JP5000494B2 - 置換２，５−ジアミノメチル−１ｈ−ピロール類 - Google Patents

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Description

本発明は置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール類、その製造法、これらの化合物を含む薬学的製剤、及びこれらの化合物の薬学的製剤の製造への使用に関する。
痛みは基本的な臨床的症状の一つである。有効な痛みの治療に対して世界的規模の要求がある。慢性及び非慢性の痛みの個々に応じた標的治療を与える治療方法への要求の緊急性は、患者の立場から有効且つ満足な痛みの治療を意味すると理解されているが、応用無痛覚症、及び最近現れた基本的な侵害受容研究に関する多くの科学論文から明らかである。
例えばモルヒネのような従来のオピオイド類は、激しい痛みから非常に激しい痛みの治療に有効であるが、呼吸障害、嘔吐、鎮静又は便秘のような望ましくない付随する症状を示す。他の痛み緩和剤への世界的な研究がなされている。
従って本発明の目的は、薬学的製剤、好ましくは痛みを治療するための薬学的製剤、に使用するための薬理学的活性成分として特に適した新規な活性成分を提供することである。
この目的は、下記本発明による一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの提供により達成された。
驚くべきことに、本発明による下記一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールは、オピオイド受容体、特にμオピオイド受容体に対して高い親和性を示し、従ってこれらの受容体を調節するのに適することが見いだされた。
本発明による一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-１Ｈ-ピロールは、更にノルアドレナリン(NA)摂取の調節、好ましくは阻害、及び5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)摂取の調節、好ましくは阻害に適する。
従って、本発明による下記一般式Ｉの置換 2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール化合物は、上記の受容体又は過程に関連した障害又は疾病の予防及び／又は 治療用の薬学的製剤中の薬理学的活性成分として特に使用し得る。
従って、本発明は一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール：
Figure 0005000494
〔式中、
R1及びR2は、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む脂環式残基を形成し、該脂環式残基は、C1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、不飽和若しくは飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂肪族残基を示し、
R4は、水素残基、直鎖若しくは分岐鎖の、非置換若しくは少なくとも一置換された、不飽和若しくは飽和の脂肪族残基、不飽和若しくは飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子を環部員として含んでもよく、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換されたアリール残基を示し、
R5は直鎖若しくは分岐鎖の、非置換若しくは少なくとも一置換された、不飽和若しくは飽和の脂肪族残基、不飽和若しくは飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子を環部員として含んでもよく、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合された非置換若しくは少なくとも一置換されたアリール残基を示すか、
或いは、
R4及びR5は、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む脂環式残基を形成し、該脂環式残基は、C1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよい〕
であって、各場合に、それらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、いかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよいものを提供する。
一般式Ｉの化合物で、残基R1とR2、及び残基R4とR5が、各場合、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選ばれる同じ残基を形成し、残基R3が各場合、メチル基を示す化合物、即ち、化合物2,5-ビス(N-ピペリジニル-メチル)-1-メチルピロール、2,5-ビス(N-モルホリニル-メチル)-1-メチルピロール及び2,5-ビス(N-ピロリジニル-メチル)-1-メチルピロール、及び一般式Ｉの化合物で、残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共にピペリジニル残基を形成し、そして残基R3ないしR5が各場合、メチル基を示す化合物を除くのが好ましい。
一般式Ｉの化合物で、残基R1とR2、及び残基R4とR5が各場合、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選ばれる同じ残基を形成し、そして残基R3が各場合、メチル基を示す化合物、即ち、化合物2,5-ビス(N-ピペリジニル-メチル)-1-メチルピロール、2,5-ビス(N-モルホリニル-メチル)-1-メチルピロール及び2,5-ビス(N-ピロリジニル-メチル)-1-メチルピロール、及び一般式Ｉの化合物で、残基R1及びR2がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、ピペリジニル残基を形成し、そして残基R3ないしR5が各場合、メチル基を示す化合物、及び場合によっては各場合、それらの対応する塩も同様に除くのが好ましいであろう。
本発明による一般式Ｉの好ましい置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールは、
残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の4-,5-,6-,7-,8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含む該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく；
残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、好ましくは飽和若しくは不飽和の4-,5-,6-,7-,8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個の、窒素、酸素及びイオウから成る群から選ばれる更なるヘテロ原子を環部員として含む該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく；
残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、特に好ましくはイミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル残基を形成し、該残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく；
そして残基R3ないしR5が各場合に前述の意味を有する化合物であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
