PT1506225E - Novas composições peptídicas e sua utilização, especialmente na preparação de composições farmacêuticas activas contra o vírus da hepatite c - Google Patents

Novas composições peptídicas e sua utilização, especialmente na preparação de composições farmacêuticas activas contra o vírus da hepatite c Download PDF

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PT1506225E
PT1506225E PT03752815T PT03752815T PT1506225E PT 1506225 E PT1506225 E PT 1506225E PT 03752815 T PT03752815 T PT 03752815T PT 03752815 T PT03752815 T PT 03752815T PT 1506225 E PT1506225 E PT 1506225E
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Nourredine Himoudi
Genevieve Inchauspe
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Transgene Sa
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Description

ΕΡ 1 506 225 /PT
DESCRIÇÃO "Novas composições peptídicas e sua utilização, especialmente na preparação de composições farmacêuticas activas contra o virus da hepatite C" 0 presente invento tem como objecto novas composições peptídicas e a sua utilização, em particular, na preparação de composições farmacêuticas activas contra o virus da hepatite C. O presente invento tem como objecto uma composição peptídica, que é especialmente útil na vacinação profiláctica e terapêutica dirigida contra o virus da hepatite C. A hepatite C é a causa principal das hepatites adquiridas por transfusão. A hepatite C também pode ser transmitida por outras vias percutâneas, por exemplo, através da injecção de drogas por via intravenosa. O risco de contaminação dos profissionais de saúde não é, por outro lado, desprezável. A hepatite C é diferente das outras formas de doenças do fígado associadas aos virus, como sejam as hepatites A, B ou D. As infecções pelo virus da hepatite C (VHC ou HCV) são maioritariamente crónicas, tendo como resultante doenças do fígado como a hepatite, a cirrose e o carcinoma num grande número de casos (5 a 20%).
Ainda que o risco de transmissão do vírus por transfusão tenha diminuído devido à implementação de testes de despistagem nos anos 1990, a frequência das hepatites C permanece elevada. A título exemplificativo, um estudo recente indica que existiriam ainda hoje 10000 a 15000 novos casos de infecção por ano em França (S. Deuffic et al., Hepatology 1999; 29: 1596-1601). Actualmente, cerca de 170 milhões de pessoas em todo o mundo estão infectadas de forma crónica pelo VHC. As populações de risco elevado são principalmente o pessoal hospitalar e os utilizadores de drogas intravenosas, embora existam dadores de sangue assintomáticos que não pertencem a estes grupos de risco elevado e nos quais foram encontrados anticorpos circulantes anti-VHC. Para estes últimos, a via de infecção ainda não foi identificada. 2
ΕΡ 1 506 225 /PT Ο VHC foi o primeiro vírus hepatotrópico a ser isolado por meio das técnicas de biologia molecular. As sequências do genoma virai foram clonadas antes de a partícula virai ter sido visualizada. O VHC pertence a um novo grupo da família dos Flaviviridae - os hepacivírus. Ele é um vírus de ARN de cadeia simples positiva, de 9,5 kb, que se replica por meio de uma cópia de ARN complementar e cujo produto da tradução é um precursor de uma poliproteína única com cerca de 3 000 aminoácidos. A extremidade 5' do genoma do VHC corresponde a uma região não traduzida adjacente aos genes que codificam as proteínas estruturais, a proteína core da nucleocápside, as duas glicoproteínas de envelope, EI e E2, e uma pequena proteína denominada p7. A região não traduzida 5' e o gene core são relativamente bem conservados nos diferentes genótipos. As proteínas de envelope EI e E2 são codificadas por regiões mais variáveis de um isolado para outro. A proteína p7 é uma proteína extremamente hidrófoba cuja função não é conhecida. A extremidade 3' do genoma do VHC contém os genes que codificam as proteínas não estruturais (NS2, NS3, NS4, NS5) e uma região 3' não codificante que possui um domínio bem conservado (Major ME, Feinstone SM, Hepatology, Junho 1997, 25(6): 1527-1538). A terapia para o tratamento da hepatite C em direcção à qual a comunidade médica actualmente se orienta é uma biterapia que utiliza o interferão peguilado e a ribavirina (Manns MP et al., The Lancet, 22 Setembro 2001, Vol. 358, 958-965). Embora esta terapia seja particularmente eficaz no caso dos doentes infectados por estirpes virais pertencentes aos genótipos 2 e 3, ela tem apenas um efeito limitado sobre os genótipos la, lb e 4 (Manns MP, supra). É pois necessário aperfeiçoar uma composição vacinai que vise prioritariamente estes genótipos fracamente responsivos. Vários estudos mostram actualmente que o controlo de uma infecção causada pelo VHC, quer naturalmente ("resolução espontânea") quer após tratamento ("resolução terapêutica"), está associado à indução ou à potencialização de respostas imunes com mediação celular que fazem intervir os linfócitos 3
ΕΡ 1 506 225 /PT T-CD4+ e T-CD8+ (CERNY A et al., J. Clin. Invest., 95: 521-530 (1995)).
As vacinas baseadas na utilização de péptidos têm geralmente como objectivo a indução de respostas imunes mediadas pelos linfócitos T-CD4+ e/ou T-CD8+.
As moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (CMH) dizem-se de classe I ou de classe II. As moléculas de classe I são expressas sobre a quase totalidade das células nucleadas e podem ser o alvo de linfócitos T citotóxicos (CTL) CD8+. Os CTL reconhecem os péptidos ou epítopos que são apresentados em associação com as moléculas do CMH de classe I.
Por exemplo, a molécula de classe I HLA-A2.1 indica que o sitio de ligação do péptido é criado pela montagem dos domínios CCi e (X2 da cadeia pesada de classe I (Bjorkman et al., Nature, 329: 506(1987)).
Certos autores concluíram sobre o poder imunogénico de preparações peptídicas com base nas suas boas classificações de fixação sobre as moléculas HLA, tal como acontece no pedido de patente WO 01/21189.
Uma dedução deste tipo não é evidente e pode conduzir: - à selecção de péptidos que não apresentam poder imunogénico, ainda que possuam uma classificação de fixação elevada, tal como a requerente demonstrou no Exemplo 1 do presente pedido com o péptido FLAT; ou à eliminação de péptidos que são de facto bastante imunogénicos, tal como demonstrado com o péptido CIN em Brinster C. et al. (Hepatology, Vol. 34, N.° 6, 2001, 1206- 1217) . Na verdade, embora o péptido CIN possua uma classificação de fixação média ou mesmo fraca (335), ele é, no entanto, capaz de induzir uma resposta forte mediada pelos linfócitos T citotóxicos. A requerente constatou agora, de forma inesperada, que uma nova composição peptídica, contendo pelo menos dois 4 ΕΡ 1 506 225 /PT péptidos seleccionados entre os péptidos A a D, apresentava um forte poder imunogénico e tinha efeito sobre a capacidade das células provenientes de doentes infectados por estirpes virais de genótipo la, lb e 4 para induzir respostas imunitárias específicas. Estes doentes apresentam preferencialmente, mas não de forma limitativa, um HLA de tipo HLA-A2.1.
