ES2282730T3

ES2282730T3 - Emulsiones de perfluorocarburos con tensioactivos no fluorados.

Info

Publication number: ES2282730T3
Application number: ES03798735T
Authority: ES
Inventors: Li-Chien Hsu; Jeffrey Creech; Paul Zalesky; Margaret Kivinski
Original assignee: Therox Inc
Current assignee: Therox Inc
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2003-09-23
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2023-09-23
Also published as: US20040057906A1; PT1545757E; US7468191B2; EP1545757B1; DK1545757T3; DE60312010D1; US20060193878A1; JP2006500424A; AU2003276952A1; WO2004028677A3; EP1545757A2; WO2004028677A2; JP4611741B2; ATE354433T1; US20060193799A1; US7357937B2; DE60312010T2

Abstract

Una emulsión de fluorocarburo (FC), que comprende: una fase líquida hidrófila inmiscible con FC continua; y una fase dispersa que comprende FC suspendidos en forma de gotas en la fase continua; comprendiendo además la emulsión un agente emulsionante y un agente estabilizante, donde el agente estabilizante reduce la capacidad de las gotas de FC para moverse dentro de la fase continua, donde el agente estabilizante se selecciona entre un grupo compuesto por alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol behenílico, estearato de glicerilo, ácido graso polioxietilado (estearato de PEG-75), polietilenglicol éterde alcohol cetílico (ceteth-20), polietilenglicol éter de alcohol estearílico (stearech-20), y mezclas de los mismos.

Description

Emulsiones de perfluorocarburos con tensioactivos no fluorados.

La invención se refiere en general a emulsiones estables capaces de supersaturación de gases, y métodos para su preparación y uso. Específicamente, la presente invención se refiere a emulsiones estables de fluorocarburos preparadas con agentes emulsionantes y estabilizantes no fluorados y métodos para su preparación utilizando equipo de mezclado convencional.

Los fluorocarburos (hidrocarburos sustituidos con flúor) y perfluorocarburos (fluorocarburos en los que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido con flúor) tienen numerosas aplicaciones en el campo biomédico por causa de sus propiedades químicas y biológicas únicas. Estos compuestos son transparentes, incoloros, inodoros, no inflamables, biocompatibles y tienen baja reactividad. Además, son capaces de tener disueltos en ellos grandes cantidades de gases, incluyendo oxígeno, dióxido de carbono, y aire, por unidad de volumen (WO 96/40057). Por consiguiente, los fluorocarburos (FC) y perfluorocarburos (PFC) se han usado con éxito como vehículos en aplicaciones en las que debe suministrarse oxígeno a órganos y tejidos.

Por ejemplo, se ha demostrado que la ventilación líquida con PFC hace volver rápida y eficazmente las presiones de gas en sangre del oxígeno y dióxido de carbono a valores fisiológicos normales en corderos prematuros que padecen síndrome de distrés respiratorio (H.-J. Lehmler et al., Chemtech, 1999, v. 29, Nº 10, 7-12). Se han investigado emulsiones acuosas de PFC como sustitutos artificiales de la sangre o como fluidos de perfusión para la conservación de órganos internos para transplantar (documento GB 1.549.038). Algunos FC sustitutos de la sangre, tales como FLUOSOL® (Green Cross Corporation, Osaka, Japón) y OXIGENT® (Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, CA) se han evaluado químicamente. Se ha usado un fluido cerebroespinal sintético que comprende una emulsión de FC oxigenada para suministrar oxígeno a tejido neurológico isquémico (Patente de Estados Unidos Nº 4.758.431).

También pueden usarse composiciones de FC para el tratamiento de heridas, por ejemplo, quemaduras, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.336.169. La patente describe la puesta en contacto de una herida con un fluorocarburo líquido directa o indirectamente a través de un vendaje, tal como una esponja, gasa, espuma, dispersión o gel. Recientemente, se ha sugerido la aplicación de emulsiones de FC en cosmética y dermatología. Se cree que suministrando oxígeno a la piel, las emulsiones de FC pueden mejorar el metabolismo de la piel, impedir el envejecimiento de la piel, y proteger la piel de efectos ambientales perjudiciales (Oxynoid, O.E. et al., Art. Cells, Blood Subs., and Immob. Biotech., 1994, 22(4), 1331-1336).

Los fluorocarburos son extremadamente hidrófobos y no son miscibles con la mayoría de sistemas orgánicos o acuosos. Por lo tanto, típicamente, se usan FC y PFC en forma de emulsiones, dispersiones y geles acuosos. La estabilidad de las emulsiones, dispersiones y geles de FC es una cuestión clave en su uso biomédico (Patente de Estados Unidos Nº 6.113.919).

La fase dispersada de emulsiones de fluorocarburos debe tener un tamaño de partícula estable para ser adecuada para uso biomédico. Uno de los defectos de las emulsiones existentes es su baja estabilidad. El tamaño de partícula de una emulsión de fluorocarburos disponible en el mercado, tal como FLUOSOL, por ejemplo, solamente puede mantenerse si se transporta y almacena en estado congelado. Después, la emulsión congelada se descongela y se mezcla con soluciones adjuntas antes de usar. Estos requisitos de almacenamiento limitan seriamente el campo de aplicación de dichas emulsiones de fluorocarburos. Aunque se han desarrollado emulsiones de fluorocarburos más estables, es deseable tener emulsiones de fluorocarburos que sean lo suficientemente estables para almacenarlas durante largos periodos sin refrigeración y en diversas configuraciones de envasado para dichas aplicaciones, tales como tópica, por pulverización, en pomada, etc.

Los fluorocarburos son sustancias oleosas que son inmiscibles con agua, y por lo tanto, generalmente se preparan emulsiones de fluorocarburo en agua usando agentes emulsionantes, tales como lecitinas y/o poloxámeros, tales como Pluronic-F-68, para dispersar el fluorocarburo y estabilizar la emulsión. Sin embargo, la mayoría de los agentes emulsionantes convencionales tienen una afinidad baja por los fluorocarburos.

Los investigadores han explorado varias estrategias para preparar emulsiones estables de FC. Un enfoque implica dispersar gotas de FC muy pequeñas, de menos de 0,3 \mum, preferiblemente 20-200 nm de diámetro, en una fase continua. Este enfoque es particularmente ventajoso en aplicaciones de sustitución de la sangre, puesto que las emulsiones con tamaños de gota mayores pueden ser peligrosas para uso intravenoso (documento GB 1.549.038; Patente de Estados Unidos Nº 4.865.836). Sin embargo, puesto que el gas disuelto en una gota más grande puede liberarse durante un periodo de tiempo más prolongado, las emulsiones estables que comprenden gotas de FC mayores son deseables para conseguir un máximo efecto terapéutico en aplicaciones tópicas.

