PT1622610E - Derivados de 1-(2h-pirazol-il)-3-{4-[1-(benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia e compostos relacuionados como inibidores da cinase p38 e/ou inibidores do tnf para o tratamento de inflamações - Google Patents

Derivados de 1-(2h-pirazol-il)-3-{4-[1-(benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia e compostos relacuionados como inibidores da cinase p38 e/ou inibidores do tnf para o tratamento de inflamações Download PDF

Info

Publication number
PT1622610E
PT1622610E PT04751319T PT04751319T PT1622610E PT 1622610 E PT1622610 E PT 1622610E PT 04751319 T PT04751319 T PT 04751319T PT 04751319 T PT04751319 T PT 04751319T PT 1622610 E PT1622610 E PT 1622610E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
phenyl
tert
butyl
pyrazol
Prior art date
Application number
PT04751319T
Other languages
English (en)
Inventor
Brian S Freed
David R Borcherding
Alexandre Gross
Wai-Kwok Shum Patrick
Nicole Willard
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of PT1622610E publication Critical patent/PT1622610E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DESCRIÇÃO &quot;DERIVADOS DE 1-(2H-PIRAZOL-3-IL)-3-{4-[1-(BENZOIL)-PIPERIDIN-4-ILMETIL]-FENIL}-UREIA E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO INIBIDORES DA CINASE P38 E/OU INIBIDORES DO TNF PARA O TRATAMENTO DE INFLAMAÇÕES&quot;
Esta invenção é dirigida para uma série de pirazoles, sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos e sua utilização farmacêutica no tratamento de estados patológicos capazes de serem modulados pela inibição da cinase p38 e/ou do factor de necrose tumoral (TNF). A cinase p38 é uma proteina cinase activada por mitogénio/stress amplamente expressada que é activada através de uma cascata complexa de fosforilação por estímulos inflamatórios e outros. Ela desempenha um papel importante na regulação da produção do TNF-alfa e de outras citocinas pró-inflamatórias tal como a IL-lbeta. Evidência considerável indica que a p38 regula a libertação de TNF-alfa ao nível pós-transcricional, via elementos reguladores que se ligam à região 3'-não traduzida rica em AU do ARNm para o TNF-alfa. Além de regular as proteínas inflamatórias, a p38 também controla a expressão de proteínas que estão envolvidas na transdução das respostas de dor nos neurónios periféricos e centrais. Assim, os inibidores da cinase p38 são úteis para o tratamento de patologias inflamatórias associadas à produção excessiva de TNF-alfa e outras citocinas pró-inflamatórias, bem como da hipersensibilidade à dor. 1 0 factor de necrose tumoral (TNF) é uma citocina pró-inflamatória importante que provoca necrose hemorrágica de tumores e possui outras actividades biológicas importantes. 0 TNF é libertado por macrófagos activados, linfócitos T activados, células assassinas naturais, mastócitos e basófilos, fibroblastos, células endoteliais e astrócitos cerebrais entre outras células.
As acções principais do TNF in vivo podem ser amplamente classificadas como inflamatória e catabólica. Ele tem sido implicado como um mediador do choque endotóxico, inflamação das articulações e das vias respiratórias, estados de imunodeficiência, rejeição de aloenxertos e na caquexia associada a doenças malignas e algumas infecções parasitárias. Tendo em consideração a associação de níveis elevados de TNF no soro com um mau prognóstico na sepsia, doença do enxerto contra o hospedeiro e síndrome da insuficiência respiratória no adulto, e o seu papel em muitos outros processos imunológicos, este factor é visto como um mediador importante da inflamação geral. 0 TNF prepara ou activa neutrófilos, eosinófilos e células endoteliais para libertar mediadores que danificam o tecido e aumentam a expressão de moléculas de adesão. Nos fibroblastos, o TNF estimula a produção de colagenase, uma enzima implicada na destruição das articulações na artrite reumatóide e outras metaloproteinases. 0 TNF também activa monócitos, macrófagos e linfócitos T para provocar a produção de factores de estimulação de colónias e de outras citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, IL-6, IL-8 e GM-CSF, as quais nalguns casos medeiam os efeitos finais do TNF. A aptidão do TNF para activar linfócitos T, monócitos, macrófagos e células relacionadas tem sido implicada na progressão da infecção pelo Vírus da 2
Imunodeficiência Humana (HIV). Para que estas células se tornem infectadas com HIV e para que ocorra replicação do HIV, as células têm de ser mantidas num estado activado. Foi demonstrado que as citocinas como o TNF activam a replicação do HIV em monócitos e macrófagos. Julga-se que particularidades do choque endotóxico tais como febre, acidose metabólica, hipotensão e coagulação intravascular sejam mediadas pelas acções do TNF. A caquexia associada a determinados estados patológicos é mediada através dos efeitos indirectos no catabolismo de proteínas. 0 TNF também promove a reabsorção óssea e a síntese de proteínas na fase aguda.
0 TNF-alfa inibe a transcrição do gene da proteína C tensioactiva, o qual pode contribuir para anormalidades da homeostasia tensioactiva associada à lesão pulmonar e infecção, induz a hipersecreção de mucina e medeia o recrutamento de neutrófilos e eosinófilos durante a inflamação das vias respiratórias. Embora o TNF-alfa iniba a síntese de colagénio nos fibroblastos, um número de estudos apontam-no como sendo pró-fibrótico in vivo. Assim, através da inibição da produção do TNF-alfa, os compostos da invenção são úteis na supressão da inflamação e na remodelação das vias respiratórias que ocorre na asma. 0 TNF-alfa está presente em concentração elevada na expectoração de doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), em particular durante períodos de exacerbação. 0 TNF-alfa induz a produção de várias proteínas inflamatórias, incluindo quimiocinas e proteases, nas células epiteliais e macrófagos. As concentrações de TNF-alfa no soro e a produção estimulada de TNF-alfa a partir de monócitos do sangue periférico estão aumentadas em doentes COPD com perda de peso, 3 sugerindo que ele pode desempenhar um papel na caquexia da COPD grave. Assim, os compostos da invenção através da inibição do TNF-alfa são úteis para inverter a distrofia esquelética observada na COPD, bem como para reduzir a resposta inflamatória das vias respiratórias nesta doença. 0 TNF-alfa inibe a capacidade da insulina para estimular a captação de glucose no tecido adiposo. Na obesidade, julga-se que a produção excessiva de TNF provoca um estado resistente à insulina. Assim, ao bloquear a libertação de TNF, os compostos da invenção são úteis no tratamento da diabetes. 0 TNF-alfa pode induzir angiogénese em tecido normalmente avascular, possivelmente através da regulação positiva de outras citocinas pró-inflamatórias, regulação positiva de moléculas de adesão, estimulação da expressão de metaloproteinases da matriz e aumento da produção de prostaglandinas. Deste modo, a inibição da libertação de TNF-alfa pelos compostos da invenção terá benefícios nas doenças dependentes de angiogénese incluindo artrite, retinopatias diabéticas e cancro. 0 factor de necrose tumoral (TNF) e outras citocinas (e. g., interleucina-1) desempenham um papel importante na patogénese de lesões ateroscleróticas da artéria coronária, no evento isquémico agudo associado ao enfarte do miocárdio, na progressão de miocardiopatias ou na perda da função miocárdica na insuficiência cardiaca congestiva. Assim, através da inibição do TNF-alfa e de outras citocinas inflamatórias, os compostos da invenção serão úteis no tratamento de doença cardiaca, incluindo enfarte do miocárdio, trombose, angina e sindrome coronário agudo. 4 0 TNF-alfa desempenha um papel importante na morte neuronal que ocorre em doenças neurodegenerativas. Além disso, a p38 está implicada na apoptose neuronal. Deste modo, os compostos da invenção, através da inibição do TNF-alfa ou da supressão da apoptose neuronal são úteis no tratamento de doenças, tais como doença de Alzheimer, doença de Huntingdon e doença de Parkinson bem como do acidente vascular cerebral. A discussão aqui efectuada refere-se a estados patológicos associados ao TNF incluindo os estados patológicos relacionados com a produção do próprio TNF, e com estados patológicos associados com outras citocinas, tais como, mas não se limitando à IL-1 ou IL-6 que são modulados por associação com o TNF. Por exemplo, um estado patológico associado à IL-1, onde a produção ou acção da IL-1 esteja exacerbada ou segregada em resposta ao TNF, seria por conseguinte considerado um estado patológico associado ao TNF. 0 TNF-alfa e o TNF-beta também são aqui referidos colectivamente como &quot;TNF&quot;, a menos que especificamente delineado de outro modo, uma vez que existe uma homologia estrutural próxima entre o TNF-alfa (caquectina) e o TNF-beta (linf otoxina) e cada um deles tem a capacidade para induzir respostas biológicas semelhantes e para se ligar ao mesmo receptor celular.
Verificou-se agora um novo grupo de pirazoles que possuem propriedades farmacêuticas valiosas, em particular, a capacidade para regular proteínas que medeiam a actividade celular, por exemplo, cinase p38 e TNF.
Assim, num aspecto, a presente invenção é dirigida para compostos de Fórmula (I) 5 1 1 Α·
R
Λ · *&quot; - V / \ em que ' ' é uma ponte de etileno opcional; R1 é alquilo, cicloalquilo, arilo ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo, alcoxilo e amino, ou R1 é piridilo ou piridilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo, alcoxilo e amino; r2 é alquilo opcionalmente substituído, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilalquilo, ou R2 é arilalquilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo e alcoxilo; X é -C (0) -, -C(0)-CH2-, -S(0)2- ou -NH-C(O)-; e A é alcenilo opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, alcoxialquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalcoxilo opcionalmente substituído, arilalcoxialquilo opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxialquilo opcionalmente 6 substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquiloxilo opcionalmente substituído, cicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcoxilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcoxialquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroariloxilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente heteroariloxialquilo heteroarilalcoxilo heteroarilalcoxialquilo heterocicloalquilo heterocicloalquilalquilo heterocicloalquiloxilo heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído; ou um éster pró-fármaco, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de tal sal ou solvato.
Na presente descrição, o termo &quot;compostos da invenção&quot;, e expressões equivalentes, destinam-se a abranger compostos das Fórmulas (I) até (VI) como anteriormente descritos, expressão essa que inclui os pró-fármacos, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos, e. g., hidratos, nos casos em que o contexto assim o permitir. De modo semelhante, a referência a intermediários, quer sejam eles próprios reivindicados ou não reivindicados, destina-se a abranger os seus sais e solvatos, nos casos, onde o contexto assim o permitir. Por uma questão de clareza, casos particulares de quando o contexto assim o permitir são por vezes indicados no texto, mas estes casos são meramente ilustrativos e não pretendem excluir outros casos em que o contexto assim o permite. 7
Como utilizado acima e ao longo da descrição da invenção, e a menos que indicado de outro modo, os termos seguintes deverão ser entendidos como tendo os significados seguintes: &quot;Doente&quot; inclui tanto humanos como outros mamíferos. &quot;Acilo&quot; significa um grupo H-CO- ou alquil-CO-,, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. &quot;Acilamino&quot; é um grupo acil-NH-, em que acilo é como aqui definido. &quot;Alcenilo&quot; significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado com cerca de 2 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcenilo preferidos têm 2 até cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e de um modo mais preferido cerca de 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. &quot;Ramificado&quot;, como utilizado aqui e ao longo do texto, significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo estão ligados a uma cadeia linear; aqui uma cadeia alcenilo linear. &quot;Alcenilo inferior&quot; significa cerca de 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia, a qual pode ser linear ou ramificada. Grupos alcenilo ilustrativos incluem etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclo-hexilbutenilo e decenilo. &quot;Alcenilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo alcenilo o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Alcoxilo&quot; significa um grupo alquil-O-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Grupos alcoxilo ilustrativos incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo e heptoxilo. &quot;Alcoxilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo alcoxilo o qual pode estar substituído na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Alcoxialquilo&quot; significa um grupo alquil-O-alquil-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Grupos alcoximetilo ilustrativos incluem metoximetilo e etoximetilo. &quot;Alcoxialquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo alcoxialquilo, o qual pode estar substituído nas partes alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Alcoxicarbonilo&quot; significa um grupo alquil-O-CO-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Grupos alcoxicarbonilo ilustrativos incluem metoxi- e etoxicarbonilo. &quot;Alquilo&quot; significa, a menos que especificado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 1 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo particulares têm desde 1 até cerca de 6 átomos de carbono. Grupos alquilo ilustrativos incluem grupos alquilo Ci_6, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo e t-butilo. &quot;Alquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo alquilo, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo, onde &quot;grupo 9 substituinte alquilo&quot; inclui, por exemplo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquilo, arilalcoxilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, oxo, trifluorometilo, Y7Y8N-, Y7Y8NCO-, Y7Y8NS02-, onde Y7 e Y8 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo, ou Y7 e Y8, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel aliciclico saturado possuindo azoto contendo desde 3 até 7 membros, Y7Y8N-alquileno C2-6-Z2-, onde Z2 é 0, NR5 ou S(0)n, e onde R5 é hidrogénio ou alquilo, e n é 1 ou 2, alquilC (=0)-Y7N-, ou alquilS02-Y7N-. &quot;Alquileno&quot; significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente possuindo desde 1 até cerca de 15 átomos de carbono. Grupos alquileno particulares são os grupos alquileno inferior possuindo desde 1 até cerca de 6 átomos de carbono. Os grupos ilustrativos incluem metileno e etileno. &quot;Alquilsulfinilo&quot; significa um grupo alquil-SO-, no qual 0 grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo Ci-6. &quot;Alquilsulfonilo&quot; significa um grupo alquil-S02-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Grupos 10 preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo Ci-6. &quot;Alquilsulfonilcarbamoilo&quot; significa um grupo alquil-SCç-NH-C(=0) -, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos alquilsulfonilcarbamoilo preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo Ci-6· &quot;Alquiltio&quot; significa um grupo alquil-S-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos alquiltio preferidos incluem metiltio, etiltio, isopropiltio e heptiltio. &quot;Alcinilo&quot; significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e a qual pode ser linear ou ramificada possuindo cerca de 2 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos têm 2 até cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e de um modo mais preferido cerca de 2 até cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo ilustrativos incluem etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo e n-pentinilo. &quot;Alcinilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo alcinilo, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Aroílo&quot; significa um grupo aril-CO-, no qual o grupo arilo é como aqui descrito. Grupos ilustrativos incluem benzoilo e 1- e 2-naftoílo. &quot;Aroilamino&quot; é um grupo aroil-NH- em que aroílo é como anteriormente definido. 11 &quot;Arilo&quot; como um grupo ou parte um grupo denota: (i) uma unidade carbocíclica monocíclica ou multicíclica aromática de cerca de 6 até cerca de 14 átomos de carbono, tal como fenilo ou naftilo; ou (ii) unidade carbocíclica multicíclica aromática parcialmente saturada na qual estão fundidos em conjunto um arilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo para formar uma estrutura cíclica, tal como um anel tetra-hidronaftilo, indenilo ou indanilo. Os grupos &quot;arilo opcionalmente substituídos&quot; podem estar substituídos com um ou mais grupos substituintes arilo os quais podem ser iguais ou diferentes, onde &quot;grupo substituinte arilo&quot; inclui, por exemplo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquilo, arilalcoxilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, Y7Y8N-, Y7Y8NCO-, Y7Y8NS02~, onde Y7 e Y8 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo, ou Y7 e Y8, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel alicíclico saturado possuindo azoto contendo desde 3 até 7 membros, Y7Y8N-alquileno C2-6_Z2-, em que Z2 é 0, NR5 ou S(0)n, e em que R5 é hidrogénio ou alquilo e n é 1 ou 2, alquilC (=0)-Y7N-, ou alquilS02-Y7N- ou alquilo opcionalmente substituído com arilo, ciano, heteroarilo, hidroxilo ou Y7Y8N-. 12 &quot;Arilalquilo&quot; significa um grupo aril-alquil-, no qual as unidades arilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos arilalquilo preferidos contêm uma unidade alquilo Ci-6. Grupos arilalquilo ilustrativos incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenometilo. &quot;Arilalquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo arilalquilo, o qual pode estar substituído na parte arilo com um ou mais grupos substituintes arilo, e o qual pode estar substituído na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Arilalcoxilo&quot; significa um grupo arilalquil-O-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Grupos arilalcoxilo ilustrativos incluem benziloxilo e 1- ou 2-naftalenometoxilo. &quot;Arilalcoxilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo arilalcoxilo, o qual pode estar substituído na parte arilo com um ou mais grupos substituintes arilo, e na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Arilalcoxialquilo&quot; significa um grupo arilalquil-O-alquil-, no qual os grupos arilalquilo e alquilo são como anteriormente descritos. Grupos arilalcoxialquilo ilustrativos incluem benziloximetilo e 1- ou 2-naftalenometoximetilo. &quot;Arilalcoxialquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo arilalcoxialquilo, o qual pode estar substituído na parte arilo com um ou mais grupos substituintes arilo, e nas partes alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Arilalcoxicarbonilo&quot; significa um grupo arilalquil-O-CO-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. 13
Um grupo arilalcoxicarbonilo ilustrativo é o benziloxicarbonilo. &quot;Ariloxialquilo&quot; significa um grupo aril-O-alquilo. Um grupo ariloxialquilo ilustrativo é fenoximetilo. &quot;Ariloxialquilo opcionalmente substituído&quot; é um grupo ariloxialquilo, o qual pode estar substituído na parte arilo com um ou mais grupos substituintes arilo, e na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Arilalquiltio&quot; significa um grupo arilalquil-S-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Um grupo arilalquiltio ilustrativo é o benziltio. &quot;Ariloxilo&quot; significa um grupo aril-O-,, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Grupos ariloxilo ilustrativos incluem fenoxilo e naftoxilo opcionalmente substituídos. &quot;Ariloxilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo ariloxilo, o qual pode estar substituído na parte arilo com um ou mais grupos substituintes arilo. &quot;Ariloxicarbonilo&quot; significa um grupo aril-O-CO-,, no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Grupos ariloxicarbonilo ilustrativos incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. &quot;Arilsulfinilo&quot; significa um grupo aril-SO-,, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. &quot;Arilsulfonilo&quot; significa um grupo aril-SC&gt;2-, , no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. 14 &quot;Arilsulfonilcarbamoílo&quot; significa um grupo aril-SC&gt;2-NH-0(=0)-,, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. &quot;Ariltio&quot; significa um grupo aril-S-,, no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Grupos ariltio ilustrativos incluem feniltio e naftiltio. &quot;Cicloalcenilo&quot; significa um sistema monociclico ou multiciclico não aromático contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e possuindo cerca de 5 até cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloalcenilo monociclicos ilustrativos incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptenilo. Um anel cicloalcenilo multiciclico ilustrativo inclui norbornenilo. &quot;Cicloalcenilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo cicloalcenilo, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Cicloalcoxialquilo&quot; significa um grupo cicloalquil-O-alquil-, , no qual o grupo cicloalquilo é como descrito a seguir. Grupos cicloalcoxialquilo ilustrativos incluem ciclopropiloximetilo e ciclopentiloximetilo. &quot;Cicloalcoxialquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo cicloalcoxialquilo o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Cicloalquilo&quot; significa um sistema monociclico ou multiciclico não aromático de cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloalquilo monociclicos ilustrativos incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Anéis cicloalquilo multiciclicos 15 ilustrativos incluem per-hidronaftilo, adamant-(l- ou 2-)ilo e norbornilo e grupos espirociclicos e. g., espiro[4,4]non-2-ilo. &quot;Cicloalquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo cicloalquilo, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Cicloalquilalquilo&quot; significa um grupo cicloalquil-alquil-, , no qual as unidades cicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. Grupos cicloalquilalquilo monocíclicos ilustrativos incluem ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e ciclo-heptilmetilo. &quot;Cicloalquilalquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo cicloalquilalquilo, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Cicloalquiloxilo&quot; significa um grupo cicloalquil-O-, no qual o grupo cicloalquilo é como aqui descrito. Grupos cicloalquiloxilo ilustrativos incluem ciclopropiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo e ciclo-heptiloxilo. &quot;Cicloalquiloxilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo cicloalquiloxilo o qual pode estar substituído na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Halo&quot; ou &quot;halogéneo&quot; significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. São preferidos o fluoro ou cloro. &quot;Heteroaroílo&quot; significa um grupo heteroaril-CO-, no qual o grupo heteroarilo é como aqui descrito. Grupos ilustrativos incluem piridilcarbonilo. 16 &quot;Heteroaroilamino&quot; significa um grupo heteroaroil-NH- no qual a unidade heteroaroilo é como anteriormente descrita. &quot;Heteroarilo&quot; como um grupo ou parte um grupo denota uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica aromática de cerca de 5 até cerca de 14 membros endociclicos nos quais um ou mais dos membros endociclicos é/são elemento(s) que não o carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarilo adequados incluem os grupos benzimidazolilo, benzofurilo, furilo, indolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo e triazolilo. &quot;Heteroarilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heteroarilo, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes arilo. &quot;Heteroarilalquilo&quot; significa um grupo heteroaril-alquil-, no qual as unidades heteroarilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos heteroarilalquilo preferidos contêm uma unidade alquilo C1-4. Grupos heteroarilalquilo ilustrativos incluem piridilmetilo. &quot;Heteroarilalquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heteroarilalquilo, o qual pode estar substituído na parte heteroarilo com um ou mais grupos substituintes arilo, e o qual pode estar substituído na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Heteroarilalcoxilo&quot; significa um grupo heteroaril-alquil-0-, no qual o grupo heteroarilalquilo é como anteriormente descrito. Grupos heteroariloxilo ilustrativos incluem 17 piridilmetoxilo. &quot;Heteroarilalcoxilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heteroarilalcoxilo, o qual pode estar substituído na parte heteroarilo com um ou mais grupos substituintes arilo, e o qual pode estar substituído na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Heteroarilalcoxialquilo&quot; significa um grupo heteroarilalquil-O-alquil-, no qual os grupos heteroarilalquilo e alquilo são como anteriormente descritos. Grupos heteroarilalcoxialquilo ilustrativos incluem 4-piridilmetoximetilo e 3- ou 4-quinolinometoximetilo. &quot;Heteroarilalcoxialquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heteroarilalcoxialquilo, o qual pode estar substituído na parte heteroarilo com um ou mais grupos substituintes arilo, e nas partes alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Heteroariloxilo&quot; significa um grupo heteroaril-O-, no qual o grupo heteroarilo é como anteriormente descrito. Grupos heteroariloxilo ilustrativos incluem piridiloxilo. &quot;Heteroariloxilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heteroariloxilo, o qual pode estar substituído na parte heteroarilo com um ou mais grupos substituintes arilo. &quot;Heteroariloxialquilo&quot; significa um grupo heteroaril-O-alquilo, no qual heteroarilo e alquilo são como aqui descritos. &quot;Heteroariloxialquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heteroariloxialquilo o qual pode estar substituído na parte heteroarilo com um ou mais grupos 18 substituintes arilo, e na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Heteroarilsulfonilcarbamoilo&quot; significa um grupo heteroaril-S02-NH-C(=0)-, no qual o grupo heteroarilo é como anteriormente descrito. &quot;Heterocicloalquilo&quot; significa uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica não aromática ou parcialmente aromática de cerca de 5 até cerca de 14 membros endociclicos, a qual contém um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, S ou NY7. Grupos heterocicloalquilo ilustrativos, incluem éteres cíclicos de 5-7 membros, tais como tetra-hidrofurano e per-hidropirano. &quot;Heterocicloalquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heterocicloalquilo, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Heterocicloalquilalquilo&quot; significa um grupo heterocicloalquil-alquil-, no qual as unidades heterocicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. &quot;Heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heterocicloalquilalquilo, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Heterocicloalquiloxilo&quot; significa um grupo heterocicloalquil-O-, no qual heterocicloalquilo é como anteriormente definido. &quot;Heterocicloalquiloxilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heterocicloalquiloxilo, o qual pode estar substituído na 19 parte heterocicloalquiloxilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Heterocicloalquiloxialquilo&quot; significa um grupo heterocicloalquil-O-alquilo, no qual heterocicloalquilo é como anteriormente definido. &quot;Heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído&quot; significa um grupo heterocicloalquiloxialquilo, o qual pode estar substituído na parte heterocicloalquiloxilo ou na parte alquilo com um ou mais grupos substituintes alquilo. &quot;Hidroxialquilo&quot; significa um grupo HO-alquil-, no qual alquilo é como anteriormente definido. Os grupos hidroxialquilo preferidos contêm alquilo C1-4. Grupos hidroxialquilo ilustrativos incluem hidroximetilo e 2-hidroxietilo. &quot;Y7Y8N-&quot; significa um grupo amino substituído ou não substituído, em que Y7 e Y8 são como anteriormente descritos. Grupos ilustrativos incluem amino (H2N-) , metilamino, etilmetilamino, dimetilamino e dietilamino. &quot;Y7Y8NCO-&quot; significa um grupo carbamoilo substituído ou não substituído, em que Y7 e Y8 são como anteriormente descritos. Grupos ilustrativos são carbamoilo (H2NCO-) e dimetilcarbamoilo (Me2NC0-). &quot;Y7Y8NS02“&quot; significa um grupo sulfamoilo substituído ou não substituído, em que Y7 e Y8 são como anteriormente descritos. Grupos ilustrativos são sulfamoilo (H2NSO2-) e dimetilsulfamoilo (Me2NS02_) · 20 &quot;Pró-fármaco&quot; significa um composto, o qual pode ser convertido in vivo por meios metabólicos (e. g., por hidrólise) num composto de Fórmula (I), incluindo os seus N-óxidos. Por exemplo um éster de um composto de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. Alternativamente um éster de um composto de Fórmula (I) contendo um grupo carboxilo pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. Um pró-fármaco ilustrativo é o éster de ácido acético da 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A118. &quot;Solvato&quot; significa uma associação fisica de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação fisica inclui a ligação de hidrogénio. Em determinados casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na matriz cristalina do sólido cristalino. &quot;Solvato&quot; abrange tanto os solvatos em solução como os isoláveis. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e semelhantes.
Os ésteres adequados de compostos de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo, são por exemplo acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos. 21
Os ésteres adequados de compostos de Fórmula (I) contendo um grupo carboxilo são por exemplo os descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 1_8, página 379.
Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo pode ser preparada a partir de unidades ácidas seleccionadas a partir das descritas por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32_, páginas 2503-2507, e incluem (aminometil)-benzoatos substituídos, por exemplo dialquilamino-metilbenzoates nos quais os dois grupos alquilo podem estar ligados em conjunto e/ou interrompidos por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído, e. g., um átomo de azoto alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(morfolinometil)-benzoatos e (4-alquilpiperazin-l- il)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos.
Alguns dos compostos da presente invenção são básicos e tais compostos são úteis na forma da base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os sais de adição de ácido são uma forma mais conveniente para utilização; e na prática, a utilização da forma salina equivale inerentemente à utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são não tóxicos para o doente nas doses farmacêuticas dos sais, para que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não sejam viciados por efeitos secundários imputáveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos 22 compostos básicos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre até mesmo se o sal particular, per se, for apenas desejado como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é preparado apenas para efeitos de purificação e identificação, ou quando ele é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por processos de troca iónica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da invenção incluem os derivados de ácidos minerais e ácidos orgânicos, e incluem hidro-halogenetos, e. g., cloridratos e bromidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Quando o composto da invenção está substituído com uma unidade ácida podem preparar-se sais de adição de base, os quais são simplesmente uma forma mais conveniente para utilização; e na prática, a utilização da forma salina equivale inerentemente à utilização da forma de ácido livre. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de adição de base, incluem de um modo preferido aquelas que produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos catiões são não tóxicos para o doente às doses farmacêuticas dos sais, para que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não sejam viciados pelos efeitos secundários imputáveis aos catiões. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os derivados de sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, dentro do âmbito da invenção incluem os 23 derivados das bases seguintes: hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amoníaco, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamónio e semelhantes.
Além de serem úteis por si só como compostos activos, os sais de compostos da invenção são úteis para efeitos de purificação dos compostos, por exemplo explorando as diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos parentais, produtos secundários e/ou materiais de partida por técnicas bem conhecidas dos especialistas na matéria.
Entender-se-á que os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem estar, independentemente, tanto na configuração R ou S.
Entender-se-á também que os compostos de fórmula (I) nos quais r- - - - v / \ ' ' é uma ponte de etileno podem existir na configuração exo ou endo. Tornar-se-á evidente aos especialistas na técnica que determinados compostos da invenção também podem apresentar isomerismo geométrico. Entender-se-á que a presente invenção inclui os isómeros geométricos e estereoisómeros individuais e as misturas destes, incluindo as misturas racémicas, dos compostos de Fórmula (I) acima. Tais isómeros podem ser separados das suas misturas pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou eles são separadamente preparados a partir dos isómeros apropriados dos seus 24 intermediários. Adicionalmente, em situações em que sejam possíveis tautómeros dos compostos de Fórmula (I), a presente invenção inclui todas as formas tautoméricas dos compostos.
Relativamente à fórmula (I) acima, os seguintes são agrupamentos particulares: X pode representar particularmente -C (0)- e A pode representar particularmente alcenilo opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, alcoxialquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalcoxilo opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxialquilo opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquiloxilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcoxilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído. X também pode representar particularmente -C (0)-CH2- e A pode representar particularmente arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. X também pode representar particularmente -S(0)2 e A pode representar particularmente alcenilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, arilo 25 opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. X também pode representar particularmente -NH-C(O)- e A pode representar particularmente alcenilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. R1 pode representar particularmente arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo, alcoxilo e amino. R2 pode representar particularmente alquilo.
Os compostos preferidos da invenção são os de Fórmula (II)
em que A, X, R1 e R2 são como definidos acima.
Outros compostos preferidos da invenção são aqueles de Fórmula (III) 26 A.
em que A, X, R1 e R2 são como definidos acima.
Os compostos ainda mais preferidos da presente invenção são / \ os de Fórmula (I) , Fórmula (II) , ou Fórmula (III) em que ' \ r A e X são como definidos acima , R1 é p-tolilo, e R2 é terc- butilo, i. e., compostos de Fórmulas (IV) , (V) ou (VI) , respectivamente.
Fórmula (IV) 27
ch3
Uma forma de realização preferida da presente invenção são compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI) em que / \ ' \ 1 ? ' , A, R e R são como defrnrdos acrma, e X e -C(0)-.
Outra forma de realização preferida da presente invenção são compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI) em
mm mK / \ que ' ' , A, R1 e R2 são como definidos acima, e X é -C(0)-ch2-. 28
Outra forma de realização preferida da presente invenção, são compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI) em Λ*--\ / \ que ' ' , A, R1 e R2 são como definidos acima e X é -S(0)2·
Outra forma de realização preferida da presente invenção, são compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI) em «r - - - \ / \ que ' ' , A, R1 e R2 são como definidos acima e X é -NHC(O)-.
Os compostos especialmente preferidos da presente invenção são compostos de Fórmula (V) ou (VI) em que X é -C (0) - e A é alcoxialquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, ariloxialquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído. São exemplos os compostos de Fórmula (V) ou (VI) nos quais X é -C(0)- e A é 4-acetoximetilfenilo, acetilamino-metilo, 3-acetilaminofenilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 6-amino-piridin-3-ilo, benzoilaminometilo, benzofuran-2-ilo, benziloxilo, 5-cloro-6-hidroxi-piridin-3-ilo, 2-cloro-4- metanossulfonilfenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, 3-(ciano-metil-metil)-fenilo, 2,4-difluorobenzilo, 4-difluorometoxifenilo, 4,5-di-hidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2.6- dimetoxipiridin-3-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, 4.6- dimetilpirimidin-2-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2-fluorobenzilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 4-hidroximetilfenilo, 6-hidroxi-piridin-3-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, isobutoxilo, 2-isopropil-5-metil-ciclo-hexiloxilo, 4-metoxibenzilo, metoxi-metilo, metoxicarboniletilo, 4-metoxicarbonilfenoxilo, 29 4-metoxifenoxilo, (metoxi)-(fenil)-metilo, 4-metoxi-tiofen-3-ilo, 5-metoxi-2-(1,1,1-trifluoroetoxi)-fenilo, metilo, 3-metil-benzofuran-2-ilo, 1-metil-ciclopropilo, 2-metilfuran-3-ilo, 3- metilfuran-2-ilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, [1,8]naftiridin-2-ilo, 4-oxazol-5-il-fenilo, 4- oxo-4,5, 6, 7-tetra-hidro-benzofuran-3-ilo, piperidin-3-ilo, 2-fenoxi-etilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo, 2-piridin-4-il-tiazol-4-ilo, quinolin-6-ilo, [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, tiofen-3-ilo e 2,4,6-trimetoxifenilo.
Os compostos especialmente preferidos da presente invenção são compostos de Fórmula (V) ou (VI), em que X é -S (0)2~ e A é alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. São exemplos os compostos de Fórmula (V) ou (VI) nos quais X é -S (0)2~ e A é metilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo e 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-ilo.
Os compostos especialmente preferidos da presente invenção, são compostos de Fórmula (V) ou (VI), em que X é -NHC(O)- e A é alcenilo opcionalmente substituído. Compostos de Fórmula (V) nos quais X é -NHC(0)- e A é l-acetil-3-oxo-3-fenil-propenilo é um exemplo.
Os compostos preferidos dentro do âmbito da invenção (que produzem 50% de inibição na libertação de TNF-alfa induzida por LPS no ensaio com células THP-1 a concentrações na gama de 10 nanomolar até 500 nanomolar) são: 30 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((S) -2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A4; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-([1,2,3]tiadiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil} ureia, Composto A6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-([1,6]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A7; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-([1,8]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto AIO; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(isoquinolina-l-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A13; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A16; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[1—(2,3 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A21; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—[1—[2—(2,3 dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A22; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[1—(2,4, 6 — trimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A24; 31 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{1—[2—(2,4 difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A2 6; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1— (2,4 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A27; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,4 — dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A28; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,5-dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A29; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A32; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A34; 1 — {3 —[1-(2-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A39; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A40; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A42; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A43; 32 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(furan- 2- carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A4 5; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A50; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A52; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A59; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A64; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A66; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1-[2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A69; 1-{3-[1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A7 0; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(3,5 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A73; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A79; 33 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (3-furan-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A81; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia Composto A82; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(3-tiofen-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A83; N- [3- (4 — {3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A88; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A92; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(3-metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A95; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A99; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(4,5—di hidro-benzo[b]tiofeno-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A102; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AIO 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-difluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto Alll; 34 1—{3—[1-(4-Amino-3-trifluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A114; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A118; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-metoxi-2-metil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A12 0; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4-metoxi-fenoxi)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A121; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A122; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A123; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A126; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A131; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A132; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A137; 35 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A140; 1 — {3 —[1-(6-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A144; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A146; Éster de 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A148; 1-{3 - [1- (Benzotiazole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A150; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzofuran-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A154; N- [2- (4 —{3 —[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto AI 63; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1H-indazole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A167; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-1H-indol-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A168; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A170; 36 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A173; N- [2- (4 — {3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A17 9; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A181; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-o-tolil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 82; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(quinolina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A184; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A186; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A189; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (2-tiofen-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 90; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- ( (S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 93; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-([1,2,3]tiadiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A196; 37 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-([1,6]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI97/ 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A206; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,3 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A212; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{1—[2—(2,3 dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A213; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,4, 6 — trimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A215; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,4, 6 — trimetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A216; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[2-(2,4 difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A217; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A218; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4-dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A219; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A220; 38 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,5 — dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A222; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2, 6-dimetoxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A224; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A225; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A227; 1 — {4 —[1-(2-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A231; 1—{4 —[1- (Benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A232; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A233; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A235; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 — {1—[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A236; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(furan- 2- carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A237; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(l-hept-2-inoil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A238; 39 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (2-hidroxi-quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A240; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A243; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A244; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A249; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-metil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A251; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A256; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(quinoxalina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia Composto A257; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A258; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A261; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 — {1—[2-(3,4 dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A262; 40 1—{4 —[1—(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A263; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1- (3,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A2 66; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3-(ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A272; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-furan-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A274; 1 — {4 —[1-(3-Amino-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia,
Composto A283; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A286; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A288; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A289; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-metil-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A290; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-fenoxi-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A292; 41 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4— [1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A2 94; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(4,5 — dimetil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A298; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A301; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-difluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A306; 1 — {4 —[1-(4-Amino-3-trifluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A309; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A314; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A315; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A319; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-cloro-6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A326; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A327; 42 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (5- metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A331; 1—{4 —[1-(6-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A331A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A332; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A334; Éster de 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A336; 1-{4 - [1- (Benzotiazole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A338; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-butiril-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A343; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-ciclopentil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A349; N- [2 - (4 —{4 —[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A352; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A354; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-1H-indol-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A358; 43 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-indole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A361; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-indole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A3 62; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A3 64; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A3 67; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3-(4, 6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A371; N-[2 - (4 —{4 —[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A375; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A377; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A380; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinolina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A383; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A384; 44 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A385; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinolina-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A386; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A388; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-tiofen-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A389; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A403;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A429; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A450; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1— (2,5 — dimetoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A564; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A567; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A592; 45 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-etanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia,
Composto A60 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia,
Composto A60 8; Éster metilico do ácido 2-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-benzóico, Composto A609; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A618; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2-(1-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A641; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(3, 4 — difluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A719; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(2,4-difluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A720; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A761; N- [2- (3 —{3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A766; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(2,3 — dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A786; 46 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1113; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4 — {8—[2 — (2,3 — dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1312; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(2,4-difluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1364; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1404; 1—{4 —[8-(4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1441; Éster benzilico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI610; Éster isobutilico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI625/ 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,5 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI63 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4,5-di-hidro-benzofuran-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1642; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto AI 646; e 47 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2,5-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1647.