Desta forma, o presente invento tem como objecto composições peptídicas compreendendo pelo menos dois compostos seleccionados entre: - um péptido A possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:l seguinte: X1AX2QGYKVX3VLNPSVX4ATLX5FGX6YMSKAX7GX8 em que Xi é Y ou H, X2 é A, G ou T, X3 é R ou L, X4 é A ou T, X5 é G ou S, Xe é A, T ou V, X7 é H ou Y e Xs é I, T, M ou V, e possuindo no máximo os 46 aminoácidos descritos na sequência SEQ ID NO:2 seguinte: SXgXi 0VPX11X12X1AX2QGYKVX3VLNPSVX4ATLX5FGX6YMSKAX7GX8X13PX14X15X16X17G V, em que Xi a Xs são como definidos acima, X9 é T ou N, X10 é K ou R, X11 é A ou V, X12 é A ou E, X13 é E ou D, Xi4 é N ou S, X15 é I, L ou V, X16 é R ou S e X17 é T ou S; - um péptido B possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:45 seguinte: GX] 8X19X20X21X22X23TSLTGRDX24NX25X26X27GEX28QX29X30STAX31X32X33FLX34X35 X36X37NGX38X39WTVX40 em que Xis é L ou V, Xi9 é L ou F, X2o é G ou S, X22 é C ou T, X22 é I ou V, X23 é I ou V, X24 é K, R ou T, X25 é Q ou E, X26 é V ou N, X27 é D, E ou C, X28 é V ou A, X29 é V, I, E ou M, X30 é L ou V, X31 é T, K ou A, X32 é Q ou H, X33 é S ou T, X34 é A ou G, X35 é T ou S, X36 é C ou A, X37 é V, I ou T, X38 é V ou A, X39 é C ou M e X4o é Y ou F, 5 ΕΡ 1 506 225 /PT e possuindo no máximo os 63 aminoácidos descritos na sequência SEQ ID NO:46 seguinte:
AX4lITX42YX43X44QTRGX18RXl9X20X2lX22X23TSLTGRDX24NX25X26X27GEX28QX29X30ST AX31X32X33FLX34X35X36X37GX38X39WTVX40HGAGX45X46X47 em que Xis a X4o são como definidos na reivindicação acima, X41 é P, S ou Η, X42 é A ou T, X43 é S, A, T ou C, X44 é Q ou R, X45 éS, T ou A, X46 é K ou R e X47 é T ou I; - um péptido C possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:127 seguinte: SX47MX48FTX49X50X51TSPLX52X53X54X55TLX56FNIX57GGWVAX58QX59 em que X47 é L ou P, X4s é A ou S, X49 é A ou S, X5o é A ou S, X51 é I ou V, X52 é T, S ou A, X53 é T ou I, X54 é Q, S ou G, X55 é N, Q, H, S, Y ou T, X56 é L ou M, X57 é L ou W, X58 é A ou S e X59 é L, P ou I, e possuindo no máximo os 57 aminoácidos descritos na sequência SEQ ID NO:128 seguinte: NFIX60GX61QYLAX62LSTLPGNX63AX6 4X65 SX47MX48FTX49X5 0X5 iT SPLX52X53X54X55TLX 56FNIX57GGWVAX58QX59X66X67X68 em que X47 a X59 são como definidos acima, X60 é T ou S, Xgi é I, T ou V, X62 é G ou A, Xg3 é P ou L, X64 é I ou M, X65 é A, V ou R, Xgg é A ou R, X67 é P, A ou D e X68 é P, A ou S; - um péptido D possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:174 seguinte: X6 9KX70 ARX711VX72P X73LGX74RVCEKX75 ALX76X7 7VX7gX79X8 0Χδ! em que X69 é R ou Q, X70 é P ou A, X71 é L ou F, X72 é F ou Y, X73 é D ou E, X74 é V ou s, X75 é M ou R, X7g é Y ou H, X 77 é D ou N, X 78 é V ou I, X79 e S , T ou K > X co 0 (1)' H > K, I ou N e t—1 CO X é L ou T, 6 ΕΡ 1 506 225 /PT e possuindo no máximo os 44 aminoácidos descritos na sequência SEQ ID NO:175 seguinte: KGGX69KX70ARX71IVX72PX73LGX74RVCEKX75ALX76X77VX78X79X80X81X82X83X84VMGX85 X86YX87X88Q em que Χβ9 a X84 são como definidos acima, X82 é P ou A, X83 é Q, L, H, R, K ou P, X84 é A, T, V ou P, X85 é P, S ou A, X86 é S ou A, X87 é G ou R e X88 é F ou C; - um epitopo B' possuindo a sequência SEQ ID NO:213 seguinte: 6X18X19X20X21X22X23 TSL em que Xis é L ou V, X49 é L ou F, X20 é G ou S, X21 é C ou T, X22 é I ou V e X23 é I ou V; e - um epitopo C possuindo a sequência SEQ ID NO:221 seguinte:
SP 11X52X53X5 4X5 5 TL em que X52 é T, S ou A, X53 é T ou I, X54 é Q, S ou G e X55 é N, Q, H, S, Y ou T; assim como as composições farmacêuticas contendo-os e a sua utilização, particularmente como vacina, para a preparação de um medicamento destinado à inibição ou à prevenção de uma infecção provocada pelo vírus da hepatite C, e como composição de diagnóstico.
Em particular, o invento tem como objecto uma composição peptídica tal como definida acima, caracterizada por compreender pelo menos dois péptidos seleccionados entre os péptidos A, B, C, D.
Ele tem igualmente como objecto os péptidos particulares A, B, C, D, as sequências nucleot ídicas que codificam os referidos péptidos e os microrganismos ou as células hospedeiras co-transformados com estes vectores.
Finalmente, ele tem como objecto os anticorpos dirigidos contra as composições do invento e um processo de detecção 7
ΕΡ 1 506 225 /PT e/ou de quantificação do virus da hepatite C numa amostra biológica, utilizando os referidos anticorpos.
As composições peptídicas do invento, que apresentam um forte poder imunogénico contra os genótipos la, lb e 4 do virus da hepatite C, contêm então pelo menos dois péptidos seleccionados entre os péptidos A a D definidos acima. O péptido A possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:l está incluído na proteína não estrutural 3 (NS3), entre as posições 1244 e 1274 da poliproteína codificada pelo vírus VHC. O péptido B possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 45 está igualmente incluído na proteína NS3, entre as posições 1038 e 1082 da poliproteína virai. O péptido C possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:127 está incluído na proteína não estrutural NS4, entre as posições 1789 e 1821 da referida poliproteína virai.
No caso do péptido D possuindo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:174, ele está incluído na proteína não estrutural NS5b, entre as posições 2573 e 2601 da referida poliproteína virai.
Evidentemente, por péptido entende-se o péptido como tal, assim como os seus homólogos possuindo pelo menos 60%, preferencialmente pelo menos 70%, mais preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% e ainda mais preferencialmente 95% de homologia com o péptido de interesse.
Os péptidos A a D foram obtidos a partir da estirpe HCV-JA (Kato L. et al., (1990), Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 87 (24), 9524-9528), também designada por estirpe Shimotono. Eles contêm epítopos conhecidos embora, tal como anteriormente indicado, estes epítopos não tenham forçosamente uma classificação de fixação elevada. A classificação de fixação é obtida por previsão, com recurso a software, da capacidade de sequências epitópicas conhecidas ou potenciais (sequências peptídicas) para se fixar 8 ΕΡ 1 506 225 /PT sobre a molécula HLA de interesse. Este resultado pode estar compreendido num intervalo variável que vai desde valores negativos até um valor de aproximadamente 1000, entendendo-se por classificação de fixação elevada uma classificação de fixação superior ou igual a 600.