Puede usarse un tensioactivo (o agente emulsionante) para estabilizar las gotas dispersadas a través de la repulsión electrostática y estérica de las moléculas de tensioactivo que rodean cada gota de PFC o FC dispersada. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 4.569.784 y 4.879.062 describen un gel estable de FC que comprende hasta el 10% (p/p) de emulsionante. El gel de FC se prepara mediante un procedimiento multi-etapa que comprende preparar una emulsión de FC, concentrar la emulsión de FC mediante un centrifugado a alta velocidad, y retirar el exceso de fluido mediante un proceso de separación. En este método, el tipo y la cantidad del tensioactivo usado no es crucial, siempre que éste proporcione una emulsificación eficaz. Sin embargo, este método implica un complejo procedimiento multi-etapa y requiere homogenización a alta presión o formación de cavidades inducidas por sonicación para dispersar eficazmente los fluorocarburos en agua.

Otro enfoque para mejorar la estabilidad de emulsiones de fluorocarburos es desarrollar tensioactivos más eficaces, por ejemplo, los que son flourófilos. Los tensioactivos fluorados han demostrado mejorar la estabilidad de emulsiones de FC (Patente de Estados Unidos Nº 6.113.919). Sin embargo, esta clase de tensioactivos también ha demostrado tener un impacto medioambiental negativo que condujo a la retirada de algunos tensioactivos fluorados anteriormente disponibles en el mercado.

Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.573.757 y 6.113.919 se centran en la mejora adicional de los sistemas tensioactivos disponibles. Se prepara una emulsión estable de FC utilizando una combinación de un tensioactivo y un compuesto fluorófilo/lipófilo, que están juntos en asociación para estabilizar la emulsión rodeando las gotas dispersadas y previniendo su fusión. Sin embargo, las cuestiones medioambientales asociadas con dichos compuestos fluorados han limitado enormemente su uso y disponibilidad en los últimos años.

Otra estrategia es preparar microemulsiones, es decir, preparaciones de compuestos que se organizan a sí mismos de forma espontánea en sistemas dispersados (Patente de Estados Unidos Nº 3.778.381; documento FR A 2 515 198). Las microemulsiones, aunque termodinámicamente estables, requieren una cantidad sustancial de tensioactivos en sus formulaciones, lo que puede conducir a bioincompatibilidad para aplicaciones médicas. En un ejemplo de una microemulsión descrito por Cecutti et al., Eur. J. Med. Chem., 24, 485-492 (1989), la propia fase dispersa está totalmente constituida por moléculas de hidrocarburo/fluorocarburo mezcladas. Las microemulsiones termodinámicamente estables, cuando se rompen, pueden restaurarse mediante una agitación suave. La Patente de Estados Unidos Nº 4.722.904 muestra una microemulsión de PFC que comprende un sistema de dos tensioactivos, siendo el tensioactivo primario no iónico y soluble en agua, y siendo el tensioactivo secundario hidrotrópico y estando presente en una cantidad suficiente para desordenar geles de tensioactivo primario en agua cualesquiera. Sin embargo, no está claro si dichas microemulsiones son adecuadas para aplicaciones biomédicas y cosméticas. Hasta el momento, las microemulsiones de PFC solamente se han usado como líquido de referencia para el calibrado y/o control de calidad de analizadores de gas en sangre (Patentes de Estados Unidos Nº 4.151.108 y 4.722.904) y se ha puesto en duda su seguridad para uso intravenoso (Patente de Estados Unidos Nº 6.113.919).

La Patente de Estados Unidos Nº 5.637.318 describe en agente dermatológico que contiene una emulsión de agregados lamelares asimétricos que comprenden FC rodeados por al menos tres capas de moléculas de fosfolípidos. El agente dermatológico se prepara usando un disgregador ultrasónico y la estabilidad de la emulsión se consigue limitando el tamaño de los agregados lamelares a 50-1000 nm, con un diámetro medio de 244 nm.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.297.623 describe emulsiones de fluorocarburos fluidas biocompatibles que tienen altas concentraciones de fluorocarburos, y métodos para producir dichas emulsiones de fluorocarburos.

Por lo tanto, se preparan varias emulsiones, dispersiones y geles de FC convencionales mediante métodos multietapa complejos que utilizan un aparato a alta presión, o ultrasonido para formar una emulsión y requieren concentración adicional mediante centrifugado. Otras emulsiones de FC se estabilizan con tensioactivos fluorados que causan ciertas preocupaciones medioambientales o formando microemulsiones que hasta la fecha no se han usado en aplicaciones biomédicas. Otro grupo más de emulsiones de FC limita el tamaño de las gotas de FC y no proporciona un efecto terapéutico óptimo en aplicaciones tópicas.

En vista de los inconvenientes mencionados anteriormente de las emulsiones de FC convencionales y los métodos para su preparación, es un objeto de la presente invención proporcionar emulsiones estables de FC usando agentes emulsionantes no fluorados. También es un objeto de la presente invención proporcionar métodos sencillos y de baja energía para preparar emulsiones y geles estables de FC utilizando equipo de mezclado convencional. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar métodos que permitan la preparación de emulsiones estables de FC con un amplio intervalo de tamaños de gota de FC.

Estos y otros objetos se consiguen en la presente invención usando un agente estabilizante que reduce la capacidad de las gotas de FC para moverse dentro de la fase continua. De manera convencional, las emulsiones de FC se estabilizan disminuyendo el tamaño de las gotas de FC dispersadas y/o seleccionando un tensioactivo que rodee las gotas de fluorocarburo, reduciendo la tensión superficial en el interfaz y causando repulsión electrostática y estérica entre las gotas, inhibiendo su fusión. La presente invención, por otro lado, estabiliza la emulsión de FC disminuyendo adicionalmente la capacidad de las gotas de FC dispersadas para moverse dentro de la fase continua. Este resultado se consigue mediante varios medios incluyendo usar un agente estabilizante para alterar las propiedades físicas de la fase continua, un agente emulsionante, y un método para preparar la emulsión que da como resultado una emulsión de fluorocarburos altamente estabilizada.

Por consiguiente, un especto de la presente invención se refiere a una emulsión de fluorocarburos (FC), que comprende:

: una fase líquida hidrófila inmiscible con FC continua; y

: una fase dispersa que comprende FC suspendidos en forma de gotas dentro de la fase continua;

: comprendiendo además la emulsión un agente emulsionante y un agente estabilizante como se definen en la reivindicación 1,

donde el agente estabilizante reduce la capacidad de las gotas de FC para moverse dentro de la fase continua.

El FC puede seleccionarse entre el grupo compuesto por compuestos de hidrocarburos fluorados lineales, ramificados y cíclicos, derivados y mezclas de los mismos. El FC puede ser un PFC. En una realización, el PFC es perfuorodecalina. El PFC también puede sustituirse, tal como con bromo o yodo. Si se sustituye, el perfluorocarburo puede ser bromuro de perfluorooctilo o yoduro de perfluorooctilo.

El agente estabilizante se selecciona entre un grupo compuesto por alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol behenílico, estearato de glicerilo, ácido graso polioxietilado (estearato de PEG-75), polietilenglicol éter de alcohol cetílico (ceteth-20), polietilenglicol éter de alcohol estearílico (stearech-20), y mezclas de los mismos. La cantidad de agente estabilizante puede estar en el intervalo de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 10% (p/p).

La fase líquida hidrófila inmiscible con FC continua, de la presente invención puede comprender además un agente espesante para aumentar la viscosidad de la emulsión. En una realización, el agente espesante se selecciona entre el grupo compuesto por polímeros de ácido carboxílico, poliacrilamida, polisacáridos y gomas.

Preferiblemente, el agente emulsionante es un compuesto no fluorado. En una realización, el agente emulsionante no fluorado es un fosfolípido hidrogenado. El fosfolípido hidrogenado puede seleccionarse entre el grupo compuesto por fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfanolípidos, ácido fosfatídico y mezclas de los mismos.

La presente invención proporciona un método para preparar una emulsión de FC, que no requiere un agente emulsionante sólido. El método comprende:

(a): mezclar un líquido hidrófilo inmiscible con FC y un agente emulsionante para formar una primera mezcla;

(b): mezclar un agente estabilizante con la primera mezcla para formar una segunda mezcla; y

(c): mezclar FC con la segunda mezcla para formar una tercera mezcla para dispersar gotas de FC en el líquido hidrófilo inmiscible con FC y para formar la emulsión de FC, donde el agente estabilizante reduce la capacidad de las gotas para moverse dentro de una fase continua de la emulsión de FC.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un agente de suministro de oxígeno para el suministro de oxígeno a entornos agotados en oxígeno. El agente comprende la emulsión de FC descrita anteriormente, donde la emulsión de FC se satura o supersatura con oxígeno. En una realización, el agente de suministro de oxígeno contiene al menos aproximadamente un ml de oxígeno a temperatura y presión convencionales (STP) por un ml de emulsión de FC.

La presente invención también proporciona un método para preparar un agente de suministro de oxígeno. El método comprende:

(a): proporcionar la emulsión de FC descrita anteriormente; y

(b): exponer la emulsión de FC a oxígeno en condiciones suficientes para oxigenar la emulsión a un grado predeterminado.

La emulsión puede oxigenarse exponiéndola a oxigeno gaseoso en condiciones de presión atmosférica o de alta presión (por encima de la presión atmosférica). En una realización, puede obtenerse una emulsión oxigenada con una pO_{2} de hasta 10.000 mm de Hg exponiendo la emulsión a oxígeno gaseoso a 1,24 MPa (180 psi) durante una hora.

La presente invención ofrece muchas ventajas económicas y técnicas sobre los métodos convencionales. La presente invención proporciona emulsiones, dispersiones y geles estables de FC, de contenidos de FC y tamaños de gota variables, usando agentes emulsionantes no fluorados y equipo de mezclado convencional. Las propiedades visco-elásticas de las preparaciones de FC de la presente invención varían desde emulsiones/dispersiones de baja viscosidad hasta geles altamente visco-elásticos y semi-sólidos. Además, las emulsiones de FC de la presente invención son capaces de disolver grandes cantidades de gases, tales como oxígeno y dióxido de carbono. Finalmente, los métodos descritos para preparar emulsiones de FC implican mezclado convencional y no requieren etapas de concentración adicionales. Por consiguiente, los métodos de la presente invención son rápidos, sencillos, y económicos. Puesto que solamente se utiliza equipo de laboratorio convencional, no se requiere entrenamiento especial del personal de laboratorio.

Las emulsiones oxigenadas de la presente invención son muy adecuadas para usarlas en aplicaciones en las que es deseable el suministro local de oxígeno. Por ejemplo, pueden usarse en aplicaciones tópicas para la curación de heridas, quemaduras y hematomas. Las emulsiones oxigenadas también pueden incorporarse en productos farmacéuticos que contienen antibióticos, elementos nutritivos, agentes hidratantes, y otras sustancias beneficiosas y terapéuticas, para un efecto terapéutico y curativo óptimo. Además, las emulsiones oxigenadas de la presente invención pueden incorporarse a diversos productos cosméticos, tales como cremas, pomadas, mascarillas, y exfoliantes, por mencionar algunos.

Las mencionadas anteriormente y otras características de esta invención y la manera de obtenerlas se volverán más evidentes, y se entenderán mejor, en referencia a la siguiente descripción, tomada junto a los dibujos adjuntos. Estos dibujos representan solamente una realización típica de la invención y por lo tanto no limitan su alcance.

La Figura 1 representa esquemáticamente un proceso de producción para un agente de suministro de oxígeno de acuerdo con una realización de la presente invención.

La Figura 2 representa esquemáticamente un agente de suministro de oxígeno preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

La Figura 3 muestra la presión parcial de oxígeno (pO_{2}) de piel porcina en función del tiempo en un modelo in vitro.

Para los fines de la presente invención, los siguientes términos se definen de la siguiente manera:

: Fluorocarburo es un hidrocarburo fluorado en el que al menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de flúor.

: Perfluorocarburo - un material sustancialmente fluorado o completamente fluorado que general, pero no necesariamente, es un líquido a temperatura y presión ambiente y que tiene la capacidad de transportar gases, tales como oxígeno y dióxido de carbono. "Sustancialmente fluorado", en esta memoria descriptiva, significa que la mayoría de los átomos de hidrógeno de un compuesto han sido sustituidos por átomos de flúor, de modo que la sustitución adicional no aumenta sustancialmente la capacidad de transporte de gases del material. Se cree que este nivel se alcanza cuando al menos aproximadamente el 80-90% de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por átomos de flúor (Patente de Estados Unidos Nº 4.569.784).

: Emulsión - un sistema compuesto por un líquido dispersado con o sin un emulsionante en un líquido inmiscible en forma de gotas o microgotas estables (que no se fusionan).

: Fase continua - la fase de vehículo de una emulsión, donde los elementos fluidos están en contacto continuo, y no aislados entre sí.

: Fase dispersa - la fase de una emulsión, donde los elementos fluidos son discretos y están aislados entre sí, como en forma de gotas o microgotas, o están contenidos en micelas.

: Agente espesante - un agente químico que tiene la propiedad de que, cuando se añade a una mezcla líquida, aumenta su viscosidad, o su resistencia a fluir.

: Solución viscosa - una solución con viscosidad mayor de aproximadamente 50 cp, y que puede o no depender de la fluidización y/o temperatura aplicadas.

: Gel - un semisólido que se comporta como un sólido cuando está en reposo. Los geles pueden fluir a tasas de fluidización mayores debido a sus propiedades de adelgazamiento por flujo. La viscosidad de los geles puede variar desde un gel líquido vertible espesado, hasta una barra sólida blanda.

: Cristales líquidos - planos ordenados de aceite y agua, separados por capas de tensioactivo. En ciertas condiciones, una combinación de aceite, agua y tensioactivo dará como resultado, en lugar de formar micelas, la formación de dichos cristales líquidos. Los cristales líquidos pueden co-existir con emulsiones regulares. La presencia de cristales líquidos potencia la estabilidad de la emulsión debido a la formación de una "piel" de cobertura alrededor de las gotas y debido también a la formación de una red tridimensional a través de la fase continua. La "piel" de cobertura previene la fusión de las gotas. Una estructura en capas reduce también las atracciones de van der Waals entre las gotas, inhibiendo la fusión. La red tridimensional reduce la capacidad de las gotas para moverse dentro de la fase continua (para más información, sírvase remitirse al documento "Liquid Crystals and Emulsions" en Emulsions and Solubilization, Shinoda K y Friberg S, John Wiley & Sons, Inc. (1986) y Jansson, P. y Friberg, D.; Molecular Crystals and Liquid Crystals, 34: 75 (1976)).

En su primer aspecto, esta invención proporciona una emulsión de FC que comprende:

: una fase líquida hidrófila inmiscible con FC continua; y

: una fase dispersa que comprende FC suspendido en forma de gotas en la fase continua;

: comprendiendo además la emulsión un agente emulsionante y un agente estabilizante, donde el agente estabilizante reduce la capacidad de las gotas de FC para moverse o fundirse dentro de la fase continua.

La fase líquida hidrófila inmiscible con FC continua de la emulsión de FC de la presente invención puede incluir una fase acuosa y otras sustancias miscibles en agua, tales como glicerina, propilenglicol, alcoholes de cadena corta, y otros líquidos hidrófilos. Dichos líquidos hidrófilos se mezclan fácilmente con agua y pueden añadirse de forma individual o en combinación a la fase continua.

La fase dispersa inmiscible en agua de la emulsión de FC está compuesta por FC o derivados de los mismos. Los FC se seleccionan por su química inerte y su alta solubilidad en oxígeno (aproximadamente veinte veces mayor que la del agua). Sustancialmente, puede usarse cualquier FC. Los FC adecuados incluyen, aunque sin limitación, compuestos de hidrocarburos fluorados lineales, ramificados y cíclicos, derivados y mezclas de los mismos. En una realización, el FC puede ser un perfluorocarburo (PFC). Los ejemplos de PFC aceptables incluyen, aunque sin limitación, perfluoroalcanos C6-C9, perfluoroperhidrofluorantreno, perfluorodecalina, perfluoroperhidrofenantreno, bis(perfluor-hexil)-1,2-eteno, perfluoro-1,3-dimetilciclohexano, perflurometildecalina, perfluoroisopropildecalina, una mezcla de perfluorodixililmetano y perfluorodixililetano, y una mezcla de perfluoroperhidrofenantreno y perfluoro n-butil decalina.

Los átomos de hidrógeno del FC pueden sustituirse con un halógeno, tal como Br, Cl, o I, además de flúor. En una realización, el PFC es bromuro de perfluorooctilo o yoduro de perfluorooctilo. En otra realización, se usa un producto comercial PFC 5080 (un producto de 3M, St. Paul, MN). El PFC 5080 es una mezcla de perfluorocarburos que contienen predominantemente perfluorooctano.

Las emulsiones de FC de la presente invención pueden contener FC en la cantidad de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 90% (p/p), preferiblemente de aproximadamente al 10% a aproximadamente el 70% (p/p). Sin embargo, también pueden usarse concentraciones de FC fuera de los intervalos anteriores.

Puesto que los FC son compuestos oleosos que son inmiscibles con agua, típicamente se usa un agente emulsionante para preparar una emulsión de FC en agua. El agente emulsionante ayuda a dispersar el FC y a estabilizar la emulsión. Pueden usarse agentes emulsionantes cualesquiera capaces de dispersar FC. Sin embargo, debido a las preocupaciones medioambientales, preferiblemente, el agente emulsionante es un compuesto no fluorado. En aplicaciones biomédicas y cosméticas, además, el agente emulsionante es preferiblemente biocompatible (no irritante) y debe dar como resultado una emulsión que tiene un periodo de validez suficiente. Un periodo de validez de al menos seis meses, preferiblemente de más de un año, se considera generalmente suficiente.

Los ejemplos de dichos compuestos no fluorados biocompatibles incluyen, aunque sin limitación, un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, fosfolípidos, y un derivado de polioxietileno de un éster de ácido graso de sorbitán. En una realización, el copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno es un copolímero tribloque de óxido de etileno y propileno con un peso molecular medio de 7680 a 9510 y el 81% en peso de oxietileno (poloxámero 188) o PLURONIC® F-68 (BASF Corporation, Mount Olive, NJ). En otra realización, el agente emulsionante es monoestearato de polioxietilen 20 sorbitán (polisorbato 60).

En otra realización más, se usa un fosfolípido hidrogenado. El fosfolípido hidrogenado puede seleccionarse entre el grupo compuesto por fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfanolípidos, ácido fosfatídico, y mezclas de los mismos. Se espera que puedan usarse otros agentes emulsionantes que tengan un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) o un valor de HLB combinado similar al de polisorbato 60 y PLURONIC® F-68 en la preparación de la emulsión de FC de la presente invención. En una realización preferida, el fosfolípido hidrogenado es fosfatidilcolina hidrogenada.

Típicamente, el agente emulsionante se usa en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% (p/p). En una realización, la cantidad de agente emulsionante está en el intervalo de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 7% (p/p). Sin embargo, pueden usarse si se desea cantidades mayores.

Como se ha explicado en la sección de introducción, las emulsiones de FC convencionales se estabilizan disminuyendo el tamaño de las gotas de FC dispersadas y/o seleccionando un tensioactivo que rodee a las gotas de fluorocarburo y reduzca la tensión superficial en el interfaz y que cause repulsión electrostática y estérica entre las gotas, inhibiendo su fusión.

Los tensioactivos son comúnmente moléculas anfífilas que tienen una región de cola hidrófoba y una región de cabeza hidrófila. Sin embargo, los FC son sustancias inmiscibles en agua que no son hidrófilas ni lipófilas. Por tanto, la tensión superficial en el interfaz entre los FC y una fase líquida hidrófila inmiscible con FC no puede reducirse eficazmente mediante un tensioactivo convencional en solitario. Por consiguiente, la Patente de Estados Unidos Nº 6.113.919 muestra el uso de una combinación de un tensioactivo convencional y una molécula fluorófila/lipófila, que actúan conjuntamente en asociación para reducir la tensión superficial en el interfaz y estabilizar la emulsión.

Esta invención toma un enfoque diferente que no requiere el uso de compuestos fluorófilos/lipófilos. En su lugar, en esta invención. La emulsión de FC se estabiliza de forma inesperada reduciendo por completo la capacidad de las gotas y micelas de FC dispersado para moverse dentro de la fase continua. Como resultado, las gotas de FC no pueden combinarse entre sí ni desestabilizar la emulsión. Es un descubrimiento de la presente invención, que la movilidad de las gotas de FC puede reducirse añadiendo un agente estabilizante a la fase continua para alterar las propiedades físicas de esta fase.

Por consiguiente, el agente estabilizante de la presente invención es un compuesto que reduce la capacidad de las gotas de FC para moverse dentro de la fase continua. El agente estabilizante se selecciona entre el grupo compuesto por alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol behenílico, estearato de glicerilo, ácido graso polioxietilado (estearato de PEG-75), polietienglicol éter de alcohol cetílico (ceteth-20), polietienglicol éter de alcohol estearílico (steareth-20), y mezclas de los mismos.

Típicamente, la cantidad de agente estabilizante está en el intervalo de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 20% (p/p). Preferiblemente, la cantidad de agente estabilizante está en el intervalo de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5% (p/p).

La emulsión de FC de la presente invención puede estar en forma de solución viscosa, cristal líquido o gel. En una realización, la fase acuosa continua comprende además un agente espesante para aumentar la viscosidad de la emulsión. Preferiblemente, el agente espesante se añade en una cantidad tal que la viscosidad de la emulsión de FC es al menos de aproximadamente 50 centipoises en condiciones normales.

El agente espesante puede seleccionarse entre el grupo compuesto por la emulsión de FC de la reivindicación 24, donde el agente espesante se selecciona entre el grupo compuesto por polímeros de ácido carboxílico, poliacrilamida, poilisacáridos, y gomas. Los polímeros de ácido carboxílico pueden ser homopolímeros de ácido acrílico reticulados con alil éteres de sacarosa o pentaeritritol (carbómeros) o copolímeros de acrilatos de alquilo C10-C30 con uno más monómeros de ácido acrílico o ácido metacrílico reticulado con alil éteres de sacarosa o pentaeritritol (copolímeros de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30).

Los polisacáridos pueden ser celulosa y derivados de celulosa. En una realización, los polisacáridos se seleccionan entre el grupo compuesto por hidroxietilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, cetilhidroxietilcelulosa, ácido hialurónico, quitosana, dextrano, y derivados de los mismos.

Las gomas pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por agares, gelatina, goma guar, y algina.

Como se ha explicado anteriormente, es un descubrimiento inesperado de la presente invención que la movilidad de las partículas de FC dentro de la fase continua puede disminuir y la emulsión de FC puede estabilizarse añadiendo un agente estabilizante a la fase continua. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una emulsión de FC. El método comprende:

(c): mezclar FC con la segunda mezcla para formar una tercera mezcla para dispersar gotas de FC en el líquido hidrófilo inmiscible con FC y para formar la emulsión de FC, donde el agente estabilizante reduce la capacidad de las gotas para moverse dentro de la fase continua de la emulsión de FC.

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Es también un descubrimiento inesperado de la presente invención que la agitación mecánica de los ingredientes calentados, incluyendo un agente emulsionante sólido, forma una suspensión estable de gotas de FC en la fase continua. La emulsión de FC obtenida de acuerdo con el método anterior es térmica y mecánicamente estable y no se separará en sus fases constituyentes a menos que se le someta a condiciones extremas.

El mezclado y la agitación pueden realizarse mediante cualquier medio convencional, por ejemplo, mediante agitación manual, aireación, agitación con propulsor, agitación con turbina, molienda con coloides, homogenización, oscilación de alta frecuencia o ultrasónica (sonicación), microfluidización y similares. En una realización, se usa un homogenizador.

Debido a las preocupaciones medioambientales, el agente emulsionante usado en este método es preferiblemente un compuesto no fluorado. El agente emulsionante puede seleccionarse entre el grupo compuesto por un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, fosfolípidos, y un derivado de polioxietileno de un éster de ácido graso de sorbitán. En una realización, el copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno es un copolímero tribloque de óxido de etileno y propileno con un tamaño molecular medio de 7680 a 9510 y el 81% en peso de oxietileno (poloxámero 188 o PLURONIC® F-68). En otra realización, el agente emulsionante es polioxietileno 20 monoestearato de sorbitán (polisorbato 60).

Cuando se requiere un agente emulsionante, este es preferiblemente un fosfolípido hidrogenado. El fosfolípido hidrogenado puede seleccionarse entre el grupo compuesto por fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfanolípidos, ácido fosfatídico, y mezclas de los mismos. En una realización, el fosfolípido hidrogenado es una fosfatidilcolina hidrogenada.

Típicamente, la cantidad de agente emulsionante está en el intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% (p/p), preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 7% (p/p).

Típicamente, la temperatura elevada está en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 90ºC. Este método puede comprender además una etapa de refrigeración de la emulsión obtenida para formar una solución viscosa o un gel. En una realización, la viscosidad de la solución viscosa es mayor que las viscosidades del plasma y de la sangre, que están en el intervalo de 1 a 6 centipoises. En otra realización, la viscosidad es de al menos aproximadamente 50 centipoises.

En una realización, la emulsión de FC se enfría hasta al menos 40ºC.

El método para preparar una emulsión de FC descrito anteriormente, puede comprender además una etapa de proceso de la solución viscosa para reducir el tamaño de las gotas de FC. Dicha etapa de proceso puede realizarse mediante homogenización u otros métodos adecuados conocidos por los especialistas en la técnica.

Dependiendo del tipo de uso pretendido de la emulsión de FC de la presente invención, la etapa (a) del método anterior puede comprender además mezclar aditivos de formulación en agua. Dichos aditivos de formulación los conocen bien los especialistas en la técnica y pueden seleccionarse entre un grupo compuesto por agentes espesantes, conservantes, humectantes, emolientes, colorantes, agentes de ajuste del pH, tampones, compuestos potenciadores de la textura, filtros solares, antioxidantes, agentes quelantes, fragancias, aromatizantes, ayudantes de proceso, y otros ingredientes cosméticos o farmacéuticos bioactivos o inertes.

El agente estabilizante se selecciona entre un grupo compuesto por alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol behenílico, estearato de glicerilo, ácido graso polioxietilado (estearato de PEG-75), polietilenglicol éter de alcohol cetílico (ceteth-20), polietilenglicol éter de alcohol estearílico (steareth-20), y mezclas de los mismos. La cantidad de agente estabilizante puede estar en el intervalo de aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 20% (p/p), preferiblemente, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5% (p/p). Los humectantes son sustancias que se añaden a formulaciones para conservar el contenido de humedad de los materiales a los que se añaden, ralentizar la evaporación y potenciar la humidificación. Los humectantes se conocen bien en la técnica y pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por glicerina, propilenglicol, butilenglicol, sorbitol y otros. También se conocen bien en la técnica otros aditivos y pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por agentes blanqueadores tixotrópicos y ayudantes de proceso. Los agentes tixotrópicos se añaden generalmente para alterar las características de flujo, o la reología, de la emulsión.

En otro aspecto de la presente invención, la emulsión puede tratarse para que contenga más gas, preferiblemente oxígeno, del que podría resultar en condiciones normales. Por consiguiente, la presente invención proporciona un agente de suministro de gas para el suministro de gas a entornos agotados en gas. El agente comprende la emulsión de FC descrita anteriormente, donde la emulsión de FC se satura con gas. Cuando el gas es oxígeno, la concentración de oxígeno en la emulsión de FC de la presente invención es al menos de aproximadamente 0,3 ml de oxígeno (STP) por un ml de emulsión de FC a 1 atmósfera. La presión parcial de oxígeno, o pO_{2}, en la emulsión generalmente está por encima de 760 mm de Hg en estas realizaciones.

El agente de suministro de gas de la presente invención puede estar supersaturado con gas. Por ejemplo, en una realización en la que el gas es oxígeno, la concentración de oxígeno en la emulsión es al menos de aproximadamente 1 ml de oxígeno (STP) por un ml de emulsión de FC. En otra realización, la concentración de oxígeno en la emulsión es al menos de aproximadamente 2 ml de oxígeno (STP) por ml de emulsión de FC. La presión parcial de oxígeno, o pO_{2}, en la emulsión generalmente está por encima de 10.000 mm de Hg en estas realizaciones y puede ser de hasta 11.000 mm de Hg o superior.

La presente invención también proporciona un método para preparar un agente de suministro de gas. El método comprende:

(a): proporcionar la emulsión de FC de la presente invención; y

(b): exponer la emulsión de FC a un gas en condiciones suficientes para gasificar la emulsión a un grado determinado.

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La emulsión de FC puede exponerse a gas a presión atmosférica o a una presión que está por encima de la presión atmosférica. Por ejemplo, cuando el gas es oxígeno, la emulsión puede exponerse a oxígeno a 1,24 MPa (180 psi) durante el tiempo suficiente para conseguir una pO_{2} en la emulsión de al menos aproximadamente 10.000 mm
de Hg.

En una realización, que se ilustra en la Figura 1, los ingredientes de la emulsión de FC se calientan y se mezclan en un mezclador 1 y la emulsión obtenida se bombea mediante la bomba 2 a un recipiente de oxigenación presurizado 3. En esta unidad se realiza agitación mecánica con palas de dos extremos para asegurar el equilibrio rápido con oxígeno para producir un agente de suministro de oxígeno. Finalmente, la presión interna del recipiente de oxigenación 3 empuja al agente de suministro a la estación de llenado 4 para el embotellado.

Puesto que el agente de suministro de oxígeno de la presente invención es capaz de suministrar altos niveles de oxígeno a tejidos cutáneos, tiene muchas aplicaciones biomédicas y cosméticas. Por ejemplo, puede usarse en aplicaciones tópicas para la curación de heridas, quemaduras, y hematomas. El agente de suministro de oxígeno también puede incorporarse a productos farmacéuticos que contienen antibióticos, elementos nutritivos, agentes hidratantes, y otras sustancias beneficiosas y terapéuticas, para un efecto terapéutico y curativo óptimo. El agente de suministro de oxígeno puede aplicarse directamente a la piel o puede incorporarse a un vendaje para aplicación a la piel. Los ejemplos de dichos vendajes incluyen, aunque sin limitación, gasas, vendas, y otros materiales adecuados para mantener al agente de suministro de oxígeno en contacto con la piel. La aplicación de un vendaje de herida oclusivo inhibe el transporte por difusión de oxígeno al medioambiente y asegura el máximo transporte de oxígeno al sitio de
tratamiento.

El agente de suministro de oxígeno también puede incorporarse a diversos productos cosméticos, tales como cremas, pomadas, mascarillas, y exfoliantes, por mencionar algunos. En una realización, el agente de suministro de oxígeno de la presente invención suministra oxígeno a piel intacta en aplicaciones cosméticas para mejorar la textura y el tono de la piel. Por ejemplo, el agente de suministro de oxígeno puede incorporarse a una crema para el cuidado de la piel o una mascarilla cosmética. Dichos productos puede aplicarlos un especialista en la técnica del cuidado de la piel en su consulta o un consumidor en su casa.

La emulsión de FC o el agente de suministro de gas de la presente invención, se almacena preferiblemente a presión en un frasco dispensador para mantener los equilibrios de fases entre el gas solubilizado en la emulsión de FC y el gas presurizado y para prevenir la disolución y escape de gas de la emulsión. Cuando el gas es oxígeno, el oxígeno gaseoso también puede servir como el vehículo propulsor en dicho sistema de suministro, o puede emplearse un propulsor indirecto, tal como otro gas, por ejemplo, nitrógeno, aplicado a la parte externa de una barrera dentro del frasco dispensador.

Preferiblemente, el recipiente presurizado que aloja al agente de suministro de gas debe mantener una presión interna que, como mínimo, siga siendo igual a o mayor que la presión parcial del gas disuelto equivalente. Además, en una realización preferida, el recipiente presurizado permite el completo dispensado del agente de suministro de gas (más del 95% del peso total de carga dispensado).

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, aunque no limitar, el alcance de la invención. Aunque dichos ejemplos son típicos de los que pueden usarse, pueden utilizarse, como alternativa, otros procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. De hecho, los especialistas en la técnica pueden prever y producir fácilmente realizaciones adicionales, en base a las enseñazas en este documento, sin experimentación indebida.

