-l,3-diil)bis-(metileno)dipirrolidina, 1,1'-(2-metilciclopenta-3,5-dien-l,3-diil)bis(metileno)dipiperidina, 4,4'-(2-metilciclopenta-3,5-dien-1,3-diil) bis (metileno) dimorfolina e N, iV-dimetil (5-metil-4-(piperidin-l-ilmetil)ciclopenta-1,3-dienil)metanamina. O objecto do presente invento foi em conformidade proporcionar novos ingredientes activos que sejam em particular adequados como ingredientes activos farmacológicos 2
ΕΡ 1 753 757/PT para utilização medicamentos, preferivelmente em medicamentos para o tratamento da dor.
Este objecto foi conseguido pela provisão dos 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de acordo com o invento de fórmula geral I seguinte.
Foi constatado surpreendentemente que os 2,5-diamino-metil-lH-pirroles substituídos de acordo com o invento de fórmula geral I seguinte exibem uma elevada afinidade para com os receptores de opióide, em particular para os receptores de opióide μ, e em conformidade são adequados para a regulação destes receptores.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de acordo com o invento de fórmula geral I são além disso adequados para regular, preferivelmente para inibir, a absorção de noradrenalina (NA) e para regular, preferivelmente para inibir, a absorção de 5-hidroxitriptamina (5-HT).
Os compostos de 2,5-diaminometil-lH-pirrole substituído de acordo com o invento de fórmula geral I podem em conformidade ser utilizados em particular como ingredientes activos farmacológicos em medicamentos para a prevenção e/ou tratamento de desordens e doenças associadas com os receptores ou processos acima mencionados.
Em conformidade, o presente invento proporciona 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I,
em que R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo cicloalifático 3 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-s, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -0-alquil-Ci_s, Cl, F, Br, I, -C (=0) -alquil-Ci-s, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N(alquil-Ci-5)2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, -N (alquil-Ci-5) 2r -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; R3 representa um resíduo alifático linear ou ramificado, insaturado ou saturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, R4 representa um resíduo hidrogénio, um resíduo alifático linear ou ramificado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, insaturado ou saturado, um resíduo cicloalifático insaturado ou saturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode estar ligado via um grupo alquileno linear ou ramificado, ou um resíduo arilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno linear ou ramificado, R5 representa um resíduo alifático linear ou ramificado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, insaturado ou saturado, um resíduo cicloalifático insaturado ou saturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode estar ligado via um grupo alquileno linear ou ramificado, ou um resíduo arilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno linear ou ramificado, 4
ΕΡ 1 753 757/PT
OU R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-s, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -0-alquil-Ci—5, Cl, F, Br, I, -C (=0) -alquil-Ci_5, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; em que os resíduos alifáticos anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-s e alcoxi-Ci-5; em que os resíduos arilo anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0) —0—alquil—Ci_5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente opcionalmente pelo opcionalmente pelo opcionalmente pelo opcionalmente pelo pelo menos mono-substituído, tiofenilo menos mono-substituído, piridinilo menos mono-substituído, fenilo menos mono-substituído e benzilo menos mono-substituído, em que o 5 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; em que os resíduos cicloalifáticos na posição dos resíduos R4 e R5 podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0) -O-alquil-Ci-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituinte pelo menos mono-substituído, fenilo pelo menos mono-substituído e benzilo pelo menos mono-substituído, em que o furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes, em que os compostos de fórmula geral I, na qual os resíduos R1 e R2 e resíduos R4 e R5 em cada caso juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam o mesmo resíduo seleccionado do grupo que consiste em pirrolidinilo, morfolinilo e piperidinilo, e o resíduo R3 em cada caso representa um grupo metilo, i.e. os compostos 2,5-bis(N-piperidinil-metil)-1-metilpirrole, 2,5-bis(N-morfolinilmetil)-1- metilpirrole e 2,5-bis(N-pirrolidinilmetil)-1-metilpirrole, 6 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ e os compostos de fórmula geral I, na qual os resíduos R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo piperidinilo e os resíduos R3 a R5 em cada caso representam um grupo metilo, são excluídos.
Os compostos de fórmula geral I, na qual os resíduos R1 e R2 e resíduos R4 e R5 em cada caso juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam o mesmo resíduo seleccionado do grupo que consiste em pirrolidinilo, morfolinilo e piperidinilo, e o resíduo R3 em cada caso representa um grupo metilo, i.e. os compostos 2,5-bis(N-piperidinil-metil)-1-metilpirrole, 2,5-bis(N-morfolinilmetil)-1- metilpirrole e 2,5-bis(N-pirrolidinilmetil)-1-metilpirrole, e compostos de fórmula geral I, na qual os resíduos R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo piperidinilo e os resíduos R3 a R5 em cada caso representam um grupo metilo, e opcionalmente em cada caso os seus sais correspondentes, podem de igual modo preferivelmente ser excluídos.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos preferidos de fórmula geral I de acordo com o invento são aqueles em que os resíduos R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0) -0-alquil-Ci_5, -0-alquil-C1-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-s, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, 7 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ -Ν (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel preferivelmente formam um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-s, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -0-alquil-C1-5, Cl, F, Br, I, -C (=0) -alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel particular e preferivelmente formam um resíduo imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, o qual resíduo pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0) —0—alquil—Ci-5, 0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci_5; 8 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ e os resíduos R3 a R5 em cada caso possuem o significado anteriormente referido, em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos preferidos adicionais de fórmula geral I de acordo com o invento são aqueles em que o resíduo R3 representa um resíduo alifático Ci-io linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5, preferivelmente representa um resíduo alquilo C1-5 linear ou ramificado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF 2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci_5, particular e preferivelmente representa um resíduo alquilo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo, e os resíduos R1, R2, R4 e R5 em cada caso possuem o significado anteriormente referido, em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou 9 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de acordo com o invento de fórmula geral I são ainda aqueles em que o resíduo R4 representa um resíduo hidrogénio, um resíduo alifático Ci-io linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF 3, -CHF 2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5, representa um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode estar ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, ou representa um resíduo arilo não substituído ou pelo menos mono-substituído de 5 a 14 membros ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, preferivelmente representa um resíduo hidrogénio, um resíduo alquilo Ci_5 linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, o qual pode estar ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, ou um resíduo fenilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, particular e preferivelmente representa um resíduo hidrogénio, um resíduo alquilo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo ou um resíduo benzilo; em que os resíduos arilo anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente 10 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 10 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ em alquil-Ci-5, F, Br, I, -N(alquil-Ci_5) 2/ seleccionados do -C (=0) -O-alquil-Ci-5, -C (=0) -alquil-Ci-5, grupo que consiste -O-alquil-Ci-5, Cl, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, piridinilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituinte pelo menos mono-substituido, fenilo pelo menos mono-substituido e benzilo pelo menos mono-substituido, em que o furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; em que os resíduos cicloalifáticos anteriormente referidos podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0) —0—alquil—Ci-5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, piridinilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituinte pelo menos mono-substituido, fenilo pelo menos mono-substituido e benzilo pelo menos mono-substituido, em que o furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci_5 e os resíduos R1 a R3, R5 e R4 e R5 juntamente em cada caso possuem o significado anteriormente referido, em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes. 11 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ
Ainda outros 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos preferidos de fórmula geral I de acordo com o invento são aqueles em que o resíduo R5 representa um resíduo alifático Ci-io linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci_5, representa um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode estar ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, ou representa um resíduo arilo não substituído ou pelo menos mono-substituído de 5 a 14 membros ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, preferivelmente representa um resíduo alquilo C1-5 linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, o qual pode estar ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, ou representa um resíduo fenilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, particular e preferivelmente representa um resíduo alquilo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo ou um resíduo benzilo; em que os resíduos arilo anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0) —0—alquil—C1-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo 12 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituido com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; em que os resíduos cicloalifáticos anteriormente referidos podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0) —0—alquil—C1-5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente opcionalmente substituinte pelo menos mono-substituído e benzilo pelo menos mono-substituído, em que o furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, —NH—alquil—C1-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; e os resíduos R1 a R4 e R4 e R5 juntamente em cada caso possuem o significado anteriormente referido, em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes.