Em contrapartida, e de forma inesperada, a associação dos péptidos A a D do invento permite induzir linfócitos T citotóxicos específicos, que são capazes de um vigor e de uma eficácia superior à obtida com cada um dos péptidos utilizados individualmente e/ou cada um dos epítopos individuais contidos nestes péptidos utilizados isoladamente ou em associação, bem como estimular uma produção superior de interferão γ.
Além disso, estes péptidos são capazes de induzir linfócitos T específicos possuindo uma reactividade cruzada.
De acordo com uma concretização do invento, as composições do invento contêm dois péptidos segundo as combinações seguintes: péptidos A e B, péptidos A e C, péptidos A e D, péptidos B e C, péptidos B e D e péptidos C e D.
As composições preferidas contêm os péptidos A e B; A e C; B e D; e C e D, sendo especialmente preferidas as composições que contêm os péptidos A e B; C e D; e B e D.
De acordo com uma outra concretização, as composições do invento contêm três péptidos segundo as combinações seguintes: péptidos A, B e D, péptidos A, C e D e péptidos B, C e D, sendo particularmente preferidas as composições que compreendem os péptidos A, B e C; A, C e D; e B, C e D.
De acordo ainda com uma outra concretização, as composições do invento contêm os quatro péptidos A, B, C, D. O péptido A está situado entre as posições 1237 e 1282 da poliproteína virai.
De acordo ainda com uma outra concretização, o péptido A é seleccionado entre os seguintes péptidos: 9
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:3,
que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é A, X3 é R, X4 é A, X5 é G, X6 é A, X7 é H e X8 é I; e no máximo a sequência SEQ ID NO:19, que corresponde à sequência SEQ ID NO:2 em que Xi a X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 3 e X9 é T, X7o é K, Xn é A, X12 é A, X13 é E, X14 é N, X15 0 I, X16 é R e X17 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:4, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é A, X7 é H e X8 é I; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:20, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 4 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, X12 é A, X13 e D, X14 e N, X15 e I, X16 é R e Xi7 é T; ii) a sequência SEQ ID NO:24, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que X7 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 4 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, X12 é A, X13 é E, Xi4 é N, X15 é I, X16 é R e X17 é T; iii) a sequência SEQ ID NO:32, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 4 e X9 é T, X10 é R, Xn é A, X12 é A, X13 é D, X14 é N, X15 é L, Xi6 é R e X17 é T; e iv) a sequência SEQ ID NO:34, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 4 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, X72 é A, X13 e D, X74 e N, X15 é V, X16 e R e Xi7 e T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:5, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que X3 é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é A, X7 é H e X8 é V; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:21, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que X3 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 5 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, X32 é A,
Xi3 e D, X14 é N, X15 é I, X16 e R e Xi7 e T; 10
ΕΡ 1 506 225 /PT ii) a sequência SEQ ID NO:28, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 5 e X9 é N, Xi0 é K, Xn é V, Xi2 é E,
Xn é D, X14 é N, X15 e I, Xi6 é R e X17 é 1/ e iii) a sequência SEQ ID NO:36, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à Xs são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 5 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, X12 é A, X13 é D, X14 e N, X15 é I, Xn é S e X17 é T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:6, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é A, X7 é H e X8 é T; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:22, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à Xs são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 6 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, Xn é A, X13 é D, X14 é N, X15 é I, Xi6 é R e X17 é T; ii) a sequência SEQ ID NO:27, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à Xs são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 6 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, Xn é A, X13 e E, X14 e N, X15 e I, Xn e R e X17 e Tj e iii) a sequência SEQ ID NO:41, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à Xs são como definidos para a sequência SEQ ID NO:6 e X9 é T, Xn é R, Xn é A,
Xn é A, X13 e D, X14 e N, X15 e I, X16 e R e X17 e T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:7, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é A, X7 é Y e X8 é 1; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:23, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 7 e X9 é T, Xn é K, Xn é A, Xn é A, X13 é D, X14 é N, X15 é I, Xi6 é R e X17 é T; e ii) a sequência SEQ ID NO:37, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à X8 são como definidos para a 11
ΕΡ 1 506 225 /PT sequência SEQ ID NO: 7 e Xg é T, Xio é K, Xn é A, X12 é A, X43 é D, X14 é N, X15 é V, X4g é R e X17 e T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:8,
que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é S, X6 é A, X7 é H e X8 é 1; e no máximo a sequência SEQ ID NO:25, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à Xs são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 8 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, X12 é A, X13 é D, X14 é N, X15 é I, X16 é R e X17 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:9,
que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é A, X7 é Y e Xs é I; e no máximo a sequência SEQ ID NO:26, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que X4 à Xs são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 9 e X9 e T, X10 é K, Xn é A, X42 é A, X43 e D, X44 é N, Xn é V, X16 é R e X17 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:10,
que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que X4 é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é T, X5 é G, X« é A, X7 é H e Xs é V; e no máximo a sequência SEQ ID NO:29, que corresponde à sequência SEQ ID NO:2 em que X4 à Xs são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 10 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, Xi2 é A, Xi3 é D, X44 é N, X15 é I, X46 é R e X17 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:11,
que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que X4 é Y, X2 é G, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é A, X7 é H e X8 é I; e no máximo a sequência SEQ ID NO:30, que corresponde à sequência SEQ ID NO:2 em que X3 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 11 e X9 é T, Χίο θ K, Xn e A, Xi2 e A, X43 é D, Xi4 é N, Xn é I, X16 é R e X17 é 1/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:12,
que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que X4 é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é S, X8 é A, X7 é H e X8 é I; e no máximo a sequência SEQ ID NO:31, que corresponde à sequência SEQ ID NO:2 em que X4 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 12 e Xg é T, X10 é K, Xn é A, X22 é A, X43 é D, X44 é N, Xn é I, X16 é R e X17 é T; 12
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:13, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é T, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é A, X7 é H e X8 é 1; e no máximo a sequência SEQ ID NO:33, que corresponde à sequência SEQ ID NO:2 em que X4 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 13 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, X42 é A, X13 é D, Xi4 é N, X45 é I, X16 é R e X17 é 1; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:14, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que X4 é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é S, X6 é A, X7 é H e X8 é V; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:35, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 14 e X9 é T, X4o é K, X11 é A, X42 é A, X43 e D, X44 é S, X15 e I, X16 é R e Xi7 é T/ e ii) a sequência SEQ ID NO:39, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que X4 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 14 e X9 é T, X4o é K, Xn é A, X42 é A, X43 e D, X14 é N, X15 e I, X16 e R e X17 e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:15, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é T, X3 é L, X4 é A, X5 é S, X6 é A, X7 é Y e X8 é M; e no máximo a sequência SEQ ID NO:38, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que X1 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 15 e X9 é T, X10 é K, Xn e A, X22 é A, X23 é D, X14 ^ N, Xn e L, X16 é R e X17 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:16, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que X2 é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é S, X6 é A, X7 é Y e X8 é V; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:40, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que X2 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 16 e X9 é T, X40 é K, Xn é A, X22 é A, Xi3 é D, Xi4 é N, X15 é I, Xn é R e Xi7 é T; e 13
ΕΡ 1 506 225 /PT ii) a sequência SEQ ID NO:42, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 2 em que Xi à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 16 e X9 é T, Xi0 é R, Xn é A, X12 é A, X13 é D, X14 é N, X15 é I, Xi6 é R e X17 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:17, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Y, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é T, X7 é Y e X8 é T; e no máximo a
sequência SEQ ID NO:43, que corresponde à sequência SEQ ID
NO:2 em que Xi à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 17 e X9 é T, X10 é R, Xn é A, X12 é A, X13 é D, X14 é N, X15 é I, X16 é R e X17 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:18, que corresponde à sequência SEQ ID NO:l em que Xi é Η, X2 é A, X3 é L, X4 é A, X5 é G, X6 é V, X7 é Y e X8 é I; e no máximo a
sequência SEQ ID NO:44, que corresponde à sequência SEQ ID
NO: 2 em que X3 à X8 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 18 e X9 é T, X10 é K, Xn é A, X12 é A, X13 é D, X14 é N, X15 é I, Xi6 é R e Xi7 é S.