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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de la emulsión de FC

Ingredientes	% (p/p)

A	Agua	42
B	Glicerina	12
C	Fosfolípido Hidrogenado	4,5
D	Alcohol cetílico	0,6
E	Alcohol estearílico	0,6
F	Polisorbato 60	0,5
G	Perfluorodecalina	39,5
H	Acetato de tocoferilo	0,4

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A se mezcla con B. La mezcla se calienta a 70ºC en un recipiente de reacción con agitación. Cuando la temperatura alcanza los 70ºC, se añade C a la mezcla a 70ºC con agitación. Se usa un agitador suspendido para realizar esta etapa. Después de que C se ha dispersado uniformemente en la mezcla, se añaden D, E y F con agitación continuada. Cuando todos los ingredientes anteriores se han dispersado uniformemente, se añade G lentamente a una tasa controlada con agitación. Cuando se ha añadido la totalidad de G, se añade H mientras se mantiene la temperatura a 70ºC. La mezcla se enfría lentamente a temperatura ambiente. Como alternativa, antes de enfriarla, la mezcla puede someterse a homogenización y después enfriarse lentamente a temperatura ambiente.

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Ejemplo 2 Preparación de una emulsión de FC alternativa

Ingredientes	% (p/p)

A	Agua	42,5
B	Propilenglicol	30
C	Fosfolípido Hidrogenado	4,4
D	Alcohol cetílico	0,3
E	Alcohol estearílico	0,3
F	Polisorbato 60	0,2
G	Estearato de glicerilo, estearato de PEG-75, ceteth-20, steareth-20 (Emulium
	Delta, Gattefosse, Francia)	0,8
H	Perfluorodecalina	20
I	Acetato de tocoferilo	0,5
J	Dimeticona	0,7
K	Alcohol bencílico	0,4
L	Metilparabeno	0,1
M	Propilparabeno	0,05
N	Ácido hialurónico	1

A se mezcla con B. La mezcla se calienta a 70ºC en un recipiente de reacción con agitación. Cuando la temperatura alcanza los 70ºC, se añade C a la mezcla a 70ºC con agitación. Se usa un agitador suspendido para realizar esta etapa. Después de que C se ha dispersado uniformemente en la mezcla, se añaden D, E, F y G con agitación continuada. Cuando todos los ingredientes anteriores se han dispersado uniformemente, se añade H lentamente a una tasa controlada con agitación. Cuando se ha añadido la totalidad de H, se añaden I y J mientras se mantiene la temperatura a 70ºC. La mezcla se enfría lentamente a temperatura ambiente. Mientras se enfría la mezcla, se añaden K, L, M y N. Como alternativa, antes de enfriarla, la mezcla puede someterse a homogenización y después enfriarse lentamente a temperatura ambiente.

Ejemplo 3 Preparación de una emulsión de FC alternativa

Ingredientes	% (p/p)

A	Agua	48
B	Propilenglicol	34
C	Fosfolípido Hidrogenado	4
D	Alcohol cetílico	0,4
E	Alcohol estearílico	0,4
F	Polisorbato 60	0,3
G	Estearato de glicerilo, estearato de PEG-75, ceteth-20, steareth-20 (Emulium
	Delta, Gattefosse, Francia)	1
H	Perfluorodecalina	10
I	Acetato de tocoferilo	0,8
J	Dimeticona	0,5
K	Alcohol bencílico	0,4
L	Metilparabeno	0,1
M	Propilparabeno	0,05

A se mezcla con B. La mezcla se calienta a 70ºC en un recipiente de reacción con agitación. Cuando la temperatura alcanza los 70ºC, se añade C a la mezcla a 70ºC con agitación. Se usa un agitador suspendido para realizar esta etapa. Después de que C se ha dispersado uniformemente en la mezcla, se añaden D, E, F y G con agitación continuada. Cuando todos los ingredientes anteriores se han dispersado uniformemente, se añade H lentamente a una tasa controlada con agitación. Cuando se ha añadido la totalidad de H, se añaden I y J mientras se mantiene la temperatura a 70ºC. La mezcla se enfría lentamente a temperatura ambiente. Mientras se enfría la mezcla, se añaden K, L, y M. Como alternativa, antes de enfriarla, la mezcla puede someterse a homogenización y después enfriarse lentamente a temperatura ambiente.

Ejemplo 4 Preparación del Agente de Suministro de Oxígeno

La emulsión de FC preparada de acuerdo con cualquiera de los Ejemplos 1 a 3 se introduce a 1,24 MPa (180 psi) de oxígeno en un mezclador presurizado durante 90 minutos. El agente de suministro de oxígeno obtenido se envasa en un cartucho presurizado, que contiene aproximadamente 1,8 ml de oxígeno (STP) por ml de FC. En la Figura 2 se muestra una representación esquemática del agente de suministro de oxígeno.

Ejemplo 5 Transferencia de Oxígeno en Tejido de Piel Porcina Recién Recogida

Se usó un dispositivo de medición de oxígeno con aguja (FO_{2}TON Measuring System, Ocean Optics, Inc.), calibrado para la temperatura, para medir los niveles de oxígeno tisular que penetraba en secciones de piel de cerdo de aproximadamente 1 mm de grosor en el banco.

La piel porcina recién recogida se rasuró y se cortó hasta un grosor de aproximadamente 1 mm, dejando la epidermis intacta. Se aplicó el agente de suministro de oxígeno del Ejemplo 2 a la superficie externa de dos secciones de piel (Muestra 1 y Muestra 2), mientras se aplicaba una sonda de pO_{2} de contacto directo en el lado opuesto.

La Figura 3 muestra la presión parcial de oxígeno (pO_{2}) de la piel porcina en función del tiempo durante un periodo de aproximadamente 90 minutos. Las mediciones continuas mostraron una elevación de los niveles de oxígeno transdérmico hasta aproximadamente 200 mm de Hg, con el aumento produciéndose durante un periodo de 30 minutos y manteniéndose durante al menos 1 hora completa. Sin embargo, por causa del tratamiento de la piel en el matadero (escaldado) que generalmente impide la absorción/convección del oxígeno, se espera una mejor transferencia de oxígeno en muestras de piel recientes.

Claims

1. Una emulsión de fluorocarburo (FC), que comprende:

: una fase líquida hidrófila inmiscible con FC continua; y

: una fase dispersa que comprende FC suspendidos en forma de gotas en la fase continua;

: comprendiendo además la emulsión un agente emulsionante y un agente estabilizante, donde el agente estabilizante reduce la capacidad de las gotas de FC para moverse dentro de la fase continua, donde el agente estabilizante se selecciona entre un grupo compuesto por alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol behenílico, estearato de glicerilo, ácido graso polioxietilado (estearato de PEG-75), polietilenglicol éter de alcohol cetílico (ceteth-20), polietilenglicol éter de alcohol estearílico (stearech-20), y mezclas de los mismos.

2. La emulsión de FC de la reivindicación 1, donde la fase líquida hidrófila inmiscible con FC es una solución acuosa.

3. La emulsión de FC de la reivindicación 1 ó 2, donde la cantidad de FC está en el intervalo de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 90% (p/p), preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 70% (p/p).

4. La emulsión de FC de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el FC se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de hidrocarburos fluorados lineales, ramificados y cíclicos; derivados y mezclas de los mismos.

5. La emulsión de FC de la reivindicación 4, donde se sustituyen átomos de hidrógeno del FC con un halógeno además de flúor.

6. La emulsión de FC de la reivindicación 5, donde el halógeno se selecciona entre el grupo compuesto por Br, Cl e I.

7. La emulsión de FC de la reivindicación 6, donde el FC es bromuro de perfluorooctilo o yoduro de perfluorooctilo.

8. La emulsión de FC de la reivindicación 4, donde el FC es un fluorocarburo perfluorado (PFC).

9. La emulsión de FC de la reivindicación 8, donde el PFC se selecciona entre el grupo compuesto por perfluoroalcanos C6-C9, perfluoroperhidrofluorantreno, perfluorodecalina, perfluoroperhidrofenantreno, bis(perfluor-hexil)-1,2-eteno, perfluoro-1,3-dimetilciclohexano, perflurometildecalina, perfluoroisopropildecalina, una mezcla de per-
fluorodixililmetano y perfluorodixililetano, y una mezcla de perfluoroperhidrofenantreno y perfluoro n-butil
decalina.

10. La emulsión de FC de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el agente emulsionante es un compuesto no fluorado.

11. La emulsión de FC de la reivindicación 10, donde el agente emulsionante se selecciona entre un grupo compuesto por un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, fosfolípidos, y un derivado de polioxietileno de un éster de ácido graso de sorbitán.

12. La emulsión de FC de la reivindicación 11, donde el fosfolípido está hidrogenado.

13. La emulsión de FC de la reivindicación 12, donde el fosfolípido hidrogenado se selecciona entre el grupo compuesto por fosfatidilcolina hidrogenada, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfanolípidos, ácido fosfatídico y mezclas de los mismos.

14. La emulsión de FC de la reivindicación 11, donde el agente emulsionante es monoestearato de polioxietilen 20 sorbitán (polisorbato 60).

15. La emulsión de FC de la reivindicación 11, donde el copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno es un copolímero tribloque de óxido de etileno y propileno con un peso molecular medio de 7680 a 9510 y un porcentaje en peso de oxietileno del 81% (poloxámero 188 o pluronic F68).

16. La emulsión de FC de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde la cantidad de agente emulsionante está en el intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% (p/p), preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 7% (p/p).

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17. La emulsión de FC de la reivindicación 1, donde la cantidad de agente estabilizante está en el intervalo de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 20% (p/p), preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5% (p/p).

18. La emulsión de FC de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde la fase continua comprende además un agente espesante.

19. La emulsión de FC de la reivindicación 18, donde el agente espesante se selecciona entre el grupo compuesto por polímeros de ácido carboxílico, poliacrilamida, polisacáridos y gomas.

20. La emulsión de FC de la reivindicación 19, donde los polímeros de ácido carboxílico son homopolímeros de ácido acrílico reticulados con alil éteres de sacarosa o pentaeritritol (carbómeros) o copolímeros de acrilatos de alquilo C10-30 con uno más monómeros de ácido acrílico o ácido metacrílico reticulado con alil éteres de sacarosa o pentaeritritol (copolímeros de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30).

21. La emulsión de FC de la reivindicación 19, donde los polisacáridos se seleccionan entre el grupo compuesto por hidroxietilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, cetilhidroxietilcelulosa, ácido hialurónico, quitosana, dextrano, y derivados de los mismos.

22. La emulsión de FC de la reivindicación 19, donde las gomas se seleccionan entre el grupo compuesto por agares, gelatina, goma guar, y algina.

23. Un agente de suministro de gas para el suministro de gas a entornos agotados en gas, comprendiendo el agente la emulsión de FC de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde la emulsión de FC está saturada con el gas.

24. El agente de suministro de gas de la reivindicación 23, donde la emulsión de FC está supersaturada con el gas.

25. El agente de suministro de gas de la reivindicación 24, donde el gas es oxígeno.

26. El agente de suministro de oxígeno de la reivindicación 25, donde la concentración de oxígeno en la emulsión es de al menos aproximadamente 0,3 ml de oxígeno (STP) por un ml de emulsión de FC, preferiblemente al menos aproximadamente 2 ml de oxígeno por un ml de emulsión de FC.

27. El agente de suministro de oxígeno de la reivindicación 25 ó 26, donde la presión parcial de oxígeno en la emulsión es de al menos aproximadamente 760 mm de Hg, preferiblemente aproximadamente 10.000 mm de Hg.

28. Un producto cosmético y terapéutico que comprende el agente de suministro de gas de una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, contenido en un recipiente presurizado que previene la disolución del gas desde el agente de suministro de gas.

29. Un método para preparar una emulsión de FC, que comprende:

(b): mezclar un agente estabilizante con la primera mezcla para formar una segunda mezcla; donde el agente estabilizante se selecciona entre un grupo compuesto por alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol behenílico, estearato de glicerilo, ácido graso polioxietilado (estearato de PEG-75), polietilenglicol éter de alcohol cetílico (ceteth-20), polietilenglicol éter de alcohol estearílico (stearech-20), y mezclas de los mismos; y

30. El método de la reivindicación 29, donde la etapa (c) comprende además mezclar aditivos de formulación con el líquido hidrófilo inmiscible con FC.

31. El método de la reivindicación 30, donde los aditivos de formulación se seleccionan entre un grupo compuesto por agentes espesantes, conservantes, humectantes, emolientes, colorantes, agentes de ajuste del pH, tampones, compuestos potenciadores de la textura, filtros solares, antioxidantes, agentes quelantes, fragancias, aromatizantes, ayudantes de proceso, y otros ingredientes cosméticos o farmacéuticos bioactivos o inertes.

32. Un método para preparar un agente de suministro de gas, comprendiendo el método:

(a): proporcionar la emulsión de FC de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22; y

(b): exponer la emulsión de FC a gas en condiciones suficientes para gasificar la emulsión a un grado predeterminado.

33. El método de la reivindicación 32, donde la etapa de exposición comprende exponer la emulsión a gas a presión atmosférica.

34. El método de la reivindicación 32, donde la etapa de exposición comprende exponer la emulsión a gas a una presión que está por encima de la presión atmosférica.

35. El método de la reivindicación 34, donde el gas es oxígeno y la emulsión se expone a oxígeno a 1,24 MPa (180 psi).