PT1565055E - Compostos para o tratamento da dependência e da privação de tabaco - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA E DA PRIVAÇÃO DE TABACO"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se à utilização de citidina, CDP-colina, CDP, citosina, CMP, CTP, dCMP, dCDP e dCTP para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dependência de tabaco ou nicotina ou para a supressão da utilização de tabaco ou nicotina.
Os distúrbios do abuso de substâncias apresentam complicações únicas para doentes, médicos e prestadores de cuidados. Estes distúrbios são difíceis de diagnosticar de forma inequívoca e o receio da condenação da sociedade, bem como a falta de terapêuticas simples e eficazes, frequentemente resulta em doentes que estão relutantes em revelar os seus sintomas aos profissionais de saúde, levando a consequências sociais e de saúde adversas. Os distúrbios causados pelo abuso de substâncias, e. g., a utilização ou dependência de tabaco ou nicotina, ocorrem em pessoas de todas as idades e origens. A utilização de substâncias, tais como o tabaco ou a nicotina, frequentemente leva ao vício e à dependência destas substâncias, causando uma variedade de consequências adversas, incluindo toxicidade clínica, lesão de tecidos, dependência física e sintomas de abstinência, e uma capacidade diminuída de 1 manter relações sociais e profissionais. A etiologia do abuso ou dependência de substâncias é desconhecida, embora factores, tais como as características físicas do utilizador (e. g., predisposição genética, idade, peso), personalidade ou classe socio-económica tenham sido postulados como sendo determinantes. 0 documento "The Health Consequences of Smoking. Nicotine Addiction, a report of the Surgeon General", 1988, U.S. Government Printing Office, Washington DC, divulga que os processos farmacológicos e comportamentais que determinam a dependência do tabaco são semelhantes aos que determinam a dependência de drogas, tais como a heroína e a cocaína. Assim, através da compreensão do que é comum entre a utilização do tabaco e a utilização de outras drogas, tais como a heroína e a cocaína, os prestadores de cuidados de saúde podem ser capazes de ajudar melhor os utilizadores de tabaco a deixar de fumar. Vários tratamentos possíveis para o vício da nicotina são discutidos no referido documento, mas não está descrita a utilização dos compostos contendo citidina e citosina de acordo com a presente invenção.
Tratamentos farmacológicos simples e eficazes para estes distúrbios têm demonstrado ser escassos até à data. Seria vantajoso proporcionar farmacoterapêuticas adequadas para a administração a todas as populações, incluindo os idosos e as crianças, para o tratamento da dependência ou da utilização de tabaco ou nicotina. 2
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em geral, a invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto contendo citidina ou contendo citosina de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dependência de tabaco ou nicotina ou para a supressão da utilização de tabaco ou nicotina num mamífero.
Em formas de realização preferidas, o composto contendo citidina é citidina, CDP ou CDP-colina; e o mamífero é uma criança, adolescente, adulto ou adulto idoso humano. Noutras formas de realização preferidas, a CDP-colina é administrada oralmente e a administração é crónica, e. g., o tratamento ocorre durante um período superior a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 30, 60, 90 ou 180 dias ou até mesmo durante um período superior a um ano.
Um fosfolípido cerebral (e. g., lecitina) ou um precursor de fosfolípido cerebral (e. g., um ácido gordo ou um lípido), também pode ser administrado ao mamífero. Um antidepressivo também pode ser administrado ao mamífero.
Pela utilização de "tabaco", entende-se a utilização de qualquer forma de tabaco incluindo cigarros, charutos e produto de tabaco sem combustão.
Por "abuso" entende-se a utilização excessiva de uma substância, particularmente uma que pode modificar as funções corporais. 3
Por "dependência" entende-se qualquer forma de comportamento que indica uma capacidade alterada ou reduzida para tomar decisões que resulta, pelo menos em parte, da utilização de tabaco ou nicotina. Formas representativas do comportamento de dependência podem tomar a forma de comportamento anti-social ou inadequado e incluem os comportamentos direccionados para o desejo, planeamento, aquisição e utilização de tabaco ou nicotina. Este termo também inclui a ânsia psíquica por tabaco ou nicotina que pode ou não ser acompanhada por uma dependência fisiológica, bem como por um estado em que há uma compulsão para utilizar tabaco ou nicotina, quer continuamente quer periodicamente, a fim de experimentar os seus efeitos psíquicos ou para evitar o desconforto da sua ausência. As formas de dependência incluem habituação, isto é, uma dependência emocional ou psicológica de tabaco ou nicotina para obter alívio da tensão e desconforto emocional; tolerância, isto é, a necessidade progressiva de doses crescentes para obter e manter um efeito desejado; dependência, isto é, dependência física ou fisiológica que está para além do controlo voluntário; e utilização de tabaco ou nicotina para evitar sintomas de abstinência. A dependência pode ser influenciada por vários factores, incluindo as características físicas do utilizador (e. g., predisposição genética, idade, género ou peso), personalidade ou classe sócio-económica.
Por "tratar" entende-se a gestão médica de um doente com a intenção de que vá resultar uma cura, melhoramento ou prevenção de uma doença, estado patológico ou distúrbio. Este termo inclui o tratamento activo, isto é, o tratamento dirigido especificamente para o melhoramento de uma doença, estado patológico ou distúrbio, e também inclui o tratamento causal, isto é, o tratamento dirigido para a remoção da causa da doença, 4 estado patológico ou distúrbio. Além disso, este termo inclui o tratamento paliativo, isto é, o tratamento concebido para o alívio de sintomas em vez da cura da doença, estado patológico ou distúrbio; o tratamento preventivo, isto é, o tratamento direccionado para a prevenção da doença, estado patológico ou distúrbio; e o tratamento de suporte, isto é, o tratamento utilizado para complementar uma outra terapêutica específica dirigida para o melhoramento da doença, estado patológico ou distúrbio. 0 termo "tratar" também inclui o tratamento sintomático, isto é, para o tratamento dirigido para os sintomas constitucionais da doença, estado patológico ou distúrbio.
Por "suprimir" entende-se reduzir o desejo, a necessidade ou o número de utilizações do tabaco ou nicotina.
Por "quantidade terapeuticamente eficaz" entende-se uma quantidade de um composto contendo citidina, composto contendo citosina, composto contendo uridina, composto contendo creatina, composto contendo adenosina e um composto que aumenta a adenosina suficiente para produzir um efeito regenerador, curativo, profilático, estabilizador ou melhorador no tratamento ou supressão da utilização ou dependência de tabaco ou nicotina.
Por "composto contendo citidina" entende-se um composto que é seleccionado do grupo de citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP ou dCTP. Os compostos contendo citidina podem incluir análogos de citidina. Os compostos que contêm citidina preferidos incluem, sem limitação, CDP-colina e citidina 5'-difosfocolina, frequentemente preparada como citidina 5'-difosfocolina [sal de sódio] e também conhecida como citicolina.
Por "composto contendo citosina" entende-se citosina. 5
Por "criança ou adolescente" entende-se um indivíduo que não atingiu um crescimento e maturidade completos. Geralmente, uma criança ou adolescente tem menos de vinte e um anos.
Por "adulto idoso" entende-se um indivíduo que está na fase posterior da vida. Geralmente, um adulto idoso tem mais de sessenta anos de idade.
Os compostos aqui utilizados são relativamente não tóxicos e a CDP-colina, em particular, é farmacocineticamente compreendida e conhecida por ser bem tolerada por mamíferos. A presente invenção, portanto, proporciona tratamentos que têm probabilidade de ter poucos efeitos adversos e podem ser administrados a crianças e adolescentes, bem como a idosos, ou àqueles cuja saúde está comprometida devido a problemas físicos existentes.
Outras características e vantagens serão evidentes a partir da descrição seguinte e das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico dos efeitos da citicolina sobre a utilização de tabaco. A Figura 2 é uma ilustração esquemática da estrutura molecular da CDP-colina. 6
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção aqui descrita refere- -se à utilização de um composto contendo citidina ou contendo citosina de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dependência de tabaco ou nicotina ou para a supressão da utilização de tabaco ou nicotina num mamífero.
Para este fim, a invenção refere-se à utilização de compostos contendo citidina e contendo citosina de acordo com a reivindicação 1, para utilização no alívio dos sintomas destes distúrbios. Um composto contendo citidina preferido é a CDP-colina (também referida como citicolina ou CDP colina [sal de sódio]).
Os compostos contendo citidina e contendo citosina podem ser co-administrados com outros compostos que são precursores para a síntese de fosfolípidos cerebrais, e. g., ácidos gordos, lípidos ou lecitina.
Utilização ou Dependência de Tabaco ou Nicotina
Surpreendentemente, constatou-se que a CDP-colina é útil para o tratamento da dependência ou utilização de tabaco ou nicotina, e crê-se que outros compostos relacionados podem ser analogamente úteis. Os dados da Figura 1 mostram que a administração de citicolina reduz a utilização de tabaco (expresso como um número de cigarros fumados por dia) em comparação com a utilização por indivíduos humanos que receberam um placebo. 7
Compostos Contendo Citidina e Contendo Citosina
Os compostos contendo citidina ou contendo citosina úteis podem incluir qualquer composto compreendendo um dos seguintes: citosina, citidina, CMP, CDP, CTP, dCMP, dCDP e dCTP. Os compostos contendo citidina preferidos incluem CDP-colina e citidina 5'-difosfocolina [sal de sódio]. Esta lista de compostos contendo citidina e contendo citosina é proporcionada para ilustrar a invenção, e os compostos descritos acima estão disponíveis comercialmente, por exemplo, de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). A CDP-colina é um composto de ocorrência natural que é hidrolisado nos seus componentes citidina e colina in vivo. A CDP-colina é sintetizada a partir de 5'-trifosfato de citidina e fosfocolina com produção acompanhante de pirofosfato inorgânico numa reacção reversível catalisada pela enzima CTP:fosfocolina citidililtransferase (Weiss, Life Sciences 56:637-660, 1995). A CDP-colina está disponível para administração oral num comprimido oblongo de 500 mg. Cada comprimido contém 522,5 mg de CDP-colina de sódio, equivalente a 500 mg de CDP-colina. Também estão disponíveis os correspondentes comprimidos de placebo. Os excipientes contidos tanto nos comprimidos activos como nos de placebo são talco, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, óleo de rícino hidrogenado, carboximetilcelulose de sódio e celulose microcristalina. A estrutura molecular da CDP-colina [sal de sódio] está apresentada na Figura 2.
Outras formulações para o tratamento ou supressão da utilização ou dependência de tabaco ou nicotina podem tomar a forma de um composto contendo citosina ou contendo citidina combinado com um diluente, veículo, estabilizador ou excipiente 8 farmaceuticamente aceitável.
Administração A prática farmacêutica convencional é utilizada para proporcionar formulações ou composições adequadas para administração a doentes. É preferida a administração oral, mas pode ser utilizada qualquer outra via de administração apropriada, por exemplo, administração parentérica, intravenosa, subcutânea, intramuscular, intracraniana, intra-orbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intra-espinal, intramaquidiana, intraperitoneal, intranasal ou em aerossol. As formulações terapêuticas podem estar na forma de soluções ou suspensões liquidas (como, por exemplo, para administração intravenosa) ; para administração oral, as formulações podem estar na forma de líquidos, comprimidos ou cápsulas; e para formulações intranasais, na forma de pós, gotas nasais ou aerossoles. Métodos bem conhecidos na técnica para preparar formulações encontram-se descritos, por exemplo, em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20a ed.) ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott, Filadélfia, PA. As formulações para administração parentérica podem, por exemplo, conter excipientes, água estéril, soro fisiológico, polialquilenoglicóis, tais como polietilenoglicol, óleos de origem vegetal ou naftalenos hidrogenados.
Se desejado, podem ser utilizados sistemas de administração de libertação lenta ou de libertação prolongada. Polímero de lactido, copolímero de lactido/glicolido ou copolímeros de 9 polioxietileno-polioxipropileno biocompatíveis e biodegradáveis podem ser utilizados para controlar a libertação dos compostos. Outros sistemas de administração parentérica potencialmente úteis incluem partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de perfusão implantáveis e lipossomas. As formulações para inalação podem conter excipientes, por exemplo lactose, ou podem ser soluções aquosas contendo, por exemplo, éter polioxietileno-9-laurilico, glicocolato e desoxicolato, ou podem ser soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais ou como um gel.
De um modo preferido, os compostos da invenção, tal como a CDP-colina, são administrados numa dosagem de, pelo menos, 500 mg duas vezes por dia por administração oral. A CDP-colina administrada oralmente está biodisponível, com mais de 99% de CDP-colina e/ou os seus metabolitos absorvidos e menos de 1% excretados nas fezes. A CDP-colina, administrada quer oralmente quer intravenosamente, é rapidamente convertida nos dois metabolitos circulantes principais, colina e citidina. As principais vias de excreção são o pulmão (12,9%) e a urina (2,4%); o resto da dose (83,9%) é aparentemente metabolizada e retida nos tecidos.
Em geral, os compostos da invenção, tal como a CDP-colina, são administrados numa dosagem apropriada para o efeito a ser obtido e são tipicamente administrados em forma de dosagem unitária. A dosagem varia, de um modo preferido, entre 50 mg por dia a 2000 mg por dia. A dosagem exacta do composto pode estar dependente, por exemplo, da idade e peso de que o recebe, da via de administração e da gravidade e natureza e dos sintomas a ser tratados. Em geral, a dose seleccionada deve ser suficiente para tratar ou suprimir a utilização ou dependência de tabaco ou 10 nicotina, ou um ou mais dos seus sintomas, sem produzir efeitos secundários tóxicos ou indesejáveis significativos. Como referido acima, a via de administração preferida para a maioria das indicações é a oral.
No caso da CDP-colina, não houve descrição de casos de sobredosagens. A toxicidade da CDP-colina é em grande parte auto-limitada, a ingestão de grandes quantidades em estudos pré-clínicos mostra sintomas colinérgicos comuns (salivação, lacrimejar, micção, defecação e vómitos).
Combinação com Outras Terapêuticas
Os compostos contendo citidina e contendo citosina da invenção podem ser administrados como uma monoterapêutica, em combinação um com o outro, ou em combinação com outros compostos para o tratamento de doenças do abuso de substâncias, incluindo compostos para o tratamento ou supressão da utilização ou dependência de tabaco ou nicotina ou outras patologias fisiológicas ou psicológicas associadas.
Os compostos da invenção podem ser administrados em conjunto com doses mais baixas de tratamentos correntes para estas doenças, incluindo estimulantes e antidepressivos. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser administrados com fosfolípidos, e. g., lecitina, ou com precursores de fosfolípidos cerebrais, e. g., ácidos gordos ou lípidos, ou podem ser administrados como um complemento da terapêutica corrente para o tratamento de distúrbios de abuso de substâncias. 11
Num exemplo específico, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com uma medicação antidepressiva, anticonvulsiva, antiansiedade, antimaníaca, antipsicótica, antiobsessional, sedativo-hipnótica, estimulante ou anti-hipertensora. Exemplos destes medicamentos incluem, mas não estão limitados, aos medicamentos ansiolíticos alprazolam, cloridrato de buspirona, clordiazepóxido, cloridrato de clordiazepóxido, clorazepato dipotássico, cloridrato de desipramina, diazepam, halazepam, cloridrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, lorazepam, meprobamato, oxazepam, prazepam, maleato de proclorperazina, proclorperazina, edisilato de proclorperazina e maleato de trimipramina; aos anticonvulsivos amobarbital, amobarbital sódico, carbamazepina, clordiazepóxido, cloridrato de clordiazepóxido, clorazepato dipotássico, diazepam, divalproex sódico, etossuximida, etotoína, gabapentina, lamotrigina, sulfato de magnésio, mefenitoína, mefobarbital, metsuximida, parametadiona, pentobarbital sódico, fenacemida, fenobarbital, fenobarbital sódico, fensuximida, fenitoína, fenitoina sódica, primidona, secobarbital sódico, trimetadiona, ácido valpróico, e clonazepam; aos antidepressivos cloridrato de amitriptilina, amoxapina, cloridrato de bupropiona, cloridrato de clomipramina, cloridrato de desipramina, cloridrato de doxepina, fluoxetina, fluvoxamina, cloridrato de imipramina, pamoato de imipramina, isocarboxazida, lamotrigina, cloridrato de maprotolina, cloridrato de nortriptilina, cloridrato de paroxetina, sulfato de fenelzina, cloridrato de protriptilina, cloridrato de sertralina, sulfato de tranilcipromina, cloridrato de trazodona, maleato de trimipramina e cloridrato de venlafaxina; aos medicamentos antimaniacos carbonato de litio e citrato de lítio; aos medicamentos antiobsessivos fluvoxamina e cloridrato de clomipramina; aos medicamentos antipsicóticos maleato de 12 acetofenazina, cloridrato de clorpromazina, clorprotixeno, cloridrato de clorprotixeno, clozapina, decanoato de flufenazina, enatrato de flufenazina, cloridrato de flufenazina, decanoato de haloperidol, haloperidol, lactato de haloperidol, carbonato de litio, citrato de litio, cloridrato de loxapina, succinato de loxapina, besilato de mesoridazina, cloridrato de molindona, perfenazina, pimozide, maleato de proclorperazina, proclorperazina, edisilato de proclorperazina, cloridrato de promazina, risperidona, tioridazina, cloridrato de tioridazina, tiotixeno, cloridrato de tiotixeno e cloridrato de trifluoperzina; aos medicamentos sedativo-hipnóticos amobarbital, amobarbital sódico, aprobarbital, butabarbital, hidrato de cloral, clordiazepóxido, cloridrato de clordiazepóxido, clorazepato dipotássico, diazepam, difenidramina, estazolam, etclorvinol, cloridrato de flurazepam, glutetimida, cloridrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, lorazepam, cloridrato de levomepromazina, cloridrato de midazolam, sem receita médica, oxazepam, pentobarbital sódico, fenobarbital, fenobarbital sódico, quazepam, secobarbital sódico, temazepam, triazolam e tartarato de zolpidem; aos estimulantes sulfato de dextroanfetamina, cloridrato de metanfetamina, cloridrato de metilfenidato e pemolina; e ao anti-hipertensor clonidina.
Lisboa, 9 de Setembro de 2013 13
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo em citidina, CDP-colina, CDP, citosina, CMP, CTP, dCMP, dCDP e dCTP para a produção de um medicamento para tratamento da dependência de tabaco ou nicotina ou para supressão da utilização de tabaco ou nicotina num mamífero.
- 2. Utilização da reivindicação 1, em que o referido composto é citidina.
- 3. Utilização da reivindicação 1, em que o referido composto é CDP-colina.
- 4. Utilização da reivindicação 3, em que a CDP-colina é administrada oralmente.
- 5. Utilização da reivindicação 1, em que o referido composto é a CDP.
- 6. Utilização da reivindicação 1, em que o referido composto é administrado cronicamente.
- 7. Utilização da reivindicação 1, em que o referido mamífero é um humano.
- 8. Utilização da reivindicação 7, em que o referido humano é uma criança ou um adolescente. 1 Utilização da reivindicação 7, em que o referido humano tem mais de 60 anos. Utilização da reivindicação 1, em que o referido composto é citosina, CMP, CTP, dCMP, dCDP ou dCTP. Lisboa, 9 de Setembro de 2013
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