De preferência, o péptido A é seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:3 a 18, sendo particularmente preferido o péptido de sequência SEQ ID NO:3. O péptido B está situado entre as posições 1027 e 1089 da poliproteína virai.
De acordo ainda com uma outra concretização, o péptido B é seleccionado entre os seguintes péptidos: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:47, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xi8 é L, X19 é L, '0) 0 CN] X G, Χ21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X2 7 é D, x2! 3 é V, X29 é V, X30 é L, X31 é T, X32 é Q, X33 e S, X34 é A, X35 é T, x36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X, 40 é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:81, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xi8 a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 47 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é 1; 14
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:48, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 θ G, X21 e C, X22 é I, X23 é I, X24 θ K, X25 é Q, X26 s V, X27 é E, X28 é V, X29 é I, X30 é V, X31 é A, X32 é Q, X33 é T, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 é V, X39 é C e X40 é Yj ® no máximo a sequência SEQ ID NO:82, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que X18 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 48 e X41 é P, X42 é A, X43 é A, X44 é Q, X45 é T, X46 é R e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:49, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é I, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é T, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 é V, X39 é C e X40 é Y/ e no máximo a sequência SEQ ID NO:83, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 49 e X41 é P, X42 é A, X43 é T, X44 é Q, X45 0 T, X46 0 R. 0 X47 0 T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:50, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, x2i é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X40 é Y; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:84, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 50 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; ii) a sequência SEQ ID NO:90, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xi8 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 50 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é R, X45 é S, X46 é K e X47 é T; iii) a sequência SEQ ID NO:105, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 50 e X41 é P, X42 é A, X43 é C, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; 15
ΕΡ 1 506 225 /PT iv) a sequência SEQ ID NO:107, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 50 e X41 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é T, X46 é K e X47 e T; e v) a sequência SEQ ID NO:116, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xi8 a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 50 e X41 é P, X42 é T, X43 é S, X44 é Q, X45 é T, X46 é K e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:51, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é R, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X40 é Y; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:85, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xi8 a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 51 e X41 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; e ii) a sequência SEQ ID NO:124, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 51 e X41 é P, X42 é A, X43 é S, X44 e Q, X45 é A, X46 e K e X47 é 1/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:52, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X2o é G, X2i é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 é V, X39 é C e X40 é Y/ e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:86, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que X28 a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 52 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é
Qt X45 é S, X46 é K e X47 é T; e 16
ΕΡ 1 506 225 /PT ii) a sequência SEQ ID NO:120, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 52 e X41 é P, X42 é A, X43 é A, X44 é Q, X45 é S, X46 e K e X47 é 1/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:53, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, Xig é F, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 © V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X4o é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:87, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 53 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X4s é S, X46 é K e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:54, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é V, X19 é L, X20 é G, X2i é C, X22 é V, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 © V, X39 é C e X4o é Y} e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:88, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 54 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; e ii) a sequência SEQ ID NO:117, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xi8 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 54 e X44 é S, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 e S, X46 e K e X47 é T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:55, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 © I, X23 © I, X24 é K, X25 © Q, X26 © V, X27 © E, X28 © V, X29 © V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 © C, X37 e V, X38 © A, X39 e C e X4o © Y} © ao máximo a sequência SEQ ID NO:89, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 55 e X44 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X4s é S, X46 é K e X47 é T; 17
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:56, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, Xi9 é L, X20 é G, X2i é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 β I, X38 é V, X39 é C e X4o é F; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:91, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 56 e X41 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 e A, X46 é K e X47 e T; e ii) a sequência SEQ ID NO:92, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 56 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:57, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é V, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X3i é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 é V, X39 é C e X40 é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:93, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xig a X4q são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 57 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X4s e S, X46 a K e X47 é T / - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:58, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X2o é G, X2i é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X3o é V, X3i é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X4o é F} θ no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:94, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xi8 a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 58 e X4i é P, X42 é A, X43 é A, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; e 18
ΕΡ 1 506 225 /PT ii) a sequência SEQ ID NO:110, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 58 e X41 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é T, X46 e K e X47 é T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:59, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, Xig é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é V, X24 é K, X25 é Q, X26 © V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é A, X39 é C e X4o é F; e no máximo a sequência SEQ ID NO:95, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 59 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X4s é S, X46 é K e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:60, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é V, X19 é L, X20 é G, X2i é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X4o é F; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:96, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 60 e X4i é P, X42 é A, X43 é A, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; e ii) a sequência SEQ ID NO:115, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xi8 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 60 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 e S, X46 e K e X47 é T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:61, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 © I, X23 © I, X24 © K, X25 © Q, X26 © V, X27 © D, X28 © V, X29 © V, X30 é L, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 © C, X37 e I, X38 © V, X39 e C e X4o © X/ © ao máximo a sequência SEQ ID NO:97, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 61 e X44 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; 19