本発明による一般式Ｉの更に好ましい置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールは、残基R3が直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂肪族C1-10 残基を示し、好ましくは直鎖若しくは分岐鎖の、非置換若しくは少なくとも一置換されたC1-5アルキル残基、特に好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基を示し、そして各場合、残基R1、R2、R4及びR5は前述の意味を有するものであって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
本発明による一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールは、更に、残基R4が水素残基、直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂肪族C1-10残基、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子を環部員として含んでもよく、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換された5-ないし14-員のアリール残基を示し、
好ましくは残基R4が水素残基、直鎖若しくは分岐鎖のC1-5アルキル残基、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された非置換若しくは少なくとも一置換されたフェニル残基を示し、
特に好ましくは残基R4が水素残基、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基、又はベンジル残基を示し、そして残基R1ないしR3、R5、及びR4とR5は共に、各場合に、前述の意味を有する化合物であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
本発明による一般式Ｉの更に好ましい置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールは、残基R5が直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された脂肪族C1-10残基、飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは少なくとも一置換された3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子を環部員として含んでもよく、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換された5-ないし14-員のアリール残基を示し、
好ましくは残基R5が直鎖若しくは分岐鎖のC1-5アルキル残基、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8-若しくは9-員の脂環式残基であって、直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合されていてもよい該脂環式残基、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1-3アルキレン基を介して結合された、非置換若しくは少なくとも一置換されたフェニル残基を示し、
特に好ましくは残基R5がメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルから成る群から選ばれるアルキル残基、又はベンジル残基を示し、そして残基R1ないしR4、及びR4とR5が共に、各場合に、前述の意味を有する化合物であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
本発明による一般式Ｉの好ましい置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールは更に、残基R4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によってはヘテロ原子を環部員として含む該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、
残基R4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、好ましくは飽和若しくは不飽和の4-, 5-, 6-, 7-, 8- 若しくは9-員の脂環式残基であって、場合によっては窒素、酸素及びイオウから成る群から選ばれる少なくとも1個の更なるヘテロ原子を環部員として含んでもよい該脂環式残基を形成し、該脂環式残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、
残基R4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、特に好ましくはイミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル残基を形成し、これらの残基はC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選ばれる同じ若しくは異なる置換基で一置換若しくは多置換されていてもよく、そして残基R1ないしR3、及びR4とR5が各場合に互いに別々に、前述の意味を有する化合物であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
残基R3ないしR5の１つ又はそれ以上が直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族残基、即ち、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル、アルケニル又はアルキニル残基を示し、該残基が一置換若しくは多置換、例えば一、二、三、四若しくは五置換されてもよい場合、これらの置換基は互いに独立して、好ましくはハロゲン，ヒドロキシ，-CN，-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6アルコキシ、及び場合によっては少なくとも一置換されたフェニルから成る群、 特に好ましくはF、Cl、Br及びヒドロキシから成る群から選び得る。本発明によると、該脂肪族残基は、単結合を介して結合された置換基のみを含み得る。即ち、例えばオキソ基(=O)のような多価置換基は含まない。
上記のフェニル置換基がそれ自体一若しくは多置換されている場合、例えば一、二、三、四若しくは五置換されている場合、それらの置換基は、各場合、互いに独立して、好ましくはヒドロキシ、F、Cl、Br、I、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-5アルキル及びC1-5アルコキシから成る群から選び得る。
一若しくは多置換、例えば一、二、三、四若しくは五置換されてもよい適当なアルキル、アルケニル及びアルキニル残基の例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル，イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル，1-ヘキシル，n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、-C(H)(C2H5)2、-C(H)(n-C3H7)2、-CH2-CH2-C(H)(CH3)-(CH2)3-CH3、ビニル、エチニル、プロペニル、アリル、プロピニル、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニルである。