Os compostos especialmente preferidos dentro do âmbito da invenção (que produzem 50% de inibição no ensaio da cascata da p38 a concentrações na gama de 10 nanomolar até 100 nanomolar) são: 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A16; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[l-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A27; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[l-(2,4-dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A28; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A32; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A34; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A42; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A43; 48 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(2-metil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A59; N- [3- (4 —{3 —[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A88; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-metoxi-2-metil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A12 0; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A123; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A137; N- [2 - (4 —{3 —[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto AI63; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A170; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A173; Éster metilico do ácido 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-4-oxo-butírico, Composto A174; N- [2- (4-3-[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A179; 49 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 81; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{1—[2—(2,4 difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A217; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,4 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A218; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,4 — dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A219; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,5 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A220; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A256; 1—{4 —[1-(3-Amino-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A283; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(3-metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A289; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-metil-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A290; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-fenoxi-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A292; 50 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A2 94; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(5-cloro-6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A326; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A327; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A333; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A334; Éster de 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A336; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzofuran-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A342; N- [2- (4 —{4 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A352; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-indole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A361; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A364; 51 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4 - [1- (2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A367; N- [2- (4 —{4 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A375; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A377; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinolina-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A386; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia,
Composto A608; N- [3 - (3-{3-[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A707; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A880; Éster de 4-metoxi-fenilo do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2 p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A1605; Éster benzilico do ácido 4-{4-[3- (5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto AI 610/ Éster isobutilico do ácido 4-{4-[3- (5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto AI625/ 52 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1636; 1- [4- (l-acetil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1637; 1—{3 —[1- (benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1638; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(piperidina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1639; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(6-metil-piridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1640; (l-Acetil-3-oxo-3-fenil-propenil)-amida do ácido 4 — {4— [3 — (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1641; e Éster de (IR, 2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexilo do ácido 4 —{4 —[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- ureido]-benzil}-piperidin-l-carboxilico, Composto A1644.
Os compostos especialmente preferidos dentro do âmbito da invenção (que produzem 50% de inibição na libertação de TNF-alfa induzida por LPS no ensaio com células THP-1 a concentrações dentro da gama de 10 nanomolar até 100 nanomolar) são: 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((S) -2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A4; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-( [1,2,3]tiadiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A6; 53 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,3 — dietoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A21; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3 - [1- (2,4,6 trimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A24; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,4 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A27; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,4 — dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A28; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,5 — dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A29; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A40; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A42; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(furan 2- carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A45; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia Composto A52; N- [3 - (4 —{3 — [3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A88; 54 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A92; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A95; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A99; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A118; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-metoxi-2-metil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A120; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3 — 1—(4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A123; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A131; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(3 — {1—[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A132; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A137; Éster de 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-4-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A148; 55 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A206; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,3- dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A212; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A218; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4-dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A219; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A220; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[l-(2,5-dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A222; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2, 6-dimetoxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A224; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A225; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A227; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A235; 56 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (2-metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A244; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A249; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A256; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3-(ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A272; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A286; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A289; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A294; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A301; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-difluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A306; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A315; 57 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2 - (4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A319; 1—{4 —[1-(6-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A331A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A334; Éster de 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A336; N- [2 - (4 —{4 —[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A352; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-indole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A361; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-indole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A362; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A364; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 — {1—[3-(4, 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A371; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-{4-[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A377; 58 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A380; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(quinolina-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A386; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,5-dimetoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A564; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A592; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia,
Composto A608; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(2,3-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A786; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[l-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto AI113/ Éster isobutílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI625; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1636 e 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(4,5-di-hidro-benzofuran-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1642. 59
Os compostos da presente invenção e os intermediários e materiais de partida utilizados na sua preparação são designados segundo as regras IUPAC de nomenclatura, nos quais os grupos caracteristicos têm prioridade decrescente para citação como grupo principal do seguinte modo: ácidos, ésteres, amidas, etc. Alternativamente, os compostos são designados pelo AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). [Por exemplo, um composto de fórmula (I) em que R1 é p-tolilo, R2 é terc-butilo, X é — C(O)-, A é 1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilo e a unidade de ureia está ligada à posição 4 da unidade fenilo substituída; isto é, um composto com a estrutura seguinte:
chama-se 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia. No entanto, entenda-se que, para um composto particular referido, tanto pela fórmula estrutural como por um nome de nomenclatura, se a fórmula estrutural e o nome de nomenclatura forem incoerentes um com o outro, a fórmula estrutural tem prioridade sobre o nome de nomenclatura.
Os compostos da invenção são inibidores da cinase p38 que inibem a libertação de TNFa a partir de fagócitos mononucleares e, por conseguinte, possuem actividade farmacológica útil. Consequentemente, eles são incorporados em composições 60 farmacêuticas e utilizados no tratamento de doentes que sofrem de determinados distúrbios clínicos. De acordo com um outro aspecto, a presente invenção proporciona, desse modo, compostos da invenção e composições contendo os compostos da invenção para serem utilizadas em terapia.
Os compostos dentro do âmbito da presente invenção são inibidores da produção do factor de necrose tumoral (TNF), em especial do TNF-alfa, segundo ensaios descritos na literatura e descritos nos processos in vitro e in vivo mais à frente, ensaios esses cujos resultados se julga estarem correlacionados com actividade farmacológica em humanos e outros mamíferos. Assim, numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para serem utilizados no tratamento de um doente que sofra de, ou submetido a, patologias que possam ser melhoradas através da administração de um inibidor do TNF, especialmente do TNF-alfa. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de inflamação da articulação, incluindo artrite, artrite reumatóide e outras patologias artríticas, tais como espondilite reumatóide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite da rubéola, artrite psoriática e osteoartrite. Além disso, os compostos são úteis no tratamento de sinovite aguda, Lúpus eritematoso, tuberculose, aterosclerose, síndrome coronário agudo, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, degeneração muscular, caquexia, síndrome de Reiter, endotoxemia, sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsia Gram negativa, gota, síndrome do choque tóxico, doenças inflamatórias pulmonares crónicas incluindo asma, síndrome da insuficiência respiratória do adulto, COPD, silicose, sarcoidose pulmonar, doenças da reabsorção óssea, osteoporose, restenose, insuficiência cardíaca e síndromes 61 isquémicos do miocárdio, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, nefrite glomerular, reacção do enxerto contra o hospedeiro, rejeição de aloenxertos, doença de Alzheimer, doença de Huntingdon, doença de Parkinson e lepra. Além disso, os compostos são úteis no tratamento de infecções, tais como infecções virais, por exemplo, HIV, citomegalovírus (CMV), influenza, adenovírus e os vírus do grupo da Herpes, infecções parasitárias, por exemplo, malária tal como malária cerebral, e infecções por levedura e fungos, por exemplo, meningite fúngica; febre e mialgias devido à infecção; SIDA; complexo relacionado com a SIDA (ARC); caquexia secundária à infecção ou malignidade; caquexia secundária ao síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) ou ao cancro, formação de quelóide e tecido cicatrizado, pirexia, diabetes, retinopatias diabéticas, cancro e doenças inflamatórias do intestino, tais como doença de Crohn e colite úlcero-hemorrágica; eczema; dermatite de contacto; psoríase; queimaduras solares e conjuntivite. Os compostos também são úteis no tratamento da dor.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de doenças do, ou lesões no, cérebro nas quais esteja implicada uma produção excessiva de TNF-alfa, tais como esclerose múltipla, doença de Alzheimer, traumatismo, acidente vascular cerebral e outras patologias isquémicas.
Os compostos da invenção também podem ser úteis na inibição de doenças associadas à produção excessiva de outras citocinas pró-inflamatórias, IL-1, IL-6 e IL-8.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento da dor inflamatória e neuropática. 62
Uma forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento de doenças respiratórias, incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).
Outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento da inflamação das articulações.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionado um método para o tratamento de um doente humano ou animal que sofra de, ou submetido a, patologias que podem ser melhoradas através da administração de um inibidor do TNF, em especial do TNF-alfa, por exemplo, patologias como as anteriormente descritas, o qual compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz do composto da invenção ou uma composição contendo um composto da invenção. &quot;Quantidade eficaz&quot; pretende descrever uma quantidade do composto da presente invenção eficaz para inibir o TNF e proporcionar, desse modo, o efeito terapêutico desejado.
Aqui, as referências a tratamento deverão ser entendidas como incluindo a terapia profiláctica, assim como o tratamento de patologias estabelecidas. A presente invenção também inclui dentro do seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo, pelo menos, um dos compostos da invenção associados a um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados. Na prática, os compostos da presente 63 invenção podem ser geralmente administrados por via parentérica, tópica, rectal, oral ou por inalação, em especial pela via oral.
As composições de acordo com a invenção podem ser preparadas segundo métodos correntes, utilizando um ou mais adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis e os vários solventes orgânicos não tóxicos. As composições podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pilulas, granulados, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires ou xaropes, e podem conter um ou mais agentes escolhidos do grupo compreendendo edulcorantes, aromatizantes, corantes ou estabilizantes para se obter preparações farmaceuticamente aceitáveis. A escolha do transportador e o conteúdo de substância activa no transportador são, geralmente, determinados de acordo com a solubilidade e propriedades quimicas do composto activo, com o modo particular de administração e com as precauções as serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, pode utilizar-se excipientes tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e desintegrantes, tais como amido, ácidos alginicos e determinados silicatos complexos combinados com lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco para preparar comprimidos. Para preparar uma cápsula é vantajoso utilizar lactose e polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando são utilizadas suspensões aquosas elas podem conter emulsionantes ou agentes que facilitem a suspensão. Também podem ser utilizados diluentes, tais como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e clorofórmio ou misturas destes. 64
Para administração parentérica utiliza-se emulsões, suspensões ou soluções dos produtos segundo a invenção, em óleo vegetal, por exemplo, óleo de sésamo, óleo de amendoim ou azeite, ou soluções aquosas-orgânicas tal como água e propilenoglicol, ésteres orgânicos injectáveis, tais como oleato de etilo, bem como soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis. As soluções dos sais dos produtos de acordo com a invenção são especialmente úteis para administração por injecção intramuscular ou subcutânea. As soluções aquosas, incluindo também as soluções dos sais em água destilada pura, podem ser utilizadas para administração intravenosa na condição de que o seu pH seja adequadamente ajustado, que elas sejam sensatamente tamponadas e tornadas isotónicas com uma quantidade suficiente de glucose ou cloreto de sódio e que elas sejam esterilizadas por aquecimento, irradiação ou microfiltração.
Para administração tópica pode-se utilizar geles (à base de água ou álcool), cremes ou pomadas contendo compostos da invenção. Os compostos da invenção também podem ser incorporados numa base de gel ou numa matriz para aplicação num adesivo, o qual permitiria uma libertação controlada do composto através da barreira transdérmica.
Para administração por inalação, os compostos da invenção podem ser dissolvidos ou suspensos num veiculo adequado para serem utilizados num nebulizador ou num aerossol de suspensão ou solução, ou podem ser absorvidos ou adsorvidos num veiculo sólido adequado para ser utilizado num inalador de pó seco. 65
As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo, pelo menos, um composto da invenção. A percentagem do ingrediente activo nas composições da invenção pode ser diversa, sendo necessário que constitua uma proporção de modo a ser obtida uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas várias formas de dosagem unitárias, aproximadamente, ao mesmo tempo. A dose utilizada será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, e do estado do doente. Num adulto, as doses são geralmente desde cerca de 0,001 até cerca de 50, de um modo preferido cerca de 0,001 até cerca de 5, mg/kg de peso corporal por dia por inalação, desde cerca de 0,01 até cerca de 100, de um modo preferido 0,1 até 70, mais especialmente 0,5 até 10, mg/kg de peso corporal por dia por administração oral, e desde cerca de 0,001 até cerca de 10, de um modo preferido 0, 01 até 1, mg/kg de peso corporal por dia por administração intravenosa. Em cada caso particular, as doses serão determinadas de acordo com os factores distintivos do indivíduo a ser tratado, tais como idade, peso, estado geral de saúde e outras caracteristicas que possam influenciar a eficácia do produto medicinal.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente como necessário para se obter o efeito terapêutico desejado. Alguns doentes podem responder rapidamente a uma dose mais alta ou mais baixa e podem encontrar como adequadas doses de manutenção mais fracas. Para outros doentes pode ser necessário efectuar tratamentos prolongados a uma taxa de 1 até 4 doses por dia, de acordo com os requisitos fisiológicos de cada doente particular. Duma maneira geral, o 66 produto activo pode ser administrado por via oral 1 até 4 vezes ao dia. Evidentemente, para alguns doentes, será necessário prescrever não mais do que uma ou duas doses por dia.
Os compostos da invenção podem ser preparados através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, através do que se pretende referir os métodos utilizados até à data ou descritos na literatura, por exemplo, os descritos por R. C. Larock em Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Nas reacções descritas a seguir pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, nos casos em que estes sejam desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Pode utilizar-se grupos de protecção convencionais segundo a prática corrente, para exemplos ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley &amp; Sons, Inc., 1999. Os grupos de protecção de amina adequados incluem sulfonilo (e. g., tosilo), acilo (e. g., benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo) e arilalquilo (e. g., benzilo), os quais podem ser eliminados por hidrólise ou hidrogenólise consoante apropriado. Outros grupos de protecção de amina adequados incluem trifluoroacetilo [-0(=0)CF3] o qual pode ser eliminado por hidrólise catalisada com base, ou um grupo benzilo ligado a resina em fase sólida, tal como um grupo 2, β-dimetoxibenzilo (grupo de ligação de Ellman) ligado a resina de Merrifield ou um 2,6-dimetoxi-4-[2-(poliestirilmetoxi)etoxi]benzilo, os quais podem ser eliminados por hidrólise catalisada com ácido, por exemplo, com ácido trifluoroacético. 67 y \ i 2
Os compostos de fórmula (I) nos quais ' R , R , X e A são como anteriormente definidos podem ser preparados pela r- - - - v / \ reacção de aminas de fórmula (X) , em que ' ' , X e A são como anteriormente definidos, com isocianatos de fórmula (XI), em que R1 e R2 são como anteriormente definidos.
(D
Esta reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte, tal como diclorometano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. \ / \ / ' 1 9
Os compostos de fórmula (I) nos quars ' ', R , R , X e A são como anteriormente definidos também podem ser preparados
Λ - - - V / \
pela reacção de aminas de fórmula (XIII) , em que ' ' , X e A 68 são como anteriormente definidos, com isocianatos de fórmula (XII), em que R1 e R2 são como anteriormente definidos.
, R1 e R2 são alcoxialquilo substituído, opcionalmente arilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, , heteroarilo opcionalmente substituído, substituído,
Os compostos de fórmula (I) nos quais como anteriormente definidos, X é -C(0)- e A é opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente alquilo opcionalmente substituído, alcinilo substituído, opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente arilo opcionalmente substituído, substituído, arilalcoxialquilo ariloxialquilo opcionalmente opcionalmente substituído, substituído, cicloalquilalquilo substituído, cicloalquiloxialquilo opcionalmente cicloalquilalcoxialquilo opcionalmente substituído opcionalmente substituído, heteroarilalquilo substituído, heteroariloxialquilo opcionalmente heteroarilalcoxialquilo opcionalmente 69 substituído, heterocicloalquilo opcionalmente heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído, podem ser preparados através da condensação de aminas de fórmula (XIV), em r * - · \ / \ que '' , R1 e R2 são como anteriormente definidos,
com ácidos de fórmula (XV) A-CO2H (XV) em que A é como definido imediatamente acima. A reacção de condensação pode ser efectuada utilizando condições correntes de condensação de péptidos, tais como tratamento com um agente de condensação apropriado [e. g., cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), diisopropilcarbodiimida (DCI)] num solvente inerte, tal como diclorometano, e à temperatura ambiente. A condensação também pode ser realizada utilizando tecnologia de resinas, por exemplo: (i) tratando resina de tetrafluorofenol (PL-TFP 009) com ácidos de fórmula (XV), na presença de diisopropilcarbodiimida, num solvente inerte, tal como dimetilformamida, a uma temperatura próxima da temperatura 70 ambiente, para dar um éster de TFP activo ligado à resina (XVI):
em que representa o núcleo polimérico compreendendo poliestireno reticulado com 1% de divinilbenzeno e A é como definido imediatamente acima (ii) reacção do éster de TFP activo ligado à resina (XVI) com aminas de fórmula (XIV) , em que R1 e R2 são como definidos cima, em dimetilformamida e a uma temperatura de cerca de 50 °C. r- - - - v / \
Os compostos de fórmula (I) nos quais ' ', R1 e R são como anteriormente definidos, X é -C (O)- e A é alcoxilo opcionalmente substituído, arilalcoxilo opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, cicloalquiloxilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcoxilo opcionalmente substituído, heteroariloxilo opcionalmente substituído, heteroarilalcoxilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquiloxilo opcionalmente substituído e é doravante definido como Rf, podem ser preparados por reacção de aminas de 71 fórmula (XIV) , em que ' ' , R1 e R2 são como anteriormente definidos, com cloroformatos de fórmula (XVII) A-O-C(0)-Cl em que A é como definido imediatamente acima. A reacção pode ser convenientemente realizada na presença de uma base adequada, tal como piridina, num solvente inerte, tal como diclorometano, e à temperatura ambiente. A reacção de formação de carbamato também pode ser realizada tratando (4-bromometilfenoxi)metil-poliestireno com cloroformatos de fórmula (XVII), na presença de diisopropiletilamina, num solvente inerte, tal como dimetilformamida, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, seguida de reacção com tris-(2-aminoetil)amina poliestireno. , R1 e R2 são alcoxialquilo substituído, opcionalmente arilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, , heteroarilo opcionalmente substituído, substituído, substituído,
Os compostos de fórmula (I) nos quais ' ' como anteriormente definidos, X é -0(0)-0¾- e A é opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente alquilo opcionalmente substituído, alcinilo substituído, arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, substituído, arilalcoxialquilo ariloxialquilo opcionalmente opcionalmente substituído, substituído, cicloalquilalquilo cicloalquiloxialquilo opcionalmente cicloalquilalcoxialquilo opcionalmente substituído opcionalmente substituído, heteroarilalquilo substituído, heteroariloxialquilo opcionalmente heteroarilalcoxialquilo opcionalmente heterocicloalquilo opcionalmente 72 heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído podem ser preparados pela reacção de aminas de fórmula (XIV) com compostos de alfa-halocarbonilo de fórmula (XVIII) A-COCH2X1 (XVIII) em que A é como definido imediatamente acima e X1 é bromo ou cloro. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte, tal como clorofórmio, na presença de diisopropilamina ligada a polímero a 50 °C sob atmosfera de azoto seguida de tratamento com trisamina ligada a polímero à temperatura ambiente. Este método é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (I) nos quais X é -C(0)-CH2- e A é arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. , R1 e R2 são alcoxialquilo substituído, opcionalmente arilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, , heteroarilo opcionalmente substituído, substituído,
Os compostos de fórmula (I) nos quais como anteriormente definidos, X é -NH-C(O)- e A é opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente alquilo opcionalmente substituído, alcinilo substituído, arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, substituído, arilalcoxialquilo ariloxialquilo opcionalmente opcionalmente substituído, substituído, cicloalquilalquilo cicloalquiloxialquilo opcionalmente cicloalquilalcoxialquilo opcionalmente substituído opcionalmente substituído, heteroarilalquilo substituído, heteroariloxialquilo opcionalmente heteroarilalcoxialquilo opcionalmente 73 heterocicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído podem ser preparados pela reacção de aminas de fórmula (XIV) com isocianatos de fórmula (XIX) A-NCO (XIX) em que A é como definido imediatamente acima. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte, tal como clorofórmio, à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto seguida de tratamento da mistura reaccional com trisamina ligada a polímero à temperatura ambiente. Este método é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (I) nos quais X é -NH-C(O)- e A é arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. r- - - - v / \
Os compostos de fórmula (I) nos quais ' ' , R1 e R2 são como anteriormente definidos, X é -S(0)2- e A é alcenilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído podem ser preparados pela reacção de aminas de fórmula (XIV) com cloretos de sulfonilo de fórmula (XX) A-SO2CI (XX) em que A é como definido imediatamente acima. A reacção pode ser convenientemente realizada na presença de uma base adequada, tal como piridina, num solvente inerte, tal como diclorometano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. A reacção 74 também pode ser realizada utilizando tecnologia de resina, por exemplo: (i) tratando resina de tetrafluorofenol (PL-TFP 009) com cloretos de sulfonilo de fórmula (XX), na presença de diisopropiletilamina, num solvente inerte, tal como dimetilformamida, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, para dar ésteres de TFP de sulfonilo activo ligados à resina (XXI):
em que representa o núcleo polimérico compreendendo poliestireno reticulado com 1% de divinilbenzeno e A é como definido imediatamente acima; (ii) reacção do éster de TFP de sulfonilo activo ligado à resina (XXI) com aminas de fórmula (XIV), em que R1 e R2 são como anteriormente definidos, em dimetilformamida e a uma temperatura de cerca de 50 °C.
Os compostos da invenção também podem ser preparados por interconversão de outros compostos da invenção.
Assim, por exemplo, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo podem ser preparados por hidrólise dos ésteres 75 correspondentes. A hidrólise pode ser convenientemente realizada por hidrólise alcalina utilizando uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, e. g., hidróxido de litio, ou um carbonato de metal alcalino, e. g., carbonato de potássio, na presença de uma mistura solvente aquosa/orgânica, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol, a uma temperatura desde cerca da ambiente até cerca do refluxo. A hidrólise dos ésteres também pode ser realizada por hidrólise ácida utilizando um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, na presença de uma mistura aquosa/solvente orgânico inerte, utilizando solventes orgânicos tais como dioxano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura desde cerca de 50 °C até cerca de 80 °C. / &gt;
As aminas intermediárias de fórmula (X), em que ' ' , X e A são como anteriormente definidos podem ser preparados pela redução de compostos nitro de fórmula (XXII)
A-X
NO, (ΧΧΠ) / \ em que ' ', X e A são como anteriormente definidos. A redução pode ser convenientemente realizada utilizando métodos correntes para a redução de compostos nitro aromáticos nas aminas aromáticas correspondentes, por exemplo (i) hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como paládio sobre carvão, num solvente inerte, tal como etanol, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e opcionalmente sob pressão, (ii) tratamento com boro-hidreto de sódio na presença de um catalisador adequado, tal como paládio sobre carvão, num 76 solvente inerte, tal como metanol, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, (iii) tratamento com cloreto de estanho num solvente inerte, tal como acetato de etilo ou dimetilformamida, a uma temperatura de cerca de 70 °C ou (iii) tratamento com estanho na presença de ácido clorídrico em etanol a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo. r _ — - v
Os compostos nitro de fórmula (XXII), em que ' ', X e A são como anteriormente definidos podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (XXIII) com os ácidos ou cloretos de ácido, cloretos de sulfonilo, isocianatos ou cloroformatos apropriados como descrito acima. no2 (xxm)
Os intermediários de anteriormente definidos, ácidos de fórmula (XXIV), como dos fórmula (XII), em que R1 e R2 são podem ser preparados a partir em que R2 é como descrito acima:
Esquema A 77 2 Λίτ cloreto de oxalilo Va 0 N Ξ C-CKLj-CCKjH ---—- v% 0 o DMF n-BuLi (XXIV) (XXV) (XXVI) ιι’νηνη, 1' (XXVII)
(i) os ácidos de fórmula (XXIV) são tratados com cloreto de oxalilo na presença de dimetilformamida, um solvente inerte, tal como diclorometano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente para dar cloretos ácidos de fórmula (XXV). (ii) os cloretos ácidos de fórmula (XXV) são feitos reagir com o dianião do ácido cianoacético (produzido por tratamento com n-BuLi num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de -70 °C) para dar cetoacetonitrilos de fórmula (XXVI), (iii) os cetoacetonitrilos de fórmula (XXVI) são feitos reagir com hidrazinas de fórmula (XXVII), num solvente inerte, tal como tolueno, e a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo. 78
De acordo com uma outra particularidade da invenção, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados quer dissolvendo a base livre em água ou numa solução alcoólica aquosa ou noutros solventes adequados contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução, quer reagindo a base livre e o ácido num solvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano, e neste caso o sal separa-se directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos respectivos sais de adição de ácido através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de ácido por tratamento com um alcali, e. g., solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amónia.
De acordo com uma outra particularidade da invenção, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção do ácido livre com a base apropriada, através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados quer dissolvendo o ácido livre em água ou numa solução alcoólica aquosa ou noutros solventes adequados contendo a base apropriada e isolando o sal por evaporação da solução, quer fazendo reagir o ácido livre e a base num solvente orgânico, e neste caso o sal separa-se directamente ou pode ser obtido por concentração da solução. 79
Os compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, e. g., ácido clorídrico.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados ou produzidos durante o processo da invenção como solvatos (e. g., hidratos). Os hidratos dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura aquosa/solvente orgânico, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os materiais de partida e intermediários que não estejam comercialmente acessíveis podem ser preparados através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, métodos como descritos nos Exemplos ou seus equivalentes químicos óbvios. A presente invenção é ainda ilustrada, mas não limitada pelos Exemplos e Intermediários ilustrativos que se seguem.
Abreviaturas:
AcOEt ATF-2 Rica em AU
ATP CBZ CIA
Acetato de etilo
Factor de activação da transcrição-2 Adenina, rica em uracilo Adenosina trifosfato Benziloxicarbonilo Artrite induzida por colagénio 80 COPD Doença pulmonar obstrutiva crónica 9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano DAST Trifluoreto de (dietilamino)enxofre DCM Diclorometano DIC N,N-diisopropilcarbodiimida DMF Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DPPA Azida de difenilfosforilo DTT Ditiotreitol EDCI Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil) etilcarbodiimida EDTA Ácido etilenodiaminatetracético ELISA Ensaio de imunoabsorção enzimática ELSD Detector evaporativo de dispersão da luz SI + Ionização por electropulverização FCS Soro fetal de bezerro GST Glutationa S-transferase HC1 Ácido clorídrico His Histidina HIV Vírus da imunodeficiência humana HOBT Hidrato de 1-hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência HTS Rastreio de débito elevado IgG Imunoglobulina G IL- Interleucina JMC Journal of Medicinal Chemistry JOC Journal of Organic Chemistry LAH Hidreto de alumínio lítio LPS Lipopolissacárido MeOH Metanol MES Ácido 2-morfolinoetanossulfónico MKK-6 Proteína cinase cinase activada por mitogénio-6 81
NaBH4 NH4C1
PSI
Boro-hidreto de sódio Cloreto de amónio Libras por polegada quadrada
PyBOP
Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfónio
TEA
TFA
THF
TLC
Trietilamina Ácido trifluoroacético
Tetra-hidrofurano
Cromatografia em camada fina
Os espectros de massa (MS) foram registados utilizando um espectrómetro de massa Micromass LCT. 0 método foi ionização por electropulverização positiva, varrimento de massa m/z desde 100 até 1000. A cromatografia liquida foi realizada num HPLC Agilent 1100; fase estacionária: coluna phenomenex Synergi 2U Hidro-RP 20 x 4,0 mm, fase móvel: A = ácido fórmico (FA) a 0,1% (FA) em água, B = FA a 0,1% em acetonitrilo. O caudal é 1 mL/minuto. O gradiente é 10% de B até 90% de B em 3 minutos e 90% de B até 100% de B em 2 minutos.
Os Espectros de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) foram registados utilizando condições VAST-RMN (VAST = Transporte Automático de Amostra Versátil) num espectrofotómetro RMN Varian unity Inova 600 mhz. A largura espectral é 15987 hz com 40.000 pontos de dados para digitalização. O atraso na relaxação foi de 2,0 segundos, com 128 transitórios em 7 minutos 28 segundos de tempo de aquisição. Aplicou-se asserção linear e subtracção do solvente para processamento dos dados após aquisição. Dissolveu-se as amostras em (CD3)2SO e transferiu-se para a sonda do RMN via um manipulador de líquidos Gilson-215. Realizou-se uma lavagem de 1 mL (CD3)2SO entre cada troca de amostra. 82
Intermediário 1 e Intermediário 2 [4-(4-Amino-benzil)-piperidin-l-il]-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona e [4-(2-amino-benzil)-piperidin-l-il]-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona A uma mistura de 4-[ 4-nitrobenzil]piperidina e 4-[2-nitrobenzil]piperidina (1,0 g, 4,5 mmol, preparada como no documento WO199805292) e cloreto de 2,4-dimetoxibenzoílo (1,4 g, 6,8 mmol) em cloreto de metileno (25 mL) adiciona-se TEA (0,71 g, 7,0 mmol) e agita-se a reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Extrai-se a reacção com ácido clorídrico diluído (HC1), bicarbonato de sódio (NaHCCq) (saturado), água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se o produto sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se à secura. Purifica-se o produto numa coluna de 40 grama de sílica gel eluída com acetato de etilo/heptano (1:1) para dar 1,61 grama de produto como uma mistura. Dissolve-se este produto (1,61 g) em metanol (100 mL) e adiciona-se paládio a 10% sobre carvão (Pd/C) (300 mg) seguida da adição de pequenas porções de boro-hidreto de sódio (NaBH4) (2,0 g) . A reacção libertou hidrogénio e após 30 minutos filtra-se a reacção através de celite e concentra-se à secura. Dissolve-se o resíduo e separa-se os isómeros orto e para numa coluna de 90 grama de sílica gel utilizando acetato de etilo/heptano (1:1) para dar 545 mg de [4-(4-amino-benzil) -piperidin-l-il]-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona, Intermediário 1, (MS M+1 355) e 30 0 mg de [4- (2-amino-benzil)-piperidin-l-il-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona, Intermediário 2, (MS M+1 355).
Esquema 1: Síntese do Intermediário 1 e 2 83
a. cloreto de 2,4-dimetoxibenzoílo, DCM, TEA; b. Pd/C, NaBH4, MeOH
Intermediário 3
Cloridrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-piperidin-4-ilmetil-fenil)-ureia
Arrefece-se a amida de Weinreb (50 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (100 mL) até 0 °C e adiciona-se, gota a gota, hidreto de aluminio litio 1 M em THF (LAH/THF) (55 mL, 55 mmol) . Agita-se a reacção durante 1 hora a 0 °C e adiciona-se cuidadosamente acetato de etilo (AcOEt) (55 mL) para desactivar qualquer LAH por reagir. Processa-se a reacção a 0 °C através da adição cuidadosa de H20, aquoso a 15% (NaOH aquoso), H20(3x). Agita-se a camada orgânica durante 1 hora à temperatura ambiente e elimina-se os sólidos produzidos por filtração. Evapora-se o filtrado, partilha-se o resíduo entre cloreto de metileno e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a camada orgânica (Sulfato de magnésio), filtra-se e evapora-se. O 84 produto é cromatografado com sílica gel utilizando 15% de acetato de etilo/cloreto de metileno para dar 5,22 g do aldeído.
Arrefece-se uma solução de 3-iodobenzoato de etilo (40 mmol) em THF (40 mL) até -25 a -20 °C e adiciona-se, gota a gota, cloreto de isopropil-magnésio 2 M em THF (iPrMgCl/THF) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do aldeído (35 mmol) em THF (35 mL) enquanto se mantém a temperatura desde -25 até -20 °C. Retira-se o banho e prossegue-se a agitação dum dia para o outro. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgSCg, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir 6,35 grama do éster.
Hidrogena-se uma mistura do éster (18 mmol) e Pd (OH) 2 a 20% (4,12 g) em álcool etílico (200 mL) a 60-70 psi num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir 3,82 grama do éster reduzido. Ao éster (20 mmol) em metanol (30 mL) adiciona-se 30 mL de NaOH aquoso 1 N (30 mmol) e aquece-se a reacção num banho a 50 °C durante 2 horas. Arrefece-se a reacção até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N. Extrai-se a reacção com acetato de etilo, seca-se sobre MgSCg, filtra-se e concentra-se para dar rendimento quantitativo do ácido. A uma solução de ácido (20 mmol) em THF (100 mL) à temperatura ambiente adiciona-se trietilamina (TEA) (22 mmol) seguida de azida de difenilfosforilo (DPPA) (22 mmol). Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4- 85 terc-butil-2-tolilpirazole (22 mmol) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. 0 residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 10-15% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir 5,85 grama da ureia protegida com terc-butoxicarbonilo (BOC). Dissolve-se a ureia protegida com BOC (10 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (15 mL) . Após 10 minutos retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução até uma espuma que solidificou depois de agitar em éter durante algumas horas. Filtra-se o sólido e seca-se ao ar para dar um rendimento quantitativo de cloridrato de 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-piperidin-4-ilmetil-fenil)-ureia,
Intermediário 3, m/z MS M+1 44 6.
Esquema 2: Síntese do Intermediário 3 86
a. LAH; b. i-propMgCl, 3-iodobenzoato de etilo; c. Pd (OH) 2, EtOH; d. MeOH, NaOH; e. DPPA, TEA, THF ; f. 3-amino-5-t-butil-2-tolilpirazole, DCM; g. dioxano, HC1
Intermediário 3
Intermediário 4
Cloridrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-(4-piperidin-4-ilmetil-fenil)-ureia 87
Arrefece-se uma solução de 4-iodobenzoato de etilo (5,52 g, 20 mmol) em THF (60 mL) até -20 °C e adiciona-se, gota a gota, iPrMgCl 2 M/THF (11 mL, 22 mmol) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do éster terc-butílico do ácido 4-formil-piperidina-l-carboxílico (20 mmol) em THF (35 mL) enquanto se mantém a temperatura de -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir 5,05 grama do éster. Hidrogena-se uma mistura deste produto (726 mg, 2 mmol) e Pd(OH)2 a 20% (726 mg) em álcool etílico (50 mL) a 70 psi num aparelho de Parr durante 2 horas. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir 485 mg de éster terc-butilico do ácido 4 - [ (4-etoxicarbonil-fenil)hidroxi-metil]-piperidina-1-carboxílico. A uma solução, mantida sob agitação, de éster terc-butílico do ácido 4-[(4-etoxicarbonil-fenil-)hidroxi-metil]-piperidina-1-carboxílico (2,145 g, 6,18 mmol) em metanol (30 mL) adiciona-se 10 mL de NaOH aquoso 1 N e aquece-se a reacção num banho a 50 °C durante 1 hora. Arrefece-se a reacção até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N. Extrai-se a reacção com diclorometano (DCM), seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se para dar 1,34 grama de éster terc-butí lico do ácido 4-(carboxi-benzil)-piperidina-l-carboxílico. 88 A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(carboxi-benzil)-piperidina-l-carboxílico (1,595 g, 5,0 mmol) em THF (25 mL) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,77 mL, 5,5 mmol) seguida de DPPA (1,18 mL, 5,5 mmol). Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,26 g, 5,5 mmol) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgSCL, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando acetato de etilo/heptano (3:7) para produzir 1,22 grama de éster terc-butílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidina-1-carboxílico. Dissolve-se o éster terc-butílico do ácido 4—{4—[3— (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}- piperidina-1- carboxílico (3, 24 g, 5,94 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (3 mL) . Após 10 minutos retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução até uma espuma que solidifica depois de agitar em éter durante algumas horas. Filtra-se o sólido e seca-se ao ar para dar 2,8 grama de cloridrato de 1—(5 — terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3(4-piperidin-4-ilmetil-fenil)-ureia. Intermediário 4, LCMS M+1 446, TR=2,82 minutos.
Esquema 3: Síntese do Intermediário 4 89
Intermediário 4 a. i-propMgCl, THF, 3-iodobenzoato de etilo; b. Pd(OH)2, EtOH; c. MeOH, NaOH; d. DPPA, TEA, THF; e. 3-amino-5-t-butil-2-tolilpirazole, DCM; f. dioxano, HC1.
Intermediário 5
Cloridrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-piperidin-4-ilmetil-fenil)-ureia
Arrefece-se uma solução de 2-iodobenzoato de etilo (1 eq) em THF (1,2 mL/g) até -25 a -20 °C e adiciona-se, gota a gota, iPrMgCl 2 M/THF (1,1 eq) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do aldeido (1 eq) em THF (1,8 mL/mmol) enquanto se mantém a temperatura desde -25 até -20 °C. Retira-se o banho e prossegue-se a agitação dum dia para o outro. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é 90 cromatografado sobre sílica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o produto. Hidrogena-se uma mistura do produto (1 eq) e Pd(OH)2 a 20% (1 eq. em peso) em álcool etílico (70 mL/g) a 60-70 psi num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o éster. A uma solução, mantida sob agitação, do éster (1 eq) em metanol (15 mL/g) adiciona-se NaOH aquoso 1 N (1,7 eq) e aquece-se a reacção num banho a 50 °C durante 2 horas. Arrefece-se a reacção até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N. Extrai-se a reacção com acetato de etilo, seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se para produzir o ácido. A uma solução do ácido (1 eq) em THF (17 mL/g) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (1,1 eq) seguida de DPPA (1,1 eq) . Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,1 eq) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4C1 aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 10-15% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir a ureia protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC (1 eq) em cloreto de metileno (6 mL/g) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (2 eq) . Após 10 minutos, retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução para dar cloridrato de 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-piperidin-4-ilmetil-fenil)-ureia, Intermediário 5. 91
Esquema 4: Sintese do Intermediário 5
o
EtOH; c. MeOH, NaOH; DCM; f. dioxano, a. i-propMgCl, THF, 3-iodobenzoato de etilo; b. Pd(OH)2, d. DPPA, TEA, THF; e. 3-amino-5-t-butil-2-tolilpirazole, HC1.
Intermediário 6
Dicloridrato de 1-[4-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia A uma solução, mantida sob agitação, de NaHCCb 4,5 M adiciona-se cloridrato de 8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (9,0 g, 55 mmol, Esquema 5) seguido de anidrido BOC (17,6 mL, 82,5 mmol). Aquece-se a mistura reaccional a 50 °C e agita-se durante 16 horas. Uma vez concluída (TLC), arrefece-se a mistura 92 reaccional até à temperatura ambiente e lava-se três vezes com acetato de etilo. Combina-se os orgânicos, lava-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. A cromatografia em coluna (heptano/acetato de etilo, 9/1) deu um óleo amarelo pálido como produto (Rendimento: 6,2 g, 27,5 mmol). A uma suspensão de brometo de metil-trifenilfosfónio (15,95 g, 44,6 mmol) em 100 mL THF a 0 °C adiciona-se 45 mL de terc-butóxido de potássio 1 M/THF. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora, após o que se adiciona então uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (6,7 g, 30 mmol) em 50 mL de THF. Aquece-se gradualmente a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se durante 16 horas. Uma vez concluída (TLC), lava-se a solução três vezes com 100 mL acetato de etilo. Combina-se os orgânicos e lava-se sucessivamente com cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre sulfato de magnésio. A cromatografia em coluna (heptano/acetato de etilo, 8/1) deu o produto como um óleo incolor (Rendimento: 4,0 g, 17 mmo1).
Dissolve-se o éster terc-butilico do ácido 3-metileno-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (2,0 g, 8,97 mmol) numa solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) 0,5 M (0,5 M em THF, 17,9 mL, 8,97 mmol) e agita-se a 65 °C durante 1 hora sob azoto. Adiciona-se então a mistura reaccional a uma mistura contendo p-bromoanilina (1,51 g, 8,51 mmol), dimetilformamida (DMF) (18 mL) , H2O (1,8 mL) , K2CO3 (1,52 g) e aducto de diclorometano do dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-Paládio (II) (Pd (dppf) 2CI2. CH2CI2) (600 mg). Deixa-se depois que esta mistura reaccional agite dum dia para o outro a 60 °C. 93
Dilui-se a reacção com acetato de etilo e água, e ajusta-se em seguida o pH da reacção até 11 com NaOH 1 N. Lava-se a camada orgânica com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se a solução e elimina-se os voláteis in vacuo, e purifica-se o óleo castanho por cromatografia em coluna (acetato de etilo/heptano; 1:1) para dar o produto como um óleo castanho claro. Rendimento: 1,45 g;. m/z (MS) M+ 316,44.
Adiciona-se uma mistura de éster terc-butilico do ácido 4-[4-aminobenzil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (1,41 g, 4,45 mmol) em 25 mL de DCM a 5-terc-butil-2-[4-metilfenil]-2H-pirazole-isocianato (1,53 g, 6,0 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) agitando a 0 °C. Agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 5 horas, lava-se então com ácido cítrico aquoso a 10%, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se a mistura e concentra-se in vacuo. Purifica-se o produto em bruto sobre sílica gel utilizando 5% até 10% de acetato de etilo em DCM para dar 1,0 g de produto puro.
Dissolve-se a ureia (496 mg, 86 mmol) em HC1 4 N em dioxano (10 mL) e agita-se isto durante 15 minutos a 0 °C. Deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se dum dia para o outro. Concentra-se a reacção e dissolve-se numa pequena quantidade de metanol e concentra-se. Mistura-se o resíduo com éter (2x) e concentra-se e repete-se para dar dicloridrato de 1- [4-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Intermediário 6, (460 mg), como um pó branco. LCMS M+1 472,33; TR=2,53 minutos. 94
Esquema 5: Sintese do Intermediário 6
Intermediário 6 a. B0C20, NaHCOs; b. Ph3PCH3Br, t-BuOK, THF; c. 9-BBN, THF, p-bromoanilina, Pd (dppf) 2Cl2CH2Cl2, DMF, H20, K2C03; d. DCM; e. dioxano, HC1
Intermediário 7
Dicloridrato de 1-[3-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia A uma mistura de éster terc-butílico do ácido 3-metileno-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico (1,59 g, 7,14 mmol) e NaBH4 (0,92 g, 24,3 mmol) em THF (40 mL) a 0 °C sob azoto adiciona-se gota a gota eterato de trifluoreto de boro (3,5 mL, 27,7 mmol) . Agita-se a mistura durante 1 hora a 0 °C e deixa-se agitar dum dia para o outro à temperatura ambiente. Arrefece-se a reacção até 0 °C e adiciona-se cuidadosamente água (5 mL) para 95 desactivar o borano em excesso, em seguida adiciona-se NaOH 3 N (10 mL) e peróxido de hidrogénio a 30% e aquece-se a mistura num banho de óleo a 50 °C durante 1 hora. Dilui-se a reacção com acetato de etilo e extrai-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se para dar o álcool em rendimento quantitativo do álcool e utiliza-se sem qualquer purificação adicional. A uma solução de cloreto de oxalilo (0,7 mL, 7,9 mmol) em DCM (35 mL) arrefecida até -70 °C, adiciona-se sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0,84 mL, 14,4 mmol), deixa-se então a reacção agitar durante 10-15 minutos. Dissolve-se o álcool (1,73 g, 7,2 mmol) em DCM e adiciona-se à reacção e depois de agitar durante 30 minutos a -70 °C adiciona-se TEA (5 mL) . Agita-se a reacção durante 15 minutos a -70 °C e deixa-se então agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Desactiva-se a reacção com cloreto de amónio saturado e extrai-se com DCM e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se in vacuo. Purifica-se o residuo sobre silica gel utilizando heptano/acetato de etilo (7:3) para dar 1,07 grama de produto.
Arrefece-se até -20 °C uma solução de 3-iodobenzoato de etilo (2,70 mL, 16 mmol) em THF (13 mL) e adiciona-se gota a gota iPrMgCl 2 M/THF (8 mL, 16 mmol) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do aldeído (12,62 mmol) em THF (16 mL) enquanto se mantém a temperatura a -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O resíduo é 96 cromatografado sobre sílica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir 2,83 grama do éster. Hidrogena-se uma mistura do éster (2,8 g, 7,2 mmol) e Pd(OH)2 a 20% (2,8 g, 20% sobre carvão) em álcool etílico (100 mL) num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir 2,1 g do éster como um líquido incolor transparente. A uma solução, mantida sob agitação, do éster (2,08 g, 5,57 mmol) em metanol (30 mL) adiciona-se 8 mL de NaOH aquoso 1 N (8 mmol) e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 dias. Elimina-se o solvente por evaporação rotativa e partilha-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Arrefece-se a mistura até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N até aproximadamente pH 2. Separa-se as duas camadas e lava-se a camada orgânica com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se a solução e concentra-se in vacuo para produzir 1,7 grama do ácido desejado como uma espuma branca. A uma solução de ácido (1,7 g, 4,9 mmol) em THF (25 mL) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,8 mL, 5,8 mmol) seguida de DPPA (1,25 mL, 2,8 mmol) . Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,3 g, 5,8 mmol) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando DCM/heptano (9:1) para produzir 1,67 grama da ureia 97 protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC (1,67 g, 2,92 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (3,5 mL). Após 10 minutos retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a solução até uma espuma que solidifica depois de se agitar em éter durante algumas horas. Filtra-se o sólido e seca-se ao ar para dar 1,37 grama de dicloridrato de 1-[3-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Intermediário 7. LCMS M+1 472,25, TR=3,511 minutos 98
Esquema 6: Sintese do Intermediário 7
Intermediário 7 a. NaBH4, BF3-eterato, THF; b. cloreto de THF, 3-iodobenzoato de etilo; d. Pd(OH)2, THF; g. 3-amino-5-t-butil-2-tolilpirazole oxalilo, DMSO, DCM; c. i-propMgCl, EtOH; e. MeOH, NaOH; f. DPPA, TEA, , DCM; h. dioxano, HC1 99
Intermediário 8
Dicloridrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(2-etil-6-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia A uma mistura de éster terc-butílico do ácido 3-metileno-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico (1,59 g, 7,14 mmol) e NaBH4 (0,92 g, 24,3 mmol) em THF (40 mL) a 0 °C sob azoto adiciona-se gota a gota eterato de trifluoreto de boro (3,5 mL, 27,7 mmol) . Agita-se a mistura durante 1 hora a 0 °C e deixa-se agitar dum dia para o outro à temperatura ambiente. Arrefece-se a reacção até 0 °C e adiciona-se cuidadosamente água (5 mL) para desactivar o excesso de borano, adiciona-se então NaOH 3 N (10 mL) e peróxido de hidrogénio a 30% e aquece-se a mistura num banho de óleo a 30% durante 1 hora. Dilui-se a reacção com acetato de etilo e extrai-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se para dar o álcool em rendimento quantitativo do álcool e utiliza-se sem qualquer purificação adicional. A uma solução de cloreto de oxalilo (0,7 mL, 7,9 mmol) em DCM (35 mL) arrefecida até -70 °C adiciona-se DMSO (0,84 mL, 14,4 mmol), deixa-se em seguida a reacção agitar durante 10-15 minutos. Dissolve-se o álcool (1,73 g, 7,2 mmol) em DCM e adiciona-se à reacção depois de agitar durante 30 minutos a -70 °C adiciona-se TEA (5 mL) . Agita-se a reacção durante 15 minutos a -70 °C e deixa-se em seguida agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Desactiva-se a reacção com cloreto de amónio saturado e extrai-se com DCM e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se in vacuo. 100
Purifica-se o resíduo sobre sílica gel utilizando heptano/acetato de etilo (7:3) para dar 1,07 grama de produto.
Arrefece-se uma solução de 2-iodobenzoato de etilo (1 eq) em THF (2 mL/g) até -20 °C e adiciona-se iPrMgCl 2 M/THF (1 eq) gota a gota e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do aldeído (0,75) em THF (2 mL/g) enquanto se mantém a temperatura a -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir o éster. Hidrogena-se uma mistura do éster (1 eq) e Pd(OH)2 a 20% (1 eq em peso, 20% sobre carvão) em álcool etílico (100 mL) num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o éster. A uma solução, mantida sob agitação, do éster (1 eq) em metanol (15 mL/g) adiciona-se NaOH aquoso 1 N (1,5 eq) e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 dias. Elimina-se o solvente por evaporação rotativa e partilha-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Arrefece-se a mistura até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N até aproximadamente pH 2. Separa-se as duas camadas e lava-se a camada orgânica com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se a solução e concentra-se in vacuo para produzir o ácido desejado. 101 A uma solução de ácido (1,75 eq) em THF (12 mL/g) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,8 mL, 5,8 mmol) seguida de DPPA (1 eq) . Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,2 eq) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando DCM/heptano (9:1) para produzir a ureia protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC (1 eq) em cloreto de metileno (5 mL/g) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (4 mL/g) . Após 10 minutos retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a solução para dar dicloridrato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(2-etil-6-metil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Intermediário 8. 102
Esquema 7: Sintese do Intermediário 8
y-· a. NaBH THF, 3-THF; g.
4, BF3-eterato, THF; b. cloreto de iodobenzoato de etilo; d. Pd(OH)2, 3-amino-5-t-butil-2-tolilpirazole oxalilo, DMSO, DCM; c. EtOH; e. MeOH, NaOH; f , DCM; h. dioxano, HC1 i-propMgCl, DPPA, TEA, 103
Intermediário 9 e Intermediário 10 Éster terc-butilico do ácido endo 3-formil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8carboxílico e éster terc-butilico do ácido exo 3-formil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico A uma mistura de éster terc-butilico do ácido 3-metileno-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (1,59 g, 7,14 mmol) e NaBH4 (0,92 g, 24,3 mmol) em THF (40 mL) a 0 °C sob azoto adiciona-se gota a gota eterato de trifluoreto de boro (3,5 mL, 27,7 mmol) . Agita-se a mistura durante 1 hora a 0 °C e deixa-se agitar dum dia para o outro à temperatura ambiente. Arrefece-se a reacção até 0 °C e adiciona-se cuidadosamente água (5 mL) para desactivar o excesso de borano, adiciona-se então NaOH 3 N (10 mL) e adiciona-se peróxido de hidrogénio a 30% e aquece-se a mistura num banho de óleo a 30% durante 1 hora. Dilui-se a reacção com acetato de etilo e extrai-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se para dar o álcool em rendimento quantitativo do álcool e utiliza-se sem qualquer purificação adicional. A uma solução de cloreto de oxalilo (0,7 mL, 7,9 mmol) em DCM (35 mL) arrefecida até -70 °C adiciona-se DMSO (0,84 mL, 14,4 mmol), deixa-se então a reacção agitar durante 10-15 minutos. Dissolve-se o álcool (1,73 g, 7,2 mmol) em DCM e adiciona-se à reacção depois de agitar durante 30 minutos a -70 °C adiciona-se TEA (5 mL) . Agita-se a reacção durante 15 minutos a -70 °C e deixa-se em seguida agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Desactiva-se a reacção com cloreto de amónio saturado e extrai-se com DCM e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre 104 sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se in vacuo. Separa-se os endo e exo aldeídos sobre sílica gel utilizando heptano/acetato de etilo 7:3 para dar éster terc-butílico do ácido endo 3-formil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico,
Intermediário 9 e éster terc-butílico do ácido exo 3-formil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Intermediário 10.
Esquema 8: Síntese do Intermediário 9 e Intermediário 10
Intermediário 9 Intermediário 10 &quot;Endo&quot; &quot;Exo&quot; a. NaBH4, BF3-eterato, THF; b. cloreto de oxalilo, DMSO, DCM.
Intermediário 11
Dicloridrato de endo 1-[2-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia
Arrefece-se uma solução de 2-iodobenzoato de etilo (1 eq) em THF (2 mL/g) até -20 °C e adiciona-se, gota a gota, iPrMgCl 2 M/THF (1 eq) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução de éster terc-butílico do ácido endo 3-formil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico,
Intermediário 9, (0,75 g) em THF (2 mL/g) enquanto se mantém a temperatura a -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa- 105 se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. 0 residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir o éster. Hidrogena-se uma mistura do éster (1 eq) e Pd(OH)2 a 20% (1 eq em peso, 20% sobre carvão) em álcool etilico (100 mL) num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o éster. A uma solução, mantida sob agitação, do éster (1 eq) em metanol (15 mL/g) adiciona-se NaOH aquoso 1 N (1,5 eq) e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 dias. Elimina-se o solvente por evaporação rotativa e partilha-se o residuo entre água e acetato de etilo. Arrefece-se a mistura até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N. A uma solução de ácido (1,75 eq) em THF (12 mL/g) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,8 mL, 5,8 mmol) seguida de DPPA (1 eq) .
Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,2 eq) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando DCM/heptano (9:1) para produzir a ureia protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC (1 eq) em cloreto de metileno (5 mL/g) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (4 mL/g). Após 10 minutos, retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção dum dia 106 para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a solução para dar dicloridrato de endo 1-[2-(8-aza-biciclo[3♦2♦1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Intermediário 11.
Intermediário 12
Dicloridrato de endo 1-[3-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia
Arrefece-se uma solução de 3-iodobenzoato de etilo (1 eq) em THF (2 mL/g) até -20 °C e adiciona-se gota a gota iPrMgCl
2 M/THF (1 eq) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do Intermediário 9 (0,75) em THF (2 mL/g) enquanto se mantém a temperatura a -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir o éster. Hidrogena-se uma mistura do éster (1 eq) e Pd(OH)2 a 20% (1 eq em peso, 20% sobre carvão) em álcool etilico (100 mL) num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o éster. A uma solução, mantida sob agitação, do éster (1 eq) em metanol (15 mL/g) adiciona-se NaOH aquoso 1 N (1,5 eq) e agita- 107 se a reacção à temperatura ambiente durante 3 dias. Elimina-se o solvente por evaporação rotativa e partilha-se o residuo entre água e acetato de etilo. Arrefece-se a mistura até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N até aproximadamente, pH 2. Separa-se as duas camadas e lava-se a camada orgânica com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se a solução e concentra-se in vacuo para produzir o ácido desejado. A uma solução de ácido (1,75 eq) em THF (12 mL/g) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,8 mL, 5,8 mmol) seguida de DPPA (1 eq) . Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,2 eq) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgSCt, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando DCM/heptano (9:1) para produzir a ureia protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC (1 eq) em cloreto de metileno (5 mL/g) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (4 mL/g) . Após 10 minutos, retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a solução para dar dicloridrato de endo l-[3-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Intermediário 12. 108
Intermediário 13
Dicloridrato de endo 1-[4-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia
Arrefece-se uma solução de 4-iodobenzoato de etilo (1 eq) em THF (2 mL/g) até -20 °C e adiciona-se gota a gota iPrMgCl
2 M/THF (1 eq) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do Intermediário 9 (0,75) em THF (2 mL/g) enquanto se mantém a temperatura a -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir o éster. Hidrogena-se uma mistura do éster (1 eq) e Pd(OH)2 a 20% (1 eq em peso, 20% sobre carvão) em álcool etílico (100 mL) num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o éster. A uma solução, mantida sob agitação, do éster (1 eq) em metanol (15 mL/g) adiciona-se NaOH aquoso 1 N (1,5 eq) e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 dias. Elimina-se o solvente por evaporação rotativa e partilha-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Arrefece- -se a mistura até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N até, aproximadamente, pH 2. Separa-se as duas camadas e lava-se a camada orgânica com água, solução aquosa saturada de cloreto de 109 sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se a solução e concentra-se in vacuo para produzir o ácido desejado a aproximadamente pH 2. Separa-se as duas camadas e lava-se a camada orgânica com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se a solução e concentra-se in vacuo para produzir o ácido desejado. A uma solução de ácido (1,75 eg) em THF (12 mL/g) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,8 mL, 5,8 mmol) seguida de DPPA (1 eq) . Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,2 eq) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando DCM/heptano (9:1) para produzir a ureia protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC (1 eq) em cloreto de metileno (5 mL/g) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (4 mL/g) . Após 10 minutos, retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a solução para dar dicloridrato de endo l-[4-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Intermediário 13. 110
Esquema 9: Sintese dos Intermediários Endo 11, 12 e 13
Intermediários 11, 12 e 13 a. i-propMgCl, THF, 3-iodobenzoato de etilo; b. Pd(OH)2, EtOH; c. MeOH, NaOH; d. DPPA, TEA, THF; e. 3-amino-5-t-butil-2-tolilpirazole, DCM; f. dioxano, HC1
Intermediário 14
Dicloridrato de exo 1-[2-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia
Arrefece-se uma solução de 2-iodobenzoato de etilo (1 eq) em THF (2 mL/g) até -20 °C e adiciona-se, gota a gota, iPrMgCl 2 M/THF (1 eq) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. 111
Adiciona-se então uma solução do Intermediário 10 (0,75) em THF (2 mL/g) enquanto se mantém a temperatura a -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir o éster. Hidrogena-se uma mistura do éster (1 eq) e Pd(OH)2 a 20% (1 eq em peso, 20% sobre carvão) em álcool etilico (100 mL) num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o éster.
A uma solução, mantida sob agitação, do éster (1 eq) em metanol (15 mL/g) adiciona-se NaOH aquoso 1 N (1,5 eq) e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 dias. Elimina-se o solvente por evaporação rotativa e partilha-se o residuo entre água e acetato de etilo. Arrefece-se a mistura até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N. A uma solução de ácido (1,75 eq) em THF (12 mL/g) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,8 mL, 5,8 mmol) seguida de DPPA (1 eq) . Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,2 eq) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando DCM/heptano (9:1) para produzir a ureia protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC 112 (1 eq) em cloreto de metileno (5 mL/g) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (4 mL/g) . Após 10 minutos, retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a solução para dar dicloridrato de exo 1-[2-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Intermediário 14.
Intermediário 15
Dicloridrato de exo 1-[3-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia
Arrefece-se uma solução de 3-iodobenzoato de etilo (1 eq) em THF (2 mL/g) até -20 °C e adiciona-se, gota a gota, iPrMgCl 2 M/THF (1 eq) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do Intermediário 10 (0,75) em THF (2 mL/g) enquanto se mantém a temperatura a -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir o éster. Hidrogena-se uma mistura do éster (1 eq) e Pd(OH)2 a 20% (1 eq em peso, 20% sobre carvão) em álcool etilico (100 mL) num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o éster. 113 A uma solução, mantida sob agitação, do éster (1 eq) em metanol (15 mL/g) adiciona-se NaOH aquoso 1 N (1,5 eq) e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 dias. Elimina-se o solvente por evaporação rotativa e partilha-se o residuo entre água e acetato de etilo. Arrefece- -se a mistura até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N até, aproximadamente, pH 2. Separa-se as duas camadas e lava-se a camada orgânica com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se a solução e concentra-se in vacuo para produzir o ácido desejado. A uma solução de ácido (1,75 eq) em THF (12 mL/g) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,8 mL, 5,8 mmol) seguida de DPPA (1 eq) . Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,2 eq) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando DCM/heptano (9:1) para produzir a ureia protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC (1 eq) em cloreto de metileno (5 mL/g) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (4 mL/g) . Após 10 minutos, retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a solução para dar dicloridrato_de_exo_1- [3- (8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Intermediário 15. 114
Intermediário 16
Dicloridrato de exo 1-[4-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3- ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia
Arrefece-se uma solução de 4-iodobenzoato de etilo (1 eq) em THF (2 mL/g) até -20 °C e adiciona-se, gota a gota, iPrMgCl 2 M/THF (1 eq) e deixa-se a reacção agitar durante 30 minutos. Adiciona-se então uma solução do Intermediário 10 (0,75) em THF (2 mL/g) enquanto se mantém a temperatura a -20 °C durante 1 hora. Retira-se o banho e deixa-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Partilha-se a reacção entre éter-NH4Cl aquoso. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O residuo é cromatografado sobre silica gel utilizando 30% de acetato de etilo/cloreto de metileno (1:4) para produzir o éster. Hidrogena-se uma mistura do éster (1 eq) e Pd(OH)2 a 20% (1 eq em peso, 20% sobre carvão) em álcool etílico (100 mL) num aparelho de Parr dum dia para o outro. Filtra-se a reacção através de celite e evapora-se à secura. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno para produzir o éster. A uma solução, mantida sob agitação, do éster (1 eq) em metanol (15 mL/g) adiciona-se NaOH aquoso 1 N (1,5 eq) e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 dias. Elimina-se o solvente por evaporação rotativa e partilha-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Arrefece-se a mistura até 0 °C e acidifica-se cuidadosamente com HC1 aquoso 1 N até aproximadamente pH 2. Separa-se as duas camadas e lava-se a camada orgânica com água, solução aquosa saturada de cloreto de 115 sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se a solução e concentra-se in vacuo para produzir o ácido desejado. A uma solução de ácido (1,75 eq) em THF (12 mL/g) à temperatura ambiente adiciona-se TEA (0,8 mL, 5,8 mmol) seguida de DPPA (1 eq) . Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se o 3-amino-4-terc-butil-2-tolilpirazole (1,2 eq) e aquece-se a reacção a refluxo dum dia para o outro. Arrefece-se a reacção e partilha-se entre éter-NH4Cl aquoso, e lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se então sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando DCM/heptano (9:1) para produzir a ureia protegida com BOC. Dissolve-se a ureia protegida com BOC (1 eq) em cloreto de metileno (5 mL/g) sob azoto a 0 °C e adiciona-se HC1 4 N em dioxano (4 mL/g) . Após 10 minutos, retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a reacção dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a solução para dar dicloridrato_de_exo_1- [4- (8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Intermediário 16. 116
Esquema 10: Sintese dos Intermediários Exo 14, 15 e 16
Intermediários 14, 15 e 16 a. i-propMgCl, THF, 3-iodobenzoato de etilo; b. Pd(0H)2, EtOH; c. MeOH, NaOH; d. DPPA, TEA, THF; e. 3-amino-5-t-butil-2-tolilpirazole, DCM; f. dioxano, HC1
Exemplo 1 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil]-ureia, Composto A218
Dissolve-se o Intermediário 1 (255 mg) e 5-terc-butil-2-[4- metilfenil]-2H-pirazole-isocianato (400 mg, preparado como em 117 J. Med. Chem. 45, 2994-3008, 2002) em cloreto de metileno (30 mL) e deixa-se agitar dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a reacção e dissolve-se numa pequena quantidade de cloreto de metileno e aplica-se numa coluna com 10 grama de silica gel que é eluida com acetato de etilo/heptano (1:1). Concentra-se as fracções contendo produto e recristaliza-se de acetato de etilo/heptano para dar 321 mg de 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-prazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A218, Exemplo 1. m/z LCMS M+1 610, TR=3, 71 minutos.
Esquema 11: Síntese do Exemplo 1
Exemplo 1
Intermediário 1 118
Exemplo 2 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil]-ureia, Composto AI 113
Dissolve-se o Intermediário 2 (70 mg) e 5-terc-butil-2-[4- metilfenil]-2H-pirazole-isocianato (90 mg) em cloreto de metileno (10 mL) e deixa-se agitar durante 36 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a reacção e dissolve-se numa pequena quantidade de cloreto de metileno e aplica-se numa coluna com 10 grama de sílica gel que é eluída com acetato de etilo para dar 115 mg de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1113, Exemplo 2. m/z LCMS M+1 610, TR=3,70 minutos.
Esquema 12: Síntese do Exemplo 2
119
Exemplo 3 1-(5-terc-butil-2-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A2 7 A uma solução, mantida sob agitação, de cloridrato de 4-metileno-piperidina (1,00 g, 8,12 mmol, JOC 66,2487-2492,2001) em 10 mL de diclorometano anidro à temperatura ambiente adiciona-se cloreto de 2,4-dimetoxibenzoílo (1,63 g, 8,12 mmol) e TEA (4 g, 40 mmol). Deixa-se a mistura reaccional agitar durante 16 horas. Elimina-se o diclorometano in vacuo e purifica-se o residuo resultante através de cromatografia sobre silica gel (95% de DCM, 5% de MeOH) para dar (2,4-dimetoxi-fenil)-(4-metileno-piperidin-l-il)-metanona. Rendimento: 1,62 g, 6,23 mmol. m/z (MS) M+1 261,01.
Faz-se reagir (2,4-dimetoxi-fenil)-(4-metileno-piperidin-l-il) -metanona (100 mg, 0,383 mmol) com uma solução de 9-BBN 0,5 M (0,766 mL, 0,383 mmol) e agita-se a 68 °C durante 1,5 horas.
Adiciona-se então a mistura reaccional a um frasquinho de 4 mL contendo m-bromoanilina (131 mg, 0,766 mmol), DMF (0,791 mL), H20 (0,075 mL) , K2C03 (63 mg, 0,456 mmol) e Pd (dppf) 2Cl2-CH2Cl2 (25 mg). Deixa-se então esta mistura reaccional agitar a 60 °C durante 16 horas. Esvazia-se então o conteúdo do frasco para água ajustada até pH 11. Extrai-se os orgânicos duas vezes com 50 mL de acetato de etilo, lava-se com bicarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Elimina-se os voláteis in vacuo e purifica-se o residuo oleoso via cromatografia de gradiente (40% AcOEt em heptano até 5% de MeOH em acetato de etilo) de 120 4-(3-amino-benzil)-piperidin-l-il]-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona. Rendimento: 10 mg, 0,028 mmol. m/z (MS) M+1 354,19.
Agita-se 4-(3-amino-benzil)-piperidin-l-il]-(2,4-dimetoxi-fenil ) -metanona (10 mg) e 5-terc-butil-2-[4-metilfenil]-2H-pirazole-isocianato (20 mg) em cloreto de metileno (10 mL) dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se a reacção e purifica-se numa coluna com 10 grama de sílica gel utilizando acetato de etilo/heptano (4:1) para dar 17 mg de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A27, Exemplo 3. LC/MS M+1 610, 305 TR=3,71 minutos.
Esquema 13: Síntese do Exemplo 3
a. cloreto de 2,4-dimetoxibenzoílo, DCM, TEA; Exemplo 3 b. i. 9-BBN, THF, ii. m-bromoanilina, Pd(dppf)2 DCM, K2CO3; c. isocianato, DCM. 121
Exemplo 4 e Exemplo 5 1-(5-terc-Butil-2-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2,4— dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1429, e 1-(5-terc-butil-2p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[8-(2,4-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A 1643 A uma solução, mantida sob agitação, de tropinona (10 g, 72 mmol) em 350 mL de DCE a 0 °C adicionou-se cloroformato de 1-cloroetilo (11,6 mL, 108 mmol). Aqueceu-se então a mistura reaccional a refluxo e agitou-se durante 16 horas. Após conclusão (TLC), eliminou-se os voláteis in vacuo e lavou-se o residuo castanho-escuro com éter e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e o produto originou um óleo castanho (Rendimento: 12,65 g, 54,7 mmol). Dissolveu-se o óleo castanho em 100 mL de MeOH e colocou-se em refluxo durante 2 horas. Após conclusão (TLC), eliminou-se o metanol in vacuo e dissolveu-se o residuo em éter. Filtrou-se as partículas sólidas e eliminou-se o éter sob pressão reduzida, tendo-se formado 8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona como um sólido bege (Rendimento: 5,0 g, 40 mmol). O produto foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
Arrefeceu-se uma mistura de cloridrato de 8-Aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ona (2,5 g, 20 mmol), TEA (4,2 mL, 30 mmol) e DMAP (cat.) em DCM (60 mL) (D O O O fl&gt; adicionou-se cloroformato de benzilo (4,3 mL, 30 mmol) e agitou-se durante 30 minutos, deixou-se então a reacção agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro. Extraiu-se a reacção com cloreto de amónio saturado, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a camada orgânica e 122 purificou-se sobre silica gel utilizando heptano/acetato de etilo (7:3) para dar 2,62 grama de 8-Aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona protegida com CBZ. A uma solução de brometo de benzilfosfónio (10,5 g, 24,3 mmol) em THF (65 mL) adicionou-se à temperatura ambiente t-butóxido de potássio (1 M em THF, 24,3 mL, 24,3 mmol). Agitou-se a reacção durante 30 minutos e adicionou-se a 8-Aza- biciclo[3.2 . 1]octan-3- ona protegida com CBZ (3,5 g, 13,4 mmol) em THF e aqueceu-se a reacção a refluxo durante 48 horas. Extraiu-se a mistura com cloreto de amónio saturado, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o orgânico e refez-se o resíduo em éter e filtrou-se o sólido que se formou e concentrou-se o filtrado até um óleo. Este foi purificado sobre sílica gel utilizando DCM para se obter 3,77 grama de produto como um óleo amarelo-claro. Dissolveu-se o óleo (1,93 g, 5,8 mmol) em etanol (30 mL) e adicionou-se Pd/C (20%, 500 mg) e hidrogenou-se a reacção a 50 PSI. Agitou-se a mistura dum dia para o outro e filtrou-se através de celite e concentrou-se. Purificou-se o resíduo sobre sílica gel utilizando DCM/MeOH/NH4OH (90:10:1) para dar 1 grama de 4-benzilnortropano. LCMS M+1 202, TR=2,914 minutos. A uma solução de 4-benzilnortropano (494 mg, 2,46 mmol) em TFA (1,84 mL) adicionou-se nitrato de amónio (207 mg, 2,58 mmol) a 0 °C. Deixou-se então que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro, concentrou-se em seguida a mistura e partilhou-se entre água e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se e purificou-se sobre sílica gel (90/10/1 DCM/MeOH, NH40H) para dar uma mistura de 4-benzilnortropano trifluoroacetamida substituído nas posições 2 e 4 com um grupo 123 nitro (127 mg, 0,37 mmol) ) . Eliminou-se o grupo trifluoroacetamida dissolvendo-o em metanol/água (5 mL, 1:1) seguida da adição de carbonato de potássio (102 mg, 0,75 mmol) e agitação dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se a reacção e partilhou-se entre água e acetato de etilo, extraiu-se então a camada orgânica com cloreto de amónio saturado. O produto estava em ambas as camadas que foram combinadas e concentradas à secura. Refez-se o resíduo em metanol e eliminou-se o sólidos e concentrou-se a camada de metanol para dar 90 mg de produto como uma mistura de 4-nitro- e 2-nitro-benzilnortropano. À mistura de 4-[4-nitrobenzil]nortropano e 4-[2-nitrobenzil]nortropano (117 mg, 0,47 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) adicionou-se TEA (0,07 mL), arrefeceu-se então a mistura até 0 °C após o que se adicionou cloreto de 2,4-dimetoxibenzoílo (100 mg, 0,55 mmol). Agitou-se a reacção dum dia para o outro à temperatura ambiente. Extraiu-se a reacção com cloreto de amónio saturado e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a solução e purificou-se sobre coluna de sílica gel (DCM/MeOH, NH4OH 95/5/1) para dar 108 mg de produto como uma mistura. Dissolveu-se este produto (108 mg) em metanol (10 mL) e adicionou-se 10% Pd/C (300 mg) seguida da adição de NaBH4 (100 mg). Após 60 minutos concentrou-se a reacção à secura. Dissolveu-se o resíduo em DCM e partilhou-se com água. Concentrou-se a camada orgânica e purificou-se os isómeros orto e para sobre coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo/metanol (95:5) para dar 50 mg de produto como uma mistura de regioisómeros. 124
Dissolveu-se a mistura de regioisómeros (50 mg) em DCM (5 mL) e adicionou-se 5-terc-butil-2-[4-metilfenil]-2H-pirazole-isocianato (33,5 mg, 0,13 mmol, JMC 45,2994-3008,2002) e agitou-se a reacção durante 2 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se a reacção com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrou-se o orgânico à secura para dar 50 mg de produto me bruto. Separou-se os regioisómeros numa HPLC preparativa para dar 29 mg de 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2,4-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1429; Exemplo 4 (LCMS M+1 636, TR=3,68) e 10 mg de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[8-(2,4-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1643, Exemplo 5 (LCMS M+1=636, TR=3,61). HPLC. 10-100% de B ao longo de 18 min, A=0,1% de TFA/H2O, B=CH3CN; coluna Cl8 RP Metachem Monochrome 10 micrómetros, 2 in x 15 cm. 70 mL/minuto ou 20 mL/minuto; 220 nm. 125
Esquema 14: Sintese dos Exemplo 4 e Exemplo 5
Exemplo 5 metanol; b. cloroformato de THF; d. Pd/C, H2; e, i. TFAA, de 2,4-dimetoxibenzoil, TEA,
Exemplo 4 a. i. cloroformato de 1-cloro-etilo, DCE, ii. benzilo, DMAP, TEA, DCM; c. Ph3PCH2PhBr, t-BuOK, nitrato de sódio, ii. MeOH, K2C03; f. cloreto DCM; g. Pd/C, MeOH, NaBH4; h. DCM. 126
Exemplo 6 1~{4-[8-(4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia. Composto A1441
Dissolve-se ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico (60 mg, 0,30 mmol) em DCM e adiciona-se cloridrato de 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (64 mg, 0,30 mmol) seguida da adição do Intermediário 3 (130 mg, 0,28 mmol). Agita-se a reacção à temperatura ambiente dum dia para o outro e concentra-se a reacção à secura e purifica-se numa coluna com 10 grama de silica gel utilizando acetato de etilo/heptano (35%/65%) para dar 60 mg de 1-{4-[8-(4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1441, Exemplo 6. m/z(LCMS) M+1=636, TR=3,47 minutos.
Esquema 15: Síntese do Exemplo 6
Intermediário 6 Exemplo 6 127
Exemplo 7
Processo Geral para a Formação de Amidas
Utiliza-se o seguinte processo para a preparação de determinadas amidas da presente invenção, i. e., nos casos em que X das Fórmulas (I) até (VI) é -C(0)-.
Pesar 0,125 mmol de resina de tetrafluorofenol (PL-TFP 009) para tubos de seringa em polipropileno com placa porosa. Adicionar 1 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) para dilatar a resina. Adicionar 0,250 mmol do ácido carboxilico apropriado e da N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC). Tapara e agitar num agitador de plataforma dum dia para o outro à temperatura ambiente. Utilizando uma caixa de vácuo de tipo &quot;luer lock&quot;, aspirar as águas-mães da reacção e lavar 3x com cada um de DMF e tetra-hidrofurano (THF), e lavagens alternadas de diclorometano (DCM) e metanol 3x, seguidas de uma lavagem com DCM e duas com DMF. Adicionar 1 mL de DMF e 0,075 mmol de um dos intermediários de amina seleccionados dos Intermediários 3 até 8 ou 11 até 16 à resina carregada com ácido. Tapar e agitar num agitador de plataforma dum dia para o outro a 50 °C. Recolher as águas-mães da reacção, lavar duas vezes com DCM, recolher ambas as lavagens. Adicionar trietilamina a 1% (TEA) em DCM, tapar e agitar durante aprox. 1 hora à temperatura ambiente num agitador de plataforma. Recolher esta lavagem e adicionar à colheita original. Secar num evaporador centrífugo Genevac. 128
Esquema 16: Formação Geral de Amidas
Os ácidos carboxílico apropriados, i. e. RcCOOH, que são utilizados no processo do Exemplo 7 para preparar compostos da invenção incluem: Ácido 3-dietilamino-benzóico; Ácido 4-(2-amino-etil)-benzóico; Ácido 4-(2-acetilamino-etil)benzóico; Ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7- carboxilico; Ácido 4-oxazol-5-il-benzóico; Ácido 2-hidroxi-6-metil-isonicotinico; Ácido (6-metoxi-benzofuran-3-il)-acético; Ácido (5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-acético; Ácido 4-propionil-benzóico; Ácido 4-(2-metil-alil)-benzóico; 129 Ácido 4-but-3-enil-benzóico; Ácido tereftalâmico; Ácido [5-(4-metoxi-fenil)-tiofen-2-il]-acético; Ácido 4-metil-tiofeno-3-carboxílico; Éster de 4-etilo do ácido 3-metil-tiofeno-2,4 dicarboxílico; Ácido 4-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-benzóico; Ácido 5-(2-trifluorometoxi-fenil)-furan-2-carboxilico; Ácido 2-metil-5-(piperidina-l-sulfonil)-furan-3 carboxilico; Ácido l-metil-lH-imidazole-4-carboxilico; Ácido 2-(4-metoxi-benzil)-tiazole-4-carboxilico; Ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazole-5-carboxilico; Ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico; Ácido 4-terc-butoximetil-benzóico; Ácido furan-3-il-acético; Ácido 5-metoxi-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico; Ácido (4-metil-6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piran-4-il) acético; Ácido 3-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico; Ácido 5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxilico; Ácido 3- (3-alil-tioureido)-benzóico; Ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilico; Ácido 3,5-difluoro-4-trifluorometil-benzóico; Ácido 2-metil-4-trifluorometoxi-benzóico; Ácido 2-metil-5-tiofen-2-il-furan-3-carboxílico; Ácido 4- (lH-pirazol-3-il)-benzóico; Ácido 4- (2H-tetrazol-5-il)-benzóico; Ácido 4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6 carboxilico; Ácido benzofuran-4-il-acético; Ácido quinoxalina-6-carboxilico; 130 Ácido 3-metil-isoxazole-4-carboxílico; Ácido 3-metoxi-tiofeno-2-carboxílico; Ácido 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-tiazole-4 carboxílico ; Ácido 4-metoxi-2-trifluorometil-benzóico ; Ácido 4-acetoximetil-benzóico; Ácido 5-metil-isoxazole-4-carboxílico; Ácido 3-butoxi-4-metoxi-benzóico; Ácido furan-2-il-acético; Ácido 2,2-difluoro-benzo[l,3]dioxole-5-carboxílico; Ácido 4-tiofen-2-il-benzóico; Ácido 4-fluoro-2-metoxi-benzóico ; Ácido 2-fluoro-4-metoxi-benzóico ; Ácido 1,3-dimetil-lH-pirazole-4-carboxílico ; Ácido 5-metoxi-l,2dimetil-lH-indole-3-carboxílico ; Ácido 4-(lH-imidazol-2-il)-benzóico; Ácido 4-(3,6-dioxo-ciclo-hexa-l,4-dienil)-benzóico; Ácido 5-metil-2-trifluorometil-furan-3-carboxílico; Ácido 3-piridin-3-il-propiónico; Ácido 5-amino-N-(2,3-di-hidroxi-propil)-isoftalâmico ; Ácido 3-amino-4-isopropenil-benzóico; Ácido 2-metil-imidazo[l,2-a]piridina-3-carboxílico; Ácido 3,4-bis-acetilamino-benzóico; Ácido 4- (2-oxo-propil)benzóico; Ácido 4-etoximetil-benzóico ; Ácido 4-difluorometoxi-benzóico ; Ácido 2-metil-5-fenil-furan-3-carboxílico ; Ácido 5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzóico; Ácido 3-acetilamino-5-metoxi-benzóico; Ácido lH-indazole-3-carboxílico; Ácido 3-metil-5-trifluorometil-isoxazole-4-carboxílico; Ácido 4-amino-3-trifluorometoxi-benzóico; 131 Ácido 3H-[l,2,3]triazole-4-carboxílico; Ácido 4-isobutil-benzóico; Ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-acético; Ácido 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico; Ácido 4-metil-2-piridin-4-il-tiazole-5-carboxilico; Ácido 4-metil-2-piridin-3-il-tiazole-5-carboxílico; Ácido 2-piridin-4-il-tiazole-4-carboxilico; Ácido 1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-carboxílico; Ácido 3,5-dimetil-lH-pirazole-4-carboxílico; Ácido 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzóico; Ácido 3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzóico; Ácido benzo[b]tiofen-4-il-acético; Ácido 4-guanidino-benzóico; Ácido 2-fluoro-4-propoxi-benzóico; Ácido 2-fluoro-4-isopropoxi-benzóico; Ácido (l-metil-lH-indol-3-il)-acético; Ácido 4-metil-2-pirazin-2-il-tiazole-5-carboxilico; Ácido benzotiazole-6-carboxilico; Ácido 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinico; Ácido 4-oxo-2-fenil-4H-cromeno-6-carboxilico; Ácido 4-etilamino-benzóico; Ácido 5-metoximetil-l-fenil-lH-[1,2,3]triazole-4 carboxilico; Ácido 2-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-2-il)-4-metil tiazole-5-carboxilico; Ácido 5-terc-butil-furan-2-carboxilico; Ácido 5-cloro-furan-2-carboxilico; Ácido 5-metil-furan-2-carboxilico; Ácido 2-metil-furan-3-carboxilico; Ácido 4-(3-metil-ureido)-benzóico; Ácido 4-metil-tiofeno-2-carboxilico; Ácido biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilico; 132 Ácido 2,6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carboxílico; Ácido 4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzóico; Ácido 4,5-dimetil-furan-2-carboxilico; Ácido 3-metanossulfonil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofeno-1 carboxilico; Ácido 2,3-di-hidro-benzofuran-5-carboxílico; Ácido 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-tiazole-4 carboxilico; Ácido 5-cloro-tiofeno-3-carboxilico; Ácido 4-cloro-tiofeno-2-carboxilico; Ácido (3,5-dimetil-fenil)-acético; Ácido indan-2-il-acético; Ácido lH-imidazole-4-carboxilico; Ácido 2,5-dimetil-furan-3-carboxilico; Ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxilico; Ácido 2,6-dimetoxi-nicotinico; Ácido 5,6-dicloro-nicotinico; Ácido (2-metil-lH-indol-3-il)-acético; Ácido 5-metil-pirazina-2-carboxilico; Ácido 5-cloro-4-metoxi-tiofeno-3-carboxilico; Ácido 4-metoxi-tiofeno-3-carboxilico; Ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carboxilico; Ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido metoxi-fenil-acético; Ácido 7-metoxi-benzofuran-2-carboxilico; Ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxilico; Ácido 3-tioureido-benzóico; Ácido (2,3-dimetoxi-fenil)-acético; Ácido 3- (4-fluoro-fenil)-propiónico; Ácido 4-etoxicarboniloxi-benzóico; Ácido 5-cloro-6-hidroxi-nicotínico; Ácido 2,4-dimetil-tiazole-5-carboxilico; 133 Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico; 4 - (2,2,2-trifluoro-acetil)-benzóico; (5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acético; 2- piridin-3-il-tiazole-4-carboxílico; (5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-acético; 4- oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzofuran-3-carboxilico; [1,2,3]tiadiazole-4-carboxílico ; 3,5-dimetil-isoxazole-4-carboxilico ; 5- metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazole-4-carboxílico; benzo[b]tiofen-3-il-acético ; benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; quino1ina-6-carboxílico ; 3- tiofen-2-il-propiónico; 2- (4-cloro-fenil)propiónico; furan-2-il-oxo-acético; 5- cloro-tiofeno-2-carboxílico; 3- (lH-benzoimidazol-2-il)propiónico; 2-acetilamino-propiónico ; 2-hidroxi-quinolina-4-carboxílico; 6- metil-piridina-2-carboxílico ; tetra-hidro-furan-2-carboxílico; 4- oxo-2-fenil-pentanóico; 2,2-dimetil-pentanóico; 4-cianometil-benzóico ; 4-carbamimidoil-benzóico ; 4-(2-hidroxi-etoxi)-benzóico; 4-metoxi-2-metil-benzóico; 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico; 4-hidroximetil-benzóico ; (3,5-dimetoxi-fenil)-acético; (2,4,6-trimetoxi-fenil)-acético; (2,3-dimetil-fenoxi)-acético; 134 Ácido 3-p-tolil-propiónico; Ácido 2,4,6-trimetoxi-benzóico; Ácido benzo[1,3]dioxol-5-il-acético; Ácido Hept-2-inóico; Ácido (4-metoxi-fenoxi)-acético; Ácido 2-metil-2-fenil-propiónico; Ácido 3-metil-furan-2-carboxilico; Ácido fenilamino-acético; Ácido 3-acetilamino-benzóico; Ácido 2-metil-nicotínico;
Cloridrato do ácido piridin-4-il-acético; Cloridrato do ácido piridin-3-il-acético; Cloridrato do ácido (lH-imidazol-4-il)-acético; Cloridrato do ácido dimetilamino-acético; Ácido quinoxalina-2-carboxílico; Ácido lH-benzotriazole-5-carboxilico; Ácido 3,6-dicloro-piridazina-4-carboxilico; Ácido 5-oxo-tetra-hidro-furan-2-carboxilico; Ácido lH-pirazole-4-carboxilico; Ácido 2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; Ácido (3,5-difluoro-fenil)acético; Ácido 4-aminometil-benzóico; Ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético; Ácido (2,4-difluoro-fenil)-acético; Éster dimetilico do ácido ftálico; Ácido (4-amino-fenil)-acético; Ácido (4-amino-benzoilamino)-acético; Ácido 3-amino-4-hidroxi-benzóico; Ácido isoquinolina-l-carboxilico; Ácido quinolina-4-carboxilico; Ácido quinolina-3-carboxilico; Ácido quinolina-2-carboxilico; 135 Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido 3-piperidin-l-il-propiónico ; isonicotínico; nicotínico; 6-amino-nicotínico; 2-amino-nicotínico; piridina-2-carboxílico; 6-cloro-nicotínico; 2- cloro-nicotínico; 3- amino-pirazina-2-carboxílico; pirazina-2-carboxílico; piperidina-4-carboxílico; 1H-indole-5-carboxílico; 3-(lH-indol-3-il)-propiónico; (lH-indol-3-il)-acético; (lH-indol-3-il)-oxo-acético; 1H-indole-3-carboxílico ; tiofen-3-il-acético; tiofeno-3-carboxílico; tiofen-2-il-acético; 5-metil-tiofeno-2-carboxílico ; furan-3-carboxílico; 3- furan-2-il-propiónico; 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico; (2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético; heptanóico; 5-oxo-5-fenil-pentanóico; 4- (4-metoxi-fenil)-butírico; 4-fenil-butírico; (4-metoxi-fenil)-acético; (4-fluoro-fenil)-acético; (3,4-dimetoxi-fenil)-acético; (3-metoxi-fenil)-acético; 136 Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Éster Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido (3 — fluoro-fenil)-acético; o-tolil-acético; (2-metoxi-fenil)acético; (2 — fluoro-fenil)-acético; metoxi-acético; fenoxi-acético; dimetilamino-acético ; (N-metil-guanidino)-acético; acetilamino-acético ; metoxi-fenil-acético; 2.2- dimetil-propiónico; ciclo-heptanocarboxilico ; naftalen-2-il-acético; naftalen-l-il-acético; furan-2-carboxilico; 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxilico; butirico; 4- (4 — fluoro-fenil)-4-oxo-butirico; monometilico do ácido succinico; 3-(2-metoxi-fenil)-propiónico; 3-fenil-propiónico; 3-fenoxi-propiónico; benzoilamino-acético; 2-fenil-propiónico; 2-οχο-3-fenil-propiónico; 2- oxo-propiónico; 3- (ciano-metil-metil)benzóico; 3,5-dimetoxi-benzóico ; 2.4- dimetoxi-benzóico; 2.3- dimetoxi-benzóico ; 1.2.3.4- tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilico; ciclo-hexil-acético; 137 Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido Ácido benzó Ácido Ácido Ácido Ácido 1-metil-ciclo-hexanocarboxílico ; ciclo-hexanocarboxílico; ciclopentil-acético ; 1-fenil-ciclopentanocarboxílico ; ciclopentanocarboxílico ; ciclobutanocarboxílico ; 1- metil-ciclopropanocarboxílico ; 3.5- bis-trifluorometil-benzóico ; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzóico; benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-2-carboxilico; [l,6]naftiridina-2-carboxílico; 2- metil-5-trifluorometil-oxazole-4-carboxílico; 4- (4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxilico; 2-trifluorometil-[l,8]naftiridina-3-carboxílico; 4-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxilico; 2- (4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzóico; 3- (4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)benzóico; 4- (4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzóico; 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acrílico; 2-fenil-5-trifluorometil-oxazole-4-carboxílico; 6-trifluorometil-nicotínico; 2- (4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilsulfanil)-benzóico; 3- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-benzóico; 2-trifluorometil-[l,6]naftiridina-3-carboxilico; 2-cloro-4-metanossulfonil-benzóico; 1H-índole-6-carboxílico; 3-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]- ico ; 2-metil-[l,6]naftiridina-3-carboxílico; [l,8]naftiridina-2-carboxílico; 4.5- di-hidro-benzo[b]tiofeno-6-carboxílico; 4.5- di-hidro-benzofuran-6-carboxílico; 138 Ácido 2,5-dimetil-oxazole-4-carboxílico; Ácido 1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carboxílico; Ácido 2-(4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-benzóico; Ácido 1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carboxílico; Ácido 4-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]- benzóico;
Hidrato do ácido lH-pirrole-3-carboxílico; Ácido 4-trifluorometil-nicotínico; Ácido 2-metil-[l,8]naftiridina-3-carboxílico; Ácido 5-metil-pirazina-2-carboxilico; Éster etilico do ácido 5-nitro-lH-indole-2-carboxilico; Ácido pirazina-2,5-dicarboxilico; Éster etilico do ácido furo[2,3-c]piridina-5-carboxilico; Ácido 2,4, 6-trimetil-benzóico; Ácido benzofuran-2-carboxílico; Ácido 2,5-dimetoxi-benzóico; Ácido (2,5-dimetoxi-fenil)-acético; Ácido 6-hidroxi-nicotinico; Ácido 3,4-dimetoxi-benzóico; e Ácido lH-benzoimidazole-5-carboxilico.
Exemplo 8
Formação de Sulfonamidas
Utiliza-se o seguinte processo para a preparação de determinadas sulfonamidas da presente invenção, i. e., em que X das Fórmulas (I) até (VI) é -S (0)2-·
Pesar 0,125 mmol de resina de tetrafluorofenol (PL-TFP 009) para tubos de seringa em polipropileno com placa porosa. 139
Adicionar 1 mL de DMF para dilatar a resina. Adicionar 0,250 mmol de um cloreto de sulfonilo apropriado e 0,500 mmol de N, N'-diisopropiletilamina. Tapar e agitar num agitador de plataforma dum dia para o outro à temperatura ambiente. Utilizando uma caixa de vácuo com &quot;luer lock&quot;, aspirar as águas-mães da reacção e lavar três vezes com cada um de DMF e TIF, e lavagens alternadas de DCM e metanol (três vezes), e seguida de uma lavagem com DCM e duas com DMF. Adicionar 1 mL de DMF e O, 075 mmol de um dos intermediários de amina seleccionados dos
Intermediários 3 até 8 ou 11 até 16 à resina carregada de sulfona. Tapar e agitar num agitador de plataforma dum dia para o outro a 50 °C. Recolher as águas-mães da reacção, lavar duas vezes com DCM, recolher ambas as lavagens. Adicionar trietilamina a 1% (TEA) em DCM, tapar e agitar aprox. 1 hora à temperatura ambiente num agitador de plataforma. Recolher esta lavagem e adicionar à colheita original. Secar num evaporador centrífugo Genevac.
Esquema 17: Formação Geral de Sulfonamidas
F msOjCi diisopropiletilamina dimetilformamida temperatura ambiente dum dia para o outro
Intermediário 3-8,11-16 dimetilformamida 50°C dum dia para o outro
O Cs' o
Os cloretos de sulfonilo apropriados, i. e. RsS02C1, que são utilizados para o processo do Exemplo 8 para preparar compostos da invenção incluem: 140
Cloreto de tiofeno-3-sulfonilo;
Cloreto de benzo[1,2,5]tiadiazole-5-sulfonilo;
Cloreto de 5-metil-isoxazole-4-sulfonilo;
Cloreto de 5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonilo;
Cloreto de 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonilo;
Cloreto de 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7 sulfonilo;
Cloreto de 2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonilo;
Cloreto de 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonilo; Cloreto de 5-isoxazol-5-il-furan-2-sulfonilo;
Cloreto de 5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonilo;
Cloreto de 1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfonilo;
Éster metílico do ácido 5-clorossulfonil-l-metil-lH pirrole-2-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-clorossulfonil-furan-2 carboxílico; Éster metílico do ácido 4-clorossulfonil-2,5-dimetil-furan 3-carboxílico;
Cloreto de 3-fluoro-4-metoxi-benzenossulfonilo;
Cloreto de 2-oxo-2H-cromeno-6-sulfonilo;
Cloreto de 4'-Metoxi-bifenil-3-sulfonilo;
Cloreto de 3-metoxi-benzenossulfonilo;
Cloreto de 1,2-dimetil-lH-imidazole-4-sulfonilo;
Cloreto de 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonilo; Cloreto de 5-[1,2,3]tiadiazol-4-il-tiofeno-2-sulfonilo; Cloreto de 6-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidro pirimidina-5-sulfonilo ;
Cloreto de isoquinolina-5-sulfonilo;
Cloreto de 4-metoxi-2,6-dimetil-benzenossulfonilo; Éster metílico do ácido 5-clorossulfonil-4-metoxi-tiofeno 3-carboxílico;
Cloreto de 3,4-difluoro-benzenossulfonilo; 141
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl És Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto ter me oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto oreto de 4-vinil-benzenossulfonilo; de 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilo; de benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonilo; de l-metil-lH-imidazole-4-sulfonilo; de benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonilo; de 2,2,5,7,8-+entametil-croman-6-sulfonilo de 2-cloro-4-fluoro-benzenossulfonilo; de 2,4-dicloro-benzenossulfonilo; de 3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonilo; de 3,4-dimetoxi-benzenossulfonilo; de 2-cloro-benzenossulfonilo; de 4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonilo; de 4-trifluorometoxi-benzenossulfonilo; de 3-fluoro-benzenossulfonilo; de 2-fluoro-benzenossulfonilo; de 3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonilo; de 3,4-dicloro-benzenossulfonilo; de 2,5-dimetoxi-benzenossulfonilo; de 3-trifluorometil-benzenossulfonilo; tílico do ácido 2-clorossulfonil-benzóico; de butano-l-sulfonilo; de etanossulfonilo; de 2-fenil-etenossulfonilo; de fenil-metanossulfonilo; de metanossulfonilo; de 4-metil-benzenossulfonilo; de 4-terc-butil-benzenossulfonilo; de 4-metoxi-benzenossulfonilo; de 4-acetilamino-benzenossulfonilo; de 4-cloro-benzenossulfonilo; de 4-fluoro-benzenossulfonilo; de 2,4,6-trimetil-benzenossulfonilo; 142
Cloreto Cloreto Cloreto Cloreto Cloreto Cloreto Cloreto Cloreto de 2,5-dicloro-benzenossulfonilo; de benzenossulfonilo; de quinolina-8-sulfonilo; de tiofeno-2-sulfonilo; de naftaleno-2-sulfonilo; de 5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonilo; de naftaleno-l-sulfonilo; e de 2-trifluorometoxi-benzenossulfonilo.
Exemplo 9
Preparação de Ureias
Utiliza-se o seguinte processo para a preparação de determinadas ureias da presente invenção, i. e., em que X das Fórmulas (I) até (VI) é -NHC(O)-.
Pesar 0,112 mmol de um dos intermediários amina seleccionados dos materiais de partida Intermediários 3 até 8 ou 11 até 16 para tubos Argonaut Quest em teflon com placa porosa. Dissolver em 5 mL de clorofórmio e tratar com 1,20 eq de um isocianato apropriado (0,135 mmol). Agitar dum dia para o outro à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionar 1,25 eq. de trisamina ligada a polimero (0,140 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Recolher as águas-mães da reacção, lavar com 5 mL de diclorometano, recolhendo ambas no mesmo frasco. Secar num evaporador centrífugo Genevac. 143
Esquema 18: Formação Geral de Ureias temperatura ambiente CHClj, dum dia para o outro
1) 1.2 eq R'NCO
Intermediário 3-8 ou 11-16 2) PS-trisamina CHCIg í. e.
Os isocianatos apropriados Í^NCO, que são utilizados no processo do Exemplo 9 para preparar compostos da invenção incluem: 2- (5-Isocianato-4-metil-tiazol-2-il)-pirazina; 4-Isocianato-2-fenil-tiazole; 4-Isocianato-5-metil-l-fenil-lH-pirazole; 3- Isocianato-2-metil-5-fenil-furano; 4- Isocianato-benzo[1,2,5]tiadiazole; 3-Isocianato-tiofeno; 6-Fluoro-8-isocianato-4H-benzo[1,3]dioxina; 5- Isocianato-2,3-di-hidro-benzofurano; 3- Isocianato-5-metil-2-trifluorometil-furano; 6- Isocianato-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina; 4- Isocianato-5-metil-3-fenil-isoxazole; 2- Cloro-4-isocianato-l-metoxi-benzeno; 5- Isocianato-benzo[1,3]dioxole; Éster metilico do ácido 4-isocianato-benzóico; 4-Isocianato-l,2-dimetoxi-benzeno; 3- Isocianato-piridina; l-Difluorometoxi-4-isocianato-benzeno; (4-Isocianato-fenil)-dimetil-amina; 4- Isocianato-3,5-dimetil-isoxazole; l-Isocianato-4-trifluorometoxi-benzeno; 144 1- (4-Isocianato-fenil)-etanona; Éster etílico do ácido 3-isocianato-benzóico; l-Isocianato-3,5-dimetoxi-benzeno; 5-Isocianato-l,2,3-trimetoxi-benzeno; l-Cloro-5-isocianato-2,4-dimetoxi-benzeno; 1- Isocianato-4-metoxi-2-metil-benzeno; 2- Isocianato-l,4-dimetoxi-benzeno; e l-Isocianato-2,4-dimetoxi-benzeno.
Exemplo 10 Formação de Cetonas
Utiliza-se o seguinte processo para a preparação de determinadas cetonas da presente invenção, i. e., em que X das Fórmulas (I) até (VI) é -(3(0)0¾-.
Pesar 0,112 mmol de um dos intermediários de amina seleccionado a partir dos manterias de partida Intermediários 3 até 8 ou 11 até 16 para tubos Argonaut Quest em teflon com placa porosa. Dissolver em 5 mL de clorofórmio e adicionar 1,20 eq. de diisopropilamina ligada a polímero (0,135 mmol). Tratar com 1,00 eq de um composto de alfa-halocarbonilo apropriado (0,112 mmol) e agitar dum dia para o outro a 50 °C sob atmosfera de azoto. Adicionar 1,25 eq. de trisamina ligada a polímero (0,140 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Recolher as águas-mães da reacção, lavar com 5 mL de diclorometano, recolhendo ambas no mesmo frasco. Secar num evaporador centrífugo Genevac. 145
Esquema 19: Formação Geral de Cetonas
Intermediário 3-8 ou 11-16 2)PS-trisamina σία3 1) l.OeqRKXDCHjBr ou RKXOJjCl CHOj, PS-DIEA S0°C dum dia para o outro
Os compostos de alfa-halocarbonilo apropriados, i. e. RkCOCH2Br ou RkCOCH2Cl, que são utilizados no processo do Exemplo 10 para preparar compostos da presente invenção incluem: 2-Bromo-l-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-etanona; Bromidrato de 2-bromo-l-piridin-4-il-etanona; 2-Bromo-l-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etanona; 2-Bromo-6-metoxi-indan-l-ona; 1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-bromo-etanona; 1- (5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-cloro-etanona; 2- Bromo-l-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-etanona; 2-Bromo-l-(4-metoxi-fenil)-propan-l-ona; 2-Bromo-l-(4-metanossulfonil-fenil)-etanona; 2- Bromo-l-(6-dimetilamino-naftalen-2-il)-etanona; 3- (2-Bromo-acetil)-7-dietilamino-cromen-2-ona; 1- Benzo[b]tiofen-3-il-2-bromo-etanona; 2- Bromo-l-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-etanona; 2-Bromo-l-(3-fenil-isoxazol-5-il)-etanona; Éster etílico do ácido 5-(2-bromo-acetil)-isoxazole-3-carboxílico; 6-(2-Bromo-acetil)-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona; 5-Bromo-6,7-di-hidro-5H-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ona; 146 2-Bromo-l-(4-dietilamino-fenil)-etanona; N- [4- (2-Cloro-acetil)-fenil]-metanossulfonamida; 2-Bromo-l-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona; 2-Bromo-l-dibenzofuran-2-il-etanona; 2-Bromo-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona; 1- Benzo[b]tiofen-3-il-2-cloro-etanona; 2- Bromo-l-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona; 2-Bromo-l-(4-difluorometoxi-fenil)-etanona;
Bromidrato de 2-bromo-l-piridin-3-il-etanona; 4 - (2-Cloro-acetil)-1,5-dimetil-2-fenil-1,2-di-hidro-pirazol-3-ona; 2-Bromo-l-(4-metoxi-fenil)-etanona; 2-Bromo-l-(3-metoxi-fenil)-etanona; 2-Bromo-l-(2,5-dimetoxi-fenil)-etanona; e 2-Bromo-l-(2,4-dimetoxi-fenil)-etanona.
Exemplo 11
Formação de Carbamatos MÉTODO A
Utiliza-se o seguinte processo para a preparação de determinados carbamatos da presente invenção, i. e., em que X das Fórmulas (I) até (VI) é -C(0)-, e A é tal que existe um oxigénio ligado directamente a X.
Dilata-se 50 mg de (4-bromometilfenoxi)metil-poliestireno (Novabiochem, 01-64-0186, 1,10 mmol/g) em 2,5 mL de dimetilformamida e trata-se com 5,0 equivalentes de diisopropiletilamina (48 μΐ.) , seguido de 1,0 equivalentes do 147
Intermediário amina 3 até 8 ou 11 até 16. Agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro, escoar o recipiente e lavar a resina com DMF (três vezes) , MeOH (duas vezes) e DCM (três vezes). Dilatar a resina em 2,5 mL de diclorometano e tratar com 0,9 equivalentes de um cloroformato apropriado. Agitar à temperatura ambiente dum dia para o outro, adicionar 1,0 equivalentes de tris-(2-aminoetil)amina-poliestireno (Novabiochem, 01-64-0170, 3,40 mmol/g) e agitar à temperatura ambiente durante quatro horas. Escoar o conteúdo do recipiente para um frasco e evaporar à secura.
Esquema 20: Formação Geral de Carbamatos, Método A
MÉTODO B
Pesar 0,104 mmol de um dos intermediários amina seleccionados a partir dos materiais de partida Intermediários 3 ou 4 para frascos de cintilação. Dissolver em 5 mL de diclorometano e 3,50 eq de N,N'-diisopropiletilamina(3, 64 mmol). Tratar com 1,00 eq de cloroformato (0,104 mmol) e agitar dum dia para o outro a temperatura ambiente. Verter o conteúdo do frasco para cartuchos de SPE contendo 2 g de silica. Colocar os cartuchos de SPE num Isco CombiFlash OptiXIO munido com colunas com 4 g de sílica e eluir com um gradiente linear de 10-100% de 148 num acetato de etilo-heptano. Secou-se as fracções apropriadas evaporador centrífugo Savant.
Esquema 21: Formação Geral de Carbamatos, Método B
Intermediário 3 ou 4
RfOCOCl DIEA, TA.CHjCIj
são para
Os cloroformatos apropriados, i. e. RfOCOCl, que utilizados no processo do Exemplo 11, MÉTODO A ou MÉTODO B, preparar compostos da invenção incluem:
Cloroformato de etilo Cloroformato de isobutilo Cloroformato de mentilo Cloroformato de benzilo Cloroformato de fenilo Cloroformato de 4-metilfenilo Cloroformato de 4-metoxifenilo Cloroformato de 2-metoxifenilo* Cloroformato de 4-metoxicarbonilfenilo Cloroformato de 1,1-dioxobenzo[b]tiofeno 149
Exemplo 12 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3{4-[1-(1-oxo-piridina-3-carbonil)-piperidina-4-ilmetil]-fenil}, Composto AI 645
Agitou-se à temperatura ambiente dum dia para o outro uma mistura do intermediário 4 (200 mg, 0,39 mmol) N-óxido do ácido nicotinico (64 mg, 0,46 mmol), TEA (1,84 mmol, 256 μΐ^ e EDCI (88 mg, 0,46 mmol) em DCM. Carregou-se a mistura reaccional numa coluna de silica gel (10 g) e eluiu-se inicialmente com acetato de etilo, depois com uma mistura de acetato de etilo e metanol (80/20, v/v) e depois com uma mistura de acetato de etilo e metanol (70/30, v/v) contendo 1% de hidróxido de amónio para dar 62 mg de 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{ 4-[1-(1-oxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI645, como um sólido bege.
Os compostos seguintes são preparados por métodos e processos essencialmente semelhantes aos descritos nos Exemplos acima, ou por métodos e processos conhecidos dos especialistas na técnica. Os compostos dos Exemplos descritos acima e os compostos que se seguem são formas de realização particularmente preferidas da presente invenção. 150
Na lista de compostos que se segue, os dados estão organizados do seguinte modo: nome do composto (quantidade sintetizada), fórmula molecular, peso molecular calculado, ião molecular observado, tipo de ião molecular observado e tempo de retenção de Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC) em minutos.
Os dados são recolhidos utilizando um cromatógrafo liquido-espectrómetro de massa utilizando um Micromass LCT com detector de tempo de voo, varrimento de m/z de 100-1000, utilizando ionização por electropulverização (ESI+) , com um HPLC Hewlett-Packard Series 1100 e detector evaporativo de dispersão de luz Sedex 75 (ELSD) a um comprimento de onda de 220 nm. As condições de HPLC são: utilização de uma coluna Synergi 2 μιη Hidro-RP 20 x 4,0 mm utilizando solventes de eluição de ácido fórmico a 0,1% em água (solvente A) e ácido fórmico a 0,1% em acetonitrilo (solvente B) , correndo um gradiente de 30%-90% de Solvente B no Solvente A ao longo de 3 minutos, depois 90%-100% de B ao longo dos dois minutos seguintes. 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil) -ureia (0,0215 g) , C37H45N504, 623, 80, 624,37, M+H, 4,07, Composto
Al; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((R)-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 004 g) , C32H39N504, 557,70, 558,32, M+H, 3,23, Composto A2; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((R) -2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia 151 (0,0036 g), C36H43N503, 593,77, 594,35, M+H, 3,95, Composto A3; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- ( (S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0205g), C36H43N503, 593,77, 594,37, M+H, 4,15, Composto A4; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil}-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0184 g) , C38H45N502, 603, 81, 604,39, M+H, 4,77, Composto A5; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [1-( [1,2,3]tiadiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0178 g) , C30H35N7O2S, 557,72, 558,28, M+H, 3,78,
Composto A6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-([1,6]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0075 g) , C36H39N702, 601,75, 602,35, M+H, 3,42,
Composto A7; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-([1,8]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0216 g) , C36H39N702, 601,75, 602,35, M+H, 3,27,
Composto A8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(3-tioureido-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N702S, 623,82, 624,35, M+H, 3,15, Composto A9; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3 - (3 —{1— [1- (4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0182 g) , C38H45N503, 619, 81, 620,38, M+H, 4,43, Composto A10; 1-(3 —{1—[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H- 152 pirazol-3-il)-ureia (0,0212 g) , C37H45BrlN802, 712,28, 713,35, M+H, 3,57, Composto All; 1-(3 —{1—[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,0074 g) , C37H45BrlN802, 712,28, 713,31, M+H, 4,62, Composto A12; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [1-(isoquinolina-l-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0125 g) , C37H40N6O2, 600,77, 601,32, M+H, 3,83, Composto A13; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,001 g), C35H47N502, 569,79, 570,39, M+H, 4,80, Composto A14; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1— [2 - (1-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0227 g) , C38H44N602, 616, 81, 617,34, M+H, 4,28, Composto A15; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0126 g) , C32H41N502, 527,71, 528,35, M+H, 4,05,
Composto A16; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-naftalen-l-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0108 g) , C39H43N502, 613, 81, 614,37, M+H, 4,40, Composto AI 7 ; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (1-fenil-ciclopentanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0098 g) , C39H47N502, 617, 84, 618,43, M+H, 3,47,
Composto AI8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,2 — difluoro-benzo[1,3]dioxole-5-carbonil)-piperidin-4- 153 ilmetil]-fenil}-ureia (0,0196 g), C35H37F2N504, 629, 71, 630,30, M+H, 4,30, Composto A19; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,2 — dimetil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H47N502, 557,78, 558,38, M+H, 4,67, Composto A20; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,3-dimetoxi-benzoil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0144 g), C36H43N504, 609,77, 610,35, M+H, 4,08, Composto A21; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{l-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0231 g), C37H45N504, 623,80, 624,37, M+H, 4,25, Composto A22 ; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1- [2 - (2,3-dimetil-fenoxi)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0227 g), C37H45N503, 607,80, 608,37, M+H, 4,72, Composto A2 3 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,4,6 — trimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0067 g), C37H45N505, 639,80, 640,36, M+H, 4,02, Composto A24; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,4, 6 — trimetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0043 g), C37H45N502, 591,80, 592,37, M+H, 4,65, Composto A25; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{1-[2 - (2,4-difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0113 g) , C35H39F2N502, 599,73, 600,32, M+H, 4,37,
Composto A26; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(2,4 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N504 (0,165 g) , 609, 77, 610,35, M+H, 4,10, Composto A2 7; 154 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1— (2,4 — dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0138 g) , C33H40N6O2S, 584,79, 585,31, M+H, 3,90,
Composto A2 8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,5-dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0158 g), C34H41N503, 567,73, 568,34, M+H, 4,08, Composto A2 9; (Tiofen-2-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1- carbonil)-2,5-dimetil-furan-3-sulfónico (0,0218 g), C39H46N605S2, 742,96, 743,32, M+H, 4,7, Composto A30; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2, 6-dimetoxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0204 g) , C35H42N604, 610,76, 611,34, M+H, 4,32,
Composto A31; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0018 g) , C36H39N702S, 633, 82, 634,31, M+H, 3,88, Composto A32; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2 - (4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0246 g) , C40H45N7O5, 703, 84, 704,36, M+H, 4,47, Composto A33; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0149 g) , C36H39N702S, 633, 82, 634,3 1, M+H, 3,68, Composto A34; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H42C1N502S, 667,27, 668,39, M+H, 3,90, Composto A35; 155 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0203 g) , C38H43N504, 633,79, 634,34, M+H, 4,28, Composto A36; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-trifluorometil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0091 g) , C37H38F3N702, 669, 75, 670,30, M+H, 3,92, Composto A37; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (2-trifluorometil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,018 g) , C37H38F3N702, 669, 75, 670,32, M+H, 3,82, Composto 38; 1—{3 —[1(2-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -ureia (0,0106 g) , C33H39N702, 565,72, 566, 33, M+H, 2,18, Composto A3 9; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0234 g), C35H40C1N5O4S, 661,25, 662,22, M+H, 3,68, Composto A40; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-6-metoxi-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0193 g) , C34H39C1N603, 615, 18, 615, 28, M+H, 4,45, Composto A41; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0155 g) , C33H37C1N602, 584,27, 585,27, M+H, 3,78,
Composto A42; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0118 g) , C35H40FN5O2, 581,74, 582,32, M+H, 4,30,
Composto A43; 156 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (2-furan-2-il-2-oxo-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37N504, 567,69, 568,30, M+H, 3,68, Composto A44; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(furan- 2- carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0139 g) , C32H37N503, 539,68, 540,30, M+H, 3,73, Composto A45; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(l-hept-2-inoil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia (0,0105 g) , C34H43N502, 553,75, 554,35, M+H, 4,68, Composto A46; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-hidroxi-6-metil-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0041 g) , C34H40N6O3, 580,73, 581,33, M+H, 2,87, Composto A47; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2-hidroxi-quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H40N6O3, 616,77, 617,34, M+H, 3,15, Composto A48; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (2-indan-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0219 g), C38H45N502, 603,81, 604,37, M+H, 4,77, Composto A4 9; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2 - (2-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0132 g), C36H43N503, 593,77, 594,35, M+H, 4,08, Composto A50 ; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (2-metil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0186 g) , C37H41N702, 615, 78, 616, 36, M+H, 3,37, Composto A51; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0144 g) , C33H39N503, 553, 71, 554,31, M+H, 4,05, Composto A52; 157 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0095 g) , C38H44N602, 616, 81, 617,37, M+H, 4,15,
Composto A53; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-metil-5-(piperidina-l-sulfonil)-furan-3-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0229 g) (0,0141 g) , C38H48N605S, 700,90, 701,36, M+H, 4,43, Composto A54; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2-metil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0141 g) , C33H37F3N603, 622, 69, 623,30, M+H, 4,20, Composto A55; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2-metil-5-fenil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0184 g) , C39H43N503, 629, 81, 630,35, M+H, 4,93, Composto A56; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2-metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0136 g) , C37H41N702, 615, 78, 616, 35, M+H, 3,15, Composto A57; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0089 g) , C36H41N702, 603, 77, 604,36, M+H, 2,65, Composto A58; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0127 g) , C34H40N6O2, 564,73, 565,34, M+H, 2,78,
Composto A59; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-naftalen-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C39H43N502, 613,81, 614,36, M+H, 4,42, Composto A60; 158 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-fenil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H39F3N603, 684,76, 685,31, M+H, 4.67, Composto A61; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-oxo- 2- fenil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H45N503, 619,81, 620,37, M+H, 4,18, Composto A62; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N502, 577,77, 578,36, M+H, 4,25, Composto A63; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0127 g) , C32H37N702, 551, 69, 552,32, M+H, 3,52, Composto A64 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(quinoxalina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H39N702, 601,75, 602,33, M+H, 4,22, Composto A65; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0159 g) , C32H41N503, 543,71, 544,34, M+H, 3,62, Composto A 6 6 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-ilsulfanil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C40H45N7O4S, 719,91, 720,35, M+H, 4.67, Composto A67; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-(3 —{1—[2-(3,4-difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H39F2N502, 599,73, 600,32, M+H, 4,30, Composto A68; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil) -ureia (0,0172 g) , C37H45N504, 623, 80, 624,36, M+H, 3,90, Composto A 6 9 ; 159 1—{3—[1—(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,0122 g) , C36H41N504, 607,76, 608,33, M+H, 4,08,
Composto A7 0; 1-{3-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C36H37F6N502, 685,72, 686,32, M+H, 3,30, Composto A71; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H39F2N502, 599,73, 600,32, M+H, 4,20, Composto A72; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(3, 5 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0148 g), C36H43N504, 609,77, 610,35, M+H, 4,23, Composto A73; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{1—[2—(3, 5 — dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N504, 623,80, 624,37, M+H, 4,20, Composto A74; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3—{3—[1—(3, 5 — dimetil-lH-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H41N702, 567,74, 568,36, M+H, 3,08,
Composto A75; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(3, 5 — dimetil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H40N6O3, 568,72, 569,33, M+H, 3,78, Composto A76; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1-[2-(3, 5-dimetil-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N502, 591,80, 592,37, M+H, 4,72, Composto A77; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H39F4N503, 665,73, 666,32, M+H, 4,45,
Composto A78; 160 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0179 g) , C37H42N602, 602,78, 603,35, M+H, 4,07,
Composto A79; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(2,2 — difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acriloil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H39F2N504, 655,75, 656,31, M+H, 4,85, Composto A80; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-furan-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0193 g) , C34H41N503, 567,73, 568,34, M+H, 4,22, Composto A81 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0173 g) , C37H45N503, 607,80, 608,37, M+H, 4,55, Composto A82; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-tiofen-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0199 g) , C34H41N502S, 583, 80, 584,32, M+H, 4,42,
Composto A83; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiril]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H42FN503, 623,77, 624,34, M+H, 4,33, Composto A8 4; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H42FN502, 595,76, 596,35, M+H, 4,5, Composto A85; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-p-tolil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H45N502, 591,80, 592,37, M+H, 4,73, Composto A86; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-metanossulfonil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carbonil)- 161 piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H43N504S2, 685,28, 686,27, M+H, 3,95, Composto A87; N- [3- (4 — {3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-acetamida (0,0057 g) , C36H42N603, 606, 33, 607,33, M+H, 3,30, Composto A8 8; 1—{3 —[1-(3-Amino-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C32H38N802, 566, 31, 567,34, M+H, 3,25, Composto A89; 1—{3 —[1-(3-Butoxi-4-metoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C39H49N504, 651,38, 652,36, M+H, 4,43, Composto A90; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(3-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H40FN5O2, 581,32, 582,34, M+H, 4,08, Composto A91; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0183 g) , C32H37N503, 539,29, 540,26, M+H, 3,70, Composto A92; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-1H-indol-3-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H44N602, 616,35, 617,35, M+H, 4,03, Composto A93; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H43N503, 593,34, 594,31, M+H, 4,07, Composto A94; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0183 g) , C33H39N503, 553,31, 590,34, M+H, 3,45, Composto A95 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-metil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H38N603, 554,30, 555,32, M+H, 3,73, Composto A96; 162 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(3-fenoxi-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N503, 593,34, 594,35, M+H, 4,43, Composto A97; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-piridin-3-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H42N602, 578,34, 579,36, M+H, 2,35, Composto A98; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0141 g) , C32H37N502S, 555,27, 556, 25, M+H, 3,92,
Composto A99; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C40H45N7O5, 703,35, 704,33, M+H, 4,32,
Composto A100; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3a,4,5,7a-tetra-hidro-benzofuran-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H41N503, 591,76, 592,30, M+H, 4,20, Composto A101; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4,5-di-hidro-benzo[b]tiofeno-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0158 g) , C36H41N502S, 607,30, 608,28, M+H, 4,38, Composto A102; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1—(4,5 — dimetil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N503, 567,32, 568,34, M+H, 4,26, Composto AI 0 3; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-(3 —{1—[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H39F4N503, 665,30, 666,27, M+H, 4,26,
Composto AI04/ 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}- 163 ureia, C36H39N702S, 633,29, 634,31, M+H, 4,00, Composto AI 0 5; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0166 g) , C37H40N6O3, 616, 32, 617,29, M+H, 3,85, Composto AI 0 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-tiofen-2-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H41N502S, 631,30, 632,32, M+H, 4,78, Composto A107; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[4-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H40C1N5O2S, 665,26, 666,27, M+H, 3,50,
Composto A108; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 — {1—[4-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H47N503, 621,37, 622,38, M+H, 4,35, Composto A109; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[4-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C39H43N503S, 661,31, 662,33, M+H, 4,80,
Composto A110; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-difluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0165 g) , C35H39F2N503, 615,30, 616, 32, M+H, 4,25,
Composto Alll; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-etilamino-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H44N602, 592,35, 593,38, M+H, 3,85, Composto A112; 1—{3 —[1-(4-terc-Butoximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C39H49N503, 635,38, 636,39, M+H, 4,53, Composto A113; 1—{3 —[1-(4-Amino-3-trifluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- 164 ureia (0,014 g) , C35H39F3N603, 648,30, 649,28, M+H, 3,95,
Composto AI 14; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-oxo-5-fenil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H45N503, 619,35, 620,36, M+H, 4,10, Composto A115; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H42C1N502, 611,30, 612,31, M+H, 4,77, Composto A116; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2 - (4-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H40FN5O2, 581,32, 582,33, M+H, 4,27,, Composto A117; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (4-hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0098 g), C35H41N503, 579,32, 580,32, M+H, 3,25, Composto AI 18 ; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (4-isobutil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H47N502, 605,37, 606,42, M+H, 3,47, Composto A119; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (4-metoxi-2-metil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0094 g) , C36H43N503, 593, 34, 594,35, M+H, 4,20, Composto A12 0; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4-metoxi-fenoxi)acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0243g), C36H43N504, 609, 33, 610,34, M+H, 3,92, Composto A121; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0151 g) , C36H43N503, 593, 34, 594,35, M+H, 4,17, Composto AI 2 2 ; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}- 165 ureia (0,0163 g) , C33H39N503S, 585,28, 586, 28, M+H, 3,88,
Composto A123; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-fenil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H45N502, 591,36, 592,36, M+H, 4,43, Composto A124; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1H-pirazole-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H37N702, 539,30, 540,32, M+H, 2,92, Composto A125; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0186 g) , C34H37F3N602, 618,29, 619, 31, M+H, 3,95, Composto A126; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-[3-(1 — { 4 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C41H48N802, 684,39, 685,42, M+H, 4,10, Composto A127; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5, 6-dicloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H36C12N602, 618,23,619,24, M+H, 4,40, Composto AI 2 8 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-cloro-6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C1N603, 600,26, 601,28, M+H, 3,00,
Composto A129; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H40C1N5O2S, 653,26, 654,27, M+H, 4,63,
Composto A130; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0108 g) , C32H36C1N502S, 589, 23, 590,24, M+H, 4,62,
Composto A131; 166 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[5-metoxi-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0214 g) , C37H42F3N504, 677,32, 678,29, M+H, 4,18, Composto A132; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H41N504, 619,32, 620,32, M+H, 4,55, Composto A133; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H43N702, 629,35, 630,36, M+H, 4,15,
Composto A134; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38F3N503, 621,29, 622,27, M+H, 3,12, Composto A135; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H42N802, 630,34, 631,33, M+H, 3,37, Composto A136; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0153 g) , C33H39N502S, 569,28, 570,28, M+H, 3,08,
Composto A137; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H42N603, 630,33, 631,33, M+H, 3,02,
Composto A138; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(5-metil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H38N603, 554,30, 555,30, M+H, 2,72, Composto A13 9; 167 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0192 g) , C33H39N702, 565, 32, 566, 31, M+H, 2,65,
Composto A14 0; l-{3-[l-(Biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C35H43N502, 565,34, 566,35, M+H, 3,30, Composto AI 41; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-(3 —{1—[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-3-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H39F3N603, 648,30, 649,24, M+H, 3,10, Composto A142; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(6-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H37F3N602, 618,29, 619,26, M+H, 2,93,
Composto A143; 1—{3 —[1-(6-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0, 0089 g) , C33H39N702, 565,32, 566, 33, M+H, 1,97, Composto AI 4 4; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3 —{3 —[1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C1N602, 584,27, 585,23, M+H, 2,85, Composto A145; 1- (5-tert,-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0161 g) , C34H40N6O2, 564,32, 565,29, M+H, 2,72,
Composto A146; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(7-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H41N504, 619,32, 620,29, M+H, 3,18, Composto AI 4 7; 168 Éster de 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-benzilo do ácido acético (0,0197 g) , C37H43N504, 621,33, 622,31, M+H, 2,85,
Composto A148; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1(2-metil- 2- fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0085 g) , C37H45N502, 591,36, 592,35, M+H, 3,42, Composto AI 4 9; 1 — {3 —[1-(Benzotiazole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0, 0047 g) , C35H38N602S, 606,28, 607,28, M+H, 2,83,
Composto A150; 1—{3 —[1-(lH-Benzotriazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C34H38N802, 590,31, 591,33, M+H, 2,40, Composto A151; 1—{3 —[1-(Benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C36H39N502S, 605,28, 606,28, M+H, 3,25, Composto A152; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-[1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H41N503, 591,32, 592,31, M+H, 2,95, Composto AI 53; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzofuran-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0205 g) , C36H41N504, 607,32, 608,31, M+H, 2,67, Composto A154; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(1-butiril-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C31H41N502, 515,33, 516,30, M+H, 2,92, Composto A155; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3- (1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C32H41N502, 527,33, 528,31, M+H, 2,98, Composto A156; 169 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(1-ciclo-hexanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C34H45N502, 555,36, 556,37, M+H, 3,27, Composto A157; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-ciclo-hexil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H47N502, 569,37, 570,37, M+H, 3,35, Composto A158; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(1-ciclopentanocarbonil-piperidin+ilmetil)-fenil]-ureia, C33H43N502, 541,34, 542,32, M+H, 3,15, Composto A159; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-ciclopentil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H45N502, 555,36, 556,35, M+H, 3,23, Composto A160; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0083 g) , C32H40N6O3, 556, 32, 557,36, M+H, 2,18, Composto AI 61 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(1-heptanoil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C34H47N502, 557,37, 558,35, M+H, 3,38, Composto A162; N- [2- (4 — {3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida (0,0165 g) , C36H42N603, 606, 33, 607,31, M+H, 2,72, Composto AI 63; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C32H39N704, 585,31, 586,27, M+H, 2,35,
Composto AI 64; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N502, 577,34, 578,33, M+H, 3,40, Composto A165; 1—{3 —[1-(Benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H- 170 pirazol-3-il)-ureia, C37H39N702S, 645,83, 646,26, M+H, 3,55, Composto A166; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1H-indazole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0118 g) , C35H39N702, 589, 32, 590,27, M+H,3,03, Composto AI 67 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-1H-indol-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0121 g), C37H42N602, 602,34, 603,30, M+H, 3,10, Composto AI 68; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0111 g) , C33H38N602, 550,30, 551,27, M+H, 2,63, Composto AI 7 0; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-((S)-2,6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0081 g) , C32H39N704, 585, 31, 586,26, M+H, 2,28, Composto A171; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-[1-((S) -5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0122 g) , C32H40N6O3, 556, 32, 557,27, M+H, 4,70,
Composto A161A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0181 g), C30H39N5O3, 517,30, 518,25, M+H, 2,72, Composto A173; Éster metilico do ácido 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-4-oxo-butirico (0,0142 g) , C32H41N504, 559, 31, 560,25, M+H, 2,88, Composto A174; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2- dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H42N602, 530,34, 531,31, M+H, 1,97, Composto A175; 171 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C40H46N8O2, 670,37, 671,34, M+H, 3,43,
Composto A176; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(1 — {3 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C41H48N802, 684,39, 685,35, M+H, 3,35, Composto A177; N- [2- (4 — {3 — [3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil] -acetamida, C32H42N603, 558,33, 559,27, M+H, 2,53, Composto A17 8 ; N- [2 - (4 —{3 —[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida (0,0158 g), C31H40N6O3, 544,32, 545,26, M+H, 2,40, Composto A17 9; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-fenilamino-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H42N602, 578,34, 579,29, M+H, 3,35, Composto A180; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,017 g) , C33H38N602, 550,30, 551,25, M+H, 2,73, Composto AI 81 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2-o-tolil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0199 g), C36H43N502, 577,34, 578,29, M+H, 3,37, Composto A182; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (2-fenoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N503, 579,32, 580,25, M+H, 3,25, Composto A183; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [1-(quinolina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia 172 (0,023 g) , C37H40N6O2, 600,32, 601,28, M+H, 3,23, Composto AI 84; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H40N6O2, 600,32, 601,28, M+H, 3,17, Composto A185; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0223 g) , C37H40N6O2, 600,32, 601,29, M+H, 3,00, Composto AI 8 6; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [1-(quinolina-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H40N6O2, 600,32, 601,28, M+H, 2,88, Composto A187; 1-{3-[1-(2-Benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C37H41N502S, 619,30, 620,24, M+H, 3,17, Composto AI 8 8 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0065 g) , C33H39N502S, 569,28, 570,22, M+H, 3,23,
Composto A189; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-tiofen-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0194 g) , C33H39N502S, 569,28, 570,22, M+H, 3,23,
Composto AI 90; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N504, 623,35, 624,35, M+H, 3,28, Composto A191; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((R) -5-oxo-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (13 mg), C32H39N504, 557,30, 558,34, M+H, 3,67, Composto AI92/ 173 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0197 g) , C36H43N503, 593,34, 594,34, M+H, 3,18, Composto AI 93; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0129 g) , C36H43N503, 593,34, 594,34, M+H, 3,18, Composto AI 94; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0184 g) , C38H45N502, 603,36, 604,36, M+H, 3,62, Composto A195; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-( [1,2,3]tiadiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,021 g) , C30H35N7O2S, 557,26, 558,26, M+H, 2,93,
Composto A196; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-([1,6]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0071 g) , C36H39N702, 601,32, 602,35, M+H, 2,92,
Composto AI 97; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-([1,8]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H39N702, 601,32, 602,34, M+H, 2,70, Composto AI 98; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-tioureido-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N702S, 623,30, 624,35, M+H, 2,63, Composto A199; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H45N503, 619,35, 620,38, M+H, 3,38,
Composto A200; 174 1- (4 —{1— [1- (5-Bromo-piriridin-2-il)-piperidina-3-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C37H45BrlN802, 712,28, 713,35, M+H, 3,97, Composto A201; 1-(4 —{1—[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C37H45BrlN802, 712,28, 713,35, M+H, 3,83, Composto A202; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(isoquinolina-l-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H40N6O2, 600,32, 601,37, M+H, 3,24, Composto A2 0 3; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H47N502, 569,37, 570,41, M+H, 3,83, Composto A2 0 4; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3(4 —{1—[2-(1-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil) -ureia, C38H44N602, 616,35, 617,37, M+H, 3,85, Composto A2 0 5; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0123 g) , C32H41N502, 527,33, 528,34, M+H, 3,15,
Composto A206; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-naftalen-l-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C39H43N502, 613,34, 614,35, M+H, 3,65, Composto A207; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1-fenil-ciclopentanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C39H47N502, 617,37, 618,37, M+H, 3,97, Composto A2 0 8; 175 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il}3-{4-[1-(3-piperidin-l-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H48N602, 584,38, 585,41, M+H, 2,27, Composto A209; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (2,2 — difluoro-benzo[1,3]dioxole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H37F2N504, 629,28, 630,26, M+H, 3,60, Composto A210; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1- (2,2 — dimetil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H47N502, 557,37, 558,40, M+H, 6,49, Composto A211; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1— (2,3 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0187 g), C36H43N504, 609,33, 610,33, M+H, 3,12, Composto A212; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[2 - (2,3-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0188 g) , C37H45N504, 623, 35, 624,33, M+H, 3,23, Composto A213; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1-[2-(2,3-dimetil-fenoxi)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N503, 607,35, 608,33, M+H, 3,58, Composto A214; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,4, 6 — trimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0059 g) , C37H45N505, 639, 34, 640,35, M+H, 3,15, Composto A215; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,4, 6 — trimetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (11 mg), C37H45N502, 591,36, 592,37, M+H, 3,6, Composto A216; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{1—[2—(2,4 — difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,013 g) , C35H39F2N502, 599,31, 600,31, M+H, 3,32,
Composto A217; 176 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1— (2,4 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,121 g), C36H43N504, 609,33, 610,33, M+H, 3,17, Composto A218; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1— (2,4 — dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0167 g) , C33H40N6O2S, 584,29, 585, 31, M+H, 3,08,
Composto A219; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,5 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0224 g), C36H43N504, 609,33, 610,34, M+H, 3,17, Composto A220; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N504, 623,35, 624,38, M+H, 3,28, Composto A221; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4 — [1— (2,5 — dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0157 g) , C34H41N503, 567,32, 568,33, M+H, 3,33, Composto A222; (Tiofen-2-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1- carbonil)-2,5-dimetil-furan-3-sulfónico, C39H46N605S2, 742,30, 743,33, M+H, 3,52, Composto A223; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2,6-dimetoxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0166 g) , C35H42N604, 610,33, 611,35, M+H, 3,30,
Composto A224; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) 3 — { 4 —[1-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0186 g), C36H39N702S, 633,29, 634,33, M+H, 3,18, Composto A225; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}- 177 fenil)-ureia, C40H45N7O5, 703,35, 704,38, M+H, 3,38,
Composto A226; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0291g), C36H39N702S, 633,29, 634,33, M+H, 2,95, Composto A227; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H43N504, 633,33, 634,36, M+H, 3,35,
Composto A228; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-trifluorometil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H38F3N702, 669,30, 670,36, M+H, 3,18, Composto A229; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2 — trifluorometil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H38F3N702, 669,30, 670,34, M+H, 2,97, Composto A230; 1-{4 - [1- (2-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3 - (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,0138 g) , C33H39N702, 565,32, 566, 37, M+H, 2,10, Composto A231; 1—{4 — [1- (Benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,017 g) , C36H39N503, 589,31, 590,32, M+H, 3,50, Composto A232; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0178 g), C35H40C1N5O4S, 661,25, 662,28, M+H, 3,05, Composto A233; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-cloro-6-metoxi-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]- 178 fenil}-ureia, C34H39C1N603, 614,28, 615,29, M+H, 3,40
Composto A234; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0194 g) , C33H37C1N602, 584,27, 585,28, M+H, 2,95
Composto A235; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0128 g) , C35H40FN5O2, 581,32, 582,32, M+H, 3,30
Composto A236; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(furan- 2- carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0047 g) C32H37N503, 539,29, 540,30, M+H, 3,13, Composto A237; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(l-hept-2-inoil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia (0,0202 g) C34H43N502, 553,34, 554,35, M+H, 3,55, Composto A238; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-hidroxi-6-metil-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H40N6O3, 580,32, 581,32, M+H, 2,42
Composto A239; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-hidroxi-quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0097 g) , C37H40N6O3, 616, 32, 617,33, M+H, 2,78
Composto A240; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-indan-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H45N502, 603,36, 604,34, M+H, 3,62, Composto A241; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H43N503, 593,34, 594,32, M+H, 3,32, Composto A242; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1-(2-metil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]- fenil}-ureia (0,0169 g) , C37H41N702, 615,33, 616, 34, M+H, 2,82, Composto A243; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (2-metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0136 g) , C33H39N503, 553,31, 554,28, M+H, 3,15, Composto A244; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H44N602, 616,35, 617,35, M+H, 3,22, Composto A245; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-metil-5-(piperidina-l-sulfonil)-furan-3-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H48N605S, 700,34, 701,32, M+H, 3,38, Composto A246; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1-(2-metil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37F3N603, 622,29, 623,26, M+H, 3,23, Composto A247; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-[1-(2-metil-5-fenil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C39H43N503, 629,34, 630,31, M+H, 3,82,
Composto A248; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0237 g) , C37H41N702, 615, 33, 616, 34, M+H, 2,70, Composto A249; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H41N702, 603,33, 604,35, M+H, 2,25, Composto A250; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}- 180 ureia (0, 0061 g) , C34H40N6O2, 564,32, 565,34, M+H, 2,48,
Composto A251; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-naftalen-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C39H43N502, 613,34, 614,33, M+H, 3,55, Composto A252; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-fenil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H39F3N603, 684,30, 685,30, M+H, 3,87, Composto A253; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-oxo- 2- fenil-pentanoil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0115g), C38H45N503, 619,35, 620,35, M+H, 3,23, Composto A254; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N502, 577,34, 578,34, M+H, 3,63, Composto A255; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0172 g) , C32H37N702, 551,30, 552,28, M+H, 2,77, Composto A2 5 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinoxalina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0237 g) , C36H39N702, 601,32, 602,28, M+H, 3,27, Composto A257; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0167 g) , C32H41N503, 543,32, 544,30, M+H, 2,95, Composto A2 5 8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-ilsulfanil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C40H45N7O4S, 719,33, 720,29, M+H, 3,53, Composto A259; 181 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4 — {1— [2 — (3,4 — difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H39F2N502, 599, 31, 600,27, M+H, 3,33, Composto A260; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1— (3,4 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0171 g), C36H43N504, 609,33, 610,29, M+H, 3,12, Composto A261; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3— (4—{1—[2 — (3,4 — dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0226 g) , C37H45N504, 623, 35, 624,32, M+H, 3,17, Composto A2 62; 1-{4-[1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,0213 g) , C36H41N504, 607,32, 608,29, M+H, 3,15,
Composto A263; 1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C36H37F6N502, 685,29, 686,25, M+H, 3,82, Composto A2 64; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1— [2 - (3,5-difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H39F2N502, 599, 31, 600,03, M+H, 3,35, Composto A265; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1— (3,5 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,018 g), C36H43N504, 609,33, 610,29, M+H, 3,38, Composto A266; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1-[2-(3, 5-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N504, 623,35, 624,30, M+H, 3,23, Composto A267; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(3,5-dimetil-lH-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H41N702, 567,33, 568,37, M+H, 2,97,
Composto A268; 182 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1— (3,5 — dimetil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H40N6O3, 568,32, 569,29, M+H, 2,97, Composto A269; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il}3-(4 —{1—[2-(3,5-dimetil-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N502, 591,36, 592,32, M+H, 3,58, Composto A270; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(4 — {1—[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H39F4N503, 665,30, 666,26, M+H, 3,42,
Composto A271; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(4 — {1—[3-(ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0199 g) , C37H42N602, 602,34, 603,29, M+H, 3,15,
Composto A272; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acriloil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H39F2N504, 655,30, 656,26, M+H, 3,67, Composto A273; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-furan-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0196 g) , C34H41N503, 567,32, 568,29, M+H, 3,23, Composto A2 7 4; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N503, 607,35, 608,33, M+H, 3,48, Composto A275; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-tiofen-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N502S, 583,2980976, 584,25, M+H, 3,72, Composto A276; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiril]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)- 183 ureia, C377H42FN503, 623,3271688, 624,28, M+H, 3,67,
Composto A277; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H42FN502, 595,3322541, 596,28, M+H, 3,77, Composto A278; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-p-tolil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H45N502, 591,357326, 592,33, M+H, 3,83, Composto A279; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-metanossulfonil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H43N504S2, 685,2756488, 686,22, M+H, 3,58, Composto A280; N- [3 - (4-{4-[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-acetamida, C36H42N603, 606,3318395, 607,30, M+H, 3,20, Composto A281; 1-{4-[1-(3-Amino-4-hidroxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C34H40N6O3, 580,3161894, 581,33, M+H, 2,27, Composto A282; 1 — {4 —[1-(3-Amino-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,0133 g) , C32H38N802, 566, 3117728, 567,27, M+H, 3,23,
Composto A283; 1 — {4 —[1-(3-Butoxi-4-metoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C39H49N504, 651,3784554, 652,31, M+H, 3,82, Composto A284; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-(1-[2-(3-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H40FN5O2, 581,3166041, 582,28, M+H, 3,63, Composto A285; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,019 g) , C32H37N503, 539,2896403, 540,25, M+H, 3,43, Composto A286; 184 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(3-1Η-indol-3-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H44N602, 616,352575, 617,33, M+H, 3,63, Composto A287; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0224 g) , C36H43N503, 593,3365906, 594,32, M+H, 3,55,
Composto A288; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (3-metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0117 g) , C33H39N503, 553,3052904, 554,26, M+H, 3,63,
Composto A289; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (3-metil-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0207 g) , C37H41N503, 603,3209405, 604,30, M+H, 3,87, Composto A290; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (3-metil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H38N603, 554,3005394, 555,28, M+H, 3,30, Composto A2 91; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-fenoxi-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,017 g) , C36H43N503, 593, 3365906, 594, 31, M+H, 3,67, Composto A2 92; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (3-piridin-3-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H42N602, 578,3369249, 579,36, M+H, 2,75, Composto A293; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0139 g) , C32H37N502S, 555,2667975, 556,23, M+H, 3,50,
Composto A294; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}- 185 fenil)-ureia, C40H45N7O5, 703,3482179, 704,30, M+H, 3,72,
Composto A2 95; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3a,4,5,7a-tetra-hidro-benzofuran-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0126 g) , C36H41N503, 591,76, 592,26, M+H, 3,70, Composto A296; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4,5-di-hidro-benzo[b]tiofeno-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H41N502S, 607,2980976, 608,24, M+H, 3,77,
Composto A297; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(4,5 — dimetil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N503, 567,3209405, 568,25, M+H, 3,78, Composto A2 98; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H39F4N503, 665,2989034, 666,21, M+H, 3,75,
Composto A299; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H39N702S, 633,2885956, 634,25, M+H, 3,62,
Composto A300; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0226 g) , C37H40N6O3, 616, 3161894, 617,28, M+H, 3,65,
Composto A301; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (4-tiofen-2-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H41N502S, 631,2980976, 632,26, M+H, 4,02, Composto A302; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[4-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}- 186 fenil)-ureia, C38H40C1N502S, 665,2591253, 666,22, M+H, 4,05, Composto A303; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[4-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H47N503, 621,3678907, 622,31, M+H, 3,82, Composto A304; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[4-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C39H43N503S, 661,3086624, 662,28, M+H, 3,87,
Composto A305; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(4-difluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H3 9F2N503, 615,3020969, 616,24, M+H, 3,62, Composto A3 0 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(4-etilamino-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H44N602, 592,352575, 593,35, M+H, 3,17, Composto A307; 1-{4-[1-(4-terc-Butoximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C39H49N503, 635,3835408, 636,35, M+H, 4,05, Composto A308; 1-{4-[1-(4-Amino-3-trifluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,0196 g) , C35H39F3N603, 648,3035742, 649,24, M+H, 3,57, Composto A309; 1-{4-[1-(4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C35H41CN603, 628,2928672, 629,28, M+H, 3,47,
Composto A310; 1- (4 —{1— [2 - (4-Amino-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C35H42N602, 578,3369249, 579,33, M+H, 2,25, Composto A311; 187 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1-(5-oxo-5-fenil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H45N503, 619,3522406, 620,33, M+H, 3,62, Composto A312; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H42C1N502, 611,3027036, 612,29, M+H, 3,83, Composto A313; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3 - (4 —{1— [2 - (4-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0194 g) , C35H40FN5O2, 581,3166041, 582,28, M+H, 3,60,
Composto A314; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0076 g), C35H41N503, 579,3209405, 580,29, M+H, 3,15,
Composto A315; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (4-isobutil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H47N502, 605,3729761, 606,35, M+H, 4,05, Composto A316; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (4-metoxi-2-metil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N503, 593,3365906, 594,30, M+H, 3,60, Composto A317; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2 - (4-metoxi-fenoxi)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H43N504, 609,3315052, 610,29, M+H, 3,53, Composto A318; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1— [2 - (4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0118 g) , C36H43N503, 593, 3365906, 594,30, M+H, 3,57,
Composto A319; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H39N503S, 585,2773622, 586,24, M+H, 3,50,
Composto A320; 188 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-fenil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H45N502, 591,357326, 592,31, M+H, 3,83, Composto A321; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H37F3N602, 618,2930094, 619,27, M+H, 3,62,
Composto A322; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1 — {4 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C41H48N802, 684,3900231, 685,38, M+H, 3,70, Composto A323; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5,6-dicloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H36C12N602, 618,2276801, 619,19, M+H, 3,70,
Composto A324; 1—{4 —[1-(3H-Benzoimidazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C35H39N702, 589,3165238, 590,31, M+H, 2,12, Composto A32 5 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-cloro-6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0096 g) , C33H37C1N603, 600,2615671, 601,24, M+H, 3,07, Composto A326; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0151 g), C37H40C1N5O2S, 653,2591253, 654,25, M+H, 3,88, Composto A327; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H36C1N502S, 589,2278252, 590,19, M+H, 3,87,
Composto A328; 189 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[5-metoxi-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H42F3N504, 677,3188899, 678,26, M+H, 3,67, Composto A329; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H41N504, 619,3158551, 620,28, M+H, 3,77, Composto A330; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0113 g) , C38H43N702, 629, 3478239, 630,32, M+H, 3,67, Composto A331; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38F3N503, 621,2926751, 622,24, M+H, 3,72, Composto A322A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H42N802, 630,3430729, 631,32, M+H, 4,13, Composto A323A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H39N502S, 569,2824476, 570,25, M+H, 3,85,
Composto A324A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C38H42N603, 630,3318395, 631,31, M+H, 3,73,
Composto A325A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-metil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H38N603, 554,3005394, 555,27, M+H, 3,35, Composto A326A; 190 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0151 g) , C33H39N702, 565, 3165238, 566,29, M+H, 3,45, Composto A327A; 1—{4 —[1-(Biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C35H43N502, 565,3416759, 566,33, M+H, 4,00, Composto A328A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(4 — {1—[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-3-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H39F3N603, 648,3035742, 649,26, M+H, 3,68, Composto A329A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(6-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H37F3N602, 618,2930094, 619,25, M+H, 3,53,
Composto A330A; 1-{4-[1-(6-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0, 0086 g) , C33H39N702, 565, 3165238, 566, 32, M+H, 2,72,
Composto A331A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0208 g) , C33H37C1N602, 584,2666524, 585,23, M+H, 3,47, Composto A332; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0009 g) , C33H38N603, 566, 3005394, 567,29, M+H, 2,90, Composto A333; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0184 g) , C34H40N6O2, 564,3212748, 565, 30, M+H, 3,35, Composto A334; 191 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(7-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H41N504, 619,3158551, 620,30, M+H, 3,72, Composto A3 35; Éster de 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil-piperidina-l-carbonil)-benzilo do ácido acético (0,0227 g) , C37H43N504, 621,3315052, 622,30, M+H, 3,60, Composto A336; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metil-2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H45N502, 591,357326, 592,35, M+H, 3,92, Composto A337; 1—{4 — [1- (Benzotiazole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,0229 g), C35H38N602S, 606,2776965, 607,26, M+H, 3,48,
Composto A338; 1—{4 —[1-(3H-Benzotriazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C34H38N802, 590,3117728, 591,31, M+H, 3,08, Composto A339; 1—{4 — [1- (Benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C36H39N502S, 605,2824476, 606,27, M+H, 4,00, Composto A340; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H41N503, 591,3209405, 592,31, M+H, 3,70, Composto A341; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzofuran-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0207 g) , C36H41N504, 607,3158551, 608,31, M+H, 3,47, Composto A342; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-butiril-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia (0,0138 g), C31H41N502, 515,3260258, 516,32, M+H, 3,70, Composto A343; 192 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C32H41N502, 527,3260258, 528,31, M+H, 3,75, Composto A344; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-ciclo-heptanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C35H47N502, 569,3729761, 570,36, M+H, 4,10, Composto A345; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-ciclo-hexanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C34H45N502, 555,357326, 556,35, M+H, 3,97, Composto A346; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-ciclo-hexil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H47N502, 569,3729761, 570,34, M+H, 3,68, Composto A347; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-ciclopentanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C33H43N502, 541,3416759, 542,30, M+H, 3,42, Composto A348; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-ciclopentil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0165 g), C34H45N502, 555,357326, 556,33, M+H, 3,53,
Composto A349; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0119 g) , C32H40N6O3, 556, 3161894, 557,29, M+H, 2,35,
Composto A350; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-heptanoil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C34H47N502, 557,3729761, 558,32, M+H, 3,75, Composto A351; N- [2- (4 — {4 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida (0,0165 g) , C36H42N603, 606, 3318395, 607,30, M+H, 2,90,
Composto A352; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}- 193 fenil)-ureia (0,008 g), C32H39N704, 585,3063531, 586,27, M+H, 2,32, Composto A353; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0233 g) , C36H43N502, 577,3416759, 578, 32, M+H, 3,62, Composto A354; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3H-imidazole-4-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H37N702, 539,3008737, 540,29, M+H, 2,03, Composto A355; 1—{4 —[1-(Benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C37H39N702S, 645,83, 646,26, M+H, 3,55, Composto A356; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2H-indazole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H39N702, 589, 3165238, 590,27, M+H, 3,00, Composto A357; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-1H-indol-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0116 g), C37H42N602, 602,3369249, 603,30, M+H, 3,26,
Composto A358; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-indole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H40N6O2, 588,3212748, 589,31, M+H, 3,10, Composto A359; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2(1H-indol-3-il)-2-oxo-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H40N6O3, 616,3161894, 617,30, M+H, 3,05, Composto A3 60; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-indole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0131 g) , C36H40N6O2, 588,3212748, 589, 29, M+H, 3,07,
Composto A361; 194 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-indole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0084g), C36H40N6O2, 588,3212748, 589,30, M+H, 3,25,
Composto A3 62; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0199 g) , C33H38N602, 550,3056247, 551,28, M+H, 2,65,
Composto A3 64; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1(2, 6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H39N704, 585,3063531, 586,29, M+H, 2,27, Composto A365; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((S) -5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0226 g) , C32H40N6O3, 556, 3161894, 557,27, M+H, 2,37, Composto A366; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0177 g) , C30H39N5O3, 517,3052904, 518,25, M+H, 2,73, Composto A3 67; Éster metilico do ácido 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-4-oxo-butírico, C32H41N504, 559,3158551, 560,29, M+H, 3,08,
Composto A368; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H42N602, 530,3369249, 531,33, M+H, 2,05, Composto A369; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4, 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C40H46N8O2, 670,374373, 671,36, M+H, 3,58,
Composto A370; 195 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3-(4, 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0163 g) , C40H46N8O2, 670,374373, 671,34, M+H, 3,42, Composto A371; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[4-(4, 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C40H46N8O2, 670,374373, 671,34, M+H, 3,47,
Composto A372; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-[4-(1 — { 3 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C41H48N802, 684,3900231, 685,35, M+H, 3,45, Composto A373; N- [2 - (4-{4-[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil]-acetamida (0, 0076 g) , C32H42N603, 558,3318395, 559, 29, M+H, 2,52, Composto A374; N- [2- (4 —{4 —[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida (0,0149 g) , C31H40N6O3, 544,3161894, 545,26, M+H, 2,43,
Composto A375; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-fenilamino-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H42N602, 578,3369249, 579,30, M+H, 3,35, Composto A376; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0188 g) , C33H38N602, 550,3056247, 551,27, M+H, 2,82,
Composto A377; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3 —{4 —[1-(2-o-tolil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N502, 577,3416759, 578,29, M+H, 3,50, Composto A378; 196 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N503, 579,3209405, 580,27, M+H, 3,38, Composto A379; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(piridina-2-carbonil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0159 g) , C33H38N602, 550,3056247, 551,27, M+H, 2,95,
Composto A38 0; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1—(2,2— dimetil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H43N502, 529,3416759, 530,29, M+H, 3,40, Composto A381; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-pirrole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H38N602, 538,3056247, 539,28, M+H, 2,80, Composto A382; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [1-(quinolina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,017 g) , C37H40N6O2, 600,3212748, 601,27, M+H,3,32,
Composto A383; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,021 g) , C37H40N6O2, 600,3212748, 601,29, M+H, 3,33,
Composto A384; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-{4-[1-(quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0186 g) , C37H40N6O2, 600,3212748, 601,29, M+H, 3,08,
Composto A385; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinolina-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0223 g) , C37H40N6O2, 600,3212748, 601,29, M+H, 2,98,
Composto A386; 1—{4 —[1-(2-Benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- 197 ureia, C37H41N502S, 619,2980976, 620,25, M+H, 3,63,
Composto A387; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (2-tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0151 g) , C33H39N502S, 569, 2824476, 570,25, M+H, 3,27,
Composto A388; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2- tiofen-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0143 g) , C33H39N502S, 569, 2824476, 570,24, M+H, 3,23,
Composto A389; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido 4 —{3 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C36H42N604, 622,33, 623,28, M+H, 3,08, Composto A390; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido 4 — {3— [3— (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C36H42N603, 606,33, 607,29, M+H, 3,10, Composto A391; (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l- carboxilico, C36H44N604, 624,3424, 625,28, M+H, 3,4,
Composto A392; (3,4,5-Trimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C37H46N605, 654,3530, 655,32, M+H, 3,02, Composto A393;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C35H40N6O4, 608,3111, 609,27, M+H, 3,10,
Composto A394; (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1- 198 carboxílico, C36H44N604, 624,3424, 625,28, M+H, 2,98,
Composto A3 95; (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, C36H44N604, 624,3424, 625,29, M+H, 3,20,
Composto A396; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C33H41N703, 583,3271, 584,28, M+H, 2,77, Composto A397; (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C35H41C1N603, 628,29, 629,24, M+H, 3,32, Composto A398;
Tiofen-3-ilamida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil- 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C32H38N602S, 570,28, 571,23, M+H, 3,18, Composto A399; (4-Difluorometoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C35H40F2N6O3, 630,31, 631,26, M+H, 3,27, Composto A400; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C36H45N702, 607,3635, 608,34, M+H, 2,15, Composto A401; (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C35H39F3N603, 648,30, 649,23, M+H, 3,52, Composto A402; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1- 199 carboxílico (16 mg), C36H42N603, 606,33, 607,28, M+H, 3,07,
Composto A403;
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C34H38N802S, 622,2838, 623,23, M+H, 3,55, Composto A404; (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C36H44N603, 608,3475, 609,30, M+H, 3,10, Composto A405; (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4 — {3 — [3 — (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C36H43C1N604, 658,30, 659,25, M+H, 3,40, Composto A406; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido 4 —{3 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C34H39F3N603, 636,30, 637,23, M+H, 3,43, Composto A407; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 4 — {3 — [3 — (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C38H43N703, 645,3427, 646,27, M+H, 3,12, Composto A408; (6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido 4 — {3— [3 — (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C36H41FN604, 640,32, 641,25, M+H, 3,37, Composto A409; Éster etilico do ácido 3-[ (4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-amino]-benzóico, C37H44N604, 636,3424, 637,29, M+H, 3,37,
Composto A410; Éster metilico do ácido 4-[ (4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1- 200 carbonil)-amino]-benzóico, C36H42N604, 622,33, 623,28, M+H, 3,22, Composto A411; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido 3 —{3 — [3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, (0,0153 g) , C38H44N604, 648,3424042, 649,27, M+H, 3,20, Composto A412; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido 3 —{4 — [3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H44N604, 648,3424042, 649,27, M+H, 3,18, Composto A413; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido 4 —{4 — [3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C36H42N604, 622,3267542, 623,36, M+H, 3,08, Composto A414; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido 3—[3—[3—(5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H44N603, 632,3474896, 633,29, M+H, 3,25, Composto A415; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, C38H44N603, 632,3474896, 633,28, M+H, 3,23, Composto A416; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido 4—{4—[3—(5— terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, C36H42N603, 606,3318395, 607,26, M+H, 3,15, Composto A417; (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{3-[ 3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)ureido]-benzil}-8-aza-biciclo [3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros 201 endo e exo, C38H46N604, 650,3580543, 651,29, M+H, 3,58,
Composto A418; (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H46N604, 650,3580543, 651,27, M+H, 3,48,
Composto A419; (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxilico, C36H44N604, 624,3424042, 625,27, M+H, 3,37,
Composto A420; (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido 3—{3—[3—(5— terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C41H46N603, 670,3631397, 371,30, M+H, 3.58, Composto A421; (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido 3—{4 — [3 — (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C41H46N603, 670,3631397, 671,29, M+H, 3.58, Composto A422; (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido 4 — {4— [3— (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil-piperidina-l-carboxilico, C39H44N603, 644,3474896, 645,27, M+H, 3,48, Composto A423; (3,4,5-Trimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C39H48N605, 680,368619, 681,30, M+H, 3,23,
Composto A424; (3,4,5-Trimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- 202 biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C39H48N605, 680,368619, 681,29, M+H, 3,23,
Composto A425; (3,4,5-Trimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C37H46N605, 654,352969, 655,26, M+H, 3,05, Composto A426;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido 3-{3-[ 3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C37H42N604, 634,3267542, 635,25, M+H, 3,23,
Composto A427;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C37H42N604, 634,3267542, 635,26, M+H, 3,22,
Composto A428;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico (0,013 g), C35H40N6O4, 608,3111041, 609,26, M+H, 3,10, Composto A429; (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H46N604, 650,3580543, 651,30, M+H, 3,13,
Composto A430; (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H46N604, 650,3580543, 651,30, M+H, 3,08,
Composto A431; 203 (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, C36H44N604, 624,3424042, 625,28, M+H, 2,98,
Composto A432; (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H46N604, 650,3580543, 651,31, M+H, 3,30,
Composto A433; (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H46N604, 650,3580543, 651,29, M+H, 3,32,
Composto A434; (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxilico, C36H44N604, 624,3424042, 625,30, M+H, 3,20,
Composto A435; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C35H43N703, 609,3427386, 610,29, M+H, 2,90,
Composto A436; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C35H43N703, 609,3427386, 610,29, M+H, 2,90,
Composto A437; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C33H41N703, 583,3270885, 584,27, M+H, 2,78, Composto A438; 204 (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C37H43C1N603, 654,3085173, 655,27, M+H, 3,40,
Composto A439; (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C37H43C1N603, 654,3085173, 655,26, M+H, 3,38,
Composto A440; (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C35H41C1N603, 628,2928672, 629,25, M+H, 3,30, Composto A441;
Tiofen-3-ilamida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C34H40N6O2S, 596, 2933466, 597,24, M+H, 3,25,
Composto A442;
Tiofen-3-ilamida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C34H40N6O2S, 596, 2933466, 597,24, M+H, 3,25,
Composto A443;
Tiofen-3-ilamida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C32H38N602S, 570,2776965, 571,23, M+H, 3,15, Composto A444; (4-Difluorometoxi-fenil)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C37H42F2N603, 656, 328646, 657,27, M+H, 3,38,
Composto A445; 205 (4-Difluorometoxi-fenil)-amida do ácido 3 —{4 butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil} biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura endo e exo, C37H42F2N603, 656,328646, 657,27,
Composto A446; (4-Difluorometoxi-fenil)-amida do ácido 4 — { 4 butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil} piperidina-l-carboxílico, C35H40F2N6O3, 631,27, M+H, 3,27, Composto A447; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido 3 —{3 butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil] biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura endo e exo, C38H47N702, 633,3791241, 634,36,
Composto A448; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido 3-4-[3-(5 2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura endo e exo, C38H47N702, 633,3791241, 634,36,
Composto A449; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido 4 — {4 butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil] piperidina-l-carboxilico (0,0157 g) , 607,363474, 608,34, M+H, 2,22, Composto A450; (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido 3 —{3 butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil] biciclo [3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura endo e exo, C37H41F3N603, 674,3192242, 675,27,
Composto A451; (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido 3 —{4 butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil] biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura - [3- (5-terc--8-aza- de isómeros M+H, 3,33, -[3-(5-terc- 630,3129959, -[3-(5-terc--8-aza-de isómeros M+H, 2,33, -terc-butil- de isómeros M+H, 2,33, -[3-(5-terc- C36H45N702, -[3- (5-terc--8-aza- de isómeros M+H, 3,63, - [3- (5-terc--8-aza- de isómeros 206 endo e exo, C37H41F3N603, 674,3192242, 675,26, M+H, 3,62,
Composto A452; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H44N603, 632,3474896, 633,31, M+H, 3,20,
Composto A453; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H44N603, 632,3474896, 633,31, M+H, 3,18,
Composto A454; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, C36H42N603, 606,3318395, 607,30, M+H, 3,07,
Composto A455;
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C3 6H40N8O2S, 648,2994946, 649, 26, M+H, 3,68, Composto A456;
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamida do ácido 3-4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C36H40N8O2S, 648,2994946, 649, 26, M+H, 3,68, Composto A457;
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C34H38N802S, 622,2838446, 623,26, M+H, 3,57, Composto A458; 207 (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H46N603, 634,3631397, 635,32, M+H, 3,22,
Composto A459; (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H46N603, 634,3631397, 635,32, M+H, 3,28,
Composto A4 60; (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C36H44N603, 608,3474896, 609,30, M+H, 3,13, Composto A461; (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3—{3— [3— (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H45C1N604, 684,319082, 685,29, M+H, 3.52, Composto A462; (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3—{4 — [3 — (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H45C1N604, 684,319082, 685,29, M+H, 3.53, Composto A463; (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4 — {4 — [3 — (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, C36H43C1N604, 658,3034319, 659,27, M+H, 3,40, Composto A464; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido 3 — { 3 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma 208 mistura de isómeros endo e exo, C36H41F3N603, 662,3192242, 663,27, M+H, 3,57, Composto A465; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido 3 —{4 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, uma mistura de isómeros endo e exo, C36H41F3N603, 662,3192242, 663,29, M+H, 3,63, Composto A466; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido 4 — { 4 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidina-l-carboxilico, C34H39F3N603, 636,3035742, 637,24, M+H, 3,45, Composto A467; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 3—{3— [3— (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C40H45N7O3, 671,3583886, 672,31, M+H, 3.20, Composto A468; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 3—{4— [3— (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C40H45N7O3, 671,3583886, 672,32, M+H, 3.20, Composto A469; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 4—{4—[3—(5— terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C38H43N703, 645,3427386, 646,29, M+H, 3,08, Composto A470; (6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido 3—{3— [3 — (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H43FN604, 666,3329824, 667,29, M+H, 3,48, Composto A471; ( 6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido 3—{4— [3 — (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8- 209 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H43FN604, 666,3329824, 667,30, M+H, 3,50, Composto A472; (6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido 4 — {4— [3 — (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, C36H41FN604, 640,3173324, 641,28, M+H, 3,42, Composto A473; Éster etílico do ácido 3-[ (3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, uma mistura de isómeros endo e exo, C39H46N604, 662,3580543, 663.32, M+H, 3,48, Composto A474; Éster etílico do ácido 3-[(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, uma mistura de isómeros endo e exo, C39H46N604, 662,3580543, 663.32, M+H, 3,52, Composto A475; Éster etílico do ácido 3-[(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-amino]-benzóico, C37H44N604, 636, 3424042, 637,31, M+H, 3,38, Composto A476; Éster metílico do ácido 4-[ (3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H44N604, 648,3424042, 649,29, M+H, 3,38, Composto A477; Éster metílico do ácido 4-[ (3-{4-[3(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, uma mistura de isómeros endo e exo, C38H44N604, 648,3424042, 649,31, M+H, 3,38, Composto A478; 210 Éster metílico do ácido 4-[ (4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carbonil)-amino]-benzóico, C36H42N604, 622,3267542, 623,30, M+H, 3,22, Composto A479; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H43N703S, 617,3148104, 618,26, M+H, 3,18,
Composto A480; 1—{3 — [1- (Butano-l-sulfonil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C31H43N503S, 565,3086624, 566,25, M+H, 3,42, Composto A481; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(naftaleno-l-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H41N503S, 635,2930123, 636,23, M+H, 3,73, Composto A482; 1—{3 —[1- (Benzo[1,2,5]tiadiazole-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C33H37N703S2, 643,2399319, 644,19, M+H, 3,52,
Composto A483; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxina-6-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N505S, 643,2828416, 644,22, M+H, 3,42,
Composto A484; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N504S, 627,2879269, 628,23, M+H, 3,45,
Composto A485; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-{3-[1-(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C12N503S, 653,1994176, 654,16, M+H, 3,80,
Composto A486; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-{3-[1-(2,4-difluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}- 211 ureia, C33H37F2N503S, 621,2585186, 622,19, M+H, 3,53,
Composto A487; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C12N503S, 653,1994176, 654,16, M+H, 3,80,
Composto A488; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,5-dime toxi-benzenossulfonil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H43N505S, 645,2984916, 646,24, M+H, 3,40,
Composto A489; Éster metilico do ácido 3-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-tiofeno-2-carboxilico, C33H39N505S2, 649,2392633, 650,18, M+H, 3,35, Composto A490; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C1FN503S, 637,2289681, 638,18, M+H, 3,67, Composto A491; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H38C1N503S, 619,2383899, 620,20, M+H, 3,60, Composto A4 92; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il}3-{3-[1-(2-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H38FN503S, 603,2679404, 604,24, M+H, 3,43, Composto A4 93; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,4,6-trimetil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H45N503S, 627,3243124, 628,29, M+H, 3,92,
Composto A494; 212 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H41N503S, 635,2930123, 636,27, M+H, 3,73, Composto A495; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H37N503S2, 591,2337839,592,21, M+H, 3,42, Composto A496; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38F3N504S, 669,2596616, 670,23, M+H, 3.67, Composto A497; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C12N503S, 653,1994176, 654,21, M+H, 3,85,
Composto A498; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(3,4-difluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37F2N503S, 621,2585186, 622,26, M+H, 3,53,
Composto A499; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(3,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H43N505S, 645,2984916, 646,31, M+H, 3,33,
Composto A500; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H40N6O4S, 604,2831759, 605,30, M+H, 3,37,
Composto A501; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C1FN503S, 637,2289681, 638,25, M+H, 3.67, Composto A502; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, 213 C33H38FN503S, 603,2679404, 604,28, Μ+Η, 3,50, Composto Α5 0 3; Éster metílico do ácido 5-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-4-metoxi-tiofeno-3-carboxílico, C34H41N506S2, 679,249828, 680,26, M+H, 3,47, Composto A504; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N504S, 615,2879269, 616,30, M+H, 3,50, Composto A505; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(tiofeno-3-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H37N503S2, 591,2337839, 592,24, M+H, 3,38, Composto A5 0 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38F3N503S, 653,2647469, 654,26, M+H, 3,70, Composto A507; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H42C1N503S, 647,26969, 648,28, M+H, 4,00,
Composto A508; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H38C1N503S, 619,2383899, 620,25, M+H, 3,67, Composto A509; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H38FN503S, 603,2679404, 604,25, M+H, 3,50, Composto A510; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-metoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N504S, 615,2879269, 616,30, M+H, 3,47, Composto A511; 214 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H44N604S, 656,314476, 657,31, M+H, 3,52, Composto A512; 1—{3 — [1- (4-terc-Butil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C37H47N503S, 641,3399625, 642,34, M+H, 3,95,
Composto A513; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38F3N504S, 669,2596616, 670,23, M+H, 3,72, Composto A514; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38N604S2, 658,2395976, 659,23, M+H, 3,47,
Composto A515; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H40C1N5O3S2, 689,2261118, 690,22, M+H, 4,05, Composto A516; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H43N504S, 629,303577, 630,27, M+H, 3,52, Composto A517; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H45N704S, 671,3253751, 672,33, M+H, 3,32, Composto A518; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H40N6O3S, 636,2882612, 637,29, M+H, 3,35, Composto A519; 215 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[3-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C34H41N503S, 599,2930123, 600,27, M+H, 3,43, Composto A520; 1- [3- (l-Benzenossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C33H39N503S, 585,2773622, 586,24, M+H, 3,47, Composto A521; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(2-fenil-etenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N503S, 611,2930123, 612,27, M+H, 3,57, Composto A522; 1—{3 — [1- (Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C33H37N704S, 627,2627748, 628,27, M+H, 3,37,
Composto A523; 1—{3 — [ 1 (Benzo[l,2,5]tiadiazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C33H37N703S2, 643,2399319, 644,23, M+H, 3,45,
Composto A524; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil] -fenil}-ureia, C31H39N703S, 589,2835102, 590,30, M+H, 2,78,
Composto A525; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1,2 — dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H41N703S, 603,2991603, 604,30, M+H, 2,78,
Composto A526; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38N604S2, 658,2395976, 659,25, M+H, 3,28,
Composto A527; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-piperidin-4- 216 ilmetil}-fenil)-ureia, C35H40N6O3S3, 688,2324048, 689,24, M+H, 3,73, Composto A528; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-oxo-2H-cromeno-6-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H39N505S, 653,2671915, 654,29, M+H, 3,30, Composto A529; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-dimetilamino-naftaleno-l-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C39H46N603S, 678,3352115, 679,35, M+H, 3,92,
Composto A530; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(1-etanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C29H39N503S, 537,2773622, 538,27, M+H, 3,12, Composto A531; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(isoquinolina-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H40N6O3S, 636,2882612, 637,30, M+H, 3,33,
Composto A532; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C28H37N503S, 523,2617121, 524,24, M+H, 3,00, Composto A533; Éster metilico do ácido 2-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-benzóico, C35H41N505S, 643,2828416, 644,27, M+H, 3,35,
Composto A534; Éster metilico do ácido 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil) -2,5-dimetil-furan-3-carboxilico, C35H43N506S, 661,2934063, 662,26, M+H, 3,53, Composto A535; Éster metilico do ácido 5-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-1-metil-lH-pirrole-2-carboxilico, C34H42N605S, 646,2937406, 647,28, M+H, 3,30, Composto A536; 217 Éster metílico do ácido 5-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-furan-2-carboxílico, C33H39N506S, 633,2621061, 634,24, M+H, 3,37, Composto A537; N- [4- (4 — {3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-fenil]-acetamida, C35H42N604S, 642,298826, 643,32, M+H, 3,07, Composto A538; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(4-vinil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N503S, 611,2930123, 612,29, M+H, 3,63, Composto A539; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N503S, 599,2930123, 600,28, M+H, 3,58, Composto A540; 1-{3-[1- (2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C36H41N504, 607,3159, 608,29, M+H, 2,18, Composto A5 41 / 1-{3-[1-(2-Benzo[b]tiofen-3-il-2-oxo-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C37H41N502S, 619,2981, 620,27, M+H, 2,43, Composto A542; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C39H45N702, 643,3635, 644,33, M+H, 2,22, Composto A543; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2 - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C39H44N603, 644,3475, 645,33, M+H, 2,45, Composto A544; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 - {1-[2-oxo- 2- (5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}- 218 fenil)-ureia, C38H42N602S, 646,31, 647,29, M+H, 2,32,
Composto A545; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{1-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N504, 623,3472, 624,32, M+H, 2,48, Composto A54 6; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C37H45N504, 623,3472, 624,34, M+H, 3,55, Composto A547; 1 (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(3- metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H43N503, 593,3366, 594,32, M+H, 2,28, Composto A54 8; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3—(3—{1—[2 — (4 — difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H41F2N503, 629,32, 630,30, M+H, 2,38,
Composto A549; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-oxo- 2- (4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-piperidin-4-ilmetil}- fenil)-ureia, C36H40F3N5O3, 647,31, 648,29, M+H, 2,50,
Composto A550; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-(3 —{1—[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C36H43N503, 593,3366, 594,32, M+H, 2,15, Composto A551; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-oxo- 2 - (2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]- piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C38H44N603, 632,3475, 633,33, M+H, 2,02, Composto A552; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-oxo- 2- (4-pirrolidin-l-il-fenil)-etil]-piperidin-4-ilmetil}- 219 fenil)-ureia, C39H48N602, 632,3839, 633,36, M+H, 2,47,
Composto A553; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4-dietilamino-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C39H50N6O2, 634,3995, 635,38, M+H, 2,42, Composto A554; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3 —{4 —[1-(1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H43N703S, 617,31, 618,28, M+H, 3,13,
Composto A555; 1—{4 —[1- (Butano-l-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C31H43N503S, 565,31, 566,26, M+H, 3,40, Composto A556; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(naftaleno-l-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H41N503S, 635,29, 636,24, M+H, 3,77, Composto A557; 1—{4 —[1-(Benzo[1,2,5]tiadiazole-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C33H37N703S2, 643,24, 644,18, M+H, 3,55, Composto A5 5 8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxina-6-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N505S, 643,28, 644,22, M+H, 3,40,
Composto A559; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N504S, 627,29, 628,23, M+H, 3,47, Composto A5 60; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C12N503S, 653,20, 654,15, M+H, 3,85, Composto A5 61; 220 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4-difluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37F2N503S, 621,26, 622,19, M+H, 3,53, Composto A5 62 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C12N503S, 653,20, 654,14, M+H, 3,80, Composto A5 63 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,5-dimetoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0211 g) , C35H43N505S0 645,30, 646, 22, M+H, 3,38,
Composto A564; Éster metilico do ácido 3-(4-{4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-tiofeno-2-carboxílico, C33H39N505S2, 649,24, 650,16, M+H, 3,35, Composto A565; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [1- (2-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C1FN503S, 637,23, 638,15, M+H, 3,65,
Composto A566; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0165 g) , C33H3 8C1N503S, 619, 24, 620,18, M+H, 3,60,
Composto A567; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H38FN503S, 603,27, 604,19, M+H, 3,47, Composto A568; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(2,4,6-trimetil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H45N503S, 627,32, 628,25, M+H, 3,92, Composto A5 6 9; 221 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C37H41N503S, 635,29, 636,23, M+H, 3,75, Composto A570; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H37N503S2, 591,23, 592,16, M+H, 3,43, Composto A571; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38F3N504S, 669,26, 670,17, M+H, 3,68,
Composto A572; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C12N503S, 653,20, 654,14, M+H, 3,85, Composto A573; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(3,4-difluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37F2N503S, 621,26, 622,17, M+H, 3,55, Composto A574; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(3,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H43N505S, 645,30, 646,22, M+H, 3,32, Composto A575; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H40N6O4S, 604,28, 605,21, M+H, 3,38, Composto A57 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H37C1FN503S, 637,23, 638,16, M+H, 3,65,
Composto A577; 222 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H38FN503S, 603,27, 604,19, M+H, 3,48, Composto A578; Éster metílico do ácido 5-(4-{4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-4-metoxi-tiofeno-3-carboxílico, C34H41N506S2, 679,25, 680,19, M+H, 3,55, Composto A579; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N504S, 615,29, 616,23, M+H, 3,50, Composto A580; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(tiofeno-3-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H37N503S2, 591,23, 592,18, M+H, 3,35, Composto A581; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38F3N503S, 653,26, 654,20, M+H, 3,65,
Composto A582; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H42C1N503S, 647,27, 648,23, M+H, 4,02,
Composto A583; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H38C1N503S, 619,24, 620,20, M+H, 3,65, Composto A584; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C33H38FN503S, 603,27, 604,22, M+H, 3,48, Composto A585; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-me toxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N504S, 615,29, 616,27, M+H, 3,45, Composto A586; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil)- 223 piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H44N604S, 656,31, 657,29, M+H, 3,52, Composto A587; 1—{4 — [1- (4-terc-Butil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C37H47N503S, 641,34, 642,30, M+H, 3,93, Composto A5 8 8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38F3N504S, 669,26, 670,19, M+H, 3,70,
Composto A589; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38N604S2, 658,24, 659,21, M+H, 3,43,
Composto A590; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H40C1N5O3S2, 689,23, 690,19, M+H, 4,12, Composto A591; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0177 g) , C35H43N504S, 629, 30, 630,26, M+H, 3,50, Composto A592; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H45N704S, 671,33, 672,30, M+H, 3,28,
Composto A593; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H40N6O3S, 636,29, 637,26, M+H, 3,37, Composto A594; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C34H41N503S, 599,29, 600,27, M+H, 3,37, Composto A595; 224 1- [4- (l-Benzenossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C33H39N503S, 585,28, 586,22, M+H, 3,45, Composto A596; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1- (2-fenil-etenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N503S, 611,29, 612,25, M+H, 3,58, Composto A597; 1-{4-[1-(Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C33H37N704S, 627,26, 628,22, M+H, 3,43, Composto A598; 1-{4-[1-(Benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, C33H37N703S2, 643,24, 644,19, M+H, 3,43, Composto A599; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C31H39N703S, 589,28, 590,26, M+H, 2,77, Composto A60 0; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-[1- (1,2 — dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C32H41N703S, 603,30, 604,27, M+H, 2,77,
Composto A601; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H38N604S2, 658,24, 659,20, M+H, 3,25,
Composto A602; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 — {1—[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, C35H40N6O3S3, 688,23, 689,21, M+H, 3,70, Composto A603; 225 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-oxo-2H-cromeno-6-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H39N505S, 653,27, 654,23, M+H, 3,27, Composto A604; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-dimetilamino-naftaleno-l-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C39H46N603S, 678,34, 679,32, M+H, 3,92,
Composto A605; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-etanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia (0,01 g) , C29H39N503S, 537,28, 538,25, M+H, 3,10, Composto A606; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) 3 —{4 —[1-(isoquinolina-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H40N6O3S, 636,29, 637,27, M+H, 3,33, Composto A60 7 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, C28H37N503S (0,0102g), 523,26, 524,23, M+H, 2,93, Composto A 6 0 8 ; Éster metilico do ácido 2-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-benzóico (0,0198 g), C35H41N505S, 643,28, 644,24, M+H, 3,38, Composto A609; Éster metilico do ácido 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil) -2,5-dimetil-furan-3-carboxilico, C35H43N506S, 661,29, 662,24, M+H, 3,50, Composto A610; Éster metilico do ácido 5-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-1-metil-lH-pirrole-2-carboxilico, C34H42N605S, 646,29, 647,26, M+H, 3,30, Composto A611; Éster metilico do ácido 5-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)- 226 furan-2-carboxílico, C33H39N506S, 633,26, 634,22, M+H, 3,32, Composto A612; N- [4- (4 — {4 — [3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-fenil]-acetamida, C35H42N604S, 642,30, 643,29, M+H, 3,03, Composto A613; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-vinil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C35H41N503S, 611,29, 612,27, M+H, 3,63, Composto A614; e 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C34H41N503S, 599,29, 600,26, M+H, 3,58, Composto A615. 227
Formas de realização particulares da presente invenção incluem: a menos que indicado em contrário, os compostos na lista seguinte que são derivados de 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo podem ser preparados como uma mistura de isómeros endo e exo, e os isómeros exo e endo individuais podem ser separados por HPLC; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(4-oxazol-5-il-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A616; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(2- hidroxi-6-metil-piridina-4-carbonil)-8-aza- biciclo [ 3 . 2 . 1 ] oct-3-ilmetil ] -fenil } -ureia, Composto A617; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(6— metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0178 g) , C40H45N5O4, 660,33, M+H, 3,45, Composto A618; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(3 -{8-[2-metil-5-(piperidina-l-sulfonil)-furan-3-carbonil]-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A619; 1—{3 —[8-(4-terc-Butoximetil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia; Composto A620; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-metil-isoxazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia; Composto A621; Éster de 4-(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A622; 228 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (5-metil-isoxazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A623; 1 — {3 —[8-(3-Butoxi-4-metoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A624; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-tiofen-2-il-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A625; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo [ 3 . 2 . 1 ] oct-3-ilmetil ] -fenil } -ureia, Composto A626; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-piridin-3-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A627; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8—(2 — metil-imidazo[l,2-a]piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A628; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-[3-[8-(4-difluorometoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A629; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8—(2 — metil-5-fenil-furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A630; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-8-aza-biciclo [3 . 2 . 1 ] oct-3-ilmetil } -fenil) -ureia, Composto A631; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2H-indazole-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A632; 229 1—{3 —[8-(4-Amino-3-trifluorometoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A633; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8- (4-isobutil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A634; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(2,4 — dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A635; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (2- cloro-6-metoxi-piridina-4-carbonil)-8-aza- biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A636; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A637; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8 — (3,5 — dimetil-lH-pirazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A638; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-[8-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoil]-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A639; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[3-(1, 1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoil]-8-aza-biciclo [ 3 . 2 .1 ] oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A640; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3 - (3-[8-[2 - (1-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0196 g) , C40H46N6O2, 643, 35, M+H, 3,50, Composto A641; 1-{3 - [8 - (Benzotiazole-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A642; 230 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[6— (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-3-carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A643; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-etilamino-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A644; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-metil-furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A645; 1—{3 — [8 - (Biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A646; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-((S) -2,6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia (0, 0094 g) , C34H41N704, 621,34, M+H, 2,38, Composto A647; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A648/ 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8 — (4,5 — dimetil-furan-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A649; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-metanossulfonil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A65 0 ; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A651; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—[8—[2—(3,5— dimetil-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A652; 231 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(2-indan-2-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A653; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3H-imidazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A654; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(2,5-dimetil-furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A655; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [8- (5-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A656; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2,6-dimetoxi-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A657; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(5,6-dicloro-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A658; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2-(2-metil-lH-indol-3-il)acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A659; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A660; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (4-metoxi-tiofeno-3-carbonil}8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A661; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (5- metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A662; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]- 232 fenil}-ureia (0,012 g), C34H42N603, 583,34, M+H, 2,47,
Composto A663; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(2-metoxi-2-fenil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A664; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(7-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A665; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(3-metil-benzofuran-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A666; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (3-tioureido-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A667; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(2,3 — dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A668; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A669; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(5- cloro-6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo [3 . 2 . 1 ] oct-3-ilmetil] -fenil } -ureia, Composto A670; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8—(2,4 — dimetil-tiazole-5-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A671; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A672; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 — { 8 —[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A673; 233 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [8- (2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A674; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2 - (5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A675; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzofuran-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A676; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [8-([1,2,3]tiadiazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A677; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(3, 5 — dimetil-isoxazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A678; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A679; 1—{3 — [8 - (2-Benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A680; 1-{3 - [8 - (Benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A681; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[8-(quinolina-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A682; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-tiofen-2-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A683; 234 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8 — [2 — (4 — cloro-fenil)-propionil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A684; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (2-furan-2-il-2-oxo-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A685; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A686; 1 — { 3 —[8-(3-lH-Benzoimidazol-2-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A687; N- [2- (3 —{3 —[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-l-metil-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A688; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8 — (2 — hidroxi-quinolina-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A689; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(διηθεί-piridi na-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.l]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A690; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A691; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-oxo- 2- fenil-pentanoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A692; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2,2 — dimetil-pentanoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A693; 235 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[8-(4-metoxi-2-metil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A694; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A695; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-hidroximetil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A696; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(3, 5 dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A697; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(2,3 dimetil-fenoxi)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A698; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(3-p-tolil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil} ureia, Composto A699; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(2,4, 6-trimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A700; 1—{3 — [8 - (2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A701; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-hept-2-inoil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A702; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2-(4-metoxi-fenoxi)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A703; 236 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (2-metil-2-fenil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A704; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-metil-furan-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A705; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-fenilamino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A706; N- [3- (3 —{3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenil]-acetamida (0,026 g) , C38H44N603, 633,26, M+H, 2,83,
Composto A707; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-metil-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A708; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-piridin-4-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A709; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-piridin-3-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A710; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A711; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(quinoxalina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A712; 1—{3 — [8- (3H-Benzotriazole-5-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A713; 237 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(5-oxo-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A714; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(1H— pirazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A715; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2,3-di-hidro-lH-indole-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A716; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8-[2-(3, 5-difluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A717; 1-{3-[8-(4-Aminometil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A718; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(3, 4 — difluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia (0, 0087 g) , C37H41F2N502, 626, 32, M+H, 3,40,
Composto A719; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(2,4-difluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0137 g) , C37H41F2N502, 626, 30, M+H, 3,47,
Composto A720; 1-(3 —{8 —[2-(4-Amino-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A721; 4- Amino-N-[2-(3 —{3 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A722; 1 — {3 —[8-(3-Amino-4-hidroxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A723; 238 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(isoquinolina-l-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A724; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[8-(quinolina-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A725; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(quinolina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A726; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-{3-[8-(quinolina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A727; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(3-piperidin-l-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A728; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(piridina-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A729; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A730; 1 — {3 —[8-(6-Amino-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A731; 1 — {3 —[8-(2-Amino-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A732; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(piridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A733; 239 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A734; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A735; 1-{3-[8-(3-Amino-pirazina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A736; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(pirazina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A737; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3 —{3 —[8-(1H-indole-5-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A738; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-1H-indol-3-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A739; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-1H-indol-3-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A740; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(1H— indol-3-il)-2-oxo-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A741; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(1H-indole-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A742; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-tiofen-3-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A743; 240 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(tiofeno-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A744; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-tiofen-2-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A745; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(5- metil-tiofeno-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A746; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A747; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-furan-2-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A748; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-((S)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0045 g) , C34H42N603, 583, 35, M+H, 2,48, Composto A663A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—[8—[2—(2,5 — dioxo-imidazolidin-4-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A749; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-heptanoil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A750; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(5-oxo-5-fenil-pentanoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A751; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-[8-[4-(4-metoxi-fenil)-butiril]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A752; 241 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (4-fenil-butiril)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A753; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A754; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A755; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A756; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(3 -{8-[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)}-fenil)-ureia, Composto A757; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3—{8—[2-(3-fluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A758; 1- (-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-o-tolil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A759; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A760; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0155 g), C37H42N502, 608,30, M+H, 3,40,
Composto A761; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-metoxi-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A762; 242 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (2-fenoxi-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A763; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-dimetilamino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A764; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(N-metil-guanidino)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A765; N-[2- (3 —{3 —[3 (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil]-acetamida (0,0205 g) , C33H42N603, 571,34, M+H, 2,52,
Composto A766; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8 - (2,2 — dimetil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A767; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-ciclo-heptanocarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A768; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-naftalen-2-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A769; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-naftalen-l-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A770; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(furan- 2- carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A771; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[8-(5- metil-3-fenil-isoxazole-4-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A772; 243 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-butiril-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A773; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[4 - (4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiril]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A774; Éster metilico do ácido 4-(3-{3-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-4-oxo-butirico, Composto A775; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3 - (3 —{8 — [3 - (2-metoxi-fenil)propionil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A776; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-fenil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A777; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(3 — fenoxi-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A778; N- [2- (3 —{3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A779; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(2-fenil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A780; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-oxo-3-fenil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A781; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-oxo-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil]-ureia, Composto A782; 244 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[3 — (ciano-metil-metil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A783; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(3,5-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A784; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(2,4-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A785; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(2,3 — dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0245 g), C38H45N504, 636,29, M+H, 3,30,
Composto A786; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [8-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A787; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (2-ciclo-hexil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A788/ 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A789; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-ciclo-hexanocarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A790; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(2-ciclopentil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A791; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(1-fenil-ciclopentanocarbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A792; 245 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-ciclopentanocarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A793; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-ciclobutanocarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A794; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A795; 1-{3 - [8 - (3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A796; 1-{3-[8-(4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A797; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(imidazo[2,1-b]benzotiazole-2-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A798; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-([1,6]naftiridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A799; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(2-metil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo [ 3 . 2 . 1 ] oct-3-ilmetil ] -fenil } -ureia, Composto A800; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—[8—[4—(4 — cloro-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A801; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(2-trifluorometil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo [ 3 . 2 . 1 ] oct-3-ilmetil ] -fenil } -ureia, Composto A802; 246 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[4—(4 — metoxi-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A803; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2-(4, 6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A804; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 — { 8 —[3-(4, 6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A805; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[4-(4,6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A806; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[3-(2,2 difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acriloil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A807; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(2 — fenil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A808; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(6- trifluorometil-piridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A809; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2-(4, 6 dimetoxi-pirimidin-2-ilsulfanil)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A810; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[3-(4, 6 dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A811; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8 - (2- trifluorometil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A812; 247 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (2-cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A813; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(1H— indole-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A814; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8 — { 3 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A815; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-metil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct 3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A816; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-([1,8]naftiridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A817; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(4,5-di hidro-benzo[b]tiofeno-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A818; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[8-(3a,4,5,7a-tetra-hidro-benzofuran-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A819; 1- (3 —{8 —[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil] 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A820; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(4,6 dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil-3-fenil)-ureia, Composto A821; 1- (3 —{8 —[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carbonil] 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A822; 248 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3 - (8 — {4 — [(4, 6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A823; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(1H— pirrole-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A824; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4- trifluorometil-piridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A825; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [8- (2-metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A826; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(2,4,6— trimetil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A827; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8 - (2,2 — difluoro-benzo[1,3]dioxole-5-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A828; (Tiofen-2-ilmetil)-amida do ácido 4-(3-{3-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2,5-dimetil-furan-3-sulfónico, Composto A829; 1-{3-[8-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A830; 1-{3-[8-(2-Benzo[b]tiofen-3-il-2-oxo-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A831; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-(3—{8—[2-oxo-2-(3-fenil-isoxazol-5-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A832; 249 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[2 - (4-metanossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A833; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-oxo- 2- piridin-4-il-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A834; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-(3-{8-[2-(5-metil-1-fenil-lH-pirazol-4-il)2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A835; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A836; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-oxo- 2- (5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetilo }-fenil)-ureia, Composto A837; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A838; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A839; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(3 — metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A840; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-oxo- 2- piridin-3-il-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A841; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{8—[2—(4 — difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A842; 250 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-oxo- 2- (4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A843; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A844; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A845; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-oxo-2 - (2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A846; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-oxo- 2- (4-pirrolidin-l-il-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A847; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3-{8-[2-(4-dietilamino-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A848; Éster etílico do ácido 5-[2-(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-acetil]-isoxazole-3-carboxílico, Composto A849; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(1,3, 5 — trimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A850; 1-{3-[8-(Butano-1-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A851; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(naftaleno-l-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A852; 251 1—{3 —[8-(Benzo[1,2,5]tiadiazole-5-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A853; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3-{3-[8-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A854; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(2,3-di hidro-benzofuran-5-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A855; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8 — (2,4 — dicloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A856; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8 — (2,5 — dicloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A857; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(2,5 — dimetoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A858; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(2-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A859; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (2-cloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A860; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)3 —{3 —[8-(2-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A861; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(2,4, 6 — trimetil-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A862; 252 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8- (naftaleno-2-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]- fenil}-ureia, Composto A863; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(tiofeno-2-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A864; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A865; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8—(3,4 — dicloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A866; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8—(3,4 — difluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A867; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[3—[8—(3, 4 — dimetoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A868; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A869; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A870; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A871; Éster metilico do ácido 5-(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-4-metoxi-tiofeno-3-carboxílico, Composto A872; 253 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il-)3 —{3 —[8-(3-metoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A873; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[8-(tiofeno-3-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A874; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A875; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4- cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-8-aza- biciclo [ 3 . 2 .1 ] oct-3-ilmetil ]-fenil}-ureia, Composto A876; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-cloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A877; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(4 — fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A878; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[8-(4-me toxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A879; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(4 — metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil) -8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0198 g), C38H46N604S, 683,3, M+H, 3,55, Composto A880; 1—{3—[8-(4-terc-Butil-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A881; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A882; 254 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A883; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct 3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A884; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(quinolina-8-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A885; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-fenilmetanossulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A886; 1- [3 - (8-Benzenossulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A887; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[8-(2-feni1-etenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A888; 1—{3 —[8-(Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A889; 1—{3—[8—(Benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A890; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A891; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[8—(1,2 — dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A892; 255 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A893; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{8 —[5-(2- metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-8-aza- biciclo [ 3 . 2 . 1 ] oct-3-ilmetil } -fenil ) -ureia, Composto A894; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2-oxo-2H-cromeno-6-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A895; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A896; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[3-(δε tanossulf onil-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A897; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[8-(isoquinolina-5-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A898; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(8-metanossulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A899; Éster metilico do ácido 2-(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo [ 3 . 2 . 1 ] octano-8-sulf onil ) -benzóico, Composto A900; Éster metilico do ácido 4-(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-2,5-dimetil-furan-3-carboxilico, Composto A901; Éster metilico do ácido 5- (3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-l-metil-lH-pirrole-2-carboxilico, Composto A902; 256 Éster metílico do ácido 5-(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-furan-2-carboxílico, Composto A903; N- [4- (3 —{3 —[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-fenil]-acetamida, Composto A904; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(4-vini1-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A905; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8- (tolueno-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A906; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A412A; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido exo-3-{3 - [3 - (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A412B; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A415A; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A415B; (2,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo [ 3 . 2 . 1 ] octano-8-carboxilico, Composto A907; 257 (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A418A; (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A418B; (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A421A; (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A421B;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A427A;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A427B; (3,4,5-Trimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A424A; (3, 4,5-Trimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A424B; (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A430A; (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A430B; 258 (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A433A; (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A433B; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido endo-3-{3-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A436A; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido exo-3-{3-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A436B; (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A439A; (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A439B; Tiofen-3-ilamida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A442A;
Tiofen-3-ilamida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A442B; (4-Difluorometoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A445A; (4-Difluorometoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A445B; terc terc 3- (5 3- (5 3- (5 3- (5 -2-p -2-p 3- (5 3- (5 259 (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A448A; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A448B; (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A451A; (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A451B; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A453A; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A453B;
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A456A;
Benzo[1,2,5]tiadiazol4-ilamida do ácido exo-3-{3-[3-(5- terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A456B; (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A459A; (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5- terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A459B; 260 (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A462A; (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A462B; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido endo-3-{3 - [3 - (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A465A; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido exo-3-{3 - [3 - (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A465B; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-amida do ácido endo-3-{3-[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A468A; (5-Metil-3-fenil-isoxazol4-il)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A468B; (6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido endo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A471A; (6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido exo-3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A471B; Éster etílico do ácido endo-3-[(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- 261 biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A474A; Éster etílico do ácido exo-3-[(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A474B; Éster metílico do ácido endo-4-[(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A477A; Éster metílico do ácido exo-4-[(3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A477B; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(2H-indazole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A908; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1- (3H-imidazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A909; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A161B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((S) -2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A3B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3-metil-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A910; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A911; 262 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2 - (4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia isómero (R), Composto A116A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia isómero (S), Composto A116B; 1—{3 —[1-(3-lH-Benzoimidazol-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-toil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A912; N- [2- (4 — {3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil]-acetamida, isómero (R), Composto A178A; N- [2- (4 — {3 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A178B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-((R)-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil} ureia, isómero (R), Composto A66A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((S)-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil} ureia, Composto A66B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-oxo 2- fenil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, isómero (R), Composto A62A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-oxo 2- fenil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, isómero (S), Composto A62B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A913; 263 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A914; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A915; 1—{3 —[1-(3H-Benzotriazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A916; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((S) -5-oxo-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A2; 1-{3-1-(4-Aminometil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}- 3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A917; 1-(3 —{1—[2-(4-Amino-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A918; 4- Amino-N-[2-(4 — {3 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A919; 1—{3 —[1-(3-Amino-4-hidroxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A920; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(3-piperidin-l-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A921; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A922; 264 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1H-indole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A923; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(1H— indol-3-il)-2-oxo-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A924; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1H-indole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A925; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2 - (N-metil-guanidino)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A926; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2,2 — dimetil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A927; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(1-ciclo-heptanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A92 8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, isómero (R) , Composto A63A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, isómero (S) , Composto A63B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-oxo-3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A929; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-oxo-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A930 ; 265 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(3—{1—[3—((R) ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A7 9A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-((S) ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A79B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((R)- 1.2.3.4- tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A5A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((S)- 1.2.3.4- tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A5B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((R)-1-fenil-ciclopentanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A18A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((S) -1- fenil-ciclopentanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A18B; 1—{3 —[1-(4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A931; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(3 — {1—[2-(4, 6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A932; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[3-(4, 6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A933; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1H-indole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A934; 2 66 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(1H-pirrole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A935; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-oxo-2 - (3-fenil-isoxazol-5-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A936; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A937; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-oxo- 2- piridin-4-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A938; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-oxo- 2- piridin-3-il-etil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A939; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A940; Éster etílico do ácido 5-[2-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-acetil]-isoxazole-3-carboxílico, Composto A941; (2,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A942; (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido 4 — {3— [3— (5 terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A943; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (4-oxazol-5-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A944; 267 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-hidroxi-6-metil-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A945; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A946; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-metil-5-(piperidina-l-sulfonil)-furan-3-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A947; 1-{2-[1-(4-terc-Butoximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A948; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-metil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A949; Éster de 4-(4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A950; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-metil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A951; 1 — {2 —[1-(3-Butoxi-4-metoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A952; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-tiofen-2-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A953; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A954; 268 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (3-piridin-3-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A955; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 — [1- (2-metil-imidazo[l,2-a]piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A956; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-difluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A957; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2-metil-5-fenil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A958; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[5-metoxi-2- (2,2,2-trifluoro-etoxil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A959; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2H-indazole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A960; 1 — (2 —[1-(4-Amino-3-trifluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A961; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2 — 1—(4-isobutil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A962; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(2—{1—[2—(2,4 dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A963; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-cloro-6-metoxi-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A964; 269 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A965; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(3, 5 — dimetil-lH-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A966; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A967; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 — {1—[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A968; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(1-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A969; 1-{2 - [1- (Benzotiazole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A970; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-(1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxil)-piridina-3-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A971; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-etilamino-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A972; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A973; l-{2-[l-(Biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A974; 270 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2, 6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A975; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil} ureia, Composto A976/ 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(4,5 — dimetil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A977; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-metanossulfonil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A978; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[l-(2,3-di hidro-benzofuran-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A979; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(2—{1—[2—(3, 5 dimetil-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A980; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-indan-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A981; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1-(3H-imidazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A982; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(2,5 — dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A983; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A984; 271 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2, 6-dimetoxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A985; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5, 6-dicloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A986; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A987; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A988; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A989; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(5-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A990; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A991; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(2 — metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A992; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 2 —[1-(7-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A993; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{2 —[1-(3-metil-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A994; 272 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (3-tioureido-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A995; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A996; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[3-(4-fluoro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A997; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-cloro-6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A998; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-{2-[1-(2,4-dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A999; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 — {1—[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto 1000; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto 1001; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto 1002; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto 1003; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzofuran-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto 1004; 273 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 — [1-([1,2,3] tiadiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil} ureia, Composto 1005; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3,5-dimetil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto 1006; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto 1007; 1-{2-[1- (2-Benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto 1008; 1-{2-[1-(Benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto 1009; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(quinolina-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto 1010; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-tiofen-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto 1011; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto 1012; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-furan-2-il-2-oxo-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia Composto 1013; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto 1014; 274 1-{2-[1-(3-lH-Benzoimidazol-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto 1015; N- [2- (4 —{2 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil]-acetamida, Composto 1016; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2-hidroxi-quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto 1017; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1018; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1019; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1-(4-oxo- 2- fenil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1020; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2,2 — dimetil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1021; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(4-metoxi-2-metil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1022; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1023; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1024; 275 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(2 — {1—[2—(3,5 dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1025; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(2,3 dimetil-fenoxi)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil) -ureia, Composto A1026; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-p-tolil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1027; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3 -{2-[1-(2,4, 6-trimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1028; 1—{2 —[1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A1029; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(l-hept-2-inoil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1030; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4-metoxi-fenoxi)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto AI031; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-metil-2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia Composto A1032; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1033; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-fenilamino-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1034; N- [3- (4 —{2 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A1035; 276 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-metil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1036; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1037; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1038; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1039; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{2 —[1-(quinoxalina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia Composto A1040; 1-{2-[1-(3H-Benzotriazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1041; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-oxo-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1042; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1-(1H-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI043; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[l-(2,3-di hidro-lH-indole-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1044; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-{l-[2-(3,5 difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto AI045; 277 1 — {2 —[1-(4-Aminometil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}- 3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto AI 0 4 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-{1-[2-(3, 4-difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1047; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1048; 1-(2 —{1—[2-(4-Amino-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1049; 4- Amino-N-[2-(4 —{2 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A1050; 1-{2-[1-(3-Amino-4-hidroxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto AI051/ 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(isoquinolina-l-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1052; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1-(quinolina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1053; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(quinolina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1054; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —(quinolina- 2- carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 055; 278 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (3-piperidin-l-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1056; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1057; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1058; 1-{2-[1-(6-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1059; 1-{2-[1-(2-Amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1060; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1061; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1062; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1063; 1—{2 —[1-(3-Amino-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1064; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1065; 279 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(1H-indole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI066; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-1H-indol-3-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1067; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-1H-indol-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1068; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(1H-indol-3-il)-2-oxo-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1069; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(1H-indole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1070; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-tiofen-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1071; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{2 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1072; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1073; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1074; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 075; 280 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (3-furan-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI076; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A991A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-((S)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A991B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1077; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[2-(1-heptanoil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto AI 07 8; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-oxo-5-fenil-pentanoil)piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto AI079; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[4-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1080; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-fenil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 0 81; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1082; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto AI083; 281 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-{l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1084; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1085; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(3-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1086; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (2-o-tolil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 0 87; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(2-metoxi-fenil)-acetil)-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto Ά1088; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1089; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 0 90; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — {2 —[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 0 91; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 — [1- (2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI0 92; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2 - (N-metil-guanidino)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto AI093; 282 Ν-[2 - (4 —{2 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida,
Composto AI 0 94; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A992A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A992B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2,2-dimetil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto AI0 95; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1-ciclo-heptanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto AI 0 96; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (2-naftalen-2-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI0 97; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-naftalen-l-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1098; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(furan- 2- carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 0 9 9; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1100; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1-butiril-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1101; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiril]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1102; 283 Éster metílico do ácido 4-(4 —{2 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-4-oxo-butirico, Composto A1103; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto AI104/ 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1(3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI10 5; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-fenoxi-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1106/ N- [2- (4 —{2 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A1107; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1108; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-oxo-3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1109; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1-(2-oxo-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI110; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[3-(ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto Allll; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[l-(3,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1112; 284 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1— (2,4 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1113; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-{2-[1-(2,3-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1114; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1115; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{2 —[1-(2-ciclo-hexil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1116; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1117; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1-ciclo-hexanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto AI118; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-ciclopentil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1119; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1-(1-fenil-ciclopentanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1120; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[2-(1-ciclopentanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1121; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[2-(1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1122; 285 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1123; 1-{2-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A1124; 1 — {2 —[1-(4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A1125; 1-{2-[1-(Benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1126; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-([1,6]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1127; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-metil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1128; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[4-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1129; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-trifluorometil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1130; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[4-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1131; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4, 6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1132; 286 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(2 — {1—[3—(4,6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1133; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[4-(4, 6 dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1134; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[3-(2,2 difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acriloil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1135; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2-fenil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1136; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(6-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1137; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4,6 dimetoxi-pirimidin-2-ilsulfanil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1138; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[3-(4, 6 dimetoxi-pirimidin-2-iloxil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1139; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-trifluorometil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1140; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1141; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(1H-indole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1142; 287 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[2—(1—{3 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1143; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (2-metil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1144; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-([1,8]naftiridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1145; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(4,5-di hidro-benzo[b]tiofeno-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1146; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (3a,4,5,7a-tetra-hidro-benzofuran-6-carbonil)-piperidin-4- ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1147; 1-(2 —{1—[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil] piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1148; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4,6 dimetoxi-pirimidin-2-iloxil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1149; 1-(2 —{1—[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carbonil] piperidin-4-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1150; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1—{4 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1151; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(1H-pirrole-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1152; 288 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (4-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1153; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2-metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1154; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2,4, 6-trimetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1155; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2,2 — difluoro-benzo[1,3]dioxole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1156; (Tiofen-2-ilmetil)-amida do ácido 4-(4-{2-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carbonil)-2,5-dimetil-furan-3-sulfónico, Composto A1157; 1—{2 —[1- (2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1158; 1—{2 —[1-(2-Benzo[b]tiofen-3-il-2-oxo-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1159; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-{1-[2-oxo-2 - (3-fenil-isoxazol-5-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1160; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1161; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-oxo- 2- piridin-4-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto AI162; 289 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(2 — {1—[2—(5 — metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1163; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1164; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-oxo- 2- (5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1165; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(2,4 dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1166; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-{1-[2-(2,5 dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1167; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(2—{1—[2—(3 — metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1168; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-oxo- 2- piridin-3-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1169; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(2—{1—[2—(4 — difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1170; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-{1-[2-oxo- 2- (4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1171; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1172; 290 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1-(4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1173; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-{1-[2-oxo- 2- (2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1174; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-{1-[2-oxo- 2- (4-pirrolidin-l-il-fenil)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1175; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 —{1—[2-(4-dietilamino-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1176; Éster etilico do ácido 5-[2-(4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-acetil]-isoxazole-3-carboxílico, Composto A1177; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(1,3,5 — trimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1178; 1—{2 —[1- (Butano-l-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto AI 17 9; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — {2 —[1-(naftaleno-l-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1180; 1—{2 — [1- (Benzo[1,2,5]tiadiazole-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1181; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxina-6-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1182; 291 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2,3-di hidro-benzofuran-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1183; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1184; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1185; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[l-(2,5-dimetoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1186; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1187; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1188; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia Composto A1189; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(2,4, 6 — trimetil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1190; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1191; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI192; 292 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1193; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(3, 4 — dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1194; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(3, 4 — difluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1195; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(3, 4 — dimetoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1196; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{2—[1—(3, 5 — dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1197; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1198; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1199; Éster metílico do ácido 5-(4 — {2 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-4-metoxi-tiofeno-3-carboxilico, Composto A1200; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(3-me toxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1201; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 2 —[1-(tiofeno-3-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1202; 293 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1- (3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1203; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1204; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1205; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1206; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-metoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1207; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1208; 1—{2 — [1- (4-terc-Butil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1209; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1210; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1212; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{2 —[1-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil] -fenil}-ureia, Composto A1213; 294 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 — [1-(quinolina-8-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1214; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1215; 1-[2-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1216; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-fenil-etenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1217; 1—{2 —[1-(Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1218; 1—{2 —[1-(Benzo[1,2,5]tiadiazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1219; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1220; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(1,2 — dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1221; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1222; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(2 — {1—[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1223; 295 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2-oxo-2H-cromeno-6-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1224; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(5-dimetilamino-naftaleno-l-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1225; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1-etanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto AI22 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(isoquinolina-5-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1227; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1228; Éster metilico do ácido 2-(4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-benzóico, Composto A1229; Éster metilico do ácido 4-(4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-2,5-dimetil-furan-3-carboxilico, Composto A1230; Éster metilico do ácido 5-(4 — {2 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil) -1-metil-lH-pirrole-2-carboxilico, Composto A1231; Éster metilico do ácido 5-(4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-furan-2-carboxilico, Composto A1232; N- [4- (4 — {2 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-sulfonil)-fenil]-acetamida, Composto A1233; 296 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(4-vinil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1234; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1235; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido 4 — { 2 [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1236; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido 4 — {2— [3— (5 terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1237; (2,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1238; (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{2-[ 3-(5-terc-butil 2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1239; (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido 4 — {2— [3— (5 terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1240;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil 2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1241; (3,4,5-Trimetoxi-pbenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1242; (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil 2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1243; 297 (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A1244; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1245; (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1246;
Tiofen-3-ilamida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1247; (4-Difluorometboxi-fenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1248; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1249; (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1250; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido 4 — {2 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1251;
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1252; (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1253; 298 (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4 — {2— [3— (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1254; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido 4 — {2 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1255; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-amida do ácido 4—{2—[3— (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1256; (6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido 4—{2— [3 — (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1257; Éster etilico do ácido 3-[(4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A1258; Éster metilico do ácido 4-[ (4 — {2 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil) -amino] -benzóico, Composto A1259; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(4-oxazol-5-il-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1260; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(2- hidroxi-6-metil-piridina-4-carbonil)-8-aza- biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1261; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1262; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-metil-5-(piperidina-l-sulfonil)-furan-3-carbonil]-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1263; 299 1 — {4 —[8-(4-terc-Butoximetil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1264; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(3-metil-isoxazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1265; Éster de 4-(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A1266; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-metil-isoxazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1267; 1 — {4 —[8-(3-Butoxi-4-metoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1268; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-[8-(4-tiofen-2-il-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1269; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5- metil-2-trifluorometil-furan-3-carbonil)-8-aza- biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1270; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(3-piridin-3-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1271; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1272; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-difluorometoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1273; 300 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[8-(2-metil-5-fenil-furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1274; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(4 -{8-[5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etoxil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1275; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2H-indazole-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1276; 1-{4-[8-(4-Amino-3-trifluorometoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1277; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-isobutil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1278; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(2,4 dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1279; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-[8-(2-cloro-6-metoxi-piridina-4-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1280; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1281; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[4—[8—(3,5 — dimetil-lH-pirazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1282; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-[8-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxil)-benzoil]-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1283; 301 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(4 — { 8 —[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1284; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(1- metil-lH-indol-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1285; 1—{4 — [8 - (Benzotiazole-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1286; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[6-(2,2,2-trifluoro-etoxil)-piridina-3-carbonil]-8-aza-biciclo [ 3 . 2 .1 ] oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1287; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-etilamino-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1288; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8—(2 — me til-furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A1289; 1—{4 — [8 - (Biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonil) -8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1290; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[8-(2, 6-dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1291; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [8- (4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1292; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[4—[8 — (4,5 — dimetil-furan-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1293; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(3-metanossulfonil-6,7-di-hidro-benzo[c]tiofeno-l-carbonil)-8 302 aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI2 94; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4 — [8 — (2,3 — di — hidro-benzofuran-5-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1295; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(3,5— dimetil-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1296; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-indan-2-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1297; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(3H-imidazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1298; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(2,5-dimetil-furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1299; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1300; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2, 6-dimetoxi-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1301; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5, 6-dicloro-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1302; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1303; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[8-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1304; 303 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8- (4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1305; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (5- metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1306; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, uma mistura de isómeros endo e exo, (0,0254 g), C34H42N603, 583,34, M+H, 2,45, Composto A1307; endo-1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1307A; exo-1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1307B; endo-1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[8-( (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1307C; exo-1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-((S)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1307D; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, uma mistura de isómeros endo e exo, (0,0381 g), C38H45N503, 620,30, M+H, 3,38, Composto A1308; endo-1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1308A; exo-1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1308B; 304 endo-1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1308C; exo-1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [8-((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1308D; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(7-metoxi-benzofuran-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1309; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(3-metil-benzofuran-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1310; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(3-tioureido-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1311; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—[8—[2—(2,3 — dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0289 g) , C39H47N504, 650,28, M+H, 3,32,
Composto A1312; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3 - (4-{8-[3 - (4-fluoro-fenil)-propionil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1313; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5- cloro-6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1314; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8—(2,4 — dimetil-tiazole-5-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1315; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(4 -{8-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1316; 305 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2 — (5 — cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct 3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1317; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1318; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-acetil]-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1319; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzofuran-3-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1320; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-([1,2,3]tiadiazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1321; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[4—[8—(3, 5 — dimetil-isoxazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1322; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-metil-2-fenil1-2H-[1,2,3]triazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1323; 1-{4 - [8 - (2-Benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1324; 1-{4-[8-(Benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1325; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(quinolina-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1326; 306 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[8-(3-tiofen-2-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1327; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(4-cloro-fenil)-propionil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1328; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(2-furan-2-il-2-oxo-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1329; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1330; 1-{4-[8-(3-lH-Benzoimidazol-2-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1331; N- [2 - (3 —{4 —[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1-meti1-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A1332; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-hidroxiquinolina-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1333; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(6-metil-piridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1334; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A1335; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-oxo- 2- fenil-pentanoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1336; 307 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2,2-dimetil-pentanoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1337; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-metoxi-2-metil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A1338; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1339; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[8-(4-hidroximetil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1340; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(3,5 dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1341; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(2,3 dimetil-fenoxi)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil} fenil)-ureia, Composto A1342; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-[8-(3-p-tolil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil} ureia, Composto A1343; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—[8—(2,4, 6— trimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1344; 1-{4-[8-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1345; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8-hept-2-inoil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1346; 308 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(4 — metoxi-fenoxi)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1347; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-metil-2-fenil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1348; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(3-metil-furan-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1349; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-fenilamino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1350; N-[3- (3 —{4 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A1351; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-[8-(2-metil-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1352; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-piridin-4-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1353; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-piridin-3-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1354; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1355; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(quinoxalina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1356; 309 1-{4-[8-(3H-Benzotriazole-5-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1357; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-oxo-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1358; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(1H-pirazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1359; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2,3-di-hidro-lH-indole-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1360; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8-[2 - (3,5-difluoro-fenil)acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1361; 1-{4-[8-(4-Aminometil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1362; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(3,4-difluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1363; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4 — {8—[2—(2,4 — difluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0111 g) , C37H41F2N502, 626, 26, M+H, 3,40,
Composto A1364; 1—(4—[8—[2—(4-Amino-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1365; 4- Amino-N-[2-(3 —{4 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A1366; 310 1 — {4 —[8-(3-Amino-4-hidroxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1367; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [8-(isoquinolina-l-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1368; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[8-(quinolina-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A1369; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(quinolina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A1370; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(quinolina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A1371; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(3-piperidin-l-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1372; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(piridina-4-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1373; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1374; 1—{4 —[8-(6-Amino-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1375; 1—{4 —[8-(2-Amino-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1376; 311 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(piridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1377; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(6-cloro-piridina-3-carbonil}8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1378; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1379; 1-{4-[8-(3-Amino-pirazina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1380; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(pirazina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1381; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(1H-indole-5-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1382; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(3-1H-indol-3-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1383; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(2-1H-indol-3-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1384; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(1H-indol-3-il)-2-oxo-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1385; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(1H-indole-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1386; 312 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8—(2 — tiofen-3-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1387; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(tiofeno-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1388; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2-tiofen-2-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1389; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1390; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(furan-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1391; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8—(3 — furan-2-il-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1392; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8-[2-(2,5 dioxo-imidazolidin-4-il)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1393; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8-heptanoil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1394; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-oxo-5-fenil-pentanoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1395; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[4-(4-metoxi-fenil)-butiril]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1396; 313 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(4-fenil-butiril)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1397; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 — { 8 —[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1398; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1399; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—[8—[2—(3,4 — dimetoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1400; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1401; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(3-fluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1402; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-[8-(2-o-tolil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1403; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4 — [8—[2—(2 — metoxi-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia (0,0309 g), C38H45N503, 620,32, M+H, 3,45,
Composto A1404; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(4 — { 8 —[2-(2-fluoro-fenil)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1405; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-metoxi-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1406; 314 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2-fenoxi-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1407; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2-dimetilamino-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1408; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(lime til-guanidi no)-acetil]-8-aza-biciclo[3.2.l]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1409; N- [2 - (3-{4-[3 - (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A1410; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2,2 — dimetil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1411; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8-ciclo-heptanocarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1412; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-[8-(2-naftalen-2-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1413; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(2-naftalen-l-il-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1414; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(furan- 2- carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1415; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5- metil-3-fenil-isoxazole-4-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1416; 315 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8-butiril-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1417; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3 - (4-{8 - [4 - (4-fluoro-fenil)-4-oxo-butiril]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1418; Éster metilico do ácido 4-(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-4-oxo-butírico, Composto A1419; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1420; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(3-fenil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1421; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(3-fenoxi-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1422; N- [2- (3 —{4 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A1423; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (2-fenil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1424; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-oxo-3-fenil-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1425; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (2-oxo-propionil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1426; 316 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3— (4—{8—[3 — (ciano-metil-metil)-benzoil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1427; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8 — (3,5 — dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1428; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8—(2,4 — dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1429; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8—(2,3 — dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1430; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(1,2,3, 4-tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1431; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8- (2-ciclo-hexil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1432; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(1-metil-ciclo-hexanocarbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1433; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8-ciclo-hexanocarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1434; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-ciclopentil-acetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1435; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(1-fenil-ciclopentanocarbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1436; 317 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3- [4- (8-ciclopentanocarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1437; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8-ciclobutanocarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1438; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4 —[8-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1439; 1-{4-[8 - (3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1440; 1 — {4 —[8-(4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (60 mg), C37H43C1N603, 656,32, M+H, 3,50, Composto A1441; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-([1,6]naftiridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1442; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-metil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1443; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[4-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1444; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-trifluorometil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1445; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[4-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carbonil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1446; 318 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(4,6— dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1447; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[3-(4, 6- dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1448; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[4-(4, 6- dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1449; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 — [3- (2,2 — difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acriloil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1450; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (2- fenil-5-trifluorometil-oxazole-4-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1451; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8—(6 — trifluorometil-piridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1452; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(4, 6- dimetoxi-pirimidin-2-ilsulfanil)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1453; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(4 — { 8 —[3-(4, 6- dimetoxi-pirimidin-2-iloxil)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1454; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [8- (2- trifluorometil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1455; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (2- cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3- ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1456; 319 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(1H-indole-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1457; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8 —{3 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1458; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-metil-[1,6]naftiridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct 3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1459; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-([1,8]naftiridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1460; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(4,5-di hidro-benzo[b]tiofeno-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1461; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(3a,4,5,7a-tetra-hidro-benzofuran-6-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1462; 1- (4 —{8 —[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil] 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1463; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(4,6 dimetoxi-pirimidin-2-iloxil)-benzoil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1464; 1- (4 —{8 —[1-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-3-carbonil] 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1465; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8 —{4 — [(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-benzoil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1466; 320 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(1H-pirrole-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1467; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (4- trifluorometil-piridina-3-carbonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1468; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1469; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2,4, 6-trimetil-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1470; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxole-5-carbonil)-8-aza- biciclo [3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1471; (Tiofen-2-ilmetil)-amida do ácido 4-(3-{4-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-2,5-dimetil-furan-3-sulfónico, Composto A1472; 1—{4 — [8 - (2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1473; 1—{4 — [8 - (2-Benzo[b]tiofen-3-il-2-oxo-etil) -8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1474; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-oxo- 2- (3-fenil-isoxazol-5-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1475; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4 — {8—[2—(4 — metanossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1476; 321 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-oxo- 2- piridin-4-il-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1477; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(5 — metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1478; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1479; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-oxo- 2- (5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1480; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(2,4 dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1481; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(2,5 dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1482; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1483; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-oxo- 2- piridin-3-il-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1484; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(4-difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1485; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-oxo- 2- (4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1486; 322 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{8—[2—(4 — metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1487; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il) -8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1488; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{8-[2-oxo- 2- (2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1489; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[2-(4-dietilamino-fenil)-2-oxo-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1490; Éster etilico do ácido 5-[2-(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-acetil]-isoxazole-3-carboxilico, Composto A1491; l-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(l,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1492; l-{4-[8-(Butano-l-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1493; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(naftaleno-l-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1494; 1—{4 — [8 - (Benzo[1,2,5]tiadiazole-5-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1495; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8-(2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1496; 323 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8—(2,3 —di hidro-benzofuran-5-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1497; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8 — (2,4 — dicloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1498; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1499; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8- (2,5-dimetoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1500; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4— [8- (2-cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1501; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8- (2-cloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A1502; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1503; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4 —[8-(2,4, 6-trimetil-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1504; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (naftaleno-2-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]- fenil}-ureia, Composto A1505; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(tiofeno-2-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1506; 324 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (2-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1507; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8 — (3,4 — dicloro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1508; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8 — (3,4 — difluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1509; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[4—[8—(3,4 — dimetoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1510; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[4—[8—(3, 5 — dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1511; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[4—[8—(3 — cloro-4-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1512; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(3-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1513; Éster metilico do ácido 5-(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-4-metoxi-tiofeno-3-carboxilico, Composto A1514; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(3-metoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1515; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(tiofeno-3-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1516; 325 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1517; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (4-cloro-2,5-dimetil-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1518; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [8- (Ιοί oro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A1519; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-fluoro-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1520; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(4-me toxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1521; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[8 - (4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1522; 1—{4 —[8-(4-terc-Butil-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1523; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (4-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1524; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1525; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct 3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1526; 326 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) —3—{4—[8-(quinolina-8-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1527; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8-fenilmetanossulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1528; 1- [4 - (8-Benzenossulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A1529; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(2-fenil-etenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1530; 1-{4-[8-(Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1531; 1—{4 —[8-(Benzo[l,2,5]tiadiazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1532; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-[8-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1533; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—[4—[8—(1,2 — dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3 ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1534; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1535; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{8 —[5-(2- metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1536; 327 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[8-(2-oxo-2H-cromeno-6-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1537; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1538; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4-(8-etanossulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1539; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[8-(isoquinolina-5-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1540; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(8-metanossulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A1541; Éster metilico do ácido 2-(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)benzóico, Composto A1542; Éster metilico do ácido 4-(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-2,5-dimetil-furan-3-carboxílico, Composto A1543; Éster metilico do ácido 5- (3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-l-metil-lH-pirrole-2-carboxílico, Composto A1544; Éster metilico do ácido 5- (3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-furan-2-carboxilico, Composto A1545; 328 Ν- [4- (3 —{4 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-fenil]-acetamida, Composto A1546; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (4-vinil-benzenossulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1547; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8- (tolueno-4-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1548; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido endo-3-{4- [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A413A; (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida do ácido exo-3-{4 - [3 - (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A413B; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto Ά416Α; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A416B; (2,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1549; (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A419A; (2,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A419B; 329 (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A422A; (2-Metil-5-fenil-furan-3-il)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A422B;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A428A;
Benzo[1,3]dioxol-5-ilamida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A428B; (3,4,5-Trimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A425A; (3,4,5-Trimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A425B; (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A431A; (3,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A431B; (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A434A; (3,5-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A434B; 330 (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido endo-3-{4-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A437A; (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-amida do ácido exo-3-{4-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A437B; (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A440A; (3-Cloro-4-metoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A440B; Tiofen-3-ilamida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A443A;
Tiofen-3-ilamida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A443B; (4-Difluorometoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A446A; (4-Difluorometoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[ terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8 aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A446B; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A449A; (4-Dimetilamino-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A449B; 3- (5- 3- (5- 3- (5- 3- (5- -2-p- -2-p- 3- (5- 3- (5- terc- terc- 331 (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A452A; (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A452B; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto Α454Ά; (4-Acetil-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A454B;
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A457A;
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilamida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A457B; (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A460A; (4-Metoxi-2-metil-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A460B; (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido endo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo(3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A463A; (5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A463B; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido endo-3 —{4 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]- 332 benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A466A; (5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-amida do ácido exo-3-{4 - [3 - (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A466B; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-amida do ácido endo-3-{4-[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A469A; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A469B; (6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido endo-3-{4 - [3 - (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A472A; (6-Fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)-amida do ácido exo-3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A472B; Éster etilico do ácido endo-3-[(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A475A; Éster etilico do ácido exo-3-[(3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p- tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo [3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A475B; Éster metilico do ácido endo-4-[(3-{4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- 333 biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A478A; Éster metílico do ácido exo-4-[ (3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-amino]-benzóico, Composto A478B; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [1- ( (R) - 2.6- dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A365A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((S)- 2.6- dioxo-hexa-hidro-pirimidina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A365B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((R)-5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A350A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1550; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1551; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, isómero (R), Composto A313A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, isómero (S), Composto A313B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-furan-2-il-2-oxo-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1552; 334 1 — {4 —[1-(3-lH-Benzoimidazol-2-il-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureia, Composto A1553; N-[(R)-2-(4 —{4 —[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil] -acetamida, Composto A374A; N-[(S)-2-(4-{4-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-l-metil-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A374B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((R)-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A258A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((S)-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A258B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((R)-4-oxo-2-fenil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A254A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((S)-4-oxo-2-fenil-pentanoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A254B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-piridin-4-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1554; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1555; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-3H-imidazol-4-il-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1556; 335 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1- ( (S)-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A192B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1H-pirazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1557; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((R)- 2.3- di-hidro-lH-indole-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A363A; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((S)- 2.3- di-hidro-lH-indole-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A363B; 1 — {4 —[1-(4-Aminometil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}- 3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto AI 558; 4- Amino-N-[2-(4 —{4 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A1559; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 — {1—[2-(R)- 2.5- dioxo-imidazolidin-4-il)acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A353A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(S)- 2.5- dioxo-imidazolidin-4-il)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A353B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(N-metil-guanidino)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1560; N- [2- (4 — {4 —[3- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A1561; 336 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—[1-((R)-2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N502, 577,34, 578,34, M+H, 3,63, Composto A255A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((S)-2-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, C36H43N502, 577,34, 578,34, M+H, 3,63, Composto A255B; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-oxo-3-fenil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1562; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-oxo-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI563; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3- (4 —{1— [3- ( (R) -ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A272A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4—{1—[3—((S) — ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A272B; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((R)- 1.2.3.4- tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A195A; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-((S)- 1.2.3.4- tetra-hidro-naftaleno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A195B; l-{4-[l-(2-Benzo[l,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1564; 1—{4 — [1- (2-Benzo[b]tiofen-3-il-2-oxo-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1565; 337 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[2-oxo-2 - (3-fenil-isoxazol-5-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1566; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1567; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-oxo- 2- piridin-4-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1568; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1569; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1570; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-oxo- 2- (5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1571; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[2-(2,4 dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1572; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—(4 — {1—[2—(2,5 dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1573; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1574; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-oxo- 2- piridin-3-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1575; 338 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1— [2 - (4-difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1576; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[2-oxo- 2- (4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1577; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 — {1—[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1578; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4—1—(4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1579; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-{1-[2-oxo- 2- (2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-il)-etil]- piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1580; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-oxo- 2- (4-pirrolidin-l-il-fenil)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1581; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4-dietilamino-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A1582; Éster etilico do ácido 5-[2-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-acetil]-isoxazole-3-carboxílico, Composto A1583; (2,4-Dimetoxi-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxilico, Composto A1584; (4-Trifluorometoxi-fenil)-amida do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1585; Éster de 1,1,-dioxo-lH-imidazo[2,1-b]benzotiazol-2-ilmetilo do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- 339 ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A1586; Éster de 1,1-dioxo-lH-l-(imidazo[2,1—b]benzotiazol-2-ilmetilo do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1587; Éster de 1,1-dioxo-lH-imidazo[2,1-b]benzotiazol-2-ilmetilo do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1588; Éster de 1,1-dioxo-lH-imidazo[2,1-b]benzotiazol-2-ilmetilo do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilico, Composto A1589; Éster de 1,1-dioxo-lH-imidazo[2,1-b]benzotiazol-2-ilmetilo do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1590; Éster de 2-metoxi-fenilo do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1591; Éster de 2-metoxi-fenilo do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A1592; Éster de 2-metoxi-fenilo do ácido 4-{2-[ 3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A1593; Éster de 2-metoxi-fenilo do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1594; Éster de 2-metoxi-fenilo do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A1595; 340 Éster de 4-metoxicarbonil-fenilo do ácido 3-{3-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1596; Éster de 4-metoxicarbonil-fenilo do ácido 4-{3-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1597; Éster de 4-metoxicarbonil-fenilo do ácido 4-{2-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1598; Éster de 4-metoxicarbonil-fenilo do ácido 3-{4-[3-(5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1599; Éster de 4-metoxicarbonil-fenilo do ácido 4-{4-[3- (5-terc- butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1600; Éster de 4-metoxi-fenilo do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1601; Éster de 4-metoxi-fenilo do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A1602; Éster de 4-metoxi-fenilo do ácido 4 —{2 —[3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-carboxílico, Composto A1603; Éster de 4-metoxi-fenilo do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1604; Éster de 4-metoxi-fenilo do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxilico, Composto A1605; 341 Éster benzílico do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil- 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1606; Éster benzílico do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1607; Éster benzílico do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI608/ Éster benzílico do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil- 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1609; Éster benzílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico (4,8 mg), C35H41N503, 580,31, M+H, 3,75, Composto A1610; Éster ciclopentílico do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p- tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1611; Éster ciclopentílico do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p- tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1612; Éster ciclopentílico do ácido 4 — {2 — [3-(5-terc-butil-2-p- tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1613; Éster ciclopentílico do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p- tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1614; Éster ciclopentílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p- tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1615; 342 Éster etílico do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1616; Éster etílico do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1617; Éster etílico do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1618; Éster etílico do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1619; Éster etílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI62 0; Éster isobutílico do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil- 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1621; Éster isobutílico do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI622; Éster isobutílico do ácido 4 — {2 —[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI623; Éster isobutílico do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil- 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1624; Éster isobutílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico (6 mg), C32H43N503, 546,33, M+H, 3,78, Composto A1625; 343 Éster de p-tolilo do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil- 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1626; Éster de p-tolilo do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI627; Éster de p-tolilo do ácido 4-{2-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI62 8; Éster de p-tolilo do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil- 2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1629; Éster de p-tolilo do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto A1630; Éster fenílico do ácido 3-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1631; Éster fenílico do ácido 4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI 632; Éster fenílico do ácido 4 —{2 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI633; Éster fenílico do ácido 3-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, Composto A1634; Éster fenílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico, Composto AI635; 344 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1— (2,5 — dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia,
Composto A1636; 1- [4-(l-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil- 2- p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia (8 mg), C29H37N502, 487,65, 488,27, M+H, 3,52, Composto A1637. 1 — {3 —[1-(benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto AI638/ 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(piperidina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto AI 639/ 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[8-(6-metil-piridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0332 g) , C36H42N602, 590,78, 591,3, M+H, 3,25, Composto A1640; (l-Acetil-3-oxo-3-fenil-propenil)-amida do ácido 4—{4— [3 — (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxílico (21 mg), C39H44N604, 660,82, 661,36, M+H, 3,95, Composto A1641; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(4,5-di-hidro-benzofuran-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0126 g) , C36H41N503, 591,76, 592,26, M+H, 3,70,
Composto AI642; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[8-(2,4-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia (1,5 mg), C38H45N504, 635,81, 636,31, M+H, 3,61, Composto A1643; Éster de (IR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexilo do ácido 4 —{4 —[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)- ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico (9,7 mg), C38H53N503, 627,88, 628,39, M+H, 4,35, Composto A1644; 345 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1-oxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia (45 mg), C33H38N603, 566,30, 567,28, M+H, 3,34, Composto A1645; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[2 - (2,5-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia (0,001 g) , C37H45N504, 623, 80, 624,3, M+H, 3,65, Composto AI 64 6; 1- (5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) —3—{4—[8—(2,5 — dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia (0,0421 g) , C38H45N504, 635, 81, 636, 28, M+H, 3,28, Composto A1647.
PROCESSOS DE ENSAIO IN VITRO E IN VIVO 1. Efeitos inibidores dos compostos contra a p38 num novo ensaio de cascata
Os compostos da descrição foram avaliados num ensaio concebido para identificar compostos que interactuam de um modo preferido com a enzima inactiva. Neste novo ensaio de &quot;cascata&quot;, o composto foi incubado com p38 inactiva antes da adição de MKK-6 (activador a montante), substrato (ATF-2) e ATP. Teoricamente, os compostos que interactuam com a enzima inactiva seriam mais selectivos e, eventualmente, demonstrariam melhores margens de segurança em relação aos compostos competitivos com o ATP. O método de fluorescência resolvida em tempo homogéneo (HTRF) mediu a fosforilação da proteina do factor de activação da transcrição humano (ATF)-2 pela P38 após activação pela MKK-6 e foi realizado num formato de placa de poços A384. Incubou-se P38 de murídeo marcada com His6 na extremidade N (concentração 346 final 20 mM) com composto (em 1% de sulfóxido de dimetilo, DMSO) durante 30 minutos num tampão de ensaio de cinase (HEPES, pH 8,0, contendo NaCl 0,15 M, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 2 mM, 5% de glicerol, 0,01% de Triton X-100, 0,10% de γ-globulinas). Adicionou-se em seguida MKK-6 de ratinho marcada com MPB (concentração final 50 nM) , ATF-2 marcada com GST (concentração final 200 nM) e ATP (concentração final 50 μΜ) e prosseguiu-se a incubação durante 90 min. As p38, MKK-6 e ATF-2 foram preparadas no Grupo de Produção de Proteínas, Aventis Pharmaceuticals. Adicionou-se em seguida anticorpo anti-GST marcado com XL665 (Cis Bio International) e anticorpo anti-fosf0-ATF2 marcado com criptate (Cis Bio International) para produzir o sinal específico proporcional à fosforilação do substrato. A grande proximidade do complexo anticorpo anti-GST marcado com XL665/GST-ATF2 fosforilada e do anticorpo anti-fosfo-ATF2 marcado com criptate resulta numa transferência de fluorescência da criptate para a XL665. O sinal de fluorescência resultante foi depois lido num LJL Acquest no modo multi-método utilizando um filtro de f luorescência (Ex = 360 nm, Em = 615/665 nm) com espelho dicróico de UV (Tempo de integração: 300000 με). Os resultados são relatados como valores de IC5o. Os compostos foram testados ao longo da gama de concentração de 3xlO“10 M até 3xl0~5 M. 1.1 Resultados
Os compostos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de cascata de p38 a concentrações na gama 0,3 nanomolar até 10000 nanomolar. Os compostos preferidos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de cascata 347 de p38 a concentrações dentro da gama 0,3 nanomolar até 500 nanomolar. Os compostos especialmente preferidos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de cascata de p38 a concentrações na gama de 10 nanomolar até 100 nanomolar. 2. Efeitos Inibidores dos compostos na p38(X muridea no ensaio corrente
Os compostos da invenção foram avaliados num ensaio convencional contra a p38 pré-activada. A actividade da enzima p38 muridea foi determinada medindo a incorporação do γ-fosfato do ATP no ATF-2.
Aplicou-se ATF-2 marcado com GST humano (50 μρ/ιηΙΟ sobre placas com 96 poços. Adicionou-se em seguida a cada poço tampão de ensaio (tampão Hepes 25 mM, pH 7,7 contendo cloreto de magnésio 25 mM, ditiotreitol 2 mM, ortovanadato de sódio 1 mM e ATP 100 μΜ) a cada poço. Dissolveu-se os compostos em DMSO (100%) e adicionou-se ao tampão de ensaio para dar uma concentração final de DMSO de 0,3%. Adicionou-se então p38 muridea (CalBiochem Catalog # 506122/ 40 ng/mL) e prosseguiu-se o ensaio durante 1 hora. O ATF-2 fosforilado foi quantificado utilizando um anticorpo primário de coelho anti-ATF-2 humano especifico para a fosfo(treonina 71) (Cell Signaling, Catalog # 9221B) seguido de um anticorpo secundário de ovelha anti-IgG de coelho marcado com Európio no N1 (Perkin Elmer Life Sciences Catalog # AD0105) e 348 adição da solução de melhoramento DELFIA (Perkin Elmer Life Sciences) resultante. A fluorescência foi medida utilizando um contador Wallac Victor2 1420 multi-label HTS (Perkin Elmer Life Sciences). Os resultados são relatados como valores de IC5o. Os compostos foram testados ao longo da gama de concentrações de 3xlO“10 M até 3xl0~5 M. 2.1 Resultados
Os compostos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio da p38 muridea a concentrações na gama de 10 nanomolar até 50000 nanomolar. Os compostos preferidos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio da p38 muridea a concentrações na gama de 10 nanomolar até 500 nanomolar. Os compostos especialmente preferidos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio da p38 muridea a concentrações na gama de 10 nanomolar até 100 nanomolar. 3. Efeitos Inibidores de compostos na libertação de TNF-alfa induzida por LPS em células THP-1
Os efeitos dos compostos na produção de TNF-alfa por monócitos humanos de proteína Tamm-Horsfall (THP)-1 estimulados por lipopolissacáridos (LPS) foram examinados como se segue. 3.1. Preparação de células THP-1 349 Células THP-1 não diferenciadas foram mantidas em RPMI 1640 com Glutamax I contendo β-mercaptoetananol (50 μΜ) e soro fetal de bezerro (FCS-10%) a densidades de cerca de lxlO6 células por mL. Para incubações sem e com reagentes de ensaio, aplicou-se células às densidades indicadas em condições pobres em soro (1% de FCS) . Dissolveu-se os compostos em sulfóxido de dimetilo (DMSO-100%) e incubou-se com as células para dar uma concentração final de DMSO de 0,3%. Incubou-se amostras de controlo e células não tratadas com DMSO (0,3%). 3.2. Medição da libertação de TNF-alfa pelos monócitos
Incubou-se células THP-1 (lxlO6 células/mL, volume total 150 μΐ) em meio de cultura durante 1 hora (5% de CO2, 37 °C) com meio fresco contendo compostos ou veiculo (0,1-0,3% de sulfóxido de dimetilo). Adicionou-se em seguida LPS (20 μg/mL) às células e prosseguiu-se a incubação durante mais 18 horas. Retirou-se os sobrenadantes celulares para placas de 96 poços para conservação a -20 °C.
As concentrações de TNF-alfa nos sobrenadantes celulares foram quantificadas por ELISA em sanduiche. Abreviadamente, revestiu-se placas ELISA dum dia para o outro com 2 μρ/πΛ de anticorpo de ratinho anti-TNF-alfa humano em tampão de bicarbonato (pH 9,9). Depois de se lavar os poços com tampão de lavagem (0,05% (v/v) Tween em PBS) e de se bloquear sitios não ocupados (1% de BSA em tampão de lavagem), adicionou-se amostras do sobrenadante de monócitos ou padrões de TNF-alfa humano recombinante nos poços correspondentes da placa de ELISA à diluição de 1:10. Utilizou-se anticorpo policlonal de coelho 350 anti-TNF-alfa humano tratado com biotina (3 μς/ιηΙΟ como anticorpo secundário e utilizou-se estreptavidina-peroxidase de rábano-silvestre como anticorpo de detecção. O substrato da peroxidase é 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) na presença de peróxido de hidrogénio.
As concentrações de TNFa nos sobrenadantes das incubações de controlo e de monócitos estimulados por LPS foram calculadas por interpolação a partir de uma curva de calibração (log/log) (0,125-16 ng/mL) ajustada pelo Excel Fit utilizando o software Activity Base. Os compostos foram testados na gama de concentrações de lXlO&quot;9 M até lxl0“6 M. 3.3 Resultados
Os compostos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de libertação de TNF-alfa induzida por LPS em células THP-1 a concentrações na gama de 10 nanomolar até 50000 nanomolar. Os compostos preferidos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de libertação de TNF-alfa induzida por LPS em células THP-1 a concentrações na gama de 10 nanomolar até 500 nanomolar. Os compostos especialmente preferidos dentro do âmbito da invenção produzem 50% de inibição no ensaio de libertação de TNF-alfa induzida por LPS em células THP-1 a concentrações na gama de 10 nanomolar até 100 nanomolar. 4. Efeitos inibidores dos compostos na libertação de TNF-alfa induzida por LPS em sangue completo humano 351
Colheu-se sangue humano de doadores em tubos vacutainer contendo heparina e transferiu-se alíquotas para placas microtítulo (125 μΐ/poço). Incubou-se os compostos (50 μΐ) com o sangue completo durante 1 hora antes da adição do lipopolissacárido (LPS 10 ng/mL, 75 μΐ) e prosseguiu-se as incubações (volume total 250 μΐ) durante 5 h. No final da incubação, retirou-se o sangue completo e centrifugou-se a 2000 RPM durante 5 minutos. Mediu-se o TNF-alfa e a IL-l-beta no plasma por ELISA (estojos Biosorce) como recomendado pelo fabricante. Os valores do TNF-alfa foram calculados a partir de uma curva de calibração obtida a partir de TNF-alfa humano recombinante. Os resultados são relatados como valores de IC50. Os compostos foram testados ao longo da gama de concentrações de lxlO&quot;9 M até lxlO'5 M. 352
5. Efeitos inibidores dos compostos nos níveis de TNF-alfa no soro em ratazanas inoculadas com LPS 5.1 Tratamento de animais e medição do TNF-alfa murídeo
Ratos Sprague Dawley machos [7-10 semanas de idade ou 10-12 semanas (com 150-200 g de peso) de Harlan, E.U.A.] em grupos de 6 ou mais foram medicados p.o. ou i.v. com compostos (1,0 até 30 mg/kg, 0,5-8 h) suspensos em 0,5% de metilcelulose contendo 0,2% de Tween-80 (ou um transportador adequado para administração i.v.)· Inoculou-se em seguida os animais com uma dose i.v. de 40 μg/rato de LPS em 0,2 mL de soro fisiológico a 0,9%, geralmente 30 minutos após administração do composto. Noventa minutos após injecção i.v. de LPS, anestesiou-se cada rato por inalação de isoflurano. Cada um dos ratos foi sangrado por punção cardíaca e abatido por deslocação cervical. Deixou-se o sangue coagular, centrifugou-se então a 4000-5000 g durante 5 minutos e recolheu-se o soro para análise do TNF-alfa. Os níveis de TNF-alfa foram medidos utilizando um estojo ELISA para TNF-alfa de ratos, comercialmente acessível, adquirido de R &amp; D Systems (Cat. No. RTA00), como recomendado pelo fabricante. Os valores de TNF-alfa foram calculados a partir de uma curva de calibração preparada utilizando TNF-alfa de ratazana recombinante. 5.2 Resultados
Os compostos dentro do âmbito da invenção inibem a libertação de TNF-alfa até 90% em ratinhos inoculados com LPS em doses de 3 mg/kg até 30 mg/kg. 353 6. Efeitos inibidores dos compostos nos sintomas patológicos na artrite induzida por colagénio de tipo II em ratos (CIA)
Dissolveu-se Colagénio de Tipo II Nasal de Bovino (Produtos de Elastina) em ácido acético 0,01 M filtrado em vácuo através de 0,45 μιη e agitou-se a 4 °C dum dia para o outro até uma concentração final de 2 mg/mL. Arrefeceu-se 10 mL de Adjuvante de Freund Incompleto (Difco) até 4 °C numa sala fria. Adicionou-se gota a gota 10 mL da solução de colagénio/ácido acético ao mesmo tempo que se misturava a baixa velocidade com um Homogeneizador PowerGen (Fisher). Misturou-se a emulsão resultante a alta velocidade durante um minuto, deixou-se regressar a 4 °C e misturou-se a alta velocidade durante mais um minuto. A concentração final de colagénio é de 1 mg/mL.
Utilizou-se ratos Lewis fêmeas (Charles River) com 140-160 g de peso. Barbeou-se o pêlo na base da cauda e desinfectou-se com etanol. Utilizando uma seringa de vidro com agulha de calibre 25 G, injectou-se 0,4 mL de emulsão de colagénio por via intradérmica na base da cauda no Dia 0 e novamente no Dia 7.
Medicou-se oralmente grupos com pelo menos 10 ratos cada com compostos tipicamente suspensos em transportador com 0,5% de metilcelulose (Sigma)/0,2% de Tween-80 (Acros Organics) duas vezes ao dia desde o Dia 6 até ao Dia 21. Os grupos de controlo foram medicados ou uma vez ao dia com 3 mg/kg de Leflunomida (Aventis) suspensaa no transportador ou duas vezes ao dia com 10 mL/kg de transportador isolado. 354
Registou-se a largura do tornozelo, medida utilizando uma craveira digital (Electronix Express), e os pesos corporais individuais 2-3 vezes por semana desde o Dia 6 até ao Dia 21. Colheu-se plasma e/ou soro sanguineo uma hora após a dose final no Dia 21. Submeteu-se então os animais a eutanásia e retirou-se os respectivos tornozelos/patas traseiras utilizando uma guilhotina, pesou-se e conservou-se em formalina para análise histológica subsequente. Os compostos foram testados a doses de 1-30 mg/kg (q.d. ou b.i.d.). 7. Efeitos Inibidores In Vitro dos Compostos na Fosforilação da HSP27 Humana
Os efeitos dos compostos na Fosforilação da Proteína de Choque Térmico (HSP)-27 em células THP-1 estimuladas com LPS foram examinados do seguinte modo: 7.1 Preparação de células THP-1
As células THP-1 foram conservadas como se descreveu no ensaio do TNF-alfa (1.1.). 7.2 Medição da Fosforilação da HSP27
Incubou-se células THP-1 (lxlO6 células/mL, volume total 1 mL) em meio de cultura durante uma hora (5% de C02, 37 °C) com meio fresco contendo compostos (0,0001-30 μΜ) ou transportador (0,1% de DMSO) . Adicionou-se então LPS (20 μΙ/mL) às células 355 (excepto à amostra de células não tratadas) e prosseguiu-se a incubação durante mais 20 minutos. Colheu-se as células, centrifugou-se e lavou-se com tampão de PBS gelado (livre de Ca2+ e Mg ) . Preparou-se lisados de células com tampão de lise lx (Promega Catalog# E153A) para conservação a -20 °C. A fosforilação da HSP27 foi determinada por quimioluminiscência intensificada por transferência de Western (ECL-Amersham)). Abreviadamente, submeteu-se os lisados celulares a electroforese em geles de 12% de Tris-glicina e transferiu-se para membranas de nitrocelulose. As membranas foram em seguida testadas com anticorpo primário de coelho antifosfo-HSP27 (ser82) e com anticorpo secundário anti-anticorpo de coelho conjugado com peroxidase de rábano-silvestre. Após adição do reagente de detecção por ECL, desenvolveu-se o filme e quantificou-se a imunor-reactividade à p-HSP27 por densitometria.
Resultados
Composto P38 ratinho (nM) Células THP-1 (nM) HSP-27 (nM) Exemplo 3 219 10, 6 27 Exemplo 1 229,5 15,5 Exemplo 2 500 83 Exemplo 4 1173 79, 5 Exemplo 5 6750 5110
Lisboa, 15 de Fevereiro de 2007 356

Claims (40)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (I) :
    Λ - - - \ / \ em que ' v é uma ponte de etileno opcional; R1 é alquilo, cicloalquilo, arilo ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo, alcoxilo e amino, ou R1 é piridilo ou piridilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo, alcoxilo e amino; R2 é alquilo opcionalmente substituído, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilalquilo, ou R2 é arilalquilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo e alcoxilo; X é -C (O) -, -C (O) -CH2-, -S(0)2-, ou -NHC(O)-; e 1 A é alcenilo opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, alcoxialquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalcoxilo opcionalmente substituído, arilalcoxialquilo opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxialquilo opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquiloxilo opcionalmente substituído, cicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcoxilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcoxialquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroariloxilo opcionalmente substituído, heteroariloxialquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcoxilo opcionalmente substituído, heteroarilalcoxialquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxilo opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído; ou um éster pró-fármaco ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de um tal sal ou solvato.
  2. 2 2 . Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula (II):
    em que A, X, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1; ou um éster pró-fármaco ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de um tal sal ou solvato.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula (III):
    Fórmula (III) 3 em que A, X, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1/ ou um éster pró-fármaco ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de um tal sal ou solvato.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula (IV):
    ;----- em que ' ' , A e X são como definidos na reivindicação 1; ou um éster pró-fármaco ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de um tal sal ou solvato. 4
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula (V):
    Fórmula (V) em que A e X são como definidos na reivindicação 1; ou um éster pró-fármaco ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de um tal sal ou solvato.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula (VI):
    Fórmula (VI) em que A e X são como definidos na reivindicação 1; ou 5 um éster pró-fármaco ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de um tal sal ou solvato.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que X é - -C(O)-.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que X é - -C (0) -ch2-.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que X é - -S(0)2-.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que X é - -NHC (0)
  11. - • 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é -co — r e A é alcenilo opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, alcoxialquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalcoxilo opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxialquilo opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquiloxilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcoxilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído ou heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído. 6
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é -C(0)-CH2-, e A é arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é -S(0)2_ , e A é alcenilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é -NHC(O)-, e A é alcenilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. 6, em que X é substituído, opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente opcionalmente
  15. 15 Composto de acordo com a reivindicação 5 ou -C0-, e A é alcoxialquilo opcionalmente alquilo opcionalmente substituído, arilo substituído, arilalquilo opcionalmente ariloxialquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, heteroarilo substituído ou heterocicloalquilo substituído.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 15- em que A é 4- acetoximetilfenilo, acetilaminometilo, 3-acetilaminofenilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 6-amino- piridin-3-ilo, benzoilaminometilo, benzofuran-2-ilo, benziloxilo, 5-cloro-6-hidroxipiridin-3-ilo, 2-cloro-4-metanossulfonilfenilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5- clorotiofen-2-ilo, 3-(ciano-metil-metil)-fenilo, 4-difluorometoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2.4- difluorobenzilo, 4.5- di-hidrobenzofuran-6-ilo, 7 2.5- dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2.6- dimetoxipiridin-3-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, 4, 6-dimetilpirimidin-2-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2- fluorobenzilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 4-hidroximetilfenilo, 6-hidroxipiridin-3-ilo,indol-5-ilo, indol-6-ilo, isobutoxilo, 2-isopropil-5-metil-ciclo- hexiloxilo,4-metoxibenzilo, metoxi-metilo, metoxicarboniletilo, 4-metoxicarbonilfenoxilo, 4- metoxifenoxilo, (metoxi)-(fenil)-metilo, 4-metoxi-tiofen- 3- ilo, 5-metoxi-2-(1,1,1-trifluoroetoxi)-fenilo, metilo, 3- metil-benzofuran-2-ilo, 1-metil-ciclopropilo, 2-metilfuran-3-ilo, 3-metilfuran-2-ilo, 2-metil-4- metoxifenilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 5- metil-pirazin-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, [1,8]naftiridin-2-ilo, 4-oxazol-5-il-fenilo, 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzofuran-3-ilo, piperidina-3-ilo, 2-fenoxi-etilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo, 2-piridin-4-il-tiazol-4-ilo, quinolin-6-ilo, [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, tiofen-3-ilo ou 2,4,6-trimetoxifenilo.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que X é -S(0)2 e A é alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que A é metilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo e 4- metil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-ilo.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que X é -NHC(O)- e A é alcenilo opcionalmente substituído. 8
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que X é -NHC(O)- e A é l-acetil-3-oxo-3-fenil-propenilo.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R1 é arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilo, alcoxilo e amino.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R2 é alquilo.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo consistindo de: 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A16; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A27; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2,4-dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A28; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A32; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirzol-3-il)-3-(3-1-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A34; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A42; 9 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) - 3-(3 — {1—[2-(2- fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil) ureia, Composto A43; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metil-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A59; N- [3- (4 —{3 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A88; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-metoxi-2-metil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A120; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A123; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A137; N- [2- (4 —{3 —[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil] -benzamida, Composto AI 63; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A170; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A173; Éster metilico do ácido 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il) -4-oxo-butirico, Composto A174; 10 Ν-[2- (4—{3—[3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A179; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A181; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2 (2,4-difluoro-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A217; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A218; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2,4-dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A219; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(2,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A220; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A256; 1-{4-[1- (3-Amino-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A283; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3 metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A289; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3 metil-benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A290; 11 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4 —[1-(3-fenoxi-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A2 92; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A294; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-cloro-6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A326; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(5-metil-pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A327; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4-[1-(6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A333; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A334; Éster de 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H- pirazol-3-il)-ureido]-benzil)-piperidina-l-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A336; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) —3— { 4 —[1-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-benzofuran-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A342; N-[2-(4 —{4 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A352; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(lH-indole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A361; 12 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A364; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A3 67; N- [2- (4 —{4 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-acetamida, Composto A375; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A377; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(quinolina-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A386; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3-[4-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A60 8; N- [3- (3 —{3 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzi1}-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A707; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 — [8- (4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A880; Éster de 4-metoxi-fenilo do ácido 4-{4-[3-(5-terc butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1605; Éster benzilico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxilico, Composto A1610; 13 Éster isobutílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A1625; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1636; 1-[4- (l-acetil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto AI 637; 1—{3 —[1- (benzofuran-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A1638; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(piperidina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1639; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[8-(6-metil-piridina-2-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1640; (l-Acetil-3-oxo-3-fenil-propenil)-amida do ácido 4 — { 4 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1641; (IR,2S,SR)-2-isopropil- Éster de 5-metil-ciclo-hexilo do ácido 4 — {4 — [3 — (5 — terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carboxilico, Composto A1644; e 1- [4- (l-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto AI 648; ou um éster pró-fármaco ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de um tal sal ou solvato. 14
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo consistindo de: 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A4; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-([1,2,3]tiadiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A6; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,3-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A21; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{3-[1-(2,4,6-trimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A24; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A27; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(2,4-dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A28; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(2,5-dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A29; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{3—[1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A40; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2-cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A42; 15 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A45; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2 metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A52; N- [3- (4 —{3 — [3- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-fenil]-acetamida, Composto A88; 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A92; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(3 metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A95; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A99; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 — { 3 —[1-(4 hidroximetil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A118; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(4 metoxi-2-metil-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A120; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{3 —[1-(4 metoxi-tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A123; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 3 —[1-(5 cloro-tiofeno-2-carbonil}-piperidin-4-ilmetil]-fenil} ureia, Composto A131; 16 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(3 —{1—[5-metoxi-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A132; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A137; Éster de 4-(4-{3-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H- pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A148; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A206; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2,3-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A212; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) —3— { 4 —[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A218; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(2,4-dimetil-tiazole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A219; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)—3—{4 —[1-(2,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A220; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2,5-dimetil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A222; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2,6-dimetoxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A224; 17 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2 piridin-3-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A225; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[-(2-piridin-4-il-tiazole-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A227; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(2 cloro-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A235; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2 metil-furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A244; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(2 metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A249; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(pirazina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A256; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3 (ciano-metil-metil)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A272; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(furan-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A286; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(3 metil-furan-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A289; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil)-ureia, Composto A294; 18 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(4-oxazol-5-il-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A301; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4-difluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A306; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 —{4 —[1-(4-hidroximetil-benzoil)-priperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A315; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A319; 1 — {4 —[1- (6-amino-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureia, Composto A331A; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(6-metil-piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A334; Éster de 4-(4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H- pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-l-carbonil)-benzilo do ácido acético, Composto A336; N-[2-(4 —{4 —[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-benzamida, Composto A352; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(1H-indole-5-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A361; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(lH-indole-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A362; 19 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 — [1-(piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A364; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-(4 —{1—[3 (4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-ureia, Composto A371; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il}-3-{4-[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A377; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(piridina-2-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A380; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(quinolina-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A386; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) — 3 — { 4 —[1-(2,5-dimetoxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A564; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il}— 3 —{4 —[1-(2 metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-piperidin-4-ilmetil] fenil}-ureia, Composto A592; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-fenil]-ureia, Composto A608; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[8-(2,3-dimetoxi-benzoil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A786; 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{2 —[1-(2,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1113; 20 Éster isobutílico do ácido 4-{4-[3-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzil}-piperidina-1-carboxílico, Composto A1625; 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{3 —[1-(2,5-dimetoxi-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1636; e 1- (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)— 3 —{4 —[1-(4,5-di-hidro-benzofuran-6-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia, Composto A1642; ou um éster pró-fármaco ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de tal composto; ou um éster pró-fármaco de um tal sal ou solvato.
  25. 25. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24, em conjunto com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  26. 26. Composição farmacêutica para ser utilizada no tratamento de uma patologia que pode ser melhorada pela administração de um inibidor do TNF-alfa compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24.
  27. 27. Composição farmacêutica para ser utilizada no tratamento de uma patologia que pode ser melhorada pela administração de um inibidor da cinase p38 compreendendo uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24.
  28. 28. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento 21 para o tratamento de uma patologia que pode ser melhorada pela administração de um inibidor do TNF-alfa.
  29. 29. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia que pode ser melhorada pela administração de um inibidor da cinase p38.
  30. 30. Utilização de acordo com a reivindicação 28 ou 29 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de asma.
  31. 31. Utilização de acordo com a reivindicação 28 ou 29 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de inflamação das articulações.
  32. 32. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de asma.
  33. 33. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de inflamação das articulações.
  34. 34. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes.
  35. 35. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de artrite. 22
  36. 36. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de retinopatias diabéticas.
  37. 37 . Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de enfarte do miocárdio.
  38. 38 . Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro.
  39. 39. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica.
  40. 40 . Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 24 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de dor inflamatória ou neuropática. Lisboa, 15 de Fevereiro de 2007 23 serem modulados pela inibição da cinase p38 e/ou pelo factor de necrose tumoral (TNF) , tal como asma ou inflamação das articulações. 2
PT04751319T 2003-05-06 2004-05-05 Derivados de 1-(2h-pirazol-il)-3-{4-[1-(benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia e compostos relacuionados como inibidores da cinase p38 e/ou inibidores do tnf para o tratamento de inflamações PT1622610E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46828503P 2003-05-06 2003-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1622610E true PT1622610E (pt) 2007-02-28

Family

ID=28792177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04751319T PT1622610E (pt) 2003-05-06 2004-05-05 Derivados de 1-(2h-pirazol-il)-3-{4-[1-(benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-fenil}-ureia e compostos relacuionados como inibidores da cinase p38 e/ou inibidores do tnf para o tratamento de inflamações

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7541368B2 (pt)
EP (1) EP1622610B1 (pt)
JP (1) JP4714150B2 (pt)
AT (1) ATE348610T1 (pt)
AU (2) AU2004238241A1 (pt)
BR (1) BRPI0409991A (pt)
CA (1) CA2524043C (pt)
CL (1) CL2004000965A1 (pt)
CY (1) CY1107433T1 (pt)
DE (1) DE602004003806T2 (pt)
DK (1) DK1622610T3 (pt)
ES (1) ES2277271T3 (pt)
GB (1) GB0320244D0 (pt)
HN (1) HN2004000150A (pt)
HR (1) HRP20070020T3 (pt)
JO (1) JO2473B1 (pt)
MX (1) MXPA05011400A (pt)
MY (1) MY140830A (pt)
PA (1) PA8601901A1 (pt)
PE (1) PE20050523A1 (pt)
PL (1) PL1622610T3 (pt)
PT (1) PT1622610E (pt)
SI (1) SI1622610T1 (pt)
TW (1) TWI335223B (pt)
UY (1) UY28310A1 (pt)
WO (1) WO2004100946A1 (pt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
SI1761520T1 (sl) * 2004-06-23 2008-10-31 Lilly Co Eli Inhibitorji kinaze
GEP20104973B (en) 2004-08-12 2010-04-26 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
DE102004039789A1 (de) * 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101415685B (zh) 2006-01-31 2011-08-24 阿雷生物药品公司 激酶抑制剂及其使用方法
EP1987022A1 (en) * 2006-02-10 2008-11-05 Pfizer Products Inc. Pyridinone pyrazole urea and pyrimidinone pyrazole urea derivatives
WO2007113005A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 European Molecular Biology Laboratory (Embl) 2-substituted 3-aminosulfonyl-thiophene derivatives as aurora kinase inhibitors
EP2051977A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-29 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLbeta-HSD-1
BRPI0719122A2 (pt) 2006-08-24 2013-12-10 Novartis Ag Compostos orgânicos
AU2007299870A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds
CA2672776A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
NZ591427A (en) * 2008-10-02 2012-12-21 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
WO2010067131A1 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
EP2236505A1 (de) 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
WO2011021645A1 (ja) * 2009-08-19 2011-02-24 大日本住友製薬株式会社 ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
WO2011066137A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Schering Corporation Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
WO2011124930A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
KR101332830B1 (ko) 2012-07-05 2013-11-27 한국화학연구원 페닐우레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항암감작제
TWI648282B (zh) * 2014-03-27 2019-01-21 印度商托仁特生技有限公司 新熔合咪唑苯并噻唑化合物
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
WO2017152117A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CA3142097A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Washington University Mitogen-activated protein kinase inhibitors, methods of making, and methods of use thereof
EP3883925A4 (en) * 2018-11-20 2021-12-29 Sironax Ltd Cyclic ureas

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032110A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US6316466B1 (en) * 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
US7541368B2 (en) 2009-06-02
DE602004003806D1 (de) 2007-02-01
ES2277271T3 (es) 2007-07-01
HRP20070020T3 (en) 2007-04-30
US20060063796A1 (en) 2006-03-23
JP4714150B2 (ja) 2011-06-29
GB0320244D0 (en) 2003-10-01
CL2004000965A1 (es) 2005-04-22
PL1622610T3 (pl) 2007-05-31
MY140830A (en) 2010-01-29
JO2473B1 (en) 2009-01-20
TW200509912A (en) 2005-03-16
BRPI0409991A (pt) 2006-05-09
EP1622610B1 (en) 2006-12-20
UY28310A1 (es) 2004-11-30
AU2010236021A1 (en) 2010-11-18
WO2004100946A1 (en) 2004-11-25
HN2004000150A (es) 2008-03-03
DE602004003806T2 (de) 2007-11-22
SI1622610T1 (sl) 2007-04-30
CY1107433T1 (el) 2012-12-19
DK1622610T3 (da) 2007-04-23
ATE348610T1 (de) 2007-01-15
PE20050523A1 (es) 2005-07-07
TWI335223B (en) 2011-01-01
AU2004238241A1 (en) 2004-11-25
MXPA05011400A (es) 2005-12-12
PA8601901A1 (es) 2004-11-26
EP1622610A1 (en) 2006-02-08
JP2007502324A (ja) 2007-02-08
CA2524043A1 (en) 2004-11-25
CA2524043C (en) 2009-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7541368B2 (en) Pyrazoles as inhibitors of tumor necrosis factor
ES2270520T3 (es) Imidazolil-acetales ciclicos.
EP2604601B1 (en) Hetero ring compound
US6635764B2 (en) Therapeutic ureas
US7238709B2 (en) Therapeutic carbamates
KR20180100227A (ko) 퀴놀린-2-온 유도체
US20240336594A1 (en) Six-membered aryl or heteroaryl amides, and composition and use thereof
MXPA99011515A (en) Imidazolyl-cyclic acetals