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:62, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, Xig é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 © V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 © S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é A, X39 é C e X4o é Y; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:98, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 62 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é 1; e ii) a sequência SEQ ID NO:109, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 62 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 e Q, X45 e T, X46 e K e X47 e T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:63, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é V, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Η, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 é V, X39 é C e X40 é Y/ e no máximo a sequência SEQ ID NO:99, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 63 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:64, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X21 © C, X22 é 1, X23 é 1, X24 © K, X25 é Q, X26 © V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q r X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X3 8 é A, X39 é C e X40 é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:100, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que X18 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 64 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:65, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, Xi9 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 20
ΕΡ 1 506 225 /PT é A, Χ35 é S, X36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C θ X40 é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:101, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xi8 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 65 e X44 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 e K e X47 e T} - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:66, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X2o é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X2s é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é T, X38 é V, X39 é C e X4o é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:102, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que X48 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 66 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 e T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:67, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é V, X49 é L, X20 é G, X2i é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X2s é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X4o é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:103, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que X48 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 67 e X44 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:68, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xi8 é L, X19 é L, X2o é G, X2i é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X2s é Q, X2e é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é K, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X4o é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:104, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que X18 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 68 e X44 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 e S, X46 e K e X47 e T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:69, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X2i é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 e E, X28 é V, X29 e V, X30 é V, X31 e K, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é A, X39 é C e X4o é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:106, que corresponde à sequência 21
ΕΡ 1 506 225 /PT SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 69 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X4s é S, X46 e K e X47 é T} - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:70, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, Xig é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é T, X34 é A, X35 é T, X3g é C, X37 é V, X38 é V, X39 é C e X4o é F; e no máximo a sequência SEQ ID NO:108, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 70 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X4s é S, X46 é K e X47 e T j - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:71, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é E, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X3s é V, X39 é C e X4o é Y/ e no máximo a sequência SEQ ID NO:111, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 71 e X4i é P, X42 é A, Χ43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é I; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:72, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é F, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 β V, X24 é K, X25 é Q, X26 © V, X27 é E, X28 é A, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 e A, X35 e T, X36 a C, X37 e V, X3s a V, X39 e C e X4o a Y/ e no máximo a sequência SEQ ID NO:112, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que X48 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 72 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 e K e X47 e T} - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:73, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xi8 é L, X19 é F, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 β V, X29 β V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 s C, X37 é I, X38 s V, X39 é C e X4o é Y/ e no máximo a sequência SEQ ID NO:113, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a 22 ΕΡ 1 506 225 /PT sequência SEQ ID NO: 73 e X41 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 θ Sf X46 é K θ X47 é T7 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:74, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é F, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é V, X24 é K, X25 é Qr X26 é V, X27 é E, X28 é A, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é V, X38 é A, X39 é C e X40 é Y} e no máximo a sequência SEQ ID NO:114, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 74 e X41 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 θ S, X46 θ K 0 X47 θ T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:75, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é V, X24 é K, X25 é Qr X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 e V, X38 e V, X39 e C e X40 ® D/ e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:118, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 75 e X41 é S, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 e S, X46 e K e X47 é T; e ii) a sequência SEQ ID NO:119, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 75 e X41 é P, X42 é A, X43 é A, X44 é Q, X45 e S, X46 e K e X47 e T/ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:76, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que X4g é L, Xi9 é F, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é R, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 é V, X39 é C e X4o é Y/ e no máximo a sequência SEQ ID NO:121, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 76 e X44 é P, X42 é A, X43 é A, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; 23
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:77, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é F, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 © I, X24 é K, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 é V, X39 é C e X40 é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:122, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que X18 a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 77 e X41 é P, X42 é A, X43 é A, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:78, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, Xi9 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é R, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é V, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 é A, X35 é T, X36 é C, X37 é I, X38 é V, X39 é C e X40 é F; e no máximo a sequência SEQ ID NO:123, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X4o são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 78 e X41 é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 e S, X46 e K e X47 e T} - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:79, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que Xis é L, X19 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I, X23 é I, X24 é R, X25 é Q, X26 é V, X27 é E, X28 é V, X29 é Μ, X30 é V, X31 é T, X32 é Q, X33 é S, X34 e A, X35 é T, X36 θ C, X37 e V, X38 é V, X39 e C e X40 e Y} e no máximo a sequência SEQ ID NO:125, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 79 e X4i é H, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 é S, X46 é K e X47 é T j e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:80, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 45 em que X4s é L, X49 é F, X20 é S( X21 é T, X22 é I, X23 é 1, X24 é T, X25 é E, X26 é N, X27 é C, X28 é V, X29 é V, X30 é L, X31 é T, X32 é Q r X33 é S, X34 é G, X35 é T, X36 é A, X37 é V, X38 é V, X39 é M e X 40 é Y; e no máximo a sequência SEQ ID NO:126, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 46 em que Xis a X40 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 80 e X4i é P, X42 é A, X43 é S, X44 é Q, X45 e A, X46 é K e X47 e T. 24
ΕΡ 1 506 225 /PT
De preferência, o péptido B é seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:47 a 80, sendo particularmente preferido o péptido de sequência SEQ ID NO:47. O péptido C está situado entre as posições 1767 e 1823 da poliproteina virai.