Outros preferidos de 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos fórmula geral I de acordo com o invento são ainda aqueles em que os resíduos R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo um 13 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-s, -C (=0)-0-alquil-Ci_5, -0-alquil-Ci-s, Cl, F, Br, I, -C (=0) -alquil-Ci-s, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel preferivelmente formam um resíduo cicloalif ático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituido com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-0-alquil-Ci_5, -C (=0)-0-alquil-Ci-5f -0-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-s, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel particular e preferivelmente formam um resíduo imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, o qual resíduo pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituido com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0) -0-alquil-Ci-5, -0-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0) -alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-5/· -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que o 14 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; e os resíduos R1 a R3 e R4 e R5 independentemente entre si em cada caso possuem o significado anteriormente referido, em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes, ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes.
Se um ou mais resíduos R3 a R5 representam um resíduo alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, i.e. um resíduo alquilo, alcenilo ou alcinilo linear ou ramificado, o qual pode ser mono- ou poli-substituído, por exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, estes substituintes podem mútua e independentemente preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-e e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, particular e preferivelmente do grupo que consiste em F, Cl, Br e hidroxi. De acordo com o invento, os resíduos alifáticos podem apenas compreender os substituintes que estão ligados via uma ligação simples, i.e. substituintes polivalentes tais como por exemplo um grupo oxo (=0) não estão incluídos.
Se o substituinte fenilo anteriormente referido é ele próprio mono- ou poli-substituído, por exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, os seus substituintes podem em cada caso mútua e independentemente preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, —NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5.
Exemplos de resíduos alquilo, alcenilo e alcinilo adequados, os quais podem ser mono- ou poli-substituídos, por 15 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituídos sao metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 1-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, -C (H) (C2H5) 2 r -C (H) (n-C3H7)2/· -CH2-CH2-C (H) (CH3) - (CH2) 3-CH3, vinilo, etinilo, propenilo, alilo, propinilo, butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo e hexinilo. 0 resíduo cicloalifático monocíclico opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel formado por R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel é saturado ou insaturado, mas não aromático. Pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído, por exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, em que os particulares substituintes podem mútua e independentemente preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em alquilo-Ci_5, -C (=0) —0—alquil—C1-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituido. 0 substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, em que os seus substituintes podem mútua e independentemente preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5. 0 resíduo cicloalifático monocíclico opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel formado por R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel é saturado ou insaturado, mas não aromático. Pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído, por exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente preferivelmente 16
ΕΡ 1 753 757/PT ser seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-s, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -0-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0) -alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituido. 0 substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, em que os seus substituintes podem mútua e independentemente preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5.
Se os resíduos R1 e R2 e/ou R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo cicloalifático com pelo menos um outro heteroátomo, os heteroátomos, excepto se indicado de outro modo, podem preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre. Os resíduos cíclicos podem preferivelmente compreender 1 ou 2 outros heteroátomos como membros do anel.
Se os resíduos R1 e R2 e/ou R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo cicloalifático opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser mono- ou poli-substituído, o referido resíduo pode preferivelmente ser seleccionado do grupo que consiste em imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo.
Se um ou ambos os anteriormente referidos resíduos R4 e R5 representa(m) um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo, por exemplo 1 ou 2 heteroátomos, como membro do anel ou compreende (m) um tal resíduo que está idêntica ou 17
ΕΡ 1 753 757/PT diferentemente mono- ou poli-substituído, por exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, os correspondentes substituintes podem mútua e independentemente preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0) —alquil—Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituido. 0 substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, em que os seus substituintes podem mútua e independentemente preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5. Excepto se indicado de outro modo, os heteroátomos podem preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre.
Resíduos cicloalifáticos adequados, os quais podem ser mono- ou poli-substituídos, por exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituídos, que podem ser mencionados por via de exemplo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo ou ciclooctenilo.
Resíduos cicloalifáticos adequados que compreendem um ou mais heteroátomos como membros do anel, os quais resíduo cicloalifáticos podem ser mono- ou poli-substituídos, por exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituídos, que podem ser mencionados por via de exemplo são imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranilo (tetra-hidrofurilo), morfolinilo e tiomorfolinilo.
Se um ou ambos os anteriormente referidos resíduos R4 e R5 representa(m) um resíduo arilo mono- ou poli-substituído, 18 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ por exemplo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído e representam ou compreende(m) um tal resíduo, os substituintes correspondentes podem mútua e independentemente ser preferivelmente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -c (=0) -O-alquil-Ci-5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-s, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído. 0 substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído, opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituído, em que os seus substituintes podem mútua e independentemente preferivelmente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5.
Resíduos arilo adequados, os quais podem ser mono- ou poli-substituídos e que podem ser mencionados por via de exemplo são fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo.
Os anteriormente referidos resíduos alcoxi-Ci^s e alquil-Ci-5 podem em cada caso ser lineares ou ramificados. Os resíduos alquil-Ci-5 compreendem os resíduos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo e neopentilo, os resíduos alcoxi-Ci_5 compreendem os resíduos metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi e neopentoxi.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos muito particularmente preferidos de acordo com o invento são os seleccionados do grupo que consiste em • dietil-(1-metil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-ilmetil)-amina, • 1-(1-metil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-ilmetil)-4-metilpiperidina, 19 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ • 4-[l-metil-5-(4-fenilpiperidin-l-ilmetil)-lH-pirrol-2-il-metil]-morfolina, • 1-(l-metil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-ilmetil)-4-fenilpiperazina, • 1-[5-(4-benzilpiperidin-l-ilmetil)-l-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-azepano, • benzi1-[5-(4-benzilpiperidin-l-ilmetil)-1-metil-lH-pirrol-2-ilmetil]metilamina, • 4-[5-(4-benzilpiperidin-l-ilmetil)-l-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-morfolina, • (5-azepan-l-ilmetil-l-metil-lH-pirrol-2-ilmetil)-benzil-metilamina, • benzilmetil-[l-metil-5-(4-fenilpiperidin-l-ilmetil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-amina, e • benzilmetil-[l-metil-5-(4-fenilpiperidin-l-ilmetil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-amina, em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes, ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes. 0 presente invento também proporciona um método para a produção de 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I de acordo com o invento, de acordo com o qual um aminometil-lH-pirrole substituído de fórmula geral II, 20 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ
cujos resíduos R3, R4 e R5 possuem o significado anteriormente referido, reage usando métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade, preferivelmente num meio reaccional adequado, tal como por exemplo CH2CI2, CH3CN, dimetilformamida (DMF) ou misturas de pelo menos dois destes solventes, a temperatura ambiente (cerca de 20-25°C) com um sal de imínio de fórmula geral III,
II A' CH2 iii, onde R1 e R2 possuem o significado anteriormente referido e A~ representa um anião adequado, preferivelmente Cl“, A1C14-, Br~, I” ou CF3-S03“ (anião triflato) , para proporcionar um 2,5-diaminometil-lH-pirrole substituído de acordo com o invento de fórmula geral I e este último composto é opcionalmente purificado utilizando métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade, preferivelmente por extracção, e opcionalmente isolado.
Os compostos de fórmula geral II podem ser produzidos utilizando métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade, por exemplo a partir de reagentes disponíveis comercialmente de fórmula geral IV,
IR 3
O iv, 21 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ
como por exemplo descrito por A.F. Abdel-Magid et al., Journal of Organic Chemistry, 1996, 61, pp. 3849-3862. A correspondente descrição da literatura é aqui introduzida como referência e considerada como parte da divulgação.
Os sais de iminio de fórmula geral III podem de igual modo ser obtidos usando métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade, por exemplo a partir dos aminais correspondentes da seguinte fórmula geral V,
V, na qual os resíduos R1 e R2 possuem o significado anteriormente referido, como por exemplo descrito em H. Heaney, Tetrahedron 1997, 53, pp. 2941-2958 e H. Heaney, Tetrahedron Lett. 1988, 29, pp. 2377-2380. As descrições na literatura correspondentes são aqui introduzidas como referência e devem ser consideradas como parte da divulgação.
Os aminais de fórmula geral V também podem ser produzidos utilizando métodos conhecidos da literatura, como por exemplo descrito em H. Heaney, Tetrahedron 1997, 53, pp. 2941-2958 e H. Heaney, Tetrahedron Lett. 1988, 29, pp. 2377-2380. As descrições na literatura correspondentes são aqui introduzidas como referência e devem ser consideradas como parte da divulgação.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I e os correspondentes estereoisómeros podem ser isolados não apenas sob a forma das suas bases livres ou ácidos livres, mas também sob a forma dos sais correspondentes, em particular sais fisiologicamente aceitáveis.
As bases livres dos 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos particulares de fórmula geral I de acordo com o invento e correspondentes estereoisómeros podem, por exemplo, 22 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ ser convertidas nos sais correspondentes, preferivelmente sais fisiologicamente aceitáveis, por reacção com um ácido inorgânico ou orgânico, preferivelmente com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico ou ácido aspártico.
As bases livres dos 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos particulares de fórmula geral I de acordo com o invento e estereoisómeros correspondentes podem ser preferivelmente convertidas nos correspondentes sais de cloridrato por combinação dos compostos de fórmula geral I ou estereoisómeros correspondentes como bases livres dissolvidas num solvente orgânico adequado, tal como por exemplo butan-2-ona (metil-etil-cetona), com cloreto de trimetilsililo (TMSC1).
As bases livres dos 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos particulares de fórmula geral I e estereoisómeros correspondentes podem de modo similar ser convertidas nos sais fisiologicamente aceitáveis correspondentes com o ácido livre ou um sal de um substituto de açúcar, tal como por exemplo sacarina, ciclamato ou acessulfame.
Os ácidos livres dos 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I e estereoisómeros correspondentes podem em conformidade ser convertidos nos correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis por reacção com uma base adequada.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de acordo com o invento de fórmula geral I e estereoisómeros correspondentes podem opcionalmente, tal como os ácidos correspondentes, as bases correspondentes ou os sais destes compostos, também ser obtidos na forma dos seus solvatos, preferivelmente dos seus hidratos, através de métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade.
Se os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I são obtidos após a sua produção sob a forma 23 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ dos seus racematos ou outras misturas dos seus vários enantiómeros e/ou diastereómeros, estes podem ser separados e opcionalmente isolados através de métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade. Exemplos que podem ser mencionados são métodos de separação cromatográfica, em particular métodos de cromatografia em fase liquida a pressão Standard ou a pressão elevada, preferivelmente métodos de MPLC e HPLC, e métodos de cristalização fraccionada. Os enantiómeros individuais, e.g. sais diastereoméricos formados por meio de HPLC numa fase estacionária quiral ou por meio de cristalização com ácidos quirais, tais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico ou ácido (+)-10-canfor-sulfónico, podem aqui em particular ser separados entre si.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de acordo com o invento de fórmula geral I incluindo os compostos acima excluídos e correspondentes estereoisómeros, assim como em cada caso os correspondentes ácidos, bases, sais e solvatos são toxicologicamente seguros e são portanto adequados como ingredientes farmacêuticos activos em medicamentos.
Em conformidade, o presente invento proporciona ainda medicamentos que contêm pelo menos um 2,5-diaminometil-ΙΗ-pirrole substituído de fórmula geral I de acordo com o invento, incluindo os compostos acima excluídos, opcionalmente na forma do seu racemato, dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso na forma de um sal correspondente, em particular do sal fisiologicamente aceitável, em particular e preferivelmente do sal cloridrato, ou um solvato correspondente, em particular o hidrato, e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis.
Estes medicamentos de acordo com o invento são em particular adequados para regulação do receptor opióide, preferivelmente para regulação do receptor de opióide μ, para regulação da absorção de noradrenalina (NA), preferivelmente para inibição da absorção de noradrenalina (NA), e para regulação da absorção de 5-hidroxitriptamina (5-HT), 24
ΕΡ 1 753 757/PT preferivelmente para inibição da absorçao de 5-hidroxi-triptamina (5-HT).
Os medicamentos de acordo com o invento são de igual modo preferivelmente adequados para a prevenção e/ou tratamento de desordens ou doenças, que são pelo menos parcialmente mediadas pelos receptores de opióide, em particular pelos receptores de opióde μ, e/ou receptores de noradrenalina (NA) e/ou receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT).
Os medicamentos de acordo com o invento são de igual modo preferivelmente adequados para o tratamento da dor, preferivelmente seleccionada do grupo que consiste em dor crónica e/ou dor aguda e/ou dor neuropática, para a prevenção e/ou tratamento de sintomas de desmame, desordens de memória, doenças neurodegenerativas, preferivelmente seleccionadas do grupo que consiste em doença de Parkinson, coreia de Huntington, doença de Alzheimer e esclerose múltipla, epilepsia, desordens cardiovasculares, condições de retenção de água, motilidade intestinal (diarreia), incontinência urinária, anorexia, tinnitus, prurido, depressão, disfunção sexual, preferivelmente disfunção eréctil ou doenças das vias respiratórias, desordens de ingestão de alimentos, preferivelmente seleccionadas do grupo que consiste em obesidade, bulimia, anorexia, caquexia e diabetes do tipo II (diabetes não dependente de insulina), ou para ansiólise, para diurese, para supressão do refluxo urinário, para redução do potencial viciante dos opióides, preferivelmente morfina, para modulação da actividade locomotora, para influenciação do sistema cardiovascular, preferivelmente para vasodilatação das artérias, ou para regulação do equilíbrio de electrólitos.
Os medicamentos de acordo com o invento são particular e preferivelmente adequados para o tratamento da dor, preferivelmente seleccionada do grupo que consiste em dor crónica, dor aguda e dor neuropática. 0 presente invento também proporciona a utilização de um ou mais 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I incluindo os compostos acima exceptuado, 25 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes, em particular dos sais fisiologicamente aceitáveis, particular e preferivelmente dos cloridratos, ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes, em particular dos hidratos, para a produção de um medicamento para a regulação do receptor de opióide, preferivelmente para a regulação do receptor de opióide μ, para regulação da absorção de noradrenalina (NA), preferivelmente para inibição da absorção de noradrenalina (NA) ou para regulação da absorção de hidroxitriptamina (5-HT), preferivelmente para inibição da absorção de 5-hidroxitriptamina (5-HT). 0 presente invento também proporciona a utilização de um ou mais 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I incluindo os compostos acima excluídos, opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes, em particular os sais fisiologicamente aceitáveis, particular e preferivelmente os cloridratos, ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes, em particular dos hidratos, para a produção de um medicamento para o tratamento da dor, preferivelmente seleccionada do grupo que consiste em dor crónica, dor e dor neuropática, para a prevenção e/ou tratamento de sintomas de desmame, desordens da memória, doenças neurodegenerativas, preferivelmente seleccionadas do grupo que consiste em doença de Parkinson, coreia de Huntington, doença de Alzheimer e/ou esclerose múltipla, epilepsia, desordens cardiovasculares, condições de retenção de água, motilidade intestinal (diarreia), incontinência urinária, anorexia, tinnitus, prurido, depressão, disfunção sexual, preferivelmente disfunção eréctil, ou doenças das vias respiratórias, desordens de ingestão de alimentos, preferivelmente seleccionadas do grupo que consiste em obesidade, bulimia, anorexia, caquexia e diabetes do tipo II (diabetes não 26 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ dependente de insulina), ou para ansiólise, para diurese, para supressão do refluxo urinário, para redução do potencial viciante de opióides, preferivelmente morfina, para modulação da actividade locomotora, para influenciação do sistema cardiovascular, preferivelmente para vasodilatação de artérias, ou para regulação do equilíbrio de electrólitos.
Os medicamentos de acordo com o invento podem assumir a forma de formas de dosagem líquida, semi-sólida ou sólida, por exemplo sob a forma de soluções para injecção, gotas, sucos, xaropes, sprays, suspensões, comprimidos, pachos, cápsulas, pensos, supositórios, unguentos, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis ou na forma multiparticulada, por exemplo sob a forma de peletes ou grânulos, opcionalmente moldados por compressão em comprimidos, embalados em cápsulas ou suspensos num líquido, e também podem ser administrados tal qual.
Para além de um ou mais 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I incluindo os compostos acima excluídos, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, os seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma de um sal correspondente, em particular um sal f isiologicamente aceitável, ou sob a forma de um solvato correspondente, em particular do hidrato, os medicamentos de acordo com o invento contêm adicional e convencionalmente outras substâncias auxiliares farmacêuticas fisiologicamente aceitáveis, as quais podem preferivelmente ser seleccionadas do grupo que consiste em materiais de matriz, inertes, solventes, diluentes, substâncias tensioactivas, corantes, conservantes, desintegrantes, agentes de deslizamento, lubrificantes, aromatizantes e aglutinantes. A selecção das substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis e das suas quantidades a serem utilizadas depende do medicamento a ser administrado oral, subcutânea, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou topicamente, por exemplo em infecções da pele, membranas mucosas e olhos. 27
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As preparações sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, peletes, gotas, sucos e xaropes são preferidas para administração oral, enquanto soluções, suspensões, preparações secas prontamente reconstituiveis e pulverizações são preferidas para administração parentérica, tópica e inalatória.
Os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I incluindo os compostos acima excluídos, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma de um sal correspondente, em particular um sal fisiologicamente aceitável, ou sob a forma de um solvato correspondente, em particular do hidrato, num depósito em forma dissolvida ou num penso, opcionalmente com a adição de promotores de penetração na pele, são preparações adequadas para administração percutânea.
As formulações administráveis oral ou percutaneamente também podem libertar os 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos particulares de fórmula geral I incluindo os compostos acima excluídos, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos seus estereoisómeros puros, em particular os enantiómeros ou diastereómeros, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma de um sal correspondente, em particular de um sal fisiologicamente aceitável, ou sob a forma de um solvato correspondente, em particular do hidrato, de modo prolongado. A produção dos medicamentos de acordo com o invento procede com a ajuda de meios convencionais, dispositivos, métodos e processos conhecidos do perito na especialidade, tais como são descritos por exemplo em A.R. Gennaro (ed.), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), em particular na "Part 8, chapt. 76 a 93". A correspondente descrição da literatura é aqui introduzida como referência e considerada como parte da divulgação. 28
ΕΡ 1 753 757/PT A quantidade a ser administrada ao paciente do 2,5-diaminometil-lH-pirrole substituído particular de fórmula geral I incluindo os compostos acima excluídos, opcionalmente sob a forma do seu racemato, do seu estereoisómero puro, em particular enantiómero ou diastereómero, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular de enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada ou em cada caso sob a forma de um sal correspondente, em particular um sal fisiologicamente aceitável, ou em cada caso de um seu solvato correspondente, em particular do hidrato, pode variar e está por exemplo dependente do peso ou idade do paciente e do modo de administração, da indicação e da gravidade da queixa. Convencionalmente, são administrados 0,005 a 500 mg/kg, preferivelmente 0,05 a 50 mg/kg do peso corporal do paciente de pelo menos um 2,5-diaminometil-ΙΗ-pirrole substituído de fórmula geral I incluindo os compostos acima excluídos, opcionalmente sob a forma do seu racemato, dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma de um sal correspondente, em particular um sal f isiologicamente aceitável, ou sob a forma de um solvato correspondente, em particular do hidrato. Métodos farmacológicos a) Método para determinação da afinidade para o receptor de opióide μ humano A afinidade do receptor para o receptor de opióide μ humano é determinada num lote homogéneo em placas de microtitulação. Para este fim, séries de diluição do 2,5-diaminometil-lH-pirrole substituído particular de fórmula geral I a ser testado foram incubadas a temperatura ambiente durante 90 minutos num volume total de 250 μΐ com uma preparação de membrana do receptor (15-40 pg de proteína por 250 μΐ de lote de incubação) de células CHO-K1, que expressam o receptor de opióide μ humano (receptor de opiato μ) (preparação de membrana de receptor RB-HOM de NEN, Zaventem, Bélgica) na presença de 1 nmol/1 do ligando radioactivo [3H]-naloxona (NET719, de NEN, Zaventem, Bélgica) e de 1 mg 29 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ de contas WGA-SPA (contas de aglutinina de gérmen de trigo SPA de Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemanha). 0 tampão de incubação usado é tris-HCl a 50 mmol/1 suplementado com 0,05% em peso de azida de sódio e com 0,06% em peso de albumina de soro de bovino. Juntaram-se adicionalmente 25 pmol/l de naloxona para determinar a ligação não especifica. Uma vez decorridos os noventa minutos de tempo de incubação, as placas de microtitulação foram centrifugadas durante 20 minutos a 1000xg e a radioactividade foi medida num β-Counter (Microbeta-Trilux, de PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemanha). A percentagem de deslocamento do ligando radioactivo da sua ligação ao receptor de opiato μ humano é determinada a uma concentração dos compostos a testar de 1 pmol/l e referida como percentagem de inibição da ligação especifica. Com base na percentagem de deslocamento por diferentes concentrações dos compostos de fórmula geral I a serem testados, foram calculadas as concentrações de inibição IC50 que originam 50% de deslocamento do ligando radioactivo. Os valores de Ki para as substâncias de teste podem ser obtidos por conversão usando a equação de Cheng-Prusoff. b) Método para determinação da inibição de absorção de
noradrenalina e 5-HT
Sinaptossomas de regiões de cérebro de rato são isoladas de fresco para estudos in vitro, como descrito na publicação "The isolation of nerve endings from brain" por E.G. Gray e V.P. Whittaker, J. Anatomy, 96, pp. 79-88, 1962. A descrição da literatura correspondente é aqui introduzida como referência e considerada como parte da divulgação. O tecido (hipotálamo para a determinação de inibição da absorção de noradrenalina e medula e pons para a determinação da inibição de absorção de 5-HT) é homogeneizado em sacarose 0,32M arrefecida com gelo (100 mg de tecido/1 ml) num homogeneizador de vidro com pilão de Teflon usando cinco golpes completos a 840 revoluções/minuto. O homogenato é centrifugado a 4°C durante 10 minutos a 1000xg. Após subsequente centrifugação a 17000xg durante 55 minutos, são obtidos os sinaptossomas (fracção P2) , os quais são ressuspensos em glucose 0,32M (0,5 ml/100 mg de peso original). 30 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ A absorção particular é medida numa placa de microtitulação de 96 poços. 0 volume é de 250 μΐ e a incubação procede a temperatura ambiente (aprox. 20-25°C) sob uma atmosfera de O2. 0 tempo de incubação é de 7,5 minutos para [3H]-NA e de 5 minutos para [3H]-5-HT. As 96 amostras são depois filtradas através de uma placa de microtitulação Unifilter GF/B® (Packard) e lavadas com 200 ml de tampão incubado usando um "Brabdel MPXRI-96T Cell-Harvester". A placa Unifilter GF/B é seca durante 1 hora a 55°C. A placa é depois selada com um vedante Back® (Packard) e juntam-se 35 μΐ de fluido de cintilação por poço (Ultima Gold®, Packard). Após selagem com um vedante Top® (Packard) e estabelecimento de um equilíbrio (cerca de 5 horas), a radioactividade é determinada num "Trilux 1450 Microbeta" (Wallac). A quantidade de proteína usada na anterior determinação corresponde aos valores conhecidos da literatura, tal como por exemplo descritos em "Protein measurement with the folin phenol reagent", Lowry et al., J. Biol. Chem., 193, 265-275, 1951.
Uma descrição detalhada do método pode adicionalmente ser encontrada na literatura, por exemplo em M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand e B. Wilffert (1996), Arzneim.-Forsch./Drug Res., 46(111), 11, 1029-1036.
As correspondentes descrições da literatura são aqui introduzidas em cada caso como referência e consideradas como parte da presente divulgação.
Foram determinadas as seguintes características para o transportador de NA ou 5-HT:
Absorção de NA: Km = 0,32±0,11 μΜ Absorção de 5HT: Km = 0,084 ± 0,011 μΜ c) Investigação da eficácia analgésica pelo teste de contorção 31 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ A investigação dos compostos de fórmula geral I de acordo com o invento quanto à eficácia analgésica é realizada por contorção induzida por fenilquinona no ratinho, modificada segundo I.C. Hendershot e J. Forsaith (1959), J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240. A correspondente descrição da literatura é aqui introduzida como referência e considerada como parte da divulgação.
Para este efeito foram utilizados ratinhos RMNI machos pesando de 25 a 30 g. Grupos de 10 animais por composto de dose recebem, 10 minutes após administração intravenosa dos compostos a serem testados, 0,3 ml/ratinho de uma solução aquosa de fenilquinona a 0,02% (fenilbenzoquinona, Sigma, Deisenhofen, Alemanha; solução preparada com adição de 5% de etanol e armazenada num banho de água a 45°C), administrados intraperitonealmente. Os animais são individualmente colocados em gaiolas de observação. É utilizado um contador de botão para registar o número de movimentos de alongamento induzidos pela dor (reacções de "writhing" = contorsão do torso com alongamento das extremidades posteriores) durante 5-20 minutos após administração da fenilquinona. O controlo foi proporcionado por animais que tinham recebido apenas solução salina fisiológica comum. Todos os compostos foram testados à dosagem Standard de 10 mg/kg. O invento é explicado em seguida com referência a Exemplos. Estas explicações são dadas apenas por via exemplar e não restringem o conceito geral do invento.
Exemplos
Os espectros de RMN foram medidos num instrumento Bruker DPX 300 para os espectros a 300 MHz e num instrumento Bruker DRX 600 para os espectros a 600 MHz.
Os produtos químicos e solventes particulares foram adquiridos junto dos fabricantes convencionais.
A) Método de síntese geral para produção de compostos de fórmula geral II O carbaldeído de pirrole particular (90 mmol) de fórmula geral IV foi dissolvido em 600 ml de tetra-hidrofurano e 32
ΕΡ 1 753 757/PT combinado em sucessão com a correspondente amina de fórmula geral HNR4R5 (90 mmol) e triacetato de boro-hidreto de sódio (NaBH(OAc)3 (126 mmol)). Após 20 horas de agitação a temperatura ambiente (aprox. 20-25°C), a mistura reaccional foi evaporada num evaporador rotativo. O resíduo resultante foi redissolvido em 500 ml de água e 200 ml de éter dietílico e ajustado a pH 4-5 com ácido acético glacial (30 ml) . A extracção foi realizada três vezes com porções de 100 ml de éter dietílico. A fase aquosa foi depois ajustada a pH 8 com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída cinco vezes com porções de 100 ml de éter dietílico. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada num evaporador rotativo.
Os compostos de fórmula geral II produzidos pelo anterior método de síntese geral são listados na seguinte Tabela 1:
Tabela 1. Compostos de fórmula geral II
Compostos R4 R5 R3 Rendimento [%] II-l ]-(CH2)2-0-(CH2)2-[ ch3 87 11-2 ] - (CH2) 5- [ ch3 70 11-3 ch2ch3 CH2CH3 ch3 55 11-4 CH2-fenilo ch3 ch3 33 11-5 ] - (CH2) 6- [ ch3 61 A estrutura dos compostos II-l a II-5 foi em cada caso determinada por meio de espectroscopia de 1H-RMN. Os dados de RMN para os compostos II-l a II-3 correspondem aos dados conhecidos da literatura, como referido em W. Herz et al., Journal of the American Chemical Society, 1951, 73, pp. 4921-4923. Os desvios químicos dos compostos seleccionados são mostrados em seguida. 11-4. Benzilmetil- (l-metil-lH-pirrol-2-ilmetil)-amina δ (DMSO, 300 MHz) = 2,11 (s, 3H, N(Cif3)CH2Ph); 3,41-3,44 (m, 2H, N(CH3)CiÍ2Ph) ; 3, 45-3,48 (m, 2H, -CH2-N-) ; 5, 99-6,03 (m, 2H, N(CH3)-] -CHCHCEC- [) ; 6, 53-6,58 (m, 1H, N (CH3)-]-CHCHCHC-[) ; 7,17-7,32 (m, 5H, Ph). 11-5. 1- (l-Metil-lH-pirrol-2-ilmetil)-azepano δ (DMSO, 300 MHz) = 1,52-1,65 (m, 8H, N(CH2) 2 (Cfl2) 2 (Ctf2) 2) ; 33 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 2,51-2,60 (m, 4Η, Ν (CH2) 2 (CH2) 2 (CH2) 2) ; 3, 49-3,52 (m, 2Η, -CHz-N-); 3,62 (s, 3H, N-CH3); 5,91-5,98 (m, 1H, N(CH3)-] -CHCHCRC- [) ; 5,99-6,04 (m, 1H, N (CH3)-]-CHCHCHC-[) ; 6,53-6,61 (m, 1H, N(CH3)-] -CHCHCiíC- [) .
B) Procedimento geral para a síntese de compostos de acordo com o invento de fórmula geral I
Quantidades equimolares do sal de imínio particular de fórmula geral III e do aminometil-lH-pirrole particular de fórmula geral II foram inicialmente introduzidas em diclorometano num frasco e agitadas durante 16 horas a temperatura ambiente. O procedimento foi realizado acidificando inicialmente com solução de HC1 e extraindo as impurezas não básicas com éter dietílico ou éter tert-butil-metílico. A fase aquosa foi depois neutralizada com solução de Na2C03 e o produto foi extraído com éter dietílico ou éter tert-butil-metílico. O produto foi obtido após secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e, para efeitos de purificação adicional, foi convertido no dicloridrato com a ajuda de solução etanólica de HC1, sendo o dicloridrato lavado repetidamente com etanol frio. O seguinte exemplo de compostos de acordo com o invento de fórmula geral I foi produzido deste modo:
Exemplo 1
Dicloridrato de dietil-(l-metil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-ilmetil)-amina δ (DMSO, 600 MHz) = 1,23-1,31 (m, 6H, N(CH2Cíí3)2, 1,33-1,41 (m, 1H, N(CH2CH2) 2CH2) ; 1,64-172 (m, 1H, N (CH2CH2) 2CH2) ; 1,73-1,86 (m, 4H, N(CH2Cfí2) 2CH2) ; 2, 86-2,94 (m, 2H, N (CH2CH2) 2CH2) ; 3,02-3,17 (m, 4H, N(CB2CH3)2, N (CH2CH3) 2) ; 3,26-3,41 (m, 2H, N (Cfí2CH2) 2CH2) ; 3,78 (s, 3H, NCH3); 4, 24-4, 35 (m, 4H,
CH2N(CH2C7í2)2CH2, CB2N(CH2CH3)2) r 6,36-6,46 (m, 2H, N(CH3) ] -CCHCHC- [) ; 10,19 (s, 1H, HCl ); 10,26 (s, 1H, HCl). Procedimento geral para a síntese automatizada de compostos de fórmula geral I de acordo com o invento . A síntese foi realizada num sintetizador automatizado de Zymark.
Quantidades do lote: 34 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ
• 200 μιηοΐ de pirrole de fórmula geral II
• 200 prnol de sal de imínio de fórmula geral III
Volumes pipetados: • 1 ml da solução de pirrole • 1 ml da solução de sal de imínio
Soluções de reserva: • Solução de pirrole 0,2M em MeCN (solução I) • Solução de sal de imínio 0,2M em DMF (solução II)
Realização da síntese
Introduziu-se inicialmente 200 prnol de sal de imínio de fórmula geral III (solução II, 1 ml) a 20°C num frasco de vidro seco com uma tampa roscada com septo e combinou-se com 200 prnol do derivado de pirrole (solução I, 1 ml). A solução reaccional foi agitada durante 16 horas a 18°C. Juntaram-se depois 2 ml de solução de HC1 (0,1M) e 2 ml de diclorometano a 20°C. A solução reaccional foi misturada durante 30 minutos no reactor de agitação. A barra magnética de agitação foi removida e o recipiente enxaguado com 2 ml de diclorometano.
Procedimento de síntese A fase orgânica foi removida e posta de parte. Juntaram-se 4 ml de diclorometano num "vortexer" e depois misturou-se durante mais 10 minutos no reactor de agitação. Após centrifugação, a fase orgânica foi novamente removida e posta de parte, a fase aquosa foi combinada de novo com 4 ml de diclorometano e ajustada a pH 8-9 com 0,7 ml de solução de NaHC03 a 7,5% de concentração. A solução foi vigorosamente misturada no reactor de agitação e, após centrifugação, a fase orgânica foi separada e recolhida. A fase aquosa foi extraída uma vez mais de modo similar com 4 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram depois secas sobre um cartucho de MgS04 e evaporadas sob pressão reduzida.
Os seguintes exemplos dos compostos de fórmula geral I de acordo com o invento foram produzidos de um modo correspondente: 35 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ
Exemplo 2 1-(l-Metil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-ilmetil)-4-metil-piperidina MS: (ESI) m/z = 290 [M++l]; 205; 191; 108.
Exemplo 3 4-[1-Metil-5- (4-fenilpiperidin-l-ilmetil)-lH-pirrol-2-il-metil]-morfolina MS: (ESI) m/z = 355 [M++l]; 193; 108.
Exemplo 4 1-(1-Meti 1-5-piperidin-1-ilmetil-lH-pirrol-2-ilmetil) - 4-fenilpiperazina MS: (ESI) m/z = 353 [M++l]; 268; 190; 108.
Exemplo 5 1-[5- (4-Benzilpiperidin-l-ilmetil)-1-metil-lH-pirrol-2-ilmetil ]-azepano MS: (ESI) m/z = 380 [M++l]; 281; 205; 108.
Exemplo 6
Benzil-[5-(4-benzilpiperidin-l-ilmetil)-1-metil-lH-pirrol-2-ilmetil]-metilamina MS: (ESI) m/z = 402 [M++l]; 281; 227.
Exemplo 7 4-[5- (4-Benzilpiperidin-l-ilmetil)-1-metil-lH-pirrol-2-ilmetil ]-morfolina MS: (ESI) m/z = 368 [M++l]; 281; 193; 108.
Exemplo 8 (5-Azepan-l-ilmetil-1-metil-lH-pirrol-2-ilmetil)-benzil-metilamina MS: (ESI) m/z = 326 [M+ + 1]; 227; 205; 108.
Exemplo 9
Benzilmetil-[l-metil-5- (2-metilpiperidin-l-ilmetil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-amina MS: (ESI) m/z = 326 [M++l]; 227; 204; 108. 36 ΕΡ 1 753 757/ΡΤ
Exemplo 10
Benzilmetil-[1-meti 1-5-(4-fenilpiperidin-l-ilmetil) -1H- pirrol-2-ilmetil]-amina MS: (ESI) m/z = 326 [M++l]; 227; 108.
Dados farmacológicos b) Inibição da absorçao de 5-HT e inibição de reabsorção de noradrenalina (NA) A inibição de absorção de 5-HT e inibição de absorção de noradrenalina dos 2,5-diaminometil-lH-pirroles de fórmula geral I de acordo com o invento foi determinada como descrito anteriormente. Os valores para alguns dos compostos seleccionados são mostrados na seguinte Tabela 2.
Tabela 2
Composto de acordo com o Exemplo R1 R2 R4 R5 R3 Inibição de absorção de 5-HT [2] Inibição de absorção de NA [3] 1 ]-(CH2)5-[ c2h5 C2H5 ch3 34 2 ]-(CH2)5-[-4-CH3 ] - (CH2) 5- [ ch3 72 3 ] - (CH2) 4- [-4N-fenilo ] — ( ch2 ) 20 ( ch2 ) 2— [ ch3 59 71 4 ] - (CH2) 4- [-4N-fenilo ] - (CH2) 5- [ ch3 48 77 5 ] - (CH2) 5- [-4-CH2fenilo ] — ( ch2 ) 6— [ ch3 64 100 6 ] - (CH2) 5- [-4-CH2fenilo ch3 CH2-f enilo ch3 61 100 7 ] - (CH2) 5- [-4-CH2fenilo ] - ( ch2 ) 20 (CH2) 2— [ ch3 55 100 8 ]-(CH2)6-[ ch3 CH2-f enilo ch3 62 9 ]-(CH2)5-[—2—CH3 ch3 CH2-fenilo ch3 57 10 ] - (CH2) 5- [-4-fenilo ch3 CH2-f enilo ch3 53 [2] absorção de 5-HT, rato, 10 μΜ, % de inibição [3] absorção de NA, rato, 10 μΜ, inibição
Lisboa, 2009-03-02

Claims (24)

  1. ΕΡ 1 753 757/PT 1/18 REIVINDICAÇÕES 1. 2,5-diaminometil-lH-pirroles substituídos de fórmula geral I,
    em que R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0) -0-alquil-Ci_5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-s) 2, —N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci^5; R3 representa um resíduo alifático linear ou ramificado, insaturado ou saturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, R4 representa um resíduo hidrogénio, um resíduo alifático linear ou ramificado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, insaturado ou saturado, um resíduo ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 2/18 cicloalifático insaturado ou saturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode estar ligado via um grupo alquileno linear ou ramificado, ou um resíduo arilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno linear ou ramificado, R5 representa a resíduo alifático linear ou ramificado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, insaturado ou saturado, um resíduo cicloalifático insaturado ou saturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode estar ligado via um grupo alquileno linear ou ramificado, ou um resíduo arilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -0-alquil-C1-5, Cl, F, Br, I, -C (=0) -alquil-Ci-s, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N(alquil-Ci-s) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-s e alcoxi-Ci-5; em que os resíduos alifáticos anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 3/18 seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci_6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; em que os resíduos arilo anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0) —alquil—Ci^s, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, fenilo opcionalmente opcionalmente substituinte pelo menos mono-substituido e benzilo pelo menos mono-substituido, em que o furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -NO2, -CN, —CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci_5; em que os resíduos cicloalifáticos anteriormente mencionados na posição dos resíduos R4 e R5 podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0)-0-alquil-Ci-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0) -alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2r -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci_5; ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 4/18 em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes, com a condição dos compostos de fórmula geral I, na qual os resíduos R1 e R2 e os resíduos R4 e R5 em cada caso juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam o mesmo resíduo seleccionado do grupo que consiste em pirrolidinilo, morfolinilo e piperidinilo, e o resíduo R3 em cada caso representa um grupo metilo, e os resíduos R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formam um resíduo piperidinilo e os resíduos R3 a R5 em cada caso representam um grupo metilo, serem excluídos.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por os resíduos R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formarem um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0) -0-alquil-Ci_5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci_5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci-5) 2r furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 5/18 juntamente com ο átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel preferivelmente formarem um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0) -0-alquil-Ci_5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci_5, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel particular e preferivelmente formarem um resíduo imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, o qual resíduo pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0) —0—alquil—Ci-5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2r -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizados por ΕΡ 1 753 757/PT 6/18 ο resíduo R3 representar um resíduo alifático Ci_io linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5, preferivelmente representar um residuo alquil-Ci-5 linear ou ramificado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci_5 e alcoxi-Ci-5, particular e preferivelmente representar um resíduo alquilo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo.
  4. 4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizados por o residuo R4 representar um residuo hidrogénio, um residuo alifático Ci-10 linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; um resíduo cicloalif ático saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono- ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 7/18 substituído de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, ou um resíduo arilo não substituído ou pelo menos mono-substituído de 5 a 14 membros ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, preferivelmente representar um resíduo hidrogénio, um resíduo alquil-Ci-5 linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, o qual pode ser ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, ou um resíduo fenilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, particular e preferivelmente representar um resíduo hidrogénio, um resíduo alquilo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo ou um resíduo benzilo; em que os resíduos arilo anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0) —0—alquil—Ci-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci_5; em que os resíduos cicloalifáticos anteriormente referidos podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0) —0—alquil—C1-5, -0-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 8/18 furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquiI-C1-5, -N (alquil-Ci_5 ) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5.
  5. 5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizados por o resíduo R5 representar um resíduo alifático C1-10 linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos mono-substituído de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, ou um resíduo arilo não substituído ou pelo menos mono-substituído de 5 a 14 membros ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, preferivelmente representar um resíduo alquil-Ci-5 linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, o qual pode ser ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado C3-3, ou representar um resíduo fenilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno Ci_3 linear ou ramificado, ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 9/18 particular e preferivelmente representar um resíduo alquilo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo ou um resíduo benzilo, em que os resíduos arilo anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N(alquil-Ci-s) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5; em que os resíduos cicloalifáticos anteriormente referidos podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-0-alquil-Ci_5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituinte pelo menos mono-substituído, fenilo pelo menos mono-substituído e benzilo pelo menos mono-substituído, em que o furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquiI-C1-5, -N (alquil-Ci-5) 2r -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5.
  6. 6. Compostos de acordo com uma reivindicações 1 a 5, caracterizados por ou mais das ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 10/18 os resíduos R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formarem um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -0-alquil-C1-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci_5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel preferivelmente formarem um resíduo cicloalif ático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituido com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel particular e preferivelmente formarem um resíduo imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, o qual resíduo pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-0-alquil-Ci-5, -0-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituido, tiofenilo ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 11/18 opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-sr -N (alquil-Ci_5) 2, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5.
  7. 7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-6, caracterizados por os resíduos R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formarem um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0)-O-alquil-Ci-5, -0-alquil-C1-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-s, -N(alquil-Ci-5) 2/ furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono- substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que o substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_s) 2, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci_5 e alcoxi-Ci_5; o resíduo R3 representar um resíduo alquil-Ci^s linear ou ramificado, não substituído ou pelo menos mono-substituído, em que os substituintes podem mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alcoxi-Ci-6 e fenilo opcionalmente ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 12/18 pelo menos mono-substituído, cujos substituintes podem em cada caso mútua e independentemente ser seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci_5) -N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5, o resíduo R4 representar um resíduo hidrogénio, um resíduo alquil-Ci-5 linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, o qual pode ser ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, ou um resíduo fenilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, o resíduo R5 representar um resíduo alquil-Ci-5 linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros, o qual pode ser ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, ou representar um resíduo fenilo não substituído ou pelo menos mono-substituído ligado via um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, ou os resíduos R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formarem um resíduo cicloalif ático saturado ou insaturado de 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre como membro do anel, o qual resíduo cicloalifático pode ser idêntica ou diferentemente mono- ou poli-substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquil-Ci_5, -C (=0)-0-alquil-Ci_5, -C (=0) —0—alquil—C1-5, -0-alquil-Ci_5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, fenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído e benzilo opcionalmente pelo menos mono-substituído; em que 0 substituinte furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, ΕΡ 1 753 757/PT 13/18 5 r -Ν02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci- em que os resíduos arilo anteriormente mencionados podem ser substituídos com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquil-Ci-5, -C (=0) -O-alquil-Ci-5, -O-alquil-Ci-5, Cl, F, Br, I, -C (=0)-alquil-Ci-5, -NH2, -NH-alquil-Ci-5, -N (alquil-Ci-5) 2, furanilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, tiofenilo opcionalmente pelo menos mono-substituído, piridinilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituinte pelo menos mono-substituído, fenilo pelo menos mono-substituído e benzilo pelo menos mono-substituído, em que o furanilo, tiofenilo, piridinilo, fenilo ou benzilo particular pode ele próprio ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com substituintes mútua e independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, F, Cl, Br, I, -NH2, -NH-alquil-Ci_5, -N (alquil-Ci_5) 2, —N02, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquil-Ci-5 e alcoxi-Ci-5.
  8. 8. Compostos de acordo uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R1 e R2 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formarem um resíduo imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, o qual pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, fenilo e benzilo, R3 representar um resíduo alquilo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo, R4 representar um resíduo hidrogénio, um resíduo alquilo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo e neopentilo, ou um resíduo benzilo, ΕΡ 1 753 757/PT 14/18 R5 representar um resíduo seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo e neopentilo, ou um resíduo benzilo, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de azoto que os une em conjunto como membro do anel formarem um resíduo imidazolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, o qual pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, fenilo e benzilo.
  9. 9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, seleccionados do grupo que consiste em • dietil-(l-metil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-il- metil)-amina, • 1-(1-metil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-ilmetil)-4-metilpiperidina, • 4-[1-meti1-5-(4-fenilpiperidin-l-ilmetil)-lH-pirrol-2-il- metil]-morfolina, • 1-(1-meti1-5-piperidiη-1-ilmeti1-ΙΗ-pirrol-2-ilmetil)-4- fenilpiperaz ina, • 1-[5-(4-benz ilpiperidin-l-ilmetil)-1-metil-lH-pirrol-2-il- metil]-azepano, • benzi1-[5-(4-benzilpiperidin-l-ilmetil)-1-metil-lH-pirrol-2-ilmetil]-metilamina, • 4-[5-(4-benzilpiperidin-l-ilmetil)-l-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-morfolina, • (5-azepan-l-ilmetil-l-metil-lH-pirrol-2-ilmetil)-benzil-metilamina, ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 15/18 • benzilmetil-[l-metil-5-(4-fenilpiperidin-l-ilmetil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-amina, e • benzilmetil-[l-metil-5-(4-fenilpiperidin-l-ilmetil)-1H-pirrol-2-ilmetil]-amina, em cada caso opcionalmente sob a forma dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso sob a forma dos sais correspondentes ou em cada caso sob a forma dos solvatos correspondentes.
  10. 10. Processo para a produção de compostos de 2,5-diaminometil-lH-pirrole de fórmula geral I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, caracterizado por um composto de fórmula geral II,
    em que os resíduos R3 a R4 e R5 possuem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, ser levado a reacção com um sal de iminio de fórmula geral III,
    II A' ch2 iii, em que os residuos R1 e R2 possuem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, e representa um anião adequado, preferivelmente Cl”, AICI4-, Br~, I- ou CF3-SO3 (anião triflato) e o composto resultante ser opcionalmente ΕΡ 1 753 757/PT 16/18 purificado e opcionalmente isolado.
  11. 11. Medicamento que contém pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, incluindo os compostos excluídos e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis.
  12. 12. Medicamento de acordo com a reivindicação 11 para a regulação, preferivelmente a inibição, da absorção de 5-hidroxitriptamina (5-HT).
  13. 13. Medicamento de acordo com a reivindicação 11, para a regulação, preferivelmente a inibição, da absorção de noradrenalina (NA).
  14. 14. Medicamento de acordo com a reivindicação 11, para a regulação do receptor de opióide, preferivelmente para a regulação do receptor de opióide μ.
  15. 15. Medicamento de acordo com uma ou mais das reivindicações 11 a 14 para a prevenção e/ou tratamento de desordens ou doenças que são pelo menos parcialmente mediadas por receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou receptores de noradrenalina (NA) e/ou receptores de opióide, em particular receptores de opióide μ.
  16. 16. Medicamento de acordo com uma ou mais das reivindicações 11 a 15 para o tratamento da dor.
  17. 17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16 para o tratamento da dor, seleccionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica e dor neuropática.
  18. 18. Medicamento de acordo com uma ou mais das reivindicações 11 a 15, para a prevenção e/ou tratamento de sintomas de desmame, desordens da memória, doenças neurodegenerativas, preferivelmente seleccionadas do grupo que consiste em doença de Parkinson, coreia de Huntington, doença de Alzheimer e esclerose múltipla, epilepsia, desordens cardiovasculares, condições de retenção de água, motilidade intestinal (diarreia), incontinência urinária, anorexia, tinnitus, prurido, depressão, disfunção sexual, ΕΡ 1 753 757/PT 17/18 preferivelmente disfunção eréctil, ou doenças das vias respiratórias, desordens de ingestão de alimentos, preferivelmente seleccionadas do grupo que consiste em obesidade, bulimia, anorexia, caquexia e diabetes do tipo II (diabetes não dependente de insulina), ou para ansiólise, para diurese, para supressão do refluxo urinário, para redução do potencial viciante de opióides, preferivelmente de morfina, para modulação da actividade locomotora, para influenciação do sistema cardiovascular, preferivelmente para vasodilatação de artérias, ou para regulação do equilíbrio de electrólitos.
  19. 19. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, incluindo os compostos excluídos para a produção de um medicamento para a regulação da absorção de 5-hidroxitriptamina (5-HT), preferivelmente para a inibição da absorção de 5-hidroxitriptamine (5-HT).
  20. 20. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, incluindo os compostos excluídos para a produção de um medicamento para a regulação da absorção de noradrenalina (NA), preferivelmente para a inibição da absorção de noradrenalina (NA).
  21. 21. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, incluindo os compostos excluídos para a produção de um medicamento para a regulação do receptor de opióide, preferivelmente para a regulação do receptor de opióide μ.
  22. 22. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, incluindo os compostos excluídos para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de desordens ou doenças que são pelo menos parcialmente mediadas por receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e/ou receptores de noradrenalina (NA) e/ou receptores de opióide, em particular receptores de opióide μ.
  23. 23. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, incluindo os compostos excluídos para a produção de um medicamento para o tratamento da dor, preferivelmente da dor seleccionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica e dor neuropática. ΕΡ 1 753 757/ΡΤ 18/18
  24. 24. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, incluindo os compostos excluídos para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de sintomas de desmame, desordens da memória, doenças neurodegenerativas, preferivelmente seleccionadas do grupo que consiste em doença de Parkinson, coreia de Huntington, doença de Alzheimer e esclerose múltipla, epilepsia, desordens cardiovasculares, condições de retenção de água, motilidade intestinal (diarreia), incontinência urinária, anorexia, tinnitus, prurido, depressão, disfunção sexual, preferivelmente disfunção eréctil, ou doenças das vias respiratórias, desordens de ingestão de alimentos, preferivelmente seleccionadas do grupo que consiste em obesidade, bulimia, anorexia, caquexia e diabetes do tipo II (diabetes não dependente de insulina), ou para ansiólise, para diurese, para a supressão de refluxo urinário, para redução do potencial viciante de opióides, preferivelmente da morfina, para a modulação da actividade locomotora, para a influenciação do sistema cardiovascular, preferivelmente para a vasodilatação de artérias, ou para a regulação do equilíbrio de electrólitos. Lisboa, 2009-03-02
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