PT1734927E - Composição em espuma de pimecrolimus contendo hexilenoglicol, opcionalmente álcool oleílico, dimetilisossorbida e/ou triglicéridos de cadeia média - Google Patents

Composição em espuma de pimecrolimus contendo hexilenoglicol, opcionalmente álcool oleílico, dimetilisossorbida e/ou triglicéridos de cadeia média Download PDF

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PT1734927E
PT1734927E PT05733580T PT05733580T PT1734927E PT 1734927 E PT1734927 E PT 1734927E PT 05733580 T PT05733580 T PT 05733580T PT 05733580 T PT05733580 T PT 05733580T PT 1734927 E PT1734927 E PT 1734927E
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foam
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pimecrolimus
medium chain
chain triglycerides
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Stefan Hirsch
Doron Friedman
Dov Tamarkin
Sabine Meyenburg
Nabila Sekkat
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Meda Pharma S A R L
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO EM ESPUMA DE PIMECROLIMUS CONTENDO HEXILENOGLICOL, OPCIONALMENTE ÁLCOOL OLEÍLICO, DIMETILISOSSORBIDA E/OU TRIGLICÉRIDOS DE CADEIA MÉDIA" A invenção refere-se a composições farmacêuticas para utilização, em particular, no tratamento de doenças de pele. Refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o anti-inflamatório pimecrolimus derivado da ascomicina, na forma de uma espuma. 0 documento W02004/016289 divulga composições farmacêuticas tópicas, substancialmente livres de etanol e água que compreendem uma ascomicina num veiculo transportador compreendendo uma mistura de 3 componentes perfazendo, pelo menos, 40% do peso total das composições e consistindo de: i) um alcanol C3_8 e/ou alcanodiol Ci_8; ii) um álcool gordo; e iii) um solvente adicional seleccionado de: a) um éster alquilico de ácido alcanocarboxilico e/ou éster alquilico de ácido alcanodicarboxilico e/ou b) um co-componente hidrófilo e/ou c) um triglicérido; 1 e, opcionalmente, outros excipientes convencionais.
Apesar dessas composições serem essencialmente liquidas ou semi-sólidas de fase única, também está previsto na referida divulgação que a fase liquida possa formar o componente líquido de uma formulação em espuma.
Foi agora constatado que, surpreendentemente, espumas compreendendo pimecrolimus de ascomicina num determinado tipo de formulação não divulgado como tal na mesma e tendo um elevado teor em óleo, incluindo opcionalmente uma pequena quantidade de água adicionada, são particularmente benéficas.
Especificamente, a invenção refere-se a uma composição em espuma farmacêutica, substancialmente livre de etanol, e compreendendo pimecrolimus num veículo transportador compreendendo uma mistura de solventes oleosos perfazendo, pelo menos, 40% do peso total da composição e consistindo de: i) hexilenoglicol; ii) álcool oleílico; e iii) dimetilisossorbida e triglicéridos de cadeia média; e além disso: v) hidroxipropilcelulose e/ou álcool estearílico; vi) éster de ácido p-hidroxibenzóico com feniléter de etilenoglicol; e 2 vii) monoestearato de glicerilo e ésteres de açúcar nao iónicos; e gás propulsor para a formação de espuma.
Assim, pelo menos 40% do peso total da composição é consiste de hexilenoglicol, álcool oleilico, dimetilisossorbida e/ou triglicéridos de cadeia média.
Noutra forma de realização, a composição da invenção é uma composição em espuma farmacêutica substancialmente livre de etanol e compreendendo pimecrolimus num veiculo transportador compreendendo uma mistura de solventes oleosos, pelo menos, perfazendo 40% do peso total da composição e consistindo de: i'') hexilenoglicol; e iii'') triglicéridos de cadeia média e opcionalmente dimetilisossorbida; e além disso: iv'') água numa quantidade inferior a 25%; v'') polivinilpirrolidona e álcool estearílico; vi' ') éster de ácido p-hidroxibenzóico com feniléter de etilenoglicol; e vii'') monoestearato de glicerilo e lecitina; e gás propulsor para a formação de espuma. 3 A composição da invenção é eficaz independentemente do estado da pele, unha ou mucosa, é bem tolerada, estável e tem propriedades de penetração particularmente interessantes.