De acordo com uma outra concretização, o péptido C é seleccionado entre os sequintes péptidos: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:129, que corresponde à sequência SEQ ID NO:127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é T, X54 é Q, X55 é N, X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências sequintes: i) a sequência SEQ ID NO:147, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 129 e Χδ0 é T, Χδΐ é I, Χβ2 é G, Χδ3 é P, X64 é I, Xg5 é A, Χδδ ^ Χβ7 é P e Χβδ é P; ii) a sequência SEQ ID NO: : 153, que corresponde à sequência SEQ ID NO:128 em que X47 a X59 sao como definidos para a sequência SEQ ID NO >: 129 e X6o é S, X6 1 é I, Χδ2 é G, X63 é P, Χβ 4 é I, Χβ5 é A, Χβδ é A, X67 é P e X68 é P; iii) a sequência SEQ ID NO : 162, que corresponde à sequência SEQ ID NO:128 em que X47 a X59 s ao como definidos para a sequência SEQ ID NO : 129 e X60 é S, Xei é I, Χβ2 é A, Xes é P, Χβ 4 é I, X65 é A, X66 é A, X87 é P e Χβδ é A; e iv) a sequência SEQ ID NO: : 167, que corresponde à sequência SEQ ID NO:128 em que X47 a X59 s ao como definidos para a sequência SEQ ID NO : 12 9 e Χβο é S, Χδΐ é V, Χβ2 é G, Χβ3 é P, Χβ 4 é I, Χβ5 é A, Χδδ é A, Χδ7 é P e Χβ 8 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:130, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X4g é A, X49 é A, X50 é A, X51 é V, X52 é T, X53 é T, X54 é S, X55 é Q, 25
ΕΡ 1 506 225 /PT Χ56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:148, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 130 e X6o é S, Χ64 é I, Xg2 é G, X63 é P, X64 é I, X65 é A, X66 é A, X67 é A e X68 é P; e ii) a sequência SEQ ID NO:150, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 130 e Xgo é S, Xgi é T, Χβ2 é G, X63 é P, Χβ4 é I, Xgs é A, Xgg é A, Xg7 é A e X68 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:131, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é A, X51 é V, X52 é T, X53 é T, X54 é G, X55 é Q,
X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 149, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 131 e ΧβΟ é S, Χβΐ é I, Χβ2 é G, X&3 é P, X^a é I, Χβ5 β A, Χζζ é A, Xg7 é A e X68 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:132, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 12 7 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é T, Xs4 é Q, X55 é H, X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:151, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 132 e X60 é S, Χ64 é I, Xg2 é G, Χβ3 é P, Χβ4 é I, Χβ5 é A, Xgg é A, Xg7 é P e X88 é P; ii) a sequência SEQ ID NO:155, que corresponde à sequência SEQ ID NO:128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO:132 < e Xgo é S, Xgi é I, Xg2 é G, Χδ3 é P, H «tf X Xes é V, Xee é A, Xg7 é P e Xgs é P; iii) a sequência SEQ ID NO:168, que corresponde à sequência SEQ ID NO:128 em que X47 a X59 são como 26
ΕΡ 1 506 225 /PT definidos para a sequência SEQ ID NO: 132 e X60 é S, Xg4 é V, Χδ2 é G, Χβ3 é P, Χβ4 é I, Xg5 é A, Xgg é A, Xg7 é P e Χβ8 é P; e iv) a sequência SEQ ID NO:171, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 132 e X6o é S, Xgi é I, X62 é G, Χβ3 é L, X64 é I, Xg5 é A, Xee é A, Xg7 é P e Χβ8 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:133, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é T, X54 é Q, X55 é S,
X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 152, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 133 e
Xgo é S, Χει é I, X62 é G, X63 é P, Xg4 é I, Χδ5 é A, Xgg é A, Χε7 é P e X68 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:134, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X4s é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é T, X54 é Q, X55 é Y, X5g é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:154, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 134 e Xgo é S, Xgi é I, Xg2 é G, Xg3 é P, Xg4 é I, Xgs é A, Xgg é A, Xg7 é P e Xgs é P; e ii) a sequência SEQ ID NO:169, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 134 e X60 é S, Xgi é V, X32 é G, Xg3 é P, X64 é I, Xgs é A, Xgg é A, Xg7 é P e Xee é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:135, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é V, X52 é T, X53 é T, X54 é Q, X55 é N,
X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 156, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 135 e 27
ΕΡ 1 506 225 /PT ΧβΟ é S, Χβΐ é I, Xg2 é G, X63 é P, Xg4 é I, X65 é A, Χββ é A, Χβ7 é P e Χβ8 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:136, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é V, X52 é T, X53 é T, Xs4 é Q, X55 é S, X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:157, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 136 e Xeo é S, Χει é I, X62 é G, Χε3 é P, Χβ4 é I, Χβ5 é A, Χββ é A, Χβ7 é P e Xes é P; e ii) a sequência SEQ ID NO:170, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 136 e X60 é S, Χει é V, Χβ2 é G, Χβ3 é P, X64 é I, Χβ5 é A, Xee é A, Xg7 é P e Χβ8 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:137, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X4s é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é T, Xs4 é Q, X55 é T,
X56 é Μ, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 158, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 137 e Χβο é S, Χβΐ é I, Χβ2 é G, Χβ3 é P, Χβ4 é I, Χβ5 é A, Xgg é A, Xg7 é P e Χβ 8 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:138, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é V, X52 é T, X53 é T, Xs4 é Q, X55 é Y,
X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é I; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 159, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 138 e
Xgo é S, Χβΐ é I, Χβ2 é G, Χβ3 é P, Χβ4 é I, Χβ5 é A, Xgg é A, Χβ7 é P e X68 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:139, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é P, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é T, Xs4 é Q, X55 é H,
X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ 28
ΕΡ 1 506 225 /PT ID NO: 160, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 139 e
Xgo é S, Xgi é I, Xg2 é G, Χβ3 é P, Xg4 é I, Xgs é R, Xgg é A, Xg7 é P e Xgs é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:140, que corresponde à sequência SEQ ID NO:127 em que X47 é L, X4s é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é I, X54 é Q, X55 é H,
X5g é L, X57 é L, X58 é A e X59 é P; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 161, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 140 e
Xgo é S, Xgi é I, X&2 é G, Xg3 é P, Xg4 é I, Xgs é A, Xgg é A, Xg7 é P e Xgs é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:141, que corresponde à sequência SEQ ID NO:127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é S, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é T, X54 é Q, X55 é S,
X5g é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 163, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 141 e
Xgo é S, Xgi é I, Xg2 é G, Xg3 é P, Xg4 é I, Xgs é A, Xgg é A, Xg7 é P e X6S é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:142, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é S, X53 é T, X54 é Q, X55 é N,
X5g é L, X57 é W, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 164, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 142 e
Xgo é S, Xgi é I, Xg2 é G, Xg3 é P, Xg4 é I, Xgs é A, Xgg é A, Xg7 é P e Xgs é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:143, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é T, X53 é T, X54 é Q, X55 é N,
X56 é M, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 165, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 143 e
Xgo é S, Xgi é I, Χβ2 é G, Xg3 é P, Xg4 é I, Xgs é A, Xgg é A, Xg7 é P e Xg8 é P; 29
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:144, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X4s é A, X49 é A, X5o é S, X51 é 1, X52 é τ, X53 é t, X54 é Q, X55 é H, X56 é Μ, X57 0 L r X58 θ A Θ X59 θ L; e no máximo a sequência SEQ ID NO : 16 6, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO:144 e X σ', o é S, X6i é I, Χβ2 é G, Xg3 é P, Χβ4 é M, Xgs θ A, Xg6 é A, Χβ7 é P e Xes é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:145, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 127 em que X47 é L, X48 é A, X49 é A, X50 é S, X51 é I, X52 é A, X53 é T, Xs4 é Q, X55 é Y,
X56 é L, X57 é L, X58 é A e X59 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 172, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 145 e
Xgo é S, Χβι é I, Χβ2 é G, Χβ3 é P, Xg4 é I, Xgs é A, Xgg é A, Χβι é P e X68 é P; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:146, que corresponde à sequência SEQ ID NO:127 em que X47 é L, X4g é S, X49 é A, X50 é A, X51 é V, X52 é T, X53 é T, Xs4 é Q, X55 é Q,
X56 é L, X57 é L, X58 é S e X59 é I; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 173, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 128 em que X47 a X59 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 146 e
Xgo é S, Xg4 é I, Χβ2 é G, Χβ3 é P, Xg4 é I, X65 é A, Xgg é R, Xg7 é D e Xg 8 é S.
De preferência, o péptido C é seleccionado entre os
péptidos de sequências SEQ ID NO: 129 a 146, sendo particularmente preferido o péptido de sequência SEQ ID NO:129. O péptido D está situado entre as posições 2570 e 2613 da poliproteina virai.