R1及びR2とそれらを環部員として結合する窒素原子とで形成される環の部員として場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を含む単環式脂環式残基は、飽和若しくは不飽和であるが、芳香族ではない。それは同じもの若しくは異なるもので一若しくは多置換、例えば一、二、三、四若しくは五置換されてもよく、ここで特定の置換基は互いに独立して、好ましくはC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選び得る。
特定のフラニル、チオフェニル、ピリジニル、フェニル又はベンジル置換基は、それ自体は一若しくは多置換、場合によっては一、二、三、四若しくは五置換されてもよく、ここでその置換基は互いに独立して、好ましくはヒドロキシ、F、Cl、Br、I、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-5-アルキル及びC1-5-アルコキシから成る群から選び得る。
R４及びR５と、それらを環部員として結合する窒素原子とで形成される環の部員として場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子を含む単環式脂環式残基は、飽和若しくは不飽和であるが、芳香族ではない。それは同じもの若しくは異なるもので一若しくは多置換、例えば一、二、三、四若しくは五置換されてもよく、ここで置換基は互いに独立して、好ましくはC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選び得る。
特定のフラニル、チオフェニル、ピリジニル、フェニル又はベンジル置換基は、それ自体は非置換でも又は一若しくは多置換、場合によっては一、二、三、四若しくは五置換されてもよく、ここでその置換基は互いに独立して、好ましくはヒドロキシ、F、Cl、Br、I、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-5-アルキル及びC1-5-アルコキシから成る群から選び得る。
残基R1とR2及び／又はR4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、少なくとも1個の更なるヘテロ原子を有する脂環式残基を形成する場合は、該ヘテロ原子は、特に他の記載がない限り、好ましくは酸素、窒素及びイオウから成る群から選び得る。該脂環式残基は好ましくは1若しくは2個の更なるヘテロ原子を環部員として含む。
残基R1とR2及び／又はR4とR5がそれらを環部員として結合する窒素原子と共に、少なくとも1個の更なるヘテロ原子を有する脂環式残基を形成する場合は、該脂環式残基は一若しくは多置換されていてもよく、該残基は好ましくはイミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから成る群から選ばれる。
上記の残基R4及びR5の一つ又は両方が、場合によっては少なくとも1個の更なるヘテロ原子、例えば１若しくは2個のヘテロ原子、を環部員として含む飽和若しくは不飽和の脂環式残基を示すか、又は同じもの若しくは異なるもので一若しくは多置換、例えば一、二、三、四若しくは五置換された置換基を含む場合は、対応する置換基は、互いに独立して、好ましくはC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選び得る。
特定のフラニル、チオフェニル、ピリジニル、フェニル若しくはベンジル置換基は、それ自体は非置換でも一若しくは多置換でもよく、場合によっては一、二、三、四若しくは五置換されてもよく、ここでその置換基は、互いに独立して、好ましくはヒドロキシ、F、Cl、Br、Ｉ、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-5アルキル及びC1-5アルコキシから成る群から選び得る。他に記載がない限り、ヘテロ原子は好ましくは酸素、窒素及びイオウから成る群から選び得る。
一若しくは多置換されてもよい、例えば一、二、三、四若しくは五置換されてもよい、例により述べることができる適当な脂環式残基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニルである。
１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を環部員として含む脂環式残基であって、一若しくは多置換されてもよく、例えば一、二、三、四若しくは五置換されてもよく、そして例により述べることができる適当な脂環式残基は、イミダゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフリル)、モルホリニル及びチオモルホリニルである。
上記の残基R4及びR5の一つ又は両方が、一若しくは多置換された、例えば一、二、三、四若しくは五置換されたアリール残基を示す場合、かかる残基を示す又は含む場合は、対応する置換基は、互いに独立して、好ましくはC1-5アルキル、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、Cl、F、Br、I、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、場合によっては少なくとも一置換されたフラニル、場合によっては少なくとも一置換されたチオフェニル、場合によっては少なくとも一置換されたピリジニル、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル、及び場合によっては少なくとも一置換されたベンジルから成る群から選び得る。特定のフラニル、チオフェニル、ピリジニル、フェニル若しくは ベンジル置換基は、それ自体は非置換又は一若しくは多置換され、場合によっては一、二、三、四若しくは五置換され、それらの該置換基は互いに独立して、好ましくはヒドロキシ、F、Cl、Br、I、-NH2、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-5アルキル及びC1-5アルコキシから成る群から選び得る。
一若しくは多置換されていてもよく、そして例により述べることができる適当なアリール基はフェニル、1-ナフチル及び2-ナフチルである。
上記のC1-5アルコキシ及びC1-5アルキル残基は、各々の場合、直鎖でも分岐鎖でもよい。該C1-5アルキル残基は残基メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含み、該C1-5アルコキシ残基は残基メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ及びネオペントキシを含む。
本発明の非常に特に好ましい置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールは下記から成る群から選ばれるものである：
ジエチル-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-アミン,
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-4-メチルピペリジン,
4-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン,
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-4-フェニル-ピペラジン,
1-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-アゼパン,
ベンジル-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-メチルアミン,
4-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン,
(5-アゼパン-1-イルメチル1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-ベンジル-メチル-アミン,
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン、及び
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン、
