JP2007538038A - 置換2,5−ジアミノメチル−1h−ピロール類 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
R1及びR2は、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む脂環式残基を形成し、該脂環式残基は、C1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、
R4及びR5は、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む脂環式残基を形成し、該脂環式残基は、C1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよい〕
残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の4-,5-,6-,7-,8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく;
そして残基R3ないしR5が各場合に前述の意味を有する化合物であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
好ましくは残基R4が水素残基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-5アルキル残基、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された非置換若しくは少なくとも一置換されたフェニル残基を示し、
特に好ましくは残基R4が水素残基、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基、又はベンジル残基を示し、そして残基R1ないしR3、R5、及びR4とR5は共に、各場合に、前述の意味を有する化合物であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
好ましくは残基R5が直鎖若しくは分岐鎖のC1-5アルキル残基、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8-若しくは9-員の脂環式残基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換されたフェニル残基を示し、
特に好ましくは残基R5がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基、又はベンジル残基を示し、そして残基R1ないしR4、及びR4とR5が共に、各場合に、前述の意味を有する化合物であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
残基R4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、好ましくは飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては窒素、酸素及びイオウから成る群から選ばれる少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含んでもよい該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、
残基R4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、特に好ましくはイミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル残基を形成し、これらの残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、そして残基R1ないしR3、及びR4とR5が各場合に互いに別々に、前述の意味を有する化合物であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
上記のフェニル置換基がそれ自体一若しくは多置換されている場合、例えば一、二、三、四若しくは五置換されている場合、それらの置換基は、各場合、互いに独立して、好ましくはヒドロキシ、F、Cl、Br、I、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-5アルキル及びC1-5アルコキシから成る群から選び得る。
ジエチル-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-アミン,
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-4-メチルピペリジン,
4-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン,
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-4-フェニル-ピペラジン,
1-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-アゼパン,
ベンジル-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-メチルアミン,
4-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン,
(5-アゼパン-1-イルメチル1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-ベンジル-メチル-アミン,
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン、及び
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン、
並びに各場合、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態にある化合物。
a) ヒトμオピオイド受容体に対する親和性の決定方法
ヒトμオピオイド受容体に対する親和性を、マイクロタイタープレート内の均質バッチ中で決定する。このために、一般式Iのテストすべき特定の置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの希釈系列を室温で90分間、全容量250μl中で、CHO-K1細胞の受容体膜調製物(インキュベーションバッチ250μl当りタンパク質15-40μg)と共にインキュベートした。該CHO-K1細胞は、1nmol(ナノモル)/lの放射性リガンド[3H]-ナロキソン〔NET719、ベルギー、ザベンテム(Zaventem)のNENから〕及び1mgのWGA-SPAビーズ〔小麦胚芽凝集素SPAビーズ、ドイツ、フライブルグ、アマーシャム/ファーマシア(Amersham/Pharmacia, Freiburg, Germany)から〕の存在下で、ヒトμオピオイド受容体(μオピエート受容体)〔ベルギー、ザベンテム(Zaventem)のNENからのRB-HOM受容体膜調製物〕を発現する。使用したインキュベーションバッファは、0.05 wt.%のナトリウムアジド及び0.06 wt.%の牛血清アルブミンを補充した50mmol/lのトリス-HClである。25μmol/lのナロキソンを追加して添加して、非特異的結合を決定した。一旦90分間のインキュベーション時間が過ぎると、マイクロタイタープレートを20分間1000gで遠心分離し、そして放射活性をβ-カウンター〔Microbeta-Trilux, ドイツ、フライベルグのパーキネルマー ワラック(PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany)製〕で測定した。放射性リガンドがその結合位置からヒトμオピエート受容体に移動した百分率を、テストすべき化合物の濃度1μmol/lにて決定し、特異的結合の阻害パーセントとする。一般式Iのテストすべき化合物のいろいろな濃度による移動百分率(パーセント)に基づき、放射性リガンドの約50%の移動をもたらすIC50阻害濃度を計算した。テスト物質についてのKi値は、チェン−プラソフ式(Cheng-Prusoff equation)を用いた変換により得ることができる。
ラット脳領域からのシナプトソームを、生体外での研究用に、刊行物”The isolation of nerve endings from brain”, E.G. Gray及びV.P. Whittaker著, J. Anatomy 96, 79-88頁, 1962年に記載されたようにして、新たに単離する。対応する文献の記載は本願に参照用に導入され、そして本願開示の一部とみなされる。
NA摂取: Km = 0.32 ± 0.11μM
5HT摂取: Km = 0.084 ± 0.011μM
一般式Iの本発明の化合物の鎮痛効能についての研究を、I.C. Hendershot及びJ. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. There. 125, 237-240に倣って修正したマウスにおけるフェニルキノン誘発苦悶により行う。対応する文献の記述は本願に参照用に含められ、本願開示の一部とみなされる。
個々の薬品及び溶媒は従来の製造業者から購入した。
A)
一般式IIの化合物を製造するための一般的合成法:
一般式IVの特定のピロールカルバルデヒド(90ミリモル)をテトラヒドロフラン600mlに溶解し、連続して一般式HNR4R5の対応するアミン(90ミリモル)及び三酢酸水素化ホウ素ナトリウム〔NaBH(OAc)3(126ミリモル)〕と合わせた。室温(ほぼ20-25℃)で20時間攪拌した後、反応混合物を回転蒸発器で蒸発させた。残った残留物を水500ml及びジエチルエーテル200ml中に再溶解し、氷酢酸(30ml)でpH4-5に調整した。抽出をジエチルエーテル100ml部分で3回行った。次に水性相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH8に調整し、ジエチルエーテル100ml部分で5回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器で蒸発させた。
δ (DMSO, 300 MHz) = 2.11 (s, 3 H, N(CH3)CH2Ph); 3.41 3.44 (m, 2 H, N(CH3)CH2Ph); 3.45 3.48 (m, 2 H, -CH2-N-); 5.99 6.03 (m, 2 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[); 6.53 6.58 (m, 1 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[); 7.17 7.32 (m, 5 H, Ph)。
δ (DMSO, 300 MHz) = 1.52 1.65 (m, 8 H, N(CH2)2(CH2)2(CH2)2); 2.51 2.60 (m, 4 H, N(CH2)2(CH2)2(CH2)2); 3.49 3.52 (m, 2 H, -CH2-N-); 3.62 (s, 3 H, N-CH3); 5.91 5.98 (m, 1 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[); 5.99 6.04 (m, 1 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[); 6.53 6.61 (m, 1 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[)。
一般式Iの本発明の化合物の合成についての一般的手順
等モル量の一般式IIIの特定のイミニウム塩と一般式IIの特定のアミノメチル-1H-ピロールをまずフラスコ内のジクロロメタンに導入し、そして室温で16時間攪拌した。初めにHCl溶液で酸性化し、そして非塩基性不純物をジエチルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテルで抽出することにより処理(working up)を行った。次に水性相をNa2CO3溶液で中和し、生成物をジエチルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、生成物が得られたが、それを更に精製するために、エタノール性HCl溶液の助けによりニ塩酸塩に変換し、該ニ塩酸塩を冷エタノールで繰り返し洗った。
ジエチル-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-アミン ニ塩酸塩
δ (DMSO, 600 MHz) = 1.23 1.31 (m, 6 H, N(CH2CH3)2, 1.33 1.41 (m, 1 H, N(CH2CH2)2CH2); 1.64 1.72 (m, 1 H, N(CH2CH2)2CH2); 1.73 1.86 (m, 4 H, N(CH2CH2)2CH2); 2.86 2.94 (m, 2 H, N(CH2CH2)2CH2); 3.02 3.17 (m, 4 H, N(CH2CH3)2, N(CH2CH3)2); 3.26 3.41 (m, 2 H, N(CH2CH2)2CH2); 3.78 (s, 3 H, NCH3); 4.24 4.35 (m, 4 H, CH2N(CH2CH2)2CH2, CH2N(CH2CH3)2); 6.36 6.46 (m, 2 H, N(CH3)]-CCHCHC-[ );10.19 (s, 1 H, HCl); 10.26 (s, 1 H, HCl).
バッチ量: ・一般式IIのピロール200μモル
・一般式IIIのイミニウム塩200μモル
ピペット採取容量:・ピロール溶液1ml
・イミニウム塩溶液1ml
原液: ・MeCN中の0.2Mピロール溶液 (溶液I)
・DMF中の0.2Mイミニウム塩溶液 (溶液II)
一般式IIIのイミニウム塩200μmol(溶液II, 1ml)を初めに20℃で、隔壁ふた(septum cap)を有する乾燥したネジ込みガラス瓶に導入し、ピロール誘導体200μmol(溶液I, 1ml)と合わせた。反応溶液を18℃で16時間攪拌した。次にHCl溶液2ml(0.1M)及びジクロロメタン2mlを20℃で加えた。反応溶液を回転反応器中で30分間混ぜた。磁気攪拌棒を取り除き、容器をジクロロメタン2mlですすいだ。
有機相を除きそして捨てた。ジクロロメタン4mlを渦発生器(vortexer)中で加え、次に回転反応器中で更に10分間混ぜた。遠心分離後、有機相を再び除きそして捨て、水性相をジクロロメタン4mlともう一度合わせ、7.5% 濃度のNaHCO3溶液0.7mlでpH 8-9に調整した。該溶液を回転攪拌器中で激しく混ぜ、遠心分離後、有機相を分離しそして収集した。水性相を、ジクロロメタン4mlを用いてもう1度同様にして抽出した。次に合わせた有機相をMgSO4カートリッジ上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
実施例2:
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-4-メチルピペリジン
MS: (ESI) m/z = 290 [M+ + 1]; 205; 191; 108.
4-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン
MS: (ESI) m/z = 355 [M+ + 1]; 193; 108.
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-4-フェニル-ピペラジン
MS: (ESI) m/z = 353 [M+ + 1]; 268; 190; 108.
1-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-アゼパン
MS: (ESI) m/z = 380 [M+ + 1]; 281; 205; 108.
ベンジル-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-メチル-アミン
MS: (ESI) m/z = 402 [M+ + 1]; 281; 227
4-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン
MS: (ESI) m/z = 368 [M+ + 1]; 281; 193 108.
(5-アゼパン-1-イルメチル1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-ベンジル-メチル-アミン
MS: (ESI) m/z = 326 [M+ + 1]; 227; 205; 108.
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン
MS: (ESI) m/z = 326 [M+ + 1]; 227; 204; 108.
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン
MS: (ESI) m/z = 326 [M+ + 1]; 227; 108.
b) 5-HT摂取阻害及びノルアドレナリン(NA)再摂取阻害
一般式Iの本発明の2,5-ジメチルアミノ-1H-ピロールの5-HT摂取阻害及びノルアドレナリン摂取阻害を上記のようにして決定した。いくつかの選択した化合物の値を以下の表2に示す。
Claims (24)
- 一般式Iの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール:
〔式中、
R1及びR2は、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む脂環式残基を形成し、該脂環式残基は、C1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、不飽和若しくは飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂肪族残基を示し、
R4は、水素残基、直鎖若しくは分岐鎖の、非置換若しくは少なくとも一置換された、不飽和若しくは飽和の脂肪族残基;不飽和若しくは飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子を環部員として含んでもよく、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基;又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換されたアリール残基を示し、
R5は直鎖若しくは分岐鎖の、非置換若しくは少なくとも一置換された、不飽和若しくは飽和の脂肪族残基;不飽和若しくは飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子を環部員として含んでよく、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基;又は直鎖若しくは分岐鎖のC1−3アルキレン基を介して結合された非置換若しくは少なくとも一置換されたアリール残基を示すか、
或いは、
R4及びR5は、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む脂環式残基を形成し、該脂環式残基は、C1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよい〕
であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、いかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい上記置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール、
但し、一般式Iの化合物で、
残基R1とR2、及び残基R4とR5が、各場合、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選ばれる同じ残基を形成し、そして残基R3が各場合、メチル基を示す化合物、並びに
残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共にピペリジニル残基を形成し、そして残基R3ないしR5が各場合、メチル基を示す化合物
を除く。 - 残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の4-,5-,6-,7-,8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく;
残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、好ましくは飽和若しくは不飽和の4-,5-,6-,7-,8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の、窒素、酸素及びイオウから成る群から選ばれる更なるヘテロ原子を環部員として含む該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく;
残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、特に好ましくはイミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル残基を形成し、該残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1記載の化合物。 - 残基R3が直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂肪族C1-10残基を示し、好ましくは直鎖若しくは分岐鎖の、非置換若しくは少なくとも一置換されたC1-5アルキル残基を示し、特に好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基を示す、請求項1又は2記載の化合物。
- 残基R4が、水素残基、直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂肪族C1-10残基、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子を環部員として含んでもよく、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換された5-ないし14-員のアリール残基を示し、
好ましくは水素残基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-5アルキル残基、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された非置換若しくは少なくとも一置換されたフェニル残基を示し、
特に好ましくは水素残基、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基、又はベンジル残基を示す、請求項1ないし3の1つ又はそれ以上に記載の化合物。 - 残基R5が、直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂肪族C1-10残基、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子を環部員として含んでもよく、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換された5-ないし14-員のアリール残基を示し、
好ましくは直鎖若しくは分岐鎖のC1-5アルキル残基、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8-若しくは9-員の脂環式残基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換されたフェニル残基を示し、
特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基、又はベンジル残基を示す、請求項1ないし4の1つ又はそれ以上に記載の化合物。 - 残基R4とR5が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によってはヘテロ原子を環部員として含む該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、
残基R4とR5が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、好ましくは飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては窒素、酸素及びイオウから成る群から選ばれる少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含んでもよい該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、
残基R4とR5が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、特に好ましくはイミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル残基を形成し、該残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよい、請求項1ないし5の1つ又はそれ以上に記載の化合物。 - 残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の4-,5-,6-,7-,8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては窒素、酸素及びイオウから成る群から選ばれる少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく;
残基R3が直鎖若しくは分岐鎖の、非置換若しくは少なくとも一置換されたC1-5アルキル残基を示し;
残基R4が水素残基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-5アルキル残基、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された非置換若しくは少なくとも一置換されたフェニル残基を示し、