De acordo ainda com uma concretização, o péptido D é seleccionado entre os seguintes péptidos: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:176, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que Χβ9 é R, X7o é P, X7i é L, X72 é F, X73 é D, X74 é V, X7s é M, X76 é Y, X77 é D, 30
ΕΡ 1 506 225 /PT Χ78 é V, X79 é S, X80 é T e X8i é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:188, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que Χδ9 a X81 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 176 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é P? Χδβ é S, X87 é G e X88 é F; ii) a sequência SEQ ID NO:192, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 176 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; iii) a sequência SEQ ID NO:193, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 176 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é A, X86 é S, X87 é G e X88 é F; iv) a sequência SEQ ID NO:194, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 176 e X82 é P, X83 é Q, X84 é V, X85 é S, X88 é S, X87 é G e X88 é F; v) a sequência SEQ ID NO:201, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X84 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 176 e X82 é P, X83 é R, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é C; vi) a sequência SEQ ID NO:202, que corresponde à sequência SEQ ID NO:175 em que Χδ 9 a X84 são como definidos para a sequência SEQ ID NO : 176 e X82 é P, X83 é Q, X84 é P, X85 é S, X86 é S, X8 7 e G e X88 6 F; vii) a sequência SEQ ID NO :203, que corresponde à sequência SEQ ID NO:175 em que Χβ 9 a X84 são como definidos para a sequência SEQ ID NO : 176 e X82 é P, X83 é H, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X8 7 e G e X88 é F 7 viii) a sequência SEQ ID NO:204, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que Χβ9 a X84 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 176 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é S, X86 é A, X87 é G e X88 é F; 31
ΕΡ 1 506 225 /PT ix) a sequência SEQ ID NO:205, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 176 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é R e X88 é F; e x) a sequência SEQ ID NO:210, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que Χδ9 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 176 e X82 é P, X83 é H, X84 é T, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:177, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que Χβ9 é R, X70 é P, X71 é L, X72 é F, X73 é D, X74 é V, X75 é Μ, X76 é Y, X77 é D, X78 é V, X79 é S, X8o é K e X8i é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:189, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que Χβ9 a X81 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 177 e X82 é P, X83 é L, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; e ii) a sequência SEQ ID NO:190, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que Xçg a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 177 e X82 é P, X83 é P, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:178, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é R, X7o é P, X71 e L, X72 é F, X73 é D, X74 e V, X75 e Μ, X76 é Y, X77 é D,
X78 é V, X79 é T, X80 é K e X81 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 191, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X59 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 178 e X82 é P, X83 é L, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:179, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é Q, X70 é P, X71 é L, X72 é F, X73 é D, X74 é V, X75 é M, X76 é Y, X77 é D,
X78 é V, X79 é S, X8o é T e X84 é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 195, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a Xsi são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 179 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; 32
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:180, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é R, X70 é A, X71 é L, X72 β F, X73 é D, X74 é V, X75 é Μ, X76 é Y, X77 é D, X78 é V, X79 é S, X8o é T e X8i é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:196, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X88 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 180 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X8s é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; e ii) a sequência SEQ ID NO:206, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 180 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é P, X86 é S, X87 é G e X88 é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:181, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é R, X70 é P, X71 é L, X72 é F, X73 é D, X74 é V, X75 é Μ, X76 é Y, é D, X78 é V, X79 é S, X8o é I e X8i é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 197, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 181 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:182, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que Xeg é R, X70 é P, X71 é L, X72 é F, X73 é E, X74 é V, X75 é Μ, X76 é Y, X77 é D, X78 é V, X79 é S, X80 é T e X8i é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:198, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X81 são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 182 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é S, X88 é S, X87 é G e X88 é F; e ii) a sequência SEQ ID NO:209, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que Χβ9 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 182 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é P, X86 é S, X87 é G e X88 é F; 33
ΕΡ 1 506 225 /PT - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:183, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é R, X70 é P, X7i é F, X72 é F, X73 é D, X74 é V, X75 é Μ, X76 é Y, X77 é D, X78 é V, X79 é S, X80 é T e X8i é L; e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências seguintes: i) a sequência SEQ ID NO:199, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X&9 a Xsi são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 183 e X82 é P, X83 é K, X84 é A, X85 é S, Χδβ é S, X87 é G e Xss é F; e ii) a sequência SEQ ID NO:200, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que Χε9 a Xsi são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 183 e Xs2 é P, X83 é Q, Xg4 é A, Xss é S, X86 é S, X8 7 é G e Xss é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:184, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é R, X70 é A, X71 é L, X72 é F, X73 é D, X74 é V, X75 é Μ, X76 é Y, X77 é N,
X78 é V, X79 é S, X8o é T e Xsi é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 207, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que
Xg9 a XSi são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 184 e X82 é P, Χδ3 é Q, Χδ4 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:185, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é R, X70 é P, X71 é L, X72 é F, X73 é D, X74 é v, X75 é Μ, X76 é Y, X77 é D,
X78 é V, X79 é S, X8o é N e X8i é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 208, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que
Xg9 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 185 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:186, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é R, X70 é P, X71 é L, X72 é Y, X73 é D, X74 é V, X75 é M, X7g é Y, X77 é D,
X78 é V, X79 é S, X8o é T e X8i é L; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 211, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 186 e X82 é P, X83 é Q, X84 é A, X85 é S, X86 é S, X87 é G e X88 é F; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:187, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 174 em que X69 é R, X70 é 34
ΕΡ 1 506 225 /PT
Pr X71 é L, X72 é Y, X73 é D, X74 é S, X75 é R, X76 é Η, X77 é D,
X78 é I, X79 é K, Xso é K e Xgi é T; e no máximo a sequência SEQ ID NO: 212, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 175 em que X69 a X8i são como definidos para a sequência SEQ ID NO: 187 e Χδ2 é A, Χδ3 é L, Χδ4 é A, Χδ5 é A, Xs6 é A, Xs7 é G e Xss é F.
De preferência, o péptido D é seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:176 a 187, sendo preferido o péptido de sequência SEQ ID NO:176.
Os péptidos A, B, C ou D, tal como definidos pelas sequências 1 a 212 precedentes, são novos e constituem igualmente um objecto do invento.
Assim, de acordo com o invento: • o péptido A possui pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:l e no máximo a sequência SEQ ID NO: 2; em particular, ele é seleccionado entre os péptidos: - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 3 e no máximo a sequência SEQ ID NO:19; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 4 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:32 e SEQ ID NO:34; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 5 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:28 e SEQ ID NO:36; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 6 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:27 e SEQ ID NO:41; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 7 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:23 e SEQ ID NO:37; ID NO: 8 e no - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo a sequência SEQ ID NO:25; 35
ΕΡ 1 506 225 /PT - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 9 e no máximo a sequência SEQ ID NO:26; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 10 e no máximo a sequência SEQ ID NO:29; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 11 e no máximo a sequência SEQ ID NO:30; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 12 e no máximo a sequência SEQ ID NO:31; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 13 e no máximo a sequência SEQ ID NO:33; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 14 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:35 e SEQ ID NO:39; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 15 e no máximo a sequência SEQ ID NO:38; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 16 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:40 e SEQ ID NO:42; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 17 e no máximo a sequência SEQ ID NO:43 e - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 18 e no máximo a sequência SEQ ID NO:44; preferidos os péptidos de sequência SEQ ID NO: 3 a 18 e sendo particularmente preferido o péptido de sequência SEQ ID NO: 3 . • o péptido B possui pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:45 e no máximo a sequência SEQ ID NO:46; em particular, o péptido B é seleccionado entre os péptidos: - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 47 e no máximo a sequência SEQ ID NO:81;
