PT1560805E - Processo para a purificação de mononitrato de 1,4-butanodiol - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE ΜΟΝΟΝITRATO DE 1,4- BUTANODIOL"

Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com um processo para a purificação de mononitrato de 1,4-butanodiol (BDMN) a partir de dinitrato de 1,4-butanodiol (BDDN) e 1,4-butanodiol (BD) de uma forma eficaz, facilmente controlável que é, deste modo, mais segura para os operadores.

Antecedentes Tecnológicos 0 BDMN é um intermediário chave na síntese de fármacos AINEs libertadores de óxido nítrico (NO), isto é, fármacos anti-inflamatórios não esteróides que libertam óxido nítrico. Os fármacos NO-AINEs têm actividades antipiréticas e anti-inf lamatórias , mas toxicidade gastrointestinal menor do que outros medicamentos anti-inflamatórios não esteróides. Exemplos de NO-AINEs são NO-ácido acetilsalicílico, N0-diclofenac, NO-naproxeno, NO-cetoprofeno e NO-ibuprofeno. A preparação de NO-naproxeno está descrita, por exemplo, no documento WO 01/10814. 2 A produção industrial de BDMN por meio da redução ou hidrólise a partir de BDDN, é problemática e pouco selectiva, uma vez que a síntese do BDDN envolve problemas relativos à produção, armazenamento e transporte semelhantes àqueles relativos à utilização da nitroglicerina. A mononitração do BD com os métodos disponíveis até a data é também problemática e pouco selectiva numa escala industrial, uma vez que reacções de decomposição perigosas ocorrem facilmente quando um oxidante forte (ácido nítrico) é posto em contacto com um substrato instável.

Além disso, o BDMN obtido pela mononitração do BD tem de ser separado do BDDN e BD não reagidos. Tal separação é, no entanto, potencialmente perigosa, uma vez que o BDMN tem, como o BDDN, características explosivas, e, assim sendo, não podem ser utilizadas técnicas de cristalização nem de destilação. De facto, tanto o BDMN como o BDDN são líquidos à temperatura ambiente e podem decompor-se mediante cristalização devido à fricção ou impacto. De forma análoga, a destilação envolve riscos devido à recuperação do composto explosivo na forma pura. Em virtude das suas características químico-físicas, a destilação de uma mistura contendo BDMN e BDDN necessitaria de um aquecimento a uma temperatura na qual poderia ocorrer a decomposição explosiva, espontânea. Há, deste modo, necessidade de um processo para a purificação de BDMN a partir de BD e BDDN que evite a cristalização ou destilação. 3

Descrição Pormenorizada da Invenção

Foi agora verificado que o BDMN pode ser selectivamente separado do BD e BDDN com rendimentos industrialmente vantajosos por extracções subsequentes com água e um solvente orgânico imiscivel em água. 0 objectivo da presente invenção é, deste modo, um processo para a separação de mononitrato de 1,4-butanodiol a partir de uma solução de dinitrato de 1,4-butanodiol e 1,4-butanodiol num solvente orgânico imiscivel em água, cujo processo compreende os seguintes passos: a) extracção do BDMN da referida solução por água; b) extracção do BDMN da solução aquosa resultante, por um solvente orgânico imiscivel em água.

De acordo com um aspecto preferido, a invenção compreende um passo adicional c) , que consiste em lavar a solução aquosa que sai da coluna de extracção "(A)" com o mesmo solvente orgânico utilizado no passo subsequente b) . A referida lavagem permite remover o BDDN da fase aquosa antes de o submeter ao passo b).

De acordo com um outro aspecto preferido, a invenção compreende um passo adicional d) no qual a solução orgânica residual do passo a) é extraida com a fase aquosa que sai da coluna (B). A solução aquosa enriquecida com BDMN resultante é reciclada para a primeira coluna de extracção (A). 4

Os solventes orgânicos imiscíveis em água, típicos que podem ser utilizados de acordo com invenção são os solventes clorados, por exemplo, mono, di, tri, ou tetracloretos de alquilo C1-C4, preferencialmente, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano e tetracloroetano, em particular o diclorometano. De preferência, o solvente orgânico imiscível em água na solução de BD, BDMN e BDDN a ser submetido ao processo de separação e o solvente orgânico imiscível em água utilizado na extracção de acordo com o passo b) são o mesmo. 0 processo de acordo com a invenção consiste num ou mais ciclos de extracção com água e um solvente orgânico imiscível em água de acordo com os passos a) e b) e, opcionalmente, dos passos c) e/ou d). Preferencialmente, o processo compreende de 1 a 4 ciclos a) e b), preferencialmente 2 ou 3, mais preferencialmente 2.

Se for desejado, a solução orgânica contendo o BDMN purificado obtido com o processo da invenção pode ser concentrada.

Um outro objectivo da invenção é o mononitrato de 1,4-butanodiol altamente puro, tipicamente com uma pureza superior a 99%, conforme pode ser obtido por meio do processo da invenção.

Um outro objectivo da invenção é uma solução de mononitrato de 1,4-butanodiol num solvente orgânico imiscível em água, substancialmente livre de dinitrato de 1,4- 5 butanodiol, conforme pode ser obtido por meio do processo da invenção. São preferidas as solução de mononitrato de 1,4-butanodiol substancialmente livres de dinitrato de 1,4-butanodiol num solvente orgânico seleccionado de diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano e tetracloroetano, em particular o diclorometano. A solução contendo BDMN, BDDN e BD a ser submetida ao processo de extracção de acordo com a invenção pode ser obtida com métodos sintéticos convencionais num solvente orgânico imiscivel em água ou com um processo novo para a mononitração de 1,4-butanodiol, que é um outro objectivo da invenção. 0 referido método consiste na nitração de 1,4-butanodiol por meio de tratamento com ácido nítrico "estabilizado" num solvente orgânico imiscivel em água seleccionado daqueles definidos acima.

A expressão ácido nítrico "estabilizado" significa uma solução de ácido nítrico diluída com água, tendo uma concentração que varia de cerca de 83 a cerca de 85%, preferencialmente de cerca de 84,5 a cerca de 84,8% e substancialmente livre de ácido nitroso e óxidos de azoto. A expressão "substancialmente livre de ácido nitroso e óxidos de azoto" significa que a sua concentração é, tipicamente, inferior a 10 ppm, preferencialmente inferior a 5 ppm. O 6 referido ácido nítrico "estabilizado" é também um objectivo da presente invenção. A preparação do ácido nítrico "estabilizado" pode ser levada a cabo, por exemplo, por meio da diluição de ácido nítrico fumante com água a uma concentração que varia de cerca de 83 a cerca de 85% seguido pelo tratamento com uma quantidade de um agente capaz de remover o ácido nitroso e os óxidos de azoto aí presentes. 0 referido agente pode ser, por exemplo, ureia ou ácido sulfâmico, preferencialmente a ureia, em quantidades que variam de cerca de 0,3 a cerca de 1% p/p. O mesmo resultado pode ser obtido pela adição de uma solução aquosa do referido agente em ácido nítrico fumante. O tempo de contacto do referido agente com o ácido nítrico necessário para remover, completamente, o ácido nitroso e os óxidos de azoto varia de cerca de 80 minutos a cerca de 130 minutos. Quando o referido agente é a ureia, a quantidade varia de cerca de 0,6 a cerca de 1% p/p, preferencialmente de cerca de 0,7 a cerca de 1% p/p e o tempo de contacto, preferencialmente, varia de cerca de 95 a cerca de 120 minutos. O ácido nítrico "estabilizado" de acordo com a invenção deve ser utilizado dentro de aproximadamente três horas da estabilização, uma vez que, com o tempo, o ácido nitroso e os óxidos de azoto são uma vez mais libertados em concentrações tais a desencadear fortes reacções de decomposição. A proporção de peso de ácido nítrico "estabilizado" para 1,4-butanodiol varia, preferencialmente, de cerca de 11 : 1 a 7 cerca de 14,5 : 1 e a nitração é levada a cabo, preferencialmente, durante uma variação de tempo entre cerca de 10 e cerca de 30 minutos.

Desta maneira, são obtidos rendimentos vantajosos do ponto de vista industrial em mononitrato de 1,4-butanodiol e os riscos para os operadores são menores do que aqueles associados com a nitração com ácido nítrico concentrado, algumas vezes adicionados com ácido sulfúrico ou ureia para remover o ácido nitroso.

Antes de ser submetido ao processo de extracção da invenção, a solução nitrada pode ser tratada para remover produtos secundários e produtos de partida que não reagiram, e, depois, pode ser adequadamente concentrada. A referida solução é, de facto, uma mistura em bruto de BDMN, produto secundário de BDDN, BD não reagido e ácido nítrico no solvente orgânico, contendo também outros produtos secundários derivados da desidratação e/ou oxidação. A solução é, primeiro, parcialmente neutralizada com uma solução concentrada de hidróxido de sódio, extraindo-se, deste modo, a maior parte do BD não reagido na solução aquosa de nitrato de sódio resultante. A fase orgânica é, então, concentrada por evaporação e neutralizada com uma solução básica diluída. A solução submetida ao processo de separação da invenção, preferencialmente, contém BDMN em quantidades que variam de cerca de 11% a cerca de 15% p/p, preferencialmente, 11% p/p; BDDN em quantidades que variam de cerca de 3 a cerca 8 de 4,5% p/p, preferencialmente, 4%; BD em quantidades que variam de cerca de 0,2 a cerca de 0,8% p/p (em relação ao BDMN). A extracção é mais eficiente com soluções mais concentradas, mas quando as concentrações totais de nitro-ésteres são superiores a 15% p/p, as soluções têm um carácter explosivo.

Preferencialmente, a extracção de acordo com os passos a) e b) é levada a cabo utilizando duas ou mais colunas de extracção liquido-liquido contra-corrente, preferencialmente duas, três ou quatro, mais preferencialmente duas, aqui referidas como as colunas (A) , para o passo a) e a coluna (B), para o passo b). Preferencialmente, as colunas (A) e (B) são colunas de placa tendo 45-55 placas e, opcionalmente, um decantador na parte superior e um na parte inferior. Particularmente adequadas são as colunas de extracção liquido-liquido contra-corrente para caudais nominais de cerca de 5-50 L/h, com um decantador na parte superior e um na parte inferior. De acordo com um método de extracção particularmente preferido, as referidas extracções são levadas a cabo com colunas modelo E60/50G da Kuhni (Basileia - Suíça).

As duas extracções são levadas a cabo a temperaturas compatíveis com a estabilidade térmica do BDMN e BDDN, nomeadamente, a uma temperatura inferior ao ponto de ebulição do solvente orgânico, de preferência, à temperatura ambiente. A Figura 1 apresenta os elementos essenciais de uma instalação de purificação de acordo com a invenção, 9 nomeadamente, a coluna de extracção (A) , a coluna de extracção (B) , e um reactor (C) para o passo opcional c) , em que o processo é levado a cabo utilizando diclorometano como solvente. Quando o diclorometano é substituído por um solvente orgânico mais leve do que a água, os fluidos serão alimentados às colunas de extracção (A) e (B) de uma maneira oposta.

Para o passo a) da extracção, a solução de diclorometano de BDMN, BDDN e BD, isto é, o "bruto" que pode ser obtido do tratamento descrito acima, é alimentada na parte superior de uma primeira coluna de extracção (A) , enquanto a água é alimentada na parte inferior da referida coluna. Todo o BD residual, a maior parte do BDMN e uma alíquota muito pequena do BDDN em solução aquosa saem do decantador superior da coluna (A) . 0 refinado consistindo numa solução de diclorometano contendo a maior parte do BDDN e uma pequena quantidade do BDMN sai na parte inferior da coluna.

Para o passo b) da extracção, a solução aquosa de BDMN, BD residual e a quantidade muito pequena de BDDN da primeira coluna de extracção (A) é alimentada na base de uma segunda coluna de extracção (B), enquanto diclorometano fresco é alimentado na parte superior. A água com todo o BD residual e algum BDMN saem da parte superior da segunda coluna, enquanto o extracto, isto é, uma solução de diclorometano contendo BDMN purificado e a quantidade insignificante de BDDN, saem da parte inferior. 10 O passo c) opcional, que é levado a cabo num extractor (C) , permite aumentar o nivel de pureza do BDMN e pode ser realizado como a seguir. A solução aquosa que sai da primeira coluna de extracção (Δ) é tratada com uma quantidade adequada de diclorometano na gama de cerca de 7 a cerca de 20% p/p em relação à solução de clorometileno alimentada na coluna (A) . O tratamento permite remover o BDDN que, embora moderadamente solúvel em água (solubilidade <0,05%), ainda se encontra presente em concentrações bastante altas em comparação com o BDMN (aproximadamente 1-2%). O extractor (C) pode ser, por exemplo, um reactor convencional com um decantador a jusante. Depois da decantação, a fase aquosa, agora contendo, substancialmente, apenas BDMN e o BD residual é alimentada na segunda coluna de extracção (B) . A fase orgânica contendo BDDN é reciclada.

Para o passo d) , a fase aquosa da segunda coluna de extracção (B), contendo uma quantidade muito pequena de BDMN, é misturada com o refinado de diclorometano da coluna (A) , que, por sua vez, contém uma pequena quantidade de BDMN. A extracção e a subsequente decantação proporciona uma fase aquosa enriquecida em BDMN, a qual é reciclada para a primeira coluna de extracção (A) . Desta maneira, o rendimento de BDMN pode ser aumentado adicionalmente.

Pelo esquema apresentado na Figura 1, é evidente que o processo da invenção também proporciona uma extraordinária economia em água de extracção. De facto, a água que contém o BD residual que sai da parte superior da segunda coluna de extracção (B) é reciclada para a primeira coluna de extracção 11 (A) até que o seu teor de BD seja compatível com o processo de extracção.

Pela descrição acima, será entendido que o processo da invenção permite separar BDMN a partir de BD e BDDN com baixos riscos, boa selectividade e altos rendimentos. 0 rendimento da extracção (expresso como uma proporção da percentagem do BDMN purificado para o BDMN presente na solução em bruto) é superior a 90% p/p.

Além disso, a solução orgânica resultante contém BDMN altamente puro, tipicamente, superior a 99,0% de pureza. Por exemplo, a solução de diclorometano contém BDMN com pureza de cerca de 99,5 a cerca de 99,9%, em quantidades que variam de cera de 5 a cerca de 8% ρ/ρ. A solução é, portanto, substancialmente livre de BDDN. A quantidade residual de BDDN no solvente orgânico é, de facto, inferior a 0,2% e, no caso do diclorometano, é inferior a 0,15%.

Se desejado, uma vez que a extracção está completa, a solução orgânica de BDMN purificado pode, finalmente, ser concentrada, por exemplo, a pressão reduzida, a uma concentração de cerca de 15% p/p, a fim de facilitar o transporte ou o armazenamento. A utilização de soluções com teores mais altos de BDMN pode ser potencialmente perigosa para os operadores. A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir. 12

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Purificação com água/diclorometano São utilizadas duas colunas de extracção Kuhni modelo E60/50G. A solução em bruto (contendo cerca de 11% de BDMN e cerca de 4% de BDDN) é alimentada (6,5 kg/h) na parte superior da primeira coluna, onde a mesma encontra a água extraída (42,3 kg/h) (contendo cerca de 0,3% de BDMN) que sai da parte superior da segunda coluna e flui para trás. O refinado (contendo cerca de 0,6% de BDMN e cerca de 6% de BDDN) sai da parte inferior da primeira coluna e a água de extracção (42,9 kg/h), rica em BDMN (cerca de 1,6% de BDMN e <0,05% de BDDN) sai da parte superior e é passada pelo desemulsificador, depois é alimentada na parte inferior da segunda coluna onde encontra o diclorometano fresco que flui para trás (11,1/h). A água com algum BDMN sai da parte superior da segunda coluna e é reciclada para a primeira coluna, enquanto a solução de diclorometano contendo o BDMN purificado (cerca de 6% p/p de BDMN) sai da parte de baixo. O BDMN, que tem 99,5% de pureza (0,5% de BDDN) no extracto, é, então, concentrado a 15% p/p. o rendimento da extracção, expresso como a proporção do BDMN purificado para o BDMN presente na solução em bruto, é de cerca de 94% p/p.

Exemplo 2 - Purificação com água/diclorometano

As instalações são, substancialmente, as mesmas do exemplo 1, em que um reactor de 5 litros equipado com um 13 sistema de agitação e um separador é montado entre as duas colunas de destilação. Neste passo, o BDDN solubilizado na água que sai da parte superior da primeira coluna é extraído com diclorometano (1,0 kg(h) e reciclado depois da separação. O extracto final é, deste modo, suficientemente puro (BDDN <0,1%).

Exemplo 3 - Preparação de ácido nítrico "estabilizado"

Um reactor de aço inoxidável, equipado com condensador e agitador, é carregado com 90 kg de ácido nítrico diluído (84,7%), com teor de ácido nitroso de, aproximadamente, 0,09%. A solução de ácido nítrico é adicionada a 675 g de esférulas de ureia, com agitação. A solução é mantida com agitação durante cerca de 90 minutos, em seguida é verificado o desaparecimento do todo o ácido nitroso e óxidos de azoto, tanto por meio da observação da cor da solução como pela determinação com permanganato. Se for necessário, mais ureia é adicionada em pequenas porções, até a completa remoção do ácido nitroso e óxidos de azoto.

Exemplo 4 - Mononitrato de 1,4-butanodiol (cf.

Documento WO9825918)

Um reactor de aço inoxidável é carregado, em sucessão, com 931 g de diclorometano e 385 g de ácido nítrico "estabilizado". A dispersão é arrefecida para cerca de 0°C com agitação, depois 50 g de uma solução 70/30 de 1,4-butadieno em diclorometano é adicionada numa porção única. A mistura de reacção é mantida com agitação a temperaturas que 14 variam de cerca de -2°C a 2°C. A cinética da nitração é monitorada em amostras da mistura de reacção. Depois de 20 minutos a reacção é rapidamente desactivada sendo vertida na mesma uma mistura de gelo/água (385 g) , depois neutralizada com 433 g de NaOH a 40%, mantendo a temperatura inferior a 15°C. A fase orgânica contendo o mononitrato de 1,4-butanodiol (19,2 g) , dinitrato de 1,4-butanodil (6,4 g) e 1,4-butanodiol (0,1 g) é, então, separada e submetida à purificação subsequente.

Lisboa, 21/08/2007

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a separação de mononitrato de 1,4-butanodiol a partir de uma solução de dinitrato de 1,4-butanodiol e 1,4-butanodiol num solvente orgânico imiscivel em água, compreendendo um ou mais ciclos de extracção consistindo na: a) extracção do mononitrato de 1,4-butanodiol da referida solução por água; e b) extracção do mononitrato de 1,4-butanodiol da solução aquosa resultante, por um solvente orgânico imiscivel em água.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a extracção de acordo com os passos a) e b) ser levada a cabo em contra-corrente em duas ou mais colunas de extracção.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a extracção de acordo com os passos a) e b) ser levada a cabo em contra-corrente em 2, 3 ou 4 colunas de extracção.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a extracção de acordo com os passos a) e b) é levada a cabo em contra-corrente em 2 colunas de extracção. 2

5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 - 4, compreendendo ainda uma lavagem adicional da fase aquosa do passo a) com o mesmo solvente orgânico imiscível em água como o que foi utilizado no passo b) subsequente.

6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 - 4, compreendendo a extracção da solução orgânica resultante do passo a) com a fase aquosa do passo b) e a reciclagem da solução aquosa para a coluna de extracção do passo a).

7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, compreendendo 1 a 4 ciclos de extracção de acordo com os passos a) e b) .

8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-7, em que o solvente orgânico imiscível em água é um solvente orgânico clorado.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente clorado é seleccionado do grupo que consiste em diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano e tetracloroetano.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o solvente clorado é diclorometano. Lisboa, 21/08/2007