残基R5が直鎖若しくは分岐鎖のC1-5アルキル残基、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8-若しくは9-員の脂環式残基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換されたフェニル残基を示すか、或いは
残基R4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては窒素、酸素及びイオウから成る群から選ばれる少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含んでもよい該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよい、請求項1ないし6の1つ又はそれ以上に記載の化合物。 - 残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、イミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル残基を形成し、これらの残基はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、及びベンジルから成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよく;
R3がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基を示し、
残基R4が水素残基、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルから成る群から選ばれるアルキル残基、又はベンジル残基を示し、
残基R5がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルから成る群から選ばれる残基、又はベンジル残基を示すか、或いは
残基R4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、イミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル残基を形成し、これらの残基はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル及びベンジルから成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
請求項1ないし7の1つ又はそれ以上に記載の化合物。 - 下記から成る群から選ばれる請求項1ないし8の1つ又はそれ以上に記載の化合物:
ジエチル-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-アミン,
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-4-メチルピペリジン,
4-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン,
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-4-フェニル-ピペラジン,
1-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-アゼパン,
ベンジル-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-メチルアミン,
4-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン,
(5-アゼパン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-ベンジル-メチル-アミン,
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン,及び
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン、
並びに各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物。 - 除外化合物を含めて請求項1ないし9の1つ又はそれ以上に記載の化合物の少なくとも1種、及び場合によっては1種若しくはそれ以上の生理的に許容される補助物質を含む薬学的製剤。
- 5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)摂取を調節、好ましくは阻害するための請求項11に記載の薬学的製剤。
- ノルアドレナリン(NA)摂取を調節、好ましくは阻害するための請求項11に記載の薬学的製剤。
- オピオイド受容体の調節、好ましくはμオピオイド受容体の調節のための請求項11に記載の薬学的製剤。
- 少なくとも部分的に5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)受容体及び/又はノルアドレナリン(NA)受容体及び/又はオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体が媒介する障害若しくは疾病の予防及び/又は治療のための、請求項11ないし14の1つ又はそれ以上に記載の薬学的製剤。
- 痛みの治療のための請求項11ないし15の1つ又はそれ以上に記載の薬学的製剤。
- 急性疼痛、慢性疼痛及び神経因性疼痛から成る群から選ばれる痛みの治療のための請求項16記載の薬学的製剤。
- 禁断症状、記憶障害、神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病及び多発性硬化症から成る群から選ばれる神経変性疾患、てんかん、心臓血管障害、保水症(water retention conditions)、腸運動(下痢)、尿失禁、食欲不振、耳鳴り、痒み、鬱病、性機能不全、好ましくは勃起不全、又は気道疾患、食物摂取障害、好ましくは肥満症、過食症、拒食症、悪液質及びII型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病)から成る群から選ばれる食物摂取障害の予防及び/又は治療;又は不安緩和;利尿;排尿反射の抑制;オピオイド中毒、好ましくはモルホリン中毒、の可能性の低減;自発運動の調節;心臓血管系への作用、好ましくは動脈の血管拡張;又は電解質バランスの調節のための請求項11ないし15の1つ又はそれ以上に記載の薬学的製剤。
- 除外化合物を含めて請求項1ないし9の1つ又はそれ以上に記載の化合物の少なくとも1種の、5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)摂取を調節、好ましくは5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)摂取を阻害するための薬学的製剤の製造への使用。
- 除外化合物を含めて請求項1ないし9の1つ又はそれ以上に記載の化合物の少なくとも1種の、ノルアドレナリン(NA)摂取を調節、好ましくはノルアドレナリン(NA)摂取を阻害するための薬学的製剤の製造への使用。
- 除外化合物を含めて請求項1ないし9の1つ又はそれ以上に記載の化合物の少なくとも1種の、オピオイド受容体の調節、好ましくはμオピオイド受容体の調節のための薬学的製剤の製造への使用。
- 除外化合物を含めて請求項1ないし9の1つ又はそれ以上に記載の化合物の少なくとも1種の、少なくとも部分的に5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)受容体及び/又はノルアドレナリン(NA)受容体及び/又はオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体が媒介する障害若しくは疾病の予防及び/又は治療のための薬学的製剤の製造への使用。
- 除外化合物を含めて請求項1ないし9の1つ又はそれ以上に記載の化合物の少なくとも1種の、痛み、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛及び神経因性疼痛から成る群から選ばれる痛みの治療のための薬学的製剤の製造への使用。
- 除外化合物を含めて請求項1ないし9の1つ又はそれ以上に記載の化合物の少なくとも1種の、禁断症状、記憶障害、神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病及び多発性硬化症から成る群から選ばれる神経変性疾患、てんかん、心臓血管障害、保水症(water retention conditions)、腸運動(下痢)、尿失禁、食欲不振、耳鳴り、痒み、鬱病、性機能不全、好ましくは勃起不全、又は気道疾患、食物摂取障害、好ましくは肥満症、過食症、拒食症、悪液質及びII型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病)から成る群から選ばれる食物摂取障害の予防及び/又は治療;又は不安緩和;利尿;排尿反射の抑制;オピオイド中毒、好ましくはモルホリン中毒、の可能性の低減;自発運動の調節;心臓血管系への作用、好ましくは動脈の血管拡張;又は電解質バランスの調節のための薬学的製剤の製造への使用。
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