並びに各場合、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、それらのラセミ体、若しくはいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物の形態、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態にある化合物。
本発明はまた、本発明の一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの製造法を提供する。該製造法によると、一般式IIの置換アミノメチル-1H-ピロール：
Figure 0005000494
（式中、残基R3、R4及びR5は前述の意味を有する）を、当業者に知られた慣用の方法を用いて、好ましくは適当な反応媒体中で、例えばCH2Cl2、CH3CN、ジメチルホルムアミド(DMF)又はこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物中で、室温(ほぼ20-25℃)で、一般式IIIのイミニウム塩：
Figure 0005000494
〔式中、R1ないしR2は前述の意味を有し、そしてA-は適当なアニオン、好ましくはCl-、AlCl4 -、Br-、I-又はCF3-SO3 - (トリフレートアニオン)を示す〕と反応させて、本発明の一般式Ｉの置換2,5-ジメチルアミノ-1H-ピロールを生成し、この化合物を場合によっては当業者に知られた慣用の方法を用いて、好ましくは抽出により精製し、そして場合によっては単離する。
一般式IIの化合物は、当業者に知られた慣用の方法を用いて、例えば、一般式IV：
Figure 0005000494
の市販の試薬、例えばA.F. Abdel-Magid外、Journal of Organic Chemistry, 1996, 61, 3849-3862頁に記載された試薬、から製造し得る。対応する文献の記載は本願に参照用に導入され、そして本願開示の一部とみなされる。
一般式IIIのイミニウム塩は同様に、例えば、以下の一般式V：
Figure 0005000494
（式中、残基R1及びR2は前述の意味を有する）の対応するアミナール(aminals)、例えばH. Heaney, Tetrahedron 1997, 53, 2941-2958頁、及びH. Heaney, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2377-2380頁に記載されたようなアミナール、から製造し得る。対応する文献の記載は本願に参照用に導入され、そして本願開示の一部とみなされる。
一般式Vのアミナールはまた、文献から知られた、例えばH. Heaney, Tetrahedron 1997, 53, 2941-2958頁、及びH. Heaney, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2377-2380頁に記載された方法を用いて製造し得る。対応する文献の記載は本願に参照用に導入され、そして本願開示の一部とみなされる。
一般式Iの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール及び対応する立体異性体は、それの遊離塩基若しくは遊離酸の形態ばかりでなく、対応する塩、特に生理的許容塩の形態でも単離し得る。
本発明の一般式Ｉの特定の置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの遊離塩基及び対応する立体異性体は、無機若しくは有機の酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、琥珀酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸、との反応により、例えば対応する塩、好ましくは生理的許容塩に変換し得る。
本発明の一般式Ｉの特定の置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの遊離塩基及び対応する立体異性体は、一般式Iの化合物又は対応する立体異性体を遊離塩基として適当な有機溶媒、例えばブタン-2-オン(メチルエチルケトン)、の中に溶解して、塩化メチルシリル(TMSCl)と合わせることにより、対応する塩酸塩に変換するのが好ましいであろう。
一般式Ｉの特定の置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの遊離塩基及び対応する立体異性体は同様に、遊離酸との対応する生理的許容塩、又は例えばサッカリン、チクロ若しくはアセスルファムのような砂糖の代用品の塩に変換し得る。
一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの遊離酸及び対応する立体異性体は同様に、適当な塩基との反応により対応する生理的許容塩に変換し得る。
本発明の一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール及び対応する立体異性体は、これらの化合物の対応する酸、対応する塩基又は塩と同様に、場合によっては当業者に知られた慣用の方法によりそれらの溶媒和物、好ましくは水和物の形態で得ることもできる。
一般式Iの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールがその製造後、そのラセミ体又は種々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーのその他の混合物の形態で得られた場合は、これらは当業者に知られた慣用の方法で分離しそして場合によっては単離し得る。述べることができる例は、クロマトグラフィー分離法、特に標準圧力又は高圧での液相クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC及びHPLC法、及び分別結晶法である。個々のエナンチオマー、例えばキラル固定相上のＨＰＬＣにより又はキラル酸、例えば(＋)-酒石酸、(-)-酒石酸若しくは(＋)-10-カンファースルホン酸、を用いた結晶化により形成されたジアステレオマー塩、は本願では特に互いに分離し得る。
上記の除外化合物及び対応する立体異性体、並びに各場合に対応する酸、塩基、塩及び溶媒和物を含めた本発明の一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールは毒物学的に安全であり、従って薬学的製剤中の薬学的活性成分として適する。
従って本発明は更に、上記除外化合物を含めた少なくとも１種の本発明の一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールを、場合によってはそれらのラセミ体、それらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、又はいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩、特に生理的許容塩、特に好ましくは塩酸塩、又は対応する溶媒和物、特に水和物、の形態で含み、そして場合によっては１種若しくはそれ以上の生理的に許容される補助物質を含む薬学的製剤を提供する。
本発明のこれらの薬学的製剤は特にオピオイド受容体の調節、好ましくはμオピオイド受容体の調節、ノルアドレナリン(NA)摂取の調節、好ましくはノルアドレナリン(NA)摂取の阻害、及び5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)摂取の調節、好ましくは5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)摂取の阻害に適する。
本発明の薬学的製剤は同様に、好ましくは少なくとも部分的にオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体、及び／又はノルアドレナリン(NA)受容体及び／又は5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)受容体が媒介する障害又は疾病の予防及び／又は治療に適する。