36 ΕΡ 1 506 225 /PT - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:48 e máximo a sequência SEQ ID NO:82; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:49 e máximo a sequência SEQ ID NO:83; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:50 e máximo uma sequência seleccionada entre as sequências ID NO: 8 4, SEQ ID NO:90, SEQ ID NO:105, SEQ ID NO:10 SEQ ID NO:116; no no no SEQ 7 e - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:85 e SEQ ID NO:124; - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:86 e SEQ ID NO:120; - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo a sequência SEQ ID NO:87; - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:88 e SEQ ID NO:117; - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo a sequência SEQ ID NO:89; - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:91 e SEQ ID NO:92; - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo a sequência SEQ ID NO:93; - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:94 e SEQ ID NO:110; - possuindo pelo menos a sequência SEQ máximo a sequência SEQ ID NO:95; ID NO:51 e sequências ID NO:52 e sequências ID NO:53 e ID NO:54 e sequências ID NO:55 e ID NO:56 e sequências ID NO:5 7 e ID NO:58 e sequências
no SEQ
no SEQ no
no SEQ no
no SEQ
no no SEQ ID NO:59 e no 37
ΕΡ 1 506 225 /PT - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 60 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:96 e SEQ ID NO:115; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 61 e no máximo a sequência SEQ ID NO:9 7; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 62 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:98 e SEQ ID NO:109; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 63 e no máximo a sequência SEQ ID NO:99; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 64 e no máximo a sequência SEQ ID NO:100; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 65 e no máximo a sequência SEQ ID NO:101; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 66 e no máximo a sequência SEQ ID NO:102; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 67 e no máximo a sequência SEQ ID NO:103; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 68 e no máximo a sequência SEQ ID NO:104; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 69 e no máximo a sequência SEQ ID NO:106; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 70 e no máximo a sequência SEQ ID NO:108; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 71 e no máximo a sequência SEQ ID NO:111; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 72 e no máximo a sequência SEQ ID NO:112; 38
ΕΡ 1 506 225 /PT - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 73 e no máximo a sequência SEQ ID NO:113; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 74 e no máximo a sequência SEQ ID NO:114; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 75 e no máximo uma sequênc ia seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:118 e SEQ ID NO:119; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 76 e no máximo a sequência SEQ ID NO:121; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 77 e no máximo a sequência SEQ ID NO:122; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 78 e no máximo a sequência SEQ ID NO:123; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 79 e no máximo a sequência SEQ ID NO:125; e - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 80 e no máximo a sequência SEQ ID NO:126; ' preferidos os péptidos de sequência SEQ ID NO:47 a 80 e sendo particularmente preferido o péptido de sequência SEQ ID NO:47. • o péptido C possui pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:127 e no máximo a sequência SEQ ID NO:128; em particular, o péptido C é seleccionado entre os péptidos: - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 129 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:147, SEQ ID NO:153, SEQ ID NO:162 e SEQ ID NO:167; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 130 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:148 e SEQ ID NO:150; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 131 e no máximo a sequência SEQ ID NO:149; 39
ΕΡ 1 506 225 /PT - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 132 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:151, SEQ ID NO:155, SEQ ID NO:168 e SEQ ID NO:171; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 133 e no máximo a sequência SEQ ID NO:152; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 134 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:154 e SEQ ID NO:169; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 135 e no máximo a sequência SEQ ID NO:156; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 136 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:157 e SEQ ID NO:170; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 137 e no máximo a sequência SEQ ID NO:158; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 138 e no máximo a sequência SEQ ID NO:159; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 139 e no máximo a sequência SEQ ID NO:160; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 140 e no máximo a sequência SEQ ID NO:161; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 141 e no máximo a sequência SEQ ID NO:163; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 142 e no máximo a sequência SEQ ID NO:164; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 143 e no máximo a sequência SEQ ID NO:165; SEQ ID NO: 144 e no - possuindo pelo menos a sequência máximo a sequência SEQ ID NO:166; 40
ΕΡ 1 506 225 /PT - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 145 e no máximo a sequência SEQ ID NO:172 e - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 146 e no máximo a sequência SEQ ID NO:173; sendo preferidos os péptidos de sequência SEQ ID NO:129 a 146 e sendo particularmente preferido o péptido de sequência SEQ ID NO:129; • o péptido D possui pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:174 e no máximo a sequência SEQ ID NO:175; em particular, o péptido D é seleccionado entre os péptidos: - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 176 e no
máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO:192, SEQ ID NO:193, SEQ ID NO:194, SEQ ID NO: 2 01, SEQ ID NO:202, SEQ ID NO:203, SEQ ID NO:204, SEQ ID NO:205 e SEQ ID NO:210; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 177 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:189 e SEQ ID NO:190; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 178 e no máximo a sequência SEQ ID NO:191; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 179 e no máximo a sequência SEQ ID NO:195; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 180 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:196 e SEQ ID NO:206; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 181 e no máximo a sequência SEQ ID NO:197; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 182 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:198 e SEQ ID NO:209; 41
ΕΡ 1 506 225 /PT - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 183 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:199 e SEQ ID NO:200; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 184 e no máximo a sequência SEQ ID NO:207; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 185 e no máximo a sequência SEQ ID NO:208; - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 186 e no máximo a sequência SEQ ID NO:211; e - possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 187 e no máximo a sequência SEQ ID NO:212; sendo preferidos os péptidos de sequência SEQ ID NO:176 a 187 e sendo particularmente preferido o péptido de sequência SEQ ID NO:176. A expressão "o péptido A possui pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:l e no máximo a sequência SEQ ID NO: 2" significa que a extremidade N-terminal é delimitada pelo aminoácido situado numa das posições 1 a 8 da SEQ ID NO:2, e a extremidade C-terminal é delimitada pelo aminoácido situado numa das posições 38 a 46 da SEQ ID NO:2.
Desta forma, o péptido A possui pelo menos os 31 aminoácidos consecutivos da sequência SEQ ID NO:l e no máximo os 46 aminoácidos consecutivos da sequência SEQ ID NO:2. A sequência SEQ ID NO: 2 inclui os 31 aminoácidos da sequência SEQ ID NO:l.
Assim, o péptido A do invento tem sempre pelo menos os 31 aminoácidos da sequência SEQ ID NO:l e no máximo 15 aminoácidos suplementares distribuídos, de um e de outro lado, destes 31 aminoácidos no limite da sequência SEQ ID NO:2. Por exemplo, um péptido A do invento pode compreender 33 aminoácidos constituídos por 31 aminoácidos da SEQ ID NO:l e ou 2 aminoácidos N-terminais, ou 2 aminoácidos C-terminais, ou um aminoácido N-terminal e um aminoácido C-terminal. 42
ΕΡ 1 506 225 /PT A expressão "o péptido B possui pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:45 e no máximo a sequência SEQ ID NO:46" significa que a extremidade N-terminal é delimitada pelo aminoácido situado numa das posições 1 a 12 da SEQ ID NO:46, e a extremidade C-terminal é delimitada pelo aminoácido situado numa das posições 56 a 63 da SEQ ID NO:46.
Desta forma, o péptido B possui pelo menos os 45 aminoácidos consecutivos da sequência SEQ ID NO:45 e no máximo os 63 aminoácidos consecutivos da sequência SEQ ID NO:46. A sequência SEQ ID NO:46 inclui os 45 aminoácidos da sequência SEQ ID NO:45.
Assim, o péptido B do invento tem sempre pelo menos os 45 aminoácidos da sequência SEQ ID NO:45 e no máximo 18 aminoácidos suplementares distribuídos, de um e de outro lado, destes 45 aminoácidos no limite da sequência SEQ ID NO:46. A expressão "o péptido C possui pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 127 e no máximo a sequência SEQ ID NO:128" significa que a extremidade N-terminal é delimitada pelo aminoácido situado numa das posições 1 a 23 da SEQ ID NO:128, e a extremidade C-terminal é delimitada pelo aminoácido situado numa das posições 54 a 57 da SEQ ID NO:128.
Desta forma, o péptido C possui pelo menos os 32 aminoácidos consecutivos da sequência SEQ ID NO:127 e no máximo os 57 aminoácidos consecutivos da sequência SEQ ID NO:128. A sequência SEQ ID NO:128 inclui os 32 aminoácidos da sequência SEQ ID NO:127.
Assim, o péptido C do invento tem sempre pelo menos os 32 aminoácidos da sequência SEQ ID NO:127 e no máximo 25 aminoácidos suplementares distribuídos, de um e de outro lado, destes 32 aminoácidos no limite da sequência SEQ ID NO:128. 43
ΕΡ 1 506 225 /PