PT1545757E - Emulsões perfluorcarbonadas com tensioactivos não fluorados - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "EMULSÕES PERFLUORCARBONADAS COM TENSIOACTIVOS NÃO FLUORADOS"

Esta invenção refere-se, genericamente, a emulsões estáveis capazes de supersaturação gasosa e métodos para a sua preparação e utilização. Especificamente, a presente invenção refere-se a emulsões estáveis de fluorcarbonetos preparadas com emulsificantes não fluorados e agentes estabilizadores e métodos para a sua preparação utilizando equipamento de mistura convencional.

Os fluorcarbonetos (hidrocarbonetos substituídos com flúor) e perfluorcarbonetos (fluorcarbonetos nos quais todos os átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor) apresentam numerosas aplicações no campo biomédico devido às suas propriedades químicas e biológicas únicas. Estes compostos são transparentes, incolores, inodoros, não inflamáveis, biocompatíveis, e apresentam baixa reactividade. Além disso, são capazes de ter dissolvidos neles grandes quantidades de gases por unidade de volume, incluindo oxigénio, dióxido de carbono e ar (documento WO 96/40057) . Consequentemente, têm sido utilizados com sucesso, fluorcarbonetos (FCs) e perfluorcarbonetos (PFCs), como veículos em aplicações em que o oxigénio deve ser fornecido a órgãos e a tecidos.

Por exemplo, tem sido demonstrado que a ventilação líquida com PFCs retorna rápida e eficazmente as pressões gasosas do oxigénio arterial e do dióxido de carbono do sangue aos valores fisiológicos normais em cordeiros prematuros que sofram do 1 síndrome da dificuldade respiratória (H.-J. Lehmler et al., Chemtech, 1999, v. 29, N°10, 7-12) . As emulsões aquosas de PFCs têm sido exploradas como substituintes artificiais do sangue ou como fluidos de perfusão para a preservação dos órgãos internos a serem transplantados (documento GB 1549038). Alguns FC substitutos do sangue, tais como FLUOSOL® (Green Cross Corporation, Osaka, Japão) e OXYGENT® (Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, CA) foram avaliados clinicamente. Um fluido cerebrospinal sintético compreendendo uma emulsão oxigenada de FC tem sido utilizado para levar o oxigénio ao tecido isquémico neurológico (Pat. U.S. N° 4758431).

As composições de FCs podem também ser utilizadas para o tratamento de feridas, por exemplo, queimaduras, como descrito na Pat. U.S. N° 4366169. A patente mostra como contactar uma ferida directamente com um fluorocarboneto liquido, ou indirectamente através de um penso, tal como uma esponja, gaze, espuma, dispersão ou gel. Recentemente, tem sido sugerida a aplicação de emulsões de FC em cosméticos e dermatologia. Acredita-se que distribuindo oxigénio na pele, as emulsões de FC podem melhorar o metabolismo da pele, retardar o envelhecimento da pele, e proteger a pele dos efeitos ambientais nocivos (Oxynoid, O.E. et al. Art. Céus, Blood Subs., and Immob. Biotech., 1994, 22 (4), 1331-1336) .

Os fluorocarbonetos são extremamente hidrofóbicos e não são misciveis com a maioria dos sistemas orgânicos ou aquosos. Consequentemente, tipicamente, FCs e PFCs são utilizados nas formas de emulsões aquosas, dispersões, e géis. A estabilidade das emulsões, dispersões, e géis de FC é um ponto essencial no que se refere à sua utilização biomédica (U.S. Pat. N° 6113919). 2 A fase dispersa das emulsões de fluorcarbonetos deve ter um tamanho de partícula estável para ser apropriada para utilização biomédica. Uma das insuficiências das emulsões existentes é a sua fraca estabilidade. 0 tamanho de partícula de uma emulsão de fluorcarbonetos comercialmente disponível, tal como FLUOSOL, por exemplo, só pode ser mantido se for transportado e armazenado num estado de congelação. A emulsão congelada é depois descongelada e misturada com soluções anexadas antes da utilização. Estas exigências de armazenamento limitam seriamente o campo de aplicação de tais emulsões de fluorcarbonetos. Embora estejam a ser desenvolvidas emulsões de fluorcarbonetos mais estáveis, é desejável ter emulsões de fluorcarbonetos que sejam suficientemente estáveis para serem armazenadas durante longos períodos sem refrigeração e em várias configurações de embalagem para tais aplicações, tais como tópica, spray, pomada, etc.

Os fluorcarbonetos são substâncias oleosas que são imiscíveis com a água, e consequentemente, emulsões de fluorcarbonetos-em-água são, geralmente, preparadas utilizando agentes emulsificantes, tais como lecitinas e/ou poloxâmeros, tal como Pluronic-F-68, para dispersar o fluorcarboneto e estabilizar a emulsão. No entanto, a maioria dos agentes emulsificantes convencionais apresentam baixa afinidade para fluorcarbonetos. Várias estratégias na preparação de emulsões estáveis de FC têm sido exploradas pelos investigadores. Uma aproximação envolve a dispersão de gotas muito pequenas de FC, menores do que 0,3 pm, de uma forma preferida com 20-200 nm de diâmetro, numa fase contínua. Esta aproximação é particularmente vantajosa em aplicações de substitutos de sangue, porque as emulsões com gotas de tamanhos maiores podem ser perigosas em utilizações intravenosas (documentos GB 1549038; Pat. U.S. N° 4865836). No 3 entanto, desde que o gás dissolvido numa gota maior possa ser libertado durante um periodo de tempo mais prolongado, emulsões estáveis que compreendam gotas maiores de FC são desejáveis para se alcançar um efeito terapêutico máximo em aplicações tópicas.

Um tensioactivo (ou agente emulsificante) pode ser utilizado para estabilizar as gotas dispersas através da repulsão electrostática e estérica das moléculas de tensioactivo que cercam cada uma das gotas dispersas de PFC ou FC. Por exemplo, as Pat. U.S. N°s, 4569784 e 4879062 descrevem um gel de FC estável compreendendo até 10 % (p/p) de emulsificante. O gel de FC é preparado através de um processo multipasso que compreende a preparação de uma emulsão de FC, a concentração da emulsão de FC através de uma centrifugação a alta velocidade, e a remoção do excesso de fluido através de um processo de separação. Neste método, o tipo e a quantidade de tensioactivo utilizado não é crucial, desde que ele proporcione uma emulsificação eficaz. No entanto, este método envolve um processo multipasso complexo e requer uma homogeneização a alta pressão ou cavitações sonificamente induzidas para dispersar eficazmente os fluorcarbonetos na água.

Uma outra abordagem para melhorar a estabilidade das emulsões de fluorcarbonetos é desenvolver tensioactivos mais eficazes, por exemplo, aqueles que são fluorofilicos. Têm sido apresentados tensioactivos fluorados para melhorar a estabilidade das emulsões de FC (Pat. U.S. N° 6113919) No entanto, esta classe de tensioactivos também mostrou apresentar um impacte ambiental negativo que conduziu à retirada de alguns tensioactivos fluorados anteriormente disponíveis comercialmente. 4

As Patentes U.S. NoS. 5573757 e 6113919 focalizam-se no melhoramento adicional dos sistemas tensioactivos disponíveis. Uma emulsão de FC estável é preparada através da utilização de uma combinação de um tensioactivo e um composto fluorfílico/lipofílico, os quais actuam conjuntamente, em associação para estabilizar a emulsão cercando as gotas dispersas e impedindo a sua coalescência. Contudo, as preocupações ambientais associadas a tais compostos fluorados têm limitado grandemente a sua utilização e disponibilidade nos últimos anos.

Uma outra estratégia é preparar microemulsões, i. e., preparações de compostos que se organizam espontaneamente em sistemas dispersos (Pat. U.S. N° 3778381; documento FR A 2515198). As microemulsões, embora termodinamicamente estáveis, requerem uma quantidade substancial de tensioactivos nas suas formulações, o que pode levar a bio-incompatibilidade para aplicações médicas. Num exemplo de uma microemulsão descrita por Cecutti et al., Eur. J. Med. Chem., 24, 485-492 (1989), a fase dispersa é, ela própria totalmente constituída por mistura de moléculas de hidrocarbonetos/fluorcarbonetos. Microemulsões termodinamicamente estáveis, quando quebradas, podem ser restauradas através de uma agitação suave. A Patente U.S. N° 4722904 apresenta uma microemulsão de PFC compreendendo um sistema de dois tensioactivos, sendo o primeiro tensioactivo não iónico e solúvel em água, e sendo o segundo tensioactivo hidrotrópico e estando presente numa quantidade suficiente para desordenar quaisquer géis tensioactivos de água primária. No entanto, não é claro se tais microemulsões são apropriadas para aplicações biomédicas e cosméticas. Até agora, as microemulsões de PFC têm sido utilizadas apenas como referência líquida para a calibração e/ou controle de qualidade dos analisadores de gases 5 do sangue (Patentes U.S. NoS 4151108 e 4722904) e tem sido questionada a sua segurança para utilizações intravenosas (Patente U.S. N° 6113919) . A Patente U.S. N° 5637318 descreve um agente dermatológico contendo uma emulsão de agregados lamelares assimétricos compreendendo FC cercados de, pelo menos, três camadas de moléculas de fosfolípidos. O agente dermatológico é preparado utilizando um desintegrador ultra-sónico e a estabilidade da emulsão é alcançada limitando o tamanho dos agregados lamelares a 50-1000 nm, com um diâmetro médio de 244 nm. A Patente U.S. 4927623 descreve emulsões liquidas de fluorcarbonetos biocompatíveis, apresentando elevadas concentrações de fluorcarbonetos, e métodos para preparar as referidas emulsões de fluorcarbonetos.

Consequentemente, um determinado número de emulsões, dispersões e géis de FC convencionais são preparadas através de métodos complexos multi-passos que utilizam um instrumento de alta pressão ou ultra-sons para formar uma emulsão e requerem uma concentração adicional através de centrifugação. Outras emulsões de FC são estabilizadas com tensioactivos fluorados, que provocam certas preocupações ambientais, ou formando microemulsões que não foram utilizadas, até agora, em aplicações biomédicas. Ainda um outro grupo de emulsões de FC limita o tamanho das gotas de FC e não proporciona um efeito terapêutico óptimo em aplicações tópicas.

Em face das limitações das emulsões de FC convencionais acima referidas e métodos para a sua preparação, é um objectivo da presente invenção proporcionar emulsões de FC estáveis utilizando agentes emulsificantes não fluorados. É também um objectivo da 6 presente invenção proporcionar métodos simples e de baixa energia para preparar emulsões e géis de FC estáveis, utilizando equipamento de mistura convencional. É um objectivo adicional da presente invenção proporcionar métodos que permitam a preparação de emulsões de FC estáveis com uma gama ampla de tamanhos de gotas de FC.

Estes e outros objectivos são atingidos, na presente invenção, utilizando um agente estabilizador que reduz a capacidade das gotas de FC se moverem dentro de uma fase continua. Convencionalmente, as emulsões FC são estabilizadas quer diminuindo o tamanho das gotas de FC dispersas e/ou seleccionando um tensioactivo que cerca as gotas de fluorcarboneto reduzindo a tensão superficial interfacial e provocando repulsão electrostática e estérica entre as gotas, inibindo a sua coalescência. A presente invenção, por outro lado, estabiliza a emulsão de FC diminuindo ainda mais a capacidade das gotas de FC dispersas se moverem dentro da fase continua. Este resultado é alcançado por diversos meios, incluindo a utilização de um agente estabilizador para alterar as propriedades fisicas da fase continua, um agente emulsificante, e um método de preparar a emulsão que resulta numa emulsão de fluorcarboneto altamente estabilizada.

Consequentemente, um aspecto da presente invenção é dirigido a uma emulsão de fluorcarboneto (FC), compreendendo: uma fase liquida continua hidrofilica imiscivel de FC; e uma fase dispersa compreendendo FC suspenso na forma de gotas dentro da fase contínua; 7 a emulsão compreendendo ainda um agente emulsificante e um agente estabilizador, como definido na reivindicação 1, em que o agente estabilizador reduz a capacidade das gotas de FC se moverem dentro da fase continua. 0 FC pode ser seleccionado do grupo consistindo em compostos hidrocarbonetos fluorados lineares, ramificados e cíclicos, seus derivados e misturas. 0 FC pode ser um PFC. Numa forma de realização, o PFC é a perfluordecalina. 0 PFC pode também ser substituído, tal como com brometo ou iodeto. Se for substituído, o perfluorcarboneto pode ser brometo de perfluoroctilo ou iodeto de perfluoroctilo. 0 agente estabilizador é seleccionado de um grupo consistindo em álcool cetílico, álcool estearílico, álcool be-henílico, estearato de glicerilo, ácido gordo polioxietilado (estearato de PEG-75), éter polietilenoglicolíco de álcool cetílico (ceteth-20), éter polietilenoglicolíco de álcool estearílico (steareth-20), e suas misturas. A quantidade do agente estabilizador pode encontrar-se na gama de cerca de 0,05% a cerca de 10% (p/p). A fase líquida contínua hidrofílica imiscível de FC da presente invenção pode ainda compreender um agente espessante para aumentar a viscosidade da emulsão. Numa forma de realização, o agente espessante é seleccionado de um grupo consistindo em polímeros do ácido carboxílico, poliacrilamida, polissacáridos e gomas.

De uma forma preferida, o agente emulsificante é um composto não fluorado. Numa forma de realização, o agente emulsificante não fluorado é um fosfolípido hidrogenado. O fosfolípido hidrogenado pode ser seleccionado do grupo consistindo em fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfanolipidos, ácido fosfatidico, e suas misturas. A presente invenção proporciona um método para preparar uma emulsão de FC, que não requer um agente emulsificante sólido. 0 método compreende: (a) a mistura de um liquido hidrofílico imiscível de FC e um agente emulsificante para formar uma primeira mistura; (b) a mistura de um agente estabilizador com a primeira mistura para formar uma segunda mistura; e (c) a mistura de FC com a segunda mistura para formar uma terceira mistura para dispersar gotas de FC no liquido hidrofílico imiscível de FC e para formar a emulsão de FC, em que o agente estabilizador reduz a capacidade das gotas se moverem dentro de uma fase contínua da emulsão de FC.

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um agente de distribuição de oxigénio para a distribuição de oxigénio em ambientes com deficiência em oxigénio. 0 agente compreende a emulsão de FC descrita acima, em que a emulsão de FC está saturada ou supersaturada com oxigénio. Numa forma de realização, o agente de distribuição de oxigénio contém, pelo menos, cerca de um mL de oxigénio à pressão e temperatura normal (PTN) por um mL de emulsão de FC. 9 A presente invenção também proporciona um método de preparação de um agente distribuidor de oxigénio. 0 método compreende: (a) o fornecimento de emulsões de FC descritas acima; e (b) a exposição da emulsão de FC ao oxigénio sob condições suficientes para oxigenar a emulsão a um grau predeterminado. A emulsão pode ser oxigenada expondo-a a oxigénio gasoso sob pressão atmosférica ou sob condições de alta pressão (acima da pressão atmosférica). Numa forma de realização, uma emulsão oxigenada com uma p02 de até 10.000 mm Hg pode ser obtida expondo a emulsão a oxigénio gasoso a 180 psig durante uma hora. A presente invenção oferece muitas vantagens económicas e técnicas sobre os métodos convencionais. A presente invenção proporciona emulsões, dispersões e géis de FC estáveis de conteúdos de FC e tamanho de gotas variáveis utilizando agentes emulsificantes não fluorados e equipamento de mistura convencional. As propriedades visco-elásticas das preparações de FC da presente invenção variam de emulsões/dispersões de baixa viscosidade a géis de elevada visco-elasticidade e semi-sólidos. As emulsões de FC da presente invenção, também são capazes de dissolver grandes quantidades de gases, tais como oxigénio e dióxido de carbono. Finalmente, os métodos divulgados de preparação de emulsões de FC envolvem a mistura convencional e não requerem passos de concentração adicionais. Consequentemente, os métodos da presente invenção são rápidos, simples e baratos. Uma vez que só é utilizado equipamento normal 10 de laboratório, não é requerido nenhum treino especializado do pessoal de laboratório.

As emulsões oxigenadas da presente invenção são bem adequadas para serem utilizadas em aplicações nas quais são desejáveis aplicações locais de oxigénio. Por exemplo, podem ser utilizadas em aplicações tópicas para cicatrização de feridas, queimaduras e hematomas. As emulsões oxigenadas podem também ser incorporadas em produtos farmacêuticos contendo antibióticos, elementos nutritivos, agentes hidratantes e outras substâncias benéficas e terapêuticas, para optimização dos efeitos terapêutico e de cicatrização. Além disso, as emulsões oxigenadas da presente invenção podem ser incorporadas em vários produtos cosméticos, tais como cremes, pomadas, máscaras, e esfoliantes, para nomear apenas alguns.

As caracteristicas acima mencionadas e outras desta invenção e a maneira de as obter tornar-se-ão mais evidentes, e serão melhor compreendidas, em referência à descrição seguinte, conjuntamente com os desenhos que a acompanham. Estes desenhos descrevem somente uma forma de realização tipica da invenção e não limitam, consequentemente, o seu âmbito. A Figura 1 representa, esquematicamente, um processo de produção para um agente de distribuição de oxigénio de acordo com uma forma de realização da presente invenção. A Figura 2 representa, esquematicamente, um agente de distribuição de oxigénio preparado de acordo com uma forma de realização da presente invenção. 11 A Figura 3 mostra a pressão parcial de oxigénio (PO2) da pele de porcino em função do tempo num modelo in vitro.

Para as finalidades da presente invenção, os termos seguintes são definidos como se seguem:

Fluorcarboneto é um hidrocarboneto fluorado no qual, pelo menos, um átomo de hidrogénio é substituído por um átomo de flúor.

Perfluorcarboneto — um material substancial ou completamente fluorado que é, geralmente, mas não necessariamente, um líquido a temperatura e pressão ambiente e que tem a capacidade de transportar gases, tais como oxigénio e dióxido de carbono. "Substancialmente fluorado" nesta especificação significa que a maioria dos átomos de hidrogénio de um composto foram substituídos por átomos de flúor, de tal modo que substituições adicionais não aumentam, substancialmente, a capacidade de transporte de gás do material. Pensa-se que este nível é alcançado quando, pelo menos, cerca de 80-90 % dos átomos de hidrogénio tenham sido substituídos por átomos de flúor (Patente U.S. N° 4569784).

Emulsão - um sistema consistindo num líquido disperso, com ou sem um emulsificante, num líquido imiscível numa forma de gotas estáveis (não coalescentes) ou microgotas.

Fase contínua - a fase transportadora de uma emulsão, em que os elementos fluidos estão em contacto contínuo e não isolados uns dos outros. 12

Fase dispersa — a fase de uma emulsão, em que os elementos fluidos são discretos e isolados uns dos outros, tanto na forma de gotas e microgotas, como contidos em micelas.

Agente espessante - um agente quimico possuindo a propriedade de, quando adicionado a uma mistura liquida, aumentar a sua viscosidade, ou resistência ao fluxo.

Solução viscosa - uma solução com uma viscosidade maior do que cerca de 50 cp, e que pode ser ou não dependente de uma deformação aplicada e/ou da temperatura.

Gel - um semi-sólido que se comporta como um sólido em descanso. Os géis podem fluir quando submetidos a taxas elevadas de deformação devido às suas propriedades de diluição por deformação. A viscosidade dos géis pode variar de um gel liquido espesso vertivel a uma vara sólida macia.

Cristais Líquidos - planos ordenados de óleo e de água separados por camadas de tensioactivo. Sob determinadas condições, uma combinação de óleo, água e tensioactivo, em vez de formar micelas, resultará na formação de tais cristais líquidos. Os cristais líquidos podem co-existir com emulsões regulares. A presença de cristais líquidos aumenta a estabilidade da emulsão devido à formação de uma "pele" de cobertura em torno das gotas e também devido à formação de uma rede tridimensional através da fase contínua. A "pele" de cobertura impede a coalescência das gotas. Uma estrutura em camadas também reduz a atracção de van der Waals entre as gotas, inibindo a coalescência. A rede tridimensional reduz a capacidade das gotas se movimentarem dentro da fase contínua (para mais informação, consultar por favor "Liquid Crystals and Emulsions" em 13

Emulsions and Solubilization, Shinoda K e Friberg S, John Wiley & Sons, Inc. (1986) e Jansson, P. e Friberg, S.; Molecular Crystals and Liquid Crystals, 34:75 (1976)).

No seu primeiro aspecto, esta invenção proporciona uma emulsão de FC, compreendendo: uma fase liquida hidrofílica imiscível contínua de FC; e uma fase dispersa compreendendo FC suspenso na forma de gotas dentro da fase contínua; a emulsão compreende ainda um agente emulsificante e um agente estabilizador, em que o agente estabilizador reduz a capacidade das gotas de FC se movimentarem ou coalescerem na fase contínua. A fase líquida hidrofílica FC imiscível contínua da emulsão de FC da presente invenção pode incluir uma fase aquosa e outras substâncias miscíveis na água, tais como glicerina, propilenoglicol, álcoois de cadeia curta, e outros líquidos hidrofílicos. Tais líquidos hidrofílicos misturam-se, prontamente, com a água e podem ser adicionados, individualmente ou em combinação, à fase contínua. A fase dispersa imiscível em água, da emulsão de FC, consiste em FCs ou seus derivados. Os FCs são escolhidos pela sua inércia química e elevada solubilidade de oxigénio (cerca de vinte vezes maior do que a da água). Substancialmente, qualquer FC pode ser utilizado. FCs adequados incluem, mas não estão limitados a, compostos hidrocarbonetos fluorados lineares, ramificados e cíclicos, seus derivados e misturas. Numa forma de 14 realização, o FC pode ser um perfluorcarboneto (PFC). Exemplos de PFCs aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, perfluoralcanosC6-C9, perfluorper-hidrofluorantreno, perfluorodecalina, perfluoroper-hidrofenantreno, bis (perfluor-hexil)-1,2-eteno, perfluor-1,3-dimetilciclo-hexano, perfluormetildecalina, perfluorisopropildecalina, uma mistura de perfluordixililmetano e perfluordixililetano, e uma mistura de perfluorper-hidrofenantreno e perfluor-n-butildecalina. Átomos de hidrogénio do FC podem ser substituídos por um halogéneo, tal como Br, Cl, ou I, para além do flúor. Numa forma de realização, o PFC é brometo de perfluoroctilo ou iodeto de perfluoroctilo. Noutra forma de realização, é utilizado um produto comercial PFC 5080 (um produto da 3M, St. Paul, MN). O PFC 5080 é uma mistura de perfluorcarbonetos contendo, predominantemente, perfluoroctano.

As emulsões de FC da presente invenção podem conter FCs numa quantidade desde cerca de 2% a cerca de 90% (p/p) , de uma forma preferida desde cerca de 10% a cerca de 70% (p/p). No entanto, podem também ser utilizadas concentrações de FC fora das gamas acima mencionadas.

Uma vez que os FCs são compostos oleosos que são imiscíveis com a água, para preparar uma emulsão de FC-em-água é utilizado, geralmente, um agente emulsificante. O agente emulsificante ajuda a dispersar o FC e a estabilizar a emulsão. Podem ser utilizados quaisquer agentes emulsificantes capazes de dispersar o FC. No entanto, devido a preocupações ambientais, o agente emulsificante é, de uma forma preferida, um composto não-fluorado. Em aplicações biomédicas e cosméticas, adicionalmente, o agente emulsificante é, de uma forma 15 preferida, biocompatível (não-irritante) e deve resultar numa emulsão tendo uma vida útil suficientemente longa. Uma vida útil de, pelo menos, seis meses, de uma forma preferida maior do que um ano é, geralmente, considerada suficiente.

Exemplos de tais compostos não fluorados, biocompativeis incluem, mas não estão limitados a, um copolimero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, fosfolipidos, e um derivado polioxietileno de um éster de ácido gordo de sorbitan. Numa forma de realização, o copolimero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno é um copolimero tribloco de etileno e óxido de propileno com um peso molecular médio de 7680 a 9510 e 81% em peso de oxietileno (poloxamero 188) ou PLURONIC® F-68 (BASF Corporation, Mount Olive, NJ). Noutra forma de realização, o agente emulsificante é o monoestearato de polioxietileno 20 sorbitano (polissorbato 60) .

Ainda noutra forma de realização, é utilizado um fosfolipido hidrogenado. O fosfolipido hidrogenado pode ser seleccionado do grupo consistindo em fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfanolipidos, ácido fosfatidico, e suas misturas. É esperado que outros agentes emulsificantes apresentando um balanço hidrofilico-lipofílico (HLB) ou um valor de HBL combinado similar ao do polisorbato 60 e PLURONIC® F-68 possam ser utilizados na preparação da emulsão de FC da presente invenção. Numa forma de realização preferida, o fosfolipido hidrogenado é a fosfatidilcolina hidrogenada.

Tipicamente, o agente emulsificante é utilizado numa quantidade na gama de cerca de 1% a cerca de 15% (p/p) . Numa forma de realização, a quantidade do agente emulsificante 16 encontra-se numa gama desde cerca de 3% a cerca de 7% (p/p) . Contudo, quantidades maiores podem ser utilizadas se desejado.

Como explicado na secção de Introdução, emulsões de FC convencionais são estabilizadas ou por diminuição do tamanho das gotas de FC dispersas e/ou seleccionando um tensioactivo que cerca as gotas de fluorcarboneto e reduz a tensão superficial interfacial, provocando repulsão electrostática e estérica entre as gotas, inibindo a sua coalescência.

Os tensioactivos são, geralmente, moléculas anfifílicas que têm uma região de cauda hidrofóbica e uma região de cabeça hidrofilica. No entanto, os FCs são substâncias imisciveis em água que não são hidrofílicas nem lipofilicas. Assim, a tensão superficial interfacial entre os FCs e uma fase líquida hidrofilica imiscivel de FC não pode ser reduzida, eficazmente, através de tensioactivos convencionais sozinhos. Consequentemente, a Patente U.S. N° 6113919 mostra a utilização de uma combinação de um tensioactivo convencional e de uma molécula fluorfílica/lipofílica, que actuam em associação para reduzir a tensão superficial interfacial e para estabilizar a emulsão.

Esta invenção faz uma aproximação diferente que não requer a utilização de compostos fluorfílicos/lipofílicos. Pelo contrário, nesta invenção, a emulsão de FC é estabilizada, inesperadamente, diminuindo a capacidade das gotas dispersas de FC e micelas se moverem na fase contínua em conjunto. Em consequência, as gotas de FC não se podem combinar umas com as outras e desestabilizar a emulsão. É uma revelação da presente invenção que a mobilidade das gotas de FC pode ser diminuída 17 através da adição de um agente estabilizador à fase continua para alterar as propriedades físicas dessa fase.

Consequentemente, o agente estabilizador da presente invenção é um composto que reduz a capacidade das gotas de FC se movimentarem na fase contínua. 0 agente estabilizador é seleccionado do grupo consistindo em álcool cetílico, álcool estearílico, álcool be-henílico, estearato de glicerilo, ácido gordo polioxietilado (estearato de PEG-75), éter polietilenoglicolíco de álcool cetílico (ceteth-20), éter polietilenoglicolíco de álcool estearílico (steareth-20), e suas misturas.

Tipicamente, a quantidade de agente estabilizador encontra-se na gama de cerca de 0,05% a cerca de 20% (p/p) . De uma forma preferida, a quantidade de agente estabilizador encontra-se na gama desde cerca de 0,5% a cerca de 5% (p/p). A emulsão de FC da presente invenção pode estar na forma de uma solução viscosa, cristal líquido, ou gel. Numa forma de realização, a fase aquosa contínua compreende ainda um agente espessante para aumentar a viscosidade da emulsão. De uma forma preferida, o agente espessante é adicionado numa quantidade tal que a viscosidade da emulsão de FC é, pelo menos, cerca de 50 centipoise sob condições normais. O agente espessante pode ser seleccionado do grupo consistindo na emulsão de FC da reivindicação 24, em que o agente espessante é seleccionado do grupo consistindo em polímeros do ácido carboxílico, poliacrilamida, polissacáridos, e gomas. Os polímeros do ácido carboxílico podem ser homopolímeros de ligação cruzada de ácido acrílico com éteres 18 alílicos de sucrose ou pentaeritritol (carbomeros) ou copolímeros de acrilatos de alquiloC10-30 com um ou mais monómeros de ácido acrílico ou ácido metacrílico de ligação cruzada com éteres alílicos de sucrose ou pentaeritritol (polímeros cruzados de acrilatos/ acrilato de alquiloC10-30).

Os polissacáridos podem ser celulose e derivados de celulose. Numa forma de realização, os polissacáridos são seleccionados do grupo consistindo em hidroxietilcelulose, carboximetil-hidroxietilcelulose, celulose microcristalina, cetil-hidroxietilcelulose, ácido hialurónico, quitosano, dextrano, e seus derivados.

As gomas podem ser seleccionadas do grupo consistindo em agares, gelatina, goma guar, e algina.

Como explicado acima, é uma revelação inesperada da presente invenção que a mobilidade das partículas de FC na fase contínua possa ser diminuída e a emulsão de FC possa ser estabilizada através da adição, à fase contínua, de um agente estabilizador. Consequentemente, outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos de preparação da emulsão de FC. 0 método compreende: (a) a mistura de um líquido hidrofílico imiscível de FC e um agente emulsificante para formar uma primeira mistura; (b) a mistura de um agente estabilizador com a primeira mistura para formar uma segunda mistura; e (c) a mistura de FC com a segunda mistura para formar uma terceira mistura para dispersar gotas de FC no líquido 19 hidrofílico imiscível de FC e para formar a emulsão de FC, em que o agente estabilizador reduz a capacidade das gotas se moverem dentro de uma fase contínua da emulsão de FC. É também uma revelação inesperada da presente invenção que a agitação mecânica dos ingredientes aquecidos, incluindo um agente emulsificante sólido, forme uma suspensão estável de gotas de FC na fase contínua. A emulsão de FC obtida, de acordo com o método acima, é térmica e mecanicamente estável e não se separará nas suas fases constituintes a não ser que seja submetida a condições extremas. A mistura e agitação podem ser realizadas através de quaisquer meios convencionais, por exemplo, através de agitação manual, arejamento, agitação por hélice, agitação por turbina, moagem coloidal, homogeneização, oscilação de alta-frequência ou ultra-sónica (sonicação), micro-fluidização e semelhantes. Numa forma de realização, é utilizado um homogeneizador.

Devido a preocupações ambientais, o agente emulsificante utilizado neste método é, de uma forma preferida, um composto não fluorado. 0 agente emulsificante pode ser seleccionado do grupo consistindo num copolímero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, fosfolípidos, e um derivado polioxietileno de um éster de ácido gordo de sorbitano. Numa forma de realização, o copolímero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno é um copolímero tribloco de etileno e óxido de propileno com um peso molecular médio de 7680 a 9510 e 81% em peso de oxietileno (poloxâmero 188) ou PLURONIC® F-68. Noutra forma de realização, o agente emulsificante é o monoestearato de polioxietileno 20 sorbitano (polissorbato 60) . 20

Quando é requerido um agente emulsificante sólido, ele é, de uma forma preferida, um fosfolipido hidrogenado. 0 fosfolipido hidrogenado pode ser seleccionado do grupo consistindo em fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfanolipidos, ácido fosfatidico, e suas misturas. Numa forma de realização, o fosfolipido hidrogenado é uma fosfatidilcolina hidrogenada.

Tipicamente, a quantidade de agente emulsificante encontra-se numa gama de cerca de 1% a cerca de 15% (p/p), de uma forma preferida, na gama de cerca de 3% a cerca de 7% (p/p).

Tipicamente, a temperatura elevada encontra-se na gama de cerca de 40 °C a cerca de 90 °C. Este método pode compreender ainda um passo de arrefecimento da emulsão obtida para formar uma solução viscosa ou um gel. Numa forma de realização, a viscosidade da solução viscosa é superior às viscosidades do plasma e do sangue, as quais se encontram na gama de 1 a 6 centipoise. Numa outra forma de realização, a viscosidade é de, pelo menos, cerca de 50 centipoise.

Numa forma de realização, a emulsão de FC é arrefecida a, pelo menos, aproximadamente 40 °C. 0 método acima descrito de preparação da emulsão de FC pode compreender ainda um passo de processamento da solução viscosa para reduzir o tamanho das gotas de FC. Este passo de processamento pode ser realizado através de 21 homogeneização ou outros métodos adequados conhecidos pelos especialistas na técnica.

Dependendo do tipo de utilização pretendido para a emulsão de FC da presente invenção, o passo (a) do método acima pode compreender ainda a mistura de formulações de aditivos na água. Tais formulações de aditivos são bem conhecidas dos especialistas na técnica e podem ser seleccionadas de um grupo consistindo em agentes espessantes, conservantes, humidificantes, emolientes, corantes, agentes de ajuste de pH, tampões, compostos de melhoramento da textura, ecrãs solares, antioxidantes, agentes quelantes, fragrâncias, aromatizantes, auxiliares de processamento, e outros ingredientes, bioactivos ou inertes, cosméticos ou farmacêuticos. 0 agente estabilizador é seleccionado do grupo consistindo em álcool cetílico, álcool estearílico, álcool be-henílico, estearato de glicerilo, ácido gordo polioxietilado (estearato de PEG-75), éter polietilenoglicolico de álcool cetílico (ceteth-20) , éter polietilenoglicolico de álcool estearílico (steareth-20), e suas misturas. A quantidade do agente estabilizador pode encontrar-se na gama de cerca de 0,05% a cerca de 20% (p/p) , de uma forma preferida, de cerca de 0,5% a cerca de 5% (p/p). Os humidificantes são substâncias que são adicionadas às formulações para preservar o teor de humidade dos materiais a que são adicionados, retardar a evaporação e realçar a humidificação. Os humidificantes são bem conhecidos na técnica e podem ser seleccionados do grupo consistindo em glicerina, propilenoglicol, butilenoglicol, sorbitol e outros. Outros aditivos são também bem conhecidos na técnica e podem ser seleccionados do grupo consistindo em tixotrópicos, 22 agentes de branqueamento e auxiliares de processamento. Agentes tixotrópicos são adicionados, geralmente, para alterar as caracteristicas de fluxo, ou reologia, da emulsão.

Num outro aspecto da presente invenção, a emulsão pode ser tratada para conter mais gás, de uma forma preferida oxigénio, do que resultaria sob condições normais. Consequentemente, a presente invenção proporciona um agente distribuidor de gás em ambientes de depleção gasosa. 0 agente compreende a emulsão de FC descrita acima, em que a emulsão de FC é saturada com um gás. Quando o gás é oxigénio, a concentração de oxigénio na emulsão de FC da presente invenção é, pelo menos, cerca de 0,3 mL de oxigénio (PTN) por um mL de emulsão de FC a 1 atmosfera. A pressão parcial de oxigénio, ou p02, na emulsão é, geralmente, acima de 760 mm Hg nestas formas de realização. O agente de distribuição do gás da presente invenção pode ser supersaturado com gás. Por exemplo, numa forma de realização em que o gás é oxigénio, a concentração de oxigénio na emulsão é, pelo menos, aproximadamente 1 mL de oxigénio (STP) por um mL de emulsão de FC. Numa outra forma de realização, a concentração de oxigénio na emulsão é, pelo menos, cerca de 2 mL de oxigénio (STP) por mL de emulsão de FC. A pressão parcial de oxigénio, ou p02, na emulsão é, geralmente, acima de 10.000 mm Hg nestas formas de realização, e pode ser tão elevada como 11.000 mm Hg ou superior. A presente invenção também proporciona um método para preparar um agente distribuidor de gás. O método compreende: 23 (a) o fornecimento da emulsão de FC da presente invenção; e (b) a exposição da emulsão de FC a um gás, sob condições capazes de gaseificar a emulsão a um grau predeterminado. A emulsão de FC pode ser exposta a um gás sob pressão atmosférica ou sob uma pressão que esteja acima da pressão atmosférica. Por exemplo, quando o gás é oxigénio, a emulsão pode ser exposta a oxigénio sob 180 psi durante o tempo suficiente para se atingir uma pCb na emulsão de, pelo menos, cerca de 10.000 mm Hg.

Numa forma de realização, ilustrada na Figura 1, os ingredientes da emulsão de FC são aquecidos e misturados num misturador 1 e a emulsão obtida é bombeada através da bomba 2 para um vaso de oxigenação pressurizado 3. Nesta unidade é realizada uma agitação mecânica com uma hélice de pás duplas para assegurar um rápido equilíbrio com o oxigénio produzindo um agente de distribuição de oxigénio. Finalmente, a pressão interna do vaso de oxigenação 3 força o agente de distribuição do oxigénio na estação de enchimento 4 para engarrafamento.

Uma vez que o agente distribuidor de oxigénio da presente invenção é capaz de distribuir elevados níveis de oxigénio aos tecidos da pele, tem muitas aplicações biomédicas e cosméticas. Por exemplo, pode ser utilizado em aplicações tópicas para cicatrização de feridas, queimaduras e hematomas. O agente distribuidor de oxigénio pode também ser incorporado em produtos farmacêuticos contendo antibióticos, elementos nutritivos, agentes hidratantes e outras substâncias benéficas e terapêuticas, para optimização dos efeitos terapêutico e de 24 cicatrização. 0 agente de distribuição de oxigénio pode ser aplicado directamente na pele ou pode ser incorporado num penso para aplicação na pele. Exemplos de tais pensos incluem, mas não estão limitados a gaze, ligaduras, e outros materiais adequados para manter o agente distribuidor de oxigénio em contacto com a pele. A aplicação de um penso numa ferida fechada inibe o transporte difusivo do oxigénio ao ambiente exterior e assegura o transporte máximo de oxigénio ao local do tratamento. 0 agente de distribuição do oxigénio pode também ser incorporado em vários produtos cosméticos, tais como cremes, pomadas, máscaras e esfoliantes, para nomear alguns. Numa forma de realização, o agente de distribuição do oxigénio da presente invenção distribui oxigénio à pele intacta em aplicações cosméticas para melhorar a textura e tonicidade da pele. Por exemplo, o agente de distribuição do oxigénio pode ser incorporado num creme de tratamento de pele ou numa máscara cosmética. Tais produtos podem ser aplicados, no consultório, por um profissional especializado em tratamentos de pele ou por um consumidor em casa. A emulsão de FC ou o agente de distribuição do gás da presente invenção são, de uma forma preferida, guardados sob pressão num frasco aplicador para manter o equilíbrio de fases entre o gás solubilizado na emulsão de FC e o gás pressurizado e para evitar a dissolução do gás e o escape da emulsão. Quando o gás é oxigénio, o oxigénio gasoso pode também servir como um veículo propulsor nesse sistema de distribuição ou, pode ser utilizado um propulsor indirecto, tal como um outro gás, por exemplo, azoto, aplicado ao exterior de uma barreira no frasco aplicador. 25

De uma forma preferida, o recipiente pressurizado contendo o agente de distribuição do gás deve manter uma pressão interna que, no minimo, permanece igual ou superior à equivalente pressão parcial do gás dissolvido. Também, numa forma de realização preferida, o recipiente pressurizado permite uma distribuição completa do agente de distribuição do gás (superior a 95 % do peso total carregado distribuído).

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar, mas não limitar, o âmbito da invenção. Enquanto tais exemplos são tipicos daqueles que devem ser utilizados, outros processos conhecidos dos especialistas na técnica podem, alternativamente, ser utilizados. De facto, os especialistas na técnica podem prontamente visionar e preparar outras formas de realização, baseadas nestes ensinamentos, sem experimentação indevida.

EXEMPLOS

Exemplo 1:

Preparação da emulsão de FC

Ingredientes % (p/p) A Água 42 B Glicerina 12 C Fosfolipido Hidrogenado 4,5 D Álcool Cerilico 0,6 E Álcool Estearilico 0,6 F Polissorbato 60 0,5 G Perfluordecalina 39,5 H Acetato de Tocoferilo 0,4 26 A é misturado em B. A mistura é aquecida até 70 °C num vaso reaccional com agitação. Quando a temperatura atinge 70 °C, C é adicionado à mistura a 70 °C com agitação. Para realizar este passo é utilizado um agitador suspenso. Depois de C estar uniformemente disperso na mistura, são adicionados D, E e F com agitação continua. Quando todos os ingredientes acima estão uniformemente dispersos, é adicionado G, lentamente, a uma velocidade controlada, com agitação Quando todo o G foi adicionado, é adicionado H, mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura a 70 °C. A mistura é arrefecida lentamente até à temperatura ambiente. Alternativamente, antes do arrefecimento, a mistura pode ser submetida a homogeneização e depois arrefecida, lentamente, até à temperatura ambiente.

Exemplo 2:

Preparação de uma emulsão alternativa de FC

Ingredientes A Água B Propilenoglicol C Fosfolipido Hidrogenado D Álcool Cerilico E Álcool Estearilico F Polissorbato 60 G estearato de glicerilo, estearato PEG-75, ceteth-20, steareth-20 (Emulium Delta, Gattefosse, França) H Perfluordecalina Acetato de tocoferilo

I % (p/p) 42,5 30 4,4 0,3 0,30,20,8 20 0,5 27 (Continuação) J Dimeticona 0,7 K Álcool benzilico 0,4 L Metilparabeno 0,1 M Propilparabeno 0,05 N Ácido hialurónico 1 A é misturado em B. A mistura é aquecida até 70 °C num vaso reaccional com agitação. Quando a temperatura atinge 70 °C, C é adicionado à mistura a 70 °C, com agitação. Para realizar este passo é utilizado um agitador suspenso. Depois de C estar uniformemente disperso na mistura, são adicionados D, E, F e G, com agitação continua. Quando todos os ingredientes acima estão uniformemente dispersos, é adicionado H, lentamente, a uma velocidade controlada, com agitação. Quando todo o H foi adicionado, são adicionados I e J, mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura a 70 °C. A mistura é arrefecida, lentamente, até à temperatura ambiente. Enquanto a mistura está a arrefecer, são adicionados K, L, M e N. Alternativamente, antes do arrefecimento, a mistura pode ser submetida a homogeneização e depois arrefecida, lentamente, até à temperatura ambiente.

Exemplo 3: Preparação de uma emulsão alternativa de FC Ingredientes % (p/p) A Água 48 B Propilenoglicol 34 C Fosfolipido Hidrogenado 4 D Álcool Cerilico 0,4 28 (Continuação) Ε F G Η I J K L Μ Álcool Estearilico 0,4

Polissorbato 60 0,3 estearato de glicerilo, estearato 1 PEG-75, ceteth-20, steareth-20 (Emulium Delta, Gattefosse, França)

Perfluordecalina 10

Acetato de tocoferilo 0,8

Dimeticona 0,5 Álcool benzilico 0,4

Metilparabeno 0,1

Propilparabeno 0,05 A é misturado em B. A mistura é aquecida até 70 °C num vaso reaccional com agitação. Quando a temperatura atinge 70 °C, C é adicionado à mistura a 70 °C, com agitação. Para realizar este passo é utilizado um agitador suspenso. Depois de C estar uniformemente disperso na mistura, são adicionados D, E, F e G, com agitação continua. Quando todos os ingredientes acima estão uniformemente dispersos, é adicionado H, , lentamente, a uma velocidade controlada, com agitação. Quando todo o H foi adicionado, são adicionados I e J, mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura a 70 °C. A mistura é arrefecida, lentamente, até à temperatura ambiente. Enquanto a mistura está a arrefecer, são adicionados K, L e M. Alternativamente, antes do arrefecimento, a mistura pode ser submetida a homogeneização e depois arrefecida, lentamente, até à temperatura ambiente. 29

Exemplo 4:

Preparação do Agente de Distribuição de Oxigénio A emulsão de FC preparada de acordo com qualquer dos Exemplos 1 a 3 é carregada com 180 psi de oxigénio num misturador pressurizado durante 90 minutos. O agente de distribuição de oxigénio obtido é embalado num recipiente pressurizado, contendo, aproxima damente, 1,8 mL de oxigénio (STP) por mL de FC. Uma representação esquemática do agente distribuidor de oxigénio é mostrada na Figura 2.

Exemplo 5:

Transferência de Oxigénio em Tecido da Pele de Porcino Recentemente Recolhido.

Foi utilizado um dispositivo de medição de oxigénio por agulha (Sistema de Medida F02T0N, Ocean Optics, Inc.), calibrado para a temperatura, para medir os niveis de oxigénio dos tecidos que penetraram, aproximadamente, 1 mm nas secções grossas da pele do porco em exposição. A pele de porcino recolhida fresca foi raspada e cortada a uma espessura de aproximadamente 1 mm, deixando a epiderme intacta. Foi aplicado o agente de distribuição de oxigénio do Exemplo 2 à superfície externa de duas secções de pele (Amostra 1 e Amostra 2), ao mesmo tempo que foi aplicada, no lado oposto, uma sonda de p02 de contacto directo. A Figura 3 mostra a pressão parcial de oxigénio (p02) da pele 30 de porcino em função do tempo, durante um período de, aproximadamente, 90 minutos. As medidas contínuas mostraram um aumento dos níveis de oxigénio transdérmico para, aproximadamente, 200 mm Hg, com o aumento a ocorrer durante um período de 30 minutos e mantendo-se durante, pelo menos, 1 hora completa. Contudo, devido ao tratamento da pele no matadouro (branqueamento) que geralmente impede a absorção/convecção do oxigénio, é esperada melhor transferência de oxigénio em espécimes com pele fresca.

Lisboa, 26 de Fevereiro de 2007 31

Claims (35)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Emulsão de fluorcarboneto (FC), compreendendo: uma fase líquida hidrofílica imiscível contínua de FC; e uma fase dispersa compreendendo FC suspenso na forma de gotas dentro da fase contínua; a emulsão compreendendo ainda um agente emulsificante e um agente estabilizador, em que o agente estabilizador reduz a capacidade das gotas de FC se movimentarem na fase contínua, em que o agente estabilizador é seleccionado de um grupo consistindo em álcool cetílico, álcool estearílico, álcool be-henílico, estearato de glicerilo, ácido gordo polioxietilado (estearato de PEG-75), éter polietilenoglicolíco de álcool cetílico (ceteth-20), éter polietilenoglicolíco de álcool estearílico (steareth-20), e suas misturas.
2. 2. Emulsão de FC, da reivindicação 1, em que o liquido hidrofílico imiscível de FC é uma solução aquosa.
3. 3. Emulsão de FC, da reivindicação 1 ou 2, em que a quantidade de FC se encontra na gama de cerca de 2% a cerca de 90% (p/p) , de uma forma preferida, na gama de cerca de 10% a cerca de 70% (p/p).
4. 4. Emulsão de FC, de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o FC é seleccionado do grupo consistindo em compostos 1 de hidrocarbonetos fluorados lineares, ramificados e cíclicos, seus derivados e misturas.
5. 5. Emulsão de FC, da reivindicação 4, em que átomos de hidrogénio do FC são substituídos com um halogéneo para além do flúor.
6. 6. Emulsão de FC, da reivindicação 5, em que o halogéneo é seleccionado do grupo consistindo em Br, Cl e I.
7. 7. Emulsão de FC, da reivindicação 6, em que o FC é brometo de perfluoroctilo ou iodeto de perfluoroctilo.
8. 8. Emulsão de FC, da reivindicação 4, em que o FC é um fluorcarboneto perfluorado (PFC).
9. 9. Emulsão de FC, da reivindicação 8, em que o PFC é seleccionado do grupo consistindo em perfluoralcanosC6-C9, perfluorper-hidrofluorantreno, perfluorodecalina, perfluoroper-hidrofenantreno, bis(perfluor-hexil)-1,2-eteno, perfluor-1,3-dimetilciclo-hexano, perfluormetildecalina, perfluorisopropildecalina, uma mistura de perfluordixililmetano e perfluordixililetano, e uma mistura de perfluorper-hidrofenantreno e perfluor-n-butildecalina.
10. 10. Emulsão de FC, de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o agente emulsificante é um composto não fluorado.
11. 11. Emulsão de FC, da reivindicação 10, em que o agente emulsificante é seleccionado de um grupo consistindo num copolímero de bloco de óxido de etileno e óxido de 2 propileno, fosfolípidos, e um derivado polioxietileno de um éster de ácido gordo de sorbitano.
12. 12. Emulsão de FC, da reivindicação 11, em que o fosfolipido é hidrogenado.
13. 13. Emulsão de FC, da reivindicação 12, em que o fosfolipido hidrogenado é seleccionado do grupo consistindo em fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfanolípidos, ácido fosfatidico, e suas misturas.
14. 14. Emulsão de FC, da reivindicação 11, em que o agente emulsificante é o monoestearato de polioxietileno 20 sorbitano (polissorbato 60) .
15. 15. Emulsão de FC, de acordo com a reivindicação 11, em que o copolimero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno é um copolimero tribloco de etileno e óxido de propileno com um peso molecular médio de 7680 a 9510 e 81% em peso de oxietileno (poloxâmero 188 ou pluronic F68).
16. 16. Emulsão de FC, de qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que a quantidade de agente emulsificante se encontra na gama de cerca de 1% a cerca de 15% (p/p), de uma forma preferida, na gama de cerca de 3% a cerca de 7% (p/p).
17. 17. Emulsão de FC, da reivindicação 1, em que a quantidade do agente estabilizador se encontra na gama de cerca de 0,05% a cerca de 20% (p/p), de uma forma preferida, na gama de cerca de 0,5% a cerca de 5% (p/p). 3
18. 18. Emulsão de FC, de qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que a fase continua compreende ainda um agente espessante.
19. 19. Emulsão de FC, da reivindicação 18, em que o agente espessante é seleccionado do grupo consistindo em polímeros do ácido carboxílico, poliacrilamida, polissacáridos e gomas.
20. 20. Emulsão de FC, da reivindicação 19, em que os polímeros do ácido carboxílico são homopolímeros de ligação cruzada de ácido acrílico com éteres alílicos de sucrose ou pentaeritritol (carbomeros) ou copolímeros de acrilatos de alquiloC10-30 com um ou mais monómeros de ligação cruzada de ácido acrílico ou ácido metacrílico com éteres alílicos de sucrose ou pentaeritritol (polímeros cruzados de acrilatos/ acrilato de alquiloC10-30) .
21. 21. Emulsão de FC, da reivindicação 19, em que os polissacáridos são seleccionados do grupo consistindo em hidroxietilcelulose, carboximetil-hidroxietilcelulose, celulose microcristalina, cetil-hidroxietilcelulose, ácido hialurónico, quitosano, dextrano, e seus derivados.
22. 22. Emulsão de FC, da reivindicação 19, em que as gomas são seleccionadas do grupo consistindo em agares, gelatina, goma de guar e algina.
23. 23. Agente de distribuição de gás para a distribuição de gás a ambientes de depleção gasosa, compreendendo o agente a 4 emulsão de FC, de qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que a emulsão de FC está saturada com o gás.
24. 24. Agente de distribuição de gás, da reivindicação 23, em que a emulsão de FC é supersaturada com o gás.
25. 25. Agente de distribuição de gás, da reivindicação 24, em que o gás é oxigénio.
26. 26. Agente de distribuição de gás, da reivindicação 25, em que a concentração de oxigénio na emulsão é, pelo menos, cerca de 0,3 mL de oxigénio (PTN) por um mL de emulsão de FC, de uma forma preferida, pelo menos, cerca de 2 mL de oxigénio por um mL de emulsão de FC.
27. 27. Agente de distribuição de oxigénio, da reivindicação 25 ou 26, em que a pressão parcial de oxigénio na emulsão é, pelo menos, cerca de 7 60 mm Hg, de uma forma preferida cerca de 10.000 mm Hg.
28. 28. Produto cosmético ou terapêutico compreendendo o agente de distribuição de gás, de qualquer uma das reivindicações 23 a 27, contido num recipiente pressurizado que evita a dissolução do gás do agente de distribuição de gás.
29. 29. Método de preparação de uma emulsão de FC, compreendendo: (a) misturar um liquido hidrofilico imiscível de FC e um agente emulsificante para formar uma primeira mistura; (b) misturar um agente estabilizador com a primeira mistura para formar uma segunda mistura, em que o agente 5 estabilizador é seleccionado de um grupo consistindo em álcool cetilico, álcool estearilico, álcool be-henílico, estearato de glicerilo, ácido gordo polioxietilado (estearato de PEG-75), éter polietilenoglicolico de álcool cetilico (ceteth-20), éter polietilenoglicolico de álcool estearilico (steareth-20), e suas misturas, e (c) misturar FC com a segunda mistura para formar uma terceira mistura para dispersar gotas de FC no liquido hidrofílico imiscivel de FC e para formar a emulsão de FC, em que o agente estabilizador reduz a capacidade das gotas se moverem dentro de uma fase continua da emulsão de FC.
30. 30. Método, da reivindicação 29, em que o passo (c) compreende ainda a mistura de formulações de aditivos no líquido hidrofílico imiscivel de FC.
31. 31. Método, da reivindicação 30, em que as formulações de aditivos são seleccionadas do grupo consistindo em agentes espessantes, conservantes, humidificantes, emolientes, corantes, agentes de ajuste de pH, tampões, compostos de melhoramento da textura, protectores solares, antioxidantes, agentes quelantes, fragrâncias, aromatizantes, auxiliares de processamento, e outros ingredientes, bioactivos ou inertes, cosméticos ou farmacêuticos.
32. 32. Método de preparação de um agente de distribuição de gás, o método compreendendo: (a) fornecimento da emulsão de FC de qualquer uma das reivindicações 1 a 22; e 6 (b) exposição da emulsão de FC a um gás sob condições capazes de gaseificar a emulsão a um grau predeterminado.
33. 33. Método, da reivindicação 32, em que o passo de exposição compreende a exposição da emulsão ao gás, sob pressão atmosférica.
34. 34. Método, da reivindicação 32, em que o passo de exposição compreende a exposição da emulsão ao gás, sob uma pressão superior à pressão atmosférica.
35. 35. Método, da reivindicação 34, em que o gás é oxigénio e a emulsão está exposta ao oxigénio sob 180 psi. Lisboa, 26 de Fevereiro de 2007 7