Esta retém e melhora as propriedades de penetração benéficas de formulações mais complexas ou não homogéneas, tais como emulsões ou suspensões à base de água ou de hidrocarbonetos, sendo particularmente conveniente em termos de facilidade de administração e reacção do doente. Tem a vantagem de consistir de poucos componentes, é simples de preparar e bem tolerada na pele humana.
Pimecrolimus é o composto de fórmula I
ck ô (Exemplo 66a no documento EP427680), i.e., {[1E-(IR,3R,4S)]IR,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S, 27R}—12—[2—(4-cloro-3-metoxiciclo-hexil)-1-metilvinil]-17-etil- I, 14-di-hidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil- II, 28,dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0(4,9)]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona. 4 de um modo preferido, numa 0 hexilenoglicol está, quantidade desde cerca de 1% a cerca de 10% quando o componente ii) está presente e, de um modo preferido, numa quantida desde cerca de 2% a cerca de 20%, de um modo preferido, desde cerca de 5% a cerca de 10% quando o componente iv) está presente. O álcool oleilico quando presente está, de um modo preferido, numa quantida desde cerca de 1% a cerca de 20%. A água adicionada, quando presente está, de um modo preferido, numa quantidade desde cerca de 1% a cerca de 20%, especialmente, desde cerca de 5% a cerca de 15%. A dimetilisossorbida está, de um modo preferido, numa quantidade desde cerca de 35% a cerca de 90% quando o componente ii) está presente e desde cerca de 0% a cerca de 20%, de um modo preferido, desde cerca de 0% a cerca de 10% quando o componente iv) está presente.
Os triglicéridos de cadeia média estão, de um modo preferido, numa quantidade desde cerca de 5% a cerca de 20% quando o componente ii) está presente e desde cerca de 50% a cerca de 80%, de um modo preferido, desde cerca de 60% a cerca de 70% quando o componente iv) está presente.
Os agentes de consistência podem ser convencionais, e. g., como divulgado no documento W02004/016289. Estes são, de um modo preferido, hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona e/ou álcool estearílico; quando o componente ii) está presente, estes estão, de um modo preferido, numa quantidade desde cerca de 0,1% a cerca de 5%, e. g., hidroxipropilcelulose desde cerca de 0,2% a cerca de 1%, em conjunto com álcool estearílico desde cerca de 5 1% a cerca de 5%; quando o componente iv) está presente, estes estão, de um modo preferido, numa quantidade desde cerca de 1% a cerca de 10%, e. g., polivinilpirrolidona desde cerca de 1% a cerca de 5%, em conjunto com álcool estearilico desde cerca de 3% a cerca de 10%.
Os conservantes podem ser convencionais, e. g., como divulgado no documento WO2004/016289, de um modo preferido, estes são ésteres de ácido p-hidroxibenzóico (parabenos), e. g., um éster de ácido p-hidroxibenzóico com feniléter de etilenoglicol, tal como PhenonipR. Eles estão, de um modo preferido, numa quantidade desde cerca de 0,1% a cerca de 0,5%.
Os agentes tensioactivos/emulsionantes para a formação de espuma podem ser convencionais, e. g., catiónicos, não iónicos ou aniónicos, e. g., cetrimida, lecitina, sabões e silicones. Os agentes tensioactivos comercialmente disponíveis, tal como TweenR, também são adequados. Os preferidos são o monoestearato de glicerilo, lecitina e ésteres de açúcar não iónicos, tais como Sistema SP-30 e SP-70. Quando o componente ii) está presente, a quantidade de agente tensioactivo/emulsionante é desde cerca de 0,5% a cerca de 5%, e. g., monoestearato de glicerilo desde cerca de 1% a cerca de 3%, em conjunto com Sistema SP-30 e SP-70, cada um desde cerca de 0,5% a cerca de 2%. Quando o componente iv) está presente, a quantidade de agente tensioactivo/emulsionante é desde cerca de 0,5% a cerca de 2 0% -, e. g., monoestearato de glicerilo desde cerca de 1% a cerca de 3%, em conjunto com lecitina desde cerca de 5% a cerca de 20%. O gás propulsor para a formaçao de espuma é, e. g., qualquer gás inofensivo convencionalmente utilizado como um 6 propulsor, tal como butano ou propano, ou uma mistura de butano e propano, e. g., na razão de cerca de 80/20. "Substancialmente livre de etanol" e "substancialmente livre de água" significa que nem etanol nem água, respectivamente, é adicionado como uma parte constituinte intencional da composição da invenção. No entanto, e. g., uma pequena quantidade de humidade, e. g., a cerca de 1% de água, pode, contudo, estar presente, e. g., como uma impureza intrínseca em alguns dos excipientes utilizados, ou como parte do ingrediente activo quando este é, e. g., um hidrato, e. g., quando o cristal de forma A (ver documento WO99/01458) de pimecrolimus é utilizado. "%" aqui significa porcento numa base de peso em peso (p/p)· "Peso total da composição" é para ser entendido como referindo-se ao peso total, incluindo agente tensioactivo/emulsionante, mas sem gás propulsor.
Um aspecto particularmente vantajoso da composição da invenção é que, enquanto os componentes dos solventes oleosos acima são agentes solubilizantes, estes podem possuir, além disso, propriedades que melhoram a penetração, contribuindo assim para manter a formulação simples e eficaz. "Tratamento" como aqui utilizado inclui a prevenção, nomeadamente profilática, bem como o tratamento curativo. 7 0 componente agente activo pode estar na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, se tais formas existem.
Assim, a invenção proporciona uma formulação para aplicação numa superfície corporal, como uma espuma, compreendendo o ingrediente activo pimecrolimus e um veículo transportador formador de espuma, tal como definido acima. 0 ingrediente activo pode estar presente como uma parte integrante da formulação ou alguns componentes podem ser mantidos separados de outros ingredientes da formulação e serem combinados entre si durante a formação da espuma. A formulação compreende um agente de formação de espuma (em particular, pelo menos, um agente tensioactivo/emulsionante) que é capaz de promover a produção de uma estrutura em espuma.
Assim, a invenção também proporciona um transportador formador de espuma e um ingrediente activo com alguns componentes do transportador embalados separadamente, que são misturados com os outros componentes durante o processo de formação de espuma. A espuma pode ser exposta à atmosfera de modo que seque para dar um revestimento ou pode ser coberta por pensos convencionais. A composição da invenção é aplicada no sítio do corpo de interesse na forma de uma espuma e é, portanto, necessário que a composição seja submetida a um processo de formação de espuma antes da aplicação no corpo. No processo de formação de espuma, o gás é forçado para a formulação, ou é formado na formulação para capturar pequenas bolhas de gás na mesma, formando assim a 8 espuma. Qualquer gás adequado ou sistema que produz gás pode ser utilizado para produzir a espuma, e. g., butano, propano e óxido nitroso, mas outros gases também são adequados. Normalmente, a espuma é produzida por meios convencionais, tal como a tecnologia de aerossol. A composição pode ser armazenada em qualquer recipiente adequado até ser necessária. Geralmente, o recipiente é concebido para preservar a natureza esterilizada da formulação. 0 recipiente será convenientemente proporcionado com meios para tornar a composição em espuma, quando necessário.
Assim, a invenção também proporciona um recipiente fechado contendo uma composição da invenção, capaz de expelir a formulação na forma de uma espuma. Por exemplo, o recipiente pode ser uma lata de aerossol contendo um gás pressurizado que, quando utilizado, provoca a produção da espuma. Alternativamente, o gás pode ser produzido por uma reacção química, quando dois ingredientes diferentes contidos em, e. g. , duas porções de uma saqueta, são misturados em conjunto. 0 recipiente fechado pode ter reservatórios separados para o transportador formador de espuma, ou suas partes, e do ingrediente activo. Assim, o transportador formador de espuma, ou suas partes, e o ingrediente activo são armazenados separadamente durante o armazenamento e são misturados em conjunto em proporções adequadas durante o processo de formação de espuma. A invenção proporciona também um aparelho para produzir uma espuma para aplicação numa superfície corporal a partir de uma composição da invenção, compreendendo: 9 a) um recipiente fechado tendo um reservatório contendo o transportador formador de espuma ou suas partes, e um reservatório contendo o ingrediente activo e as partes restantes do transportador; e b) meio para produzir uma espuma a partir do transportador formador de espuma.
Opcionalmente outros agentes de formação de espuma podem ser misturados com o transportador formador de espuma. 0 gel pode ser esterilizado e isto é geralmente desejável para utilização médica. A esterilização pode ocorrer por autoclave da composição, e. g., a temperaturas desde cerca de 100 °C a cerca de 125 °C, e. g., durante menos de 30 minutos.
As vantagens da aplicação de um produto tópico na forma de uma espuma incluem: - aplicação fácil e rápida; - conformidade com as irregularidades superficiais; - isolamento da área doente; - arrefecimento dos tecidos; - acção antibacteriana para prevenir a infecção; - biocompatibilidade com tecidos; e/ou - manutenção de um ambiente húmido. 10 A espuma produzida pode diminuir ao longo de um período de tempo, e. g., 3 a 24 horas, uma vez que algum do gás capturado na estrutura em espuma se escapa. A composição em espuma seca gradualmente para produzir uma película de espuma que ainda retém uma estrutura em espuma básica e que pode revestir o local onde a espuma foi aplicada. Esta película de espuma pode ser deixada no local como uma camada protectora. A composição da invenção será normalmente aplicada directamente no sítio do corpo de interesse na forma de uma espuma produzida a partir de um dispositivo adequado, tal como um aerossol, imediatamente antes da administração. No entanto, é possível pré-produzir uma quantidade da composição em espuma que é então aplicada no sítio do corpo por quaisquer meios adequados, e. g., à mão ou com espátula. A composição da invenção pode opcionalmente compreender outros excipientes convencionais, tais como plasticizantes, humidificantes (e. g., glicerol, propano-1,2-diol, polipropilenoglicol e outros álcoois poli-hídricos), sequestrantes de radicais livres, antioxidantes, agentes para ajustar a viscosidade, corantes e colorantes, e. g., como divulgado em H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 5a Edição (2002). A composição da invenção está indicada para utilização no tratamento de doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas e de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente. Os termos "pele" e "cutâneo" devem ser entendidos no sentido lato como compreendendo também doenças 11 de, e. g., unha ou mucosa. Exemplos de doenças mediadas imunologicamente incluem alopécia areata, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto e outras dermatites eczematosas, dermatite seborréica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosinofilias cutâneas e lúpus eritematoso. Exemplos de doenças de pele incluem dermatomiosite, leucodermia vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma cutâneo de células T, acne, doenças auto-imunes, tais como artrite reumatóide crónica, esclerodermia e semelhantes. A invenção também proporciona uma composição, como definida acima, para utilização no tratamento de doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas e de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente.
Proporciona ainda o tratamento de doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas ou manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente compreendendo a administração de uma composição da invenção a um doente necessitado do mesmo.
Além disso, proporciona a utilização de uma composição da invenção na preparação de vim medicamento para o tratamento de doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas e de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente.
Além disso, proporciona a utilização de um veiculo transportador, como definido acima, para melhorar a penetração de pimecrolimus na pele, unhas ou mucosa de humano. A composição da invenção pode ser preparada de modo convencional, por tratamento dos componentes numa composição 12 farmacêutica. Por exemplo, a composição da invenção pode ser obtida por dissolução de pimecrolimus em hexilenoglicol triglicéridos de cadeia média e, opcionalmente, álcool oleilico e/ou dimetilisossorbida e os restantes excipientes podem ser adicionados no momento adequado, como é convencional.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção. Os compostos estão na forma livre, i. e., neutra ou base, a não ser que de outro modo indicado.
Exemplo 1: Espuma
Quantidade (g) I7Õ 2.5 2.5 77,2 10,0 0,5 2,0 0,3
Componente
Pimecrolimus 1) Solventes oleosos: i) hexilenoglicol ii) álcool oleilico iii) dimetilisossorbida (ArlasolveR) triglicéridos de cadeia média (óleo) 2) Agentes de consistência: hidroxipropilcelulose (Klucel MF) álcool estearilico 3) Conservante:
PhenonipR (um éster de ácido p-hidroxibenzóico com feniléter de etilenoglicol) 13 (continuação) Componente Quantidade (g) 4) Agentes tensioactivos/emulsionantes: monoestearato de glicerilo 2,0 Sistema SP-30 e SP-70 1,0 (cada) (= ésteres de açúcar não-iónicos, emulsionantes suaves) Total 100, 0 5) Propulsor: butano/propano 80/20 A preparaçao está de acordo com procedimentos de fabrico de uma espuma convencionais.
Exemplo 2: Espuma
Quantidade (g) T7õ 10,0 59, 7 10,0 2,0 5, 0 0,3
Componente
Pimecrolimus 1) Solventes oleosos: i) hexilenoglicol ii) triglicéridos de cadeia média (óleo) 2) Água 3) Agentes de consistência: polivinilpirrolidona (PVP K90) álcool estearilico 4) Conservante:
PhenonipR (um éster de ácido p-hidroxibenzóico com feniléter de etilenoglicol) 14 (continuação)
Componente Quantidade (g) 5) Agentes tensioactivos/emulsionantes: monoestearato de glicerilo 2,0 lecitina 10,0 Total 100,0 6) Propulsor: butano/propano 80/20 A preparaçao está de acordo com procedimentos de fabrico de uma espuma convencionais.
Exemplo 3: Espuma
Como para o Exemplo 2, em que como solvente i) apenas é utilizado 5,0 g de hexilenoglicol e como solvente ii) é incluído 5,0 g de dimetilisossorbida para além dos triglicéridos.
Lisboa, 29 de Agosto de 2012 15

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES Composição farmacêutica em espuma, substancialmente livre de etanol, e compreendendo pimecrolimus num veiculo transportador compreendendo uma mistura de solventes oleosos perfazendo, pelo menos, 40% do peso total da composição e consistindo de: i) hexilenoglicol; ii) álcool oleílico; e iii) dimetilisossorbida e triglicéridos de cadeia média; e além disso: v) hidroxipropilcelulose e/ou álcool estearílico; vi) éster de ácido p-hidroxibenzóico com feniléter de etilenoglicol; e vii) monoestearato de glicerilo e ésteres de açúcar não iónicos; e gás propulsor para a formação de espuma.
  2. Composição farmacêutica em espuma, substancialmente livre de etanol, e compreendendo pimecrolimus num veiculo transportador compreendendo uma mistura de solventes oleosos perfazendo, pelo menos, 40% do peso total da composição e consistindo de: 1 i'') hexilenoglicol; e iii,f) triglicéridos de cadeia média e opcionalmente dimetilisossorbida; e além disso: iv'') água numa quantidade inferior a 25%; v'') polivinilpirrolidona e álcool estearílico; vi ’ ’) éster de ácido p-hidroxibenzóico com feniléter de etilenoglicol; e vii") monoestearato de glicerilo e lecitina; e gás propulsor para a formação de espuma.
  3. 3. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2 na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas e de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente. Lisboa, 29 de Agosto de 2012 2
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