本発明の薬学的製剤は同様に、好ましくは痛みの治療、好ましくは慢性疼痛及び／又は急性疼痛及び／又は神経因性疼痛の治療；禁断症状、記憶障害、神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、及び多発性硬化症から成る群から選ばれるもの、てんかん、心臓血管障害、保水症(water retention conditions)、腸運動(下痢)、尿失禁、食欲不振、耳鳴り、痒み、鬱病、性機能不全、好ましくは勃起不全、又は気道疾患、食物摂取障害、好ましくは肥満症、過食症、拒食症、悪液質及びII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）から成る群から選ばれるもの、の予防及び／又は治療；又は不安緩和；利尿；排尿反射の抑制；オピオイド中毒、好ましくはモルホリン中毒、の可能性の低減；自発運動の調節；心臓血管系への作用、好ましくは動脈の血管拡張；又は電解質バランスの調節に適する。
本発明の薬学的製剤は、特に好ましくは、好ましくは慢性疼痛、急性疼痛及び神経因性疼痛から成る群から選ばれる痛みの治療に適する。
本発明はまた、上記除外化合物を含めた１種若しくはそれ以上の一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールであって、場合によってはその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩、特に生理的許容塩、特に好ましくは塩酸塩、又は各場合、対応する溶媒和物、特に水和物、の形態を含めた該置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの、オピオイド受容体の調節、好ましくはμオピオイド受容体の調節、ノルアドレナリン(NA)摂取の調節、好ましくはノルアドレナリン(NA)摂取の阻害、及び5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)摂取の調節、好ましくは5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)摂取の阻害、のための薬学的製剤の製造への使用を提供する。
本発明はまた、上記除外化合物を含めた１種若しくはそれ以上の一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールであって、場合によってはその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩、特に生理的許容塩、特に好ましくは塩酸塩、又は各場合、対応する溶媒和物、特に水和物、の形態を含めた該置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの、痛みの治療、好ましくは慢性疼痛、急性疼痛及び神経因性疼痛から選ばれる痛みの治療；禁断症状、記憶障害、神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、及び多発性硬化症から成る群から選ばれるもの、てんかん、心臓血管障害、保水症(water retention conditions)、腸運動(下痢)、尿失禁、食欲不振、耳鳴り、痒み、鬱病、性機能不全、好ましくは勃起不全、又は気道疾患、食物摂取障害、好ましくは肥満症、過食症、拒食症、悪液質及びII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）から成る群から選ばれるもの、の予防及び／又は治療；又は不安緩和；利尿；排尿反射の抑制；オピオイド中毒、好ましくはモルホリン中毒、の可能性の低減；自発運動の調節；心臓血管系への作用、好ましくは動脈の血管拡張；又は電解質バランスの調節のための薬学的製剤の製造への使用を提供する。
本発明の薬学的製剤は、液体、半固体又は固体の投与形態、例えば注射用の溶液、ドロップ、液剤(succi)、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、包帯剤(dressings)、座薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョン、エアーゾル、又は多粒子形、例えば、場合によっては錠剤に加圧成形した、カプセル中に包装した、若しくは液体中に懸濁したペレット若しくは顆粒の形態、をとることができ、そしてそのまま投与することができる。
上記除外化合物を含めた１種若しくはそれ以上の一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールであって、場合によってはそのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、又はいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩、特に生理的許容塩、又は対応する溶媒和物、特に水和物、の形態を含めた該置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールに加えて、本発明の薬学的製剤は、慣用的に更に、生理的に許容される薬学的補助物質であって、好ましくはマトリックス材料、充填剤、溶媒、希釈剤、表面活性剤、染料、保存料、崩壊剤、スリップ剤、潤滑剤、芳香及び結合剤から成る群から選ばれる補助物質を含む。
生理的に許容される補助物質の選択及びその使用量は、薬学的製剤を経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻内、頬内、直腸内、又は例えば皮膚、粘膜及び眼への感染により局部的に投与するかに依存する。
錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、ドロップ、液剤及びシロップの形態の製剤は経口投与用に好ましく、一方、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤及びスプレーは非経口、局部及び吸入投与用に好ましい。
上記除外化合物を含めた一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールであって、場合によってはそのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、又はいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩、特に生理的許容塩、又は対応する溶媒和物、特に水和物、の形態を含めた該置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールを、場合によっては皮膚浸透促進剤を添加して、溶解した形で貯蔵器(depot)中又は包帯剤(dressing)中に入れたものは、適当な経皮投与製剤である。
経口的又は経皮的に投与可能な製剤はまた、上記除外化合物を含めた一般式Ｉの特定の置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールであって、場合によってはそのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、又はいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩、特に生理的許容塩、又は対応する溶媒和物、特に水和物、の形態を含めた該置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールを、遅延的に放出することもできる。
本発明の薬学的製剤の製造は、当業者に知られた慣用の手段、器具、方法及び工程、例えばA.R. Gennaro (編), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 第１７版, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 特に第8部, 76〜93章に記載された手段、器具、方法及び工程、の助けにより進行する。対応する文献の記述は本願に参照用に含められ、本願開示の一部とみなされる。
患者に投与すべき、上記除外化合物を含めた一般式Ｉの特定の置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールであって、場合によってはそのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、又はいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩、特に生理的許容塩、又は対応する溶媒和物、特に水和物、の形態を含めた該置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの量は変化し得、そして例えば患者の体重又は年齢、及び投与の形態、病気の兆候及び重症度に依存する。通常は、上記除外化合物を含めた一般式Ｉの少なくとも１種の置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールであって、場合によってはそのラセミ体、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、又はいかなる所望の混合比の立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又は各場合、対応する塩、特に生理的許容塩、又は対応する溶媒和物、特に水和物、の形態を含めた該置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールを0.005〜500mg/kg（患者の体重）、好ましくは0.05〜50mg/kg（患者の体重）投与する。
薬理学的方法：
a) ヒトμオピオイド受容体に対する親和性の決定方法
ヒトμオピオイド受容体に対する親和性を、マイクロタイタープレート内の均質バッチ中で決定する。このために、一般式Ｉのテストすべき特定の置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロールの希釈系列を室温で９０分間、全容量250μｌ中で、CHO-K1細胞の受容体膜調製物（インキュベーションバッチ250μl当りタンパク質15-40μg)と共にインキュベートした。該CHO-K1細胞は、1nmol(ナノモル)/lの放射性リガンド[3H]-ナロキソン〔NET719、ベルギー、ザベンテム(Zaventem)のNENから〕及び1mgのWGA-SPAビーズ〔小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ、ドイツ、フライブルグ、アマーシャム／ファーマシア(Amersham/Pharmacia, Freiburg, Germany)から〕の存在下で、ヒトμオピオイド受容体(μオピエート受容体)〔ベルギー、ザベンテム(Zaventem)のNENからのRB-HOM受容体膜調製物〕を発現する。使用したインキュベーションバッファは、0.05 wt.%のナトリウムアジド及び0.06 wt.%の牛血清アルブミンを補充した50mmol/lのトリス-HClである。25μmol/lのナロキソンを追加して添加して、非特異的結合を決定した。一旦９０分間のインキュベーション時間が過ぎると、マイクロタイタープレートを20分間1000gで遠心分離し、そして放射活性をβ-カウンター〔Microbeta-Trilux, ドイツ、フライベルグのパーキネルマー ワラック(PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany)製〕で測定した。放射性リガンドがその結合位置からヒトμオピエート受容体に移動した百分率を、テストすべき化合物の濃度1μmol/lにて決定し、特異的結合の阻害パーセントとする。一般式Iのテストすべき化合物のいろいろな濃度による移動百分率（パーセント）に基づき、放射性リガンドの約５０％の移動をもたらすIC50阻害濃度を計算した。テスト物質についてのKi値は、チェン−プラソフ式（Cheng-Prusoff equation）を用いた変換により得ることができる。
b) ノルアドレナリン及び5-HT摂取阻害の決定方法：
ラット脳領域からのシナプトソームを、生体外での研究用に、刊行物”The isolation of nerve endings from brain”, E.G. Gray及びV.P. Whittaker著, J. Anatomy 96, 79-88頁, 1962年に記載されたようにして、新たに単離する。対応する文献の記載は本願に参照用に導入され、そして本願開示の一部とみなされる。
組織〔ノルアドレナリン摂取阻害の決定用の視床下部、及び5-HT摂取阻害の決定用の骨髄及び脳橋(pons)〕を、氷冷0.32Mスクロース中(組織100mg/1ml)で、テフロン（登録商標）乳棒を有するガラス製ホモゲナイザー中で、840回転/分にて５回の完全な上下ストロークを用いて均質化する。
均質化物を1000gにて4℃で10分間遠心分離する。引き続き17000gにて55分間遠心分離した後、シナプトソーム(P2フラクション)が得られ、それを0.32Mグルコースに再懸濁する〔0.5 ml/100mg(元の重量)〕。
特定の摂取を96穴マイクロタイタープレートで測定する。容量は250μlであり、そしてインキュベーションは室温(ほぼ20-25℃)にてO2雰囲気で進行する。
インキュベーション時間は、[3H]-NAについては7.5分、そして[3H]-5-HTについては5分である。96個のサンプルを次にUnifilter GF/B（登録商標）マイクロタイタープレート(パッカード)を通してろ過し、そして"ブラッブデル(Brabdel) MPXRI-96T細胞採取器(Cell-Harvester)"を用いてインキュベートしたバッファ200ｍｌで洗う。該Unifilter GF/Bプレートを1時間55℃で乾燥する。次に該プレートをBack seal（登録商標）(パッカード)で密封し、そして1穴当りシンチレーション流体35μlを加える〔Ultima Gold（登録商標）、パッカード〕。top seal（登録商標）(パッカード)で密封しそして平衡を確立した(約5時間)後、放射活性を”トリラックス1450マイクロベータ(Trilux 1450 Microbeta)”〔ワラック(Wallac)〕中で決定する。
上記の決定で使用したタンパク質の量は、例えば”Protein measurement with the folin phenol reagent”, Lowry et al., J. Biol. Chem., 193, 265-275頁, 1951年に記載されたように、文献から知られた値に対応する。
上記方法の詳細な記述は更に文献、例えばM.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand及びB. Wilffert, (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036頁、に見られる。
各場合の対応する文献の記述は本願に参照用に含められ、本願開示の一部とみなされる。
下記の特性をNA又は5-HTトランスポータについて決定した：
NA摂取： Km = 0.32 ± 0.11μM
5HT摂取： Km = 0.084 ± 0.011μM
c) 苦悶テストによる鎮痛効能の研究
一般式Iの本発明の化合物の鎮痛効能についての研究を、I.C. Hendershot及びJ. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. There. 125, 237-240に倣って修正したマウスにおけるフェニルキノン誘発苦悶により行う。対応する文献の記述は本願に参照用に含められ、本願開示の一部とみなされる。
体重25〜30gの雄NMRIマウスをこの目的に使用した。10匹の動物のグループは化合物投与量を受け取り、テストすべき化合物を静脈内投与してから10分後、フェニルキノンの0.02％水溶液（フェニルベンゾキノン、ドイツ、デーゼンホッフェンのシグマ社；エタノールを5%添加して調製し、そして45℃の水浴中に貯蔵した溶液）0.3ml/マウスを腹腔内投与する。該動物を個々に観察かごに入れる。フェニルキノン投与後、5−20分の間の痛みで誘発されたストレッチング運動（苦悶反応＝後足を伸縮しながら胴体を真っ直ぐにすること）の回数を記録するためにプッシュボタンカウンターを使用する。対照は、生理的食塩溶液のみを与えた動物により提供した。全ての化合物は10mg/kgの標準投与量でテストした。
本発明を、実施例を参照して以下に説明する。これらの説明は単に例として挙げたにすぎず、本発明の一般的概念を限定するものではない。
NMRスペクトルを、300MHzスペクトルについてはBruker DPX 300機器で、そして600MHzスペクトルについてはBruker DRX 600機器で測定した。
個々の薬品及び溶媒は従来の製造業者から購入した。
A)
一般式IIの化合物を製造するための一般的合成法：
一般式IVの特定のピロールカルバルデヒド(90ミリモル)をテトラヒドロフラン600mlに溶解し、連続して一般式HNR4R5の対応するアミン(90ミリモル)及び三酢酸水素化ホウ素ナトリウム〔NaBH(OAc)3(126ミリモル)〕と合わせた。室温(ほぼ20-25℃)で20時間攪拌した後、反応混合物を回転蒸発器で蒸発させた。残った残留物を水500ml及びジエチルエーテル200ml中に再溶解し、氷酢酸(30ml)でpH4-5に調整した。抽出をジエチルエーテル100ml部分で3回行った。次に水性相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH8に調整し、ジエチルエーテル100ml部分で５回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器で蒸発させた。
上記の一般的合成法で製造した一般式IIの化合物を以下の表1に掲げる：
一般式IIの化合物
Figure 0005000494
化合物II-1〜II-5の構造は、各々について1H-NMR分光法により決定した。化合物II-1〜II-3のNMRは、W. Herz外、Journal of the American Chemical Society, 1951, 73, 4921-4923頁に述べられたように、文献で知られたデータに相当する。選択した化合物の化学シフトを以下に示す。
II-4 ベンジル-メチル-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-アミン
δ (DMSO, 300 MHz) = 2.11 (s, 3 H, N(CH3)CH2Ph); 3.41 3.44 (m, 2 H, N(CH3)CH2Ph); 3.45 3.48 (m, 2 H, -CH2-N-); 5.99 6.03 (m, 2 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[); 6.53 6.58 (m, 1 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[); 7.17 7.32 (m, 5 H, Ph)。
II-5 1-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-アゼパン
δ (DMSO, 300 MHz) ＝ 1.52 1.65 (m, 8 H, N(CH2)2(CH2)2(CH2)2)； 2.51 2.60 (m, 4 H, N(CH2)2(CH2)2(CH2)2)； 3.49 3.52 (m, 2 H, -CH2-N-)； 3.62 (s, 3 H, N-CH3)； 5.91 5.98 (m, 1 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[)； 5.99 6.04 (m, 1 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[)； 6.53 6.61 (m, 1 H, N(CH3)-]-CHCHCHC-[)。
B)
一般式Iの本発明の化合物の合成についての一般的手順
等モル量の一般式IIIの特定のイミニウム塩と一般式IIの特定のアミノメチル-1H-ピロールをまずフラスコ内のジクロロメタンに導入し、そして室温で16時間攪拌した。初めにHCl溶液で酸性化し、そして非塩基性不純物をジエチルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテルで抽出することにより処理(working up)を行った。次に水性相をNa2CO3溶液で中和し、生成物をジエチルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、生成物が得られたが、それを更に精製するために、エタノール性HCl溶液の助けによりニ塩酸塩に変換し、該ニ塩酸塩を冷エタノールで繰り返し洗った。
下記の例の一般式Iの本発明の化合物をこのようにして製造した。
実施例1：
ジエチル-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-アミン ニ塩酸塩
δ (DMSO, 600 MHz) = 1.23 1.31 (m, 6 H, N(CH2CH3)2, 1.33 1.41 (m, 1 H, N(CH2CH2)2CH2)； 1.64 1.72 (m, 1 H, N(CH2CH2)2CH2)； 1.73 1.86 (m, 4 H, N(CH2CH2)2CH2)； 2.86 2.94 (m, 2 H, N(CH2CH2)2CH2)； 3.02 3.17 (m, 4 H, N(CH2CH3)2, N(CH2CH3)2)； 3.26 3.41 (m, 2 H, N(CH2CH2)2CH2)； 3.78 (s, 3 H, NCH3)； 4.24 4.35 (m, 4 H, CH2N(CH2CH2)2CH2, CH2N(CH2CH3)2)； 6.36 6.46 (m, 2 H, N(CH3)]-CCHCHC-[ )；10.19 (s, 1 H, HCl)； 10.26 (s, 1 H, HCl).
一般式Iの本発明の化合物の自動的合成の一般的手順。合成はツィマーク(Zymark)からの自動合成器中で進行した。
バッチ量： ・一般式IIのピロール200μモル
・一般式IIIのイミニウム塩200μモル
ピペット採取容量：・ピロール溶液1ml
・イミニウム塩溶液1ml
原液： ・MeCN中の0.2Mピロール溶液 (溶液I)
・DMF中の0.2Mイミニウム塩溶液 (溶液II)
合成の実行：
一般式IIIのイミニウム塩200μmol(溶液II, 1ml)を初めに20℃で、隔壁ふた(septum cap)を有する乾燥したネジ込みガラス瓶に導入し、ピロール誘導体200μmol(溶液I, 1ml)と合わせた。反応溶液を18℃で16時間攪拌した。次にHCl溶液2ml(0.1M)及びジクロロメタン2mlを20℃で加えた。反応溶液を回転反応器中で30分間混ぜた。磁気攪拌棒を取り除き、容器をジクロロメタン2mlですすいだ。
合成仕上げ（Synthesis work-up）：
有機相を除きそして捨てた。ジクロロメタン4mlを渦発生器(vortexer)中で加え、次に回転反応器中で更に10分間混ぜた。遠心分離後、有機相を再び除きそして捨て、水性相をジクロロメタン4mlともう一度合わせ、7.5% 濃度のNaHCO3溶液0.7mlでpH 8-9に調整した。該溶液を回転攪拌器中で激しく混ぜ、遠心分離後、有機相を分離しそして収集した。水性相を、ジクロロメタン4mlを用いてもう1度同様にして抽出した。次に合わせた有機相をMgSO4カートリッジ上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
下記の例の一般式Iの本発明の化合物を対応する方法で製造した：
実施例２：
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-4-メチルピペリジン
MS: (ESI) m/z = 290 [M＋ ＋ 1]； 205； 191； 108.
実施例３：
4-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン
MS: (ESI) m/z = 355 [M＋ ＋ 1]； 193； 108.
実施例４：
1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル1H-ピロール-2-イルメチル)-4-フェニル-ピペラジン
MS: (ESI) m/z = 353 [M＋ ＋ 1]； 268； 190； 108.
実施例５：
1-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-アゼパン
MS: (ESI) m/z = 380 [M＋ ＋ 1]； 281； 205； 108.
実施例６：
ベンジル-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-メチル-アミン
MS: (ESI) m/z = 402 [M＋ ＋ 1]； 281； 227
実施例７：
4-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン
MS: (ESI) m/z = 368 [M＋ ＋ 1]； 281； 193 108.
実施例８：
(5-アゼパン-1-イルメチル1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-ベンジル-メチル-アミン
MS: (ESI) m/z = 326 [M＋ ＋ 1]； 227； 205； 108.
実施例９：
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン
MS: (ESI) m/z = 326 [M＋ ＋ 1]； 227； 204； 108.
実施例１０：
ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン
MS: (ESI) m/z = 326 [M＋ ＋ 1]； 227； 108.
薬理学的データ：
b) 5-HT摂取阻害及びノルアドレナリン(NA)再摂取阻害
一般式Iの本発明の2,5-ジメチルアミノ-1H-ピロールの5-HT摂取阻害及びノルアドレナリン摂取阻害を上記のようにして決定した。いくつかの選択した化合物の値を以下の表２に示す。
Figure 0005000494
[2] 5-HT摂取,ラット, 10μM, %阻害
[3] NA摂取,ラット, 10μM阻害

Claims (11)

  1. 一般式Ｉの置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール：
    Figure 0005000494
    〔式中、
    R1及びR2は、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルからなる群から選ばれるヘテロ環式残基を形成し、該ヘテロ環式残基は、メチル、フェニル及びベンジルから成る群から選ばれる置換基で一若しくは多置換されていてもよく；
    R3は、メチル残基を示し、
    R4は、メチル、エチル又はベンジル残基を示し、
    R5は、メチル、エチル又はベンジル残基を示すか、
    或いは、
    R4及びR5は、それらを環部員として結合する窒素原子と共に、ピペリジニル、アゼパニル又はモルホリニル残基を形成する〕
    であって、各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、それらのラセミ体、立体異性体の混合物の形態、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい上記置換2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール、
    但し、一般式Ｉの化合物で、
    残基R1とR2、及び残基R4とR5が、各場合、それらを環部員として結合する窒素原子と共にピペリジニル残基を形成し、そして残基R3 がメチル基を示す化合物、並びに
    残基R1及びR2が、それらを環部員として結合する窒素原子と共にピペリジニル残基を形成し、そして残基R3ないしR5が各場合、メチル基を示す化合物
    を除く。
  2. 前記立体異性体がエナンチオマー又はジアステレオマーであり、前記立体異性体の混合物がエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物である、請求項１記載の化合物。
  3. 下記から成る群から選ばれる請求項１又は２に記載の化合物：
    ジエチル-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-アミン,
    1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-4-メチルピペリジン,
    4-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン,
    1-(1-メチル-5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-4-フェニル-ピペラジン,
    1-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-アゼパン,
    ベンジル-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-メチルアミン,
    4-[5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル]-モルホリン,
    (5-アゼパン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-ベンジル-メチル-アミン,
    ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン,及び
    ベンジル-メチル-[1-メチル-5-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ピロール-2-イルメチル]-アミン、
    並びに各場合に、場合によってはそれらの純粋な立体異性体、それらのラセミ体、若しくは立体異性体の混合物の形態、又は各場合、対応する塩の形態若しくは各場合、対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物。
  4. 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの2,5-ジアミノメチル-1H-ピロール化合物の製造法であって、一般式IIの化合物：
    Figure 0005000494
    （式中、残基R3 、R4及びR5は請求項１に記載の意味を有する）を、一般式IIIのイミニウム塩：
    Figure 0005000494
    〔式中、R1及びR2は請求項１に記載の意味を有し、そしてA-はCl - 、AlCl 4 - 、Br - 、I - 又はCF 3 -SO 3 - (トリフレートアニオン)を示す〕と反応させ、そして得られた化合物を場合によっては精製し、そして場合によっては単離することを特徴とする製造法。
  5. 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種、及び場合によっては１種若しくはそれ以上の生理的に許容される補助物質を含む薬学的製剤。
  6. 5-ヒドロキシトリプタミン(5-ＨＴ)摂取を調節するための請求項５に記載の薬学的製剤。
  7. 5-ヒドロキシトリプタミン(5-ＨＴ)摂取を阻害するための請求項５に記載の薬学的製剤。
  8. ノルアドレナリン（ＮＡ）摂取を調節するための請求項５に記載の薬学的製剤。
  9. ノルアドレナリン（ＮＡ）摂取を阻害するための請求項５に記載の薬学的製剤。
  10. 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の、5-ヒドロキシトリプタミン(5-ＨＴ)摂取を調節するための薬学的製剤の製造への使用。
  11. 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種の、ノルアドレナリン（ＮＡ）摂取を調節するための薬学的製剤の製造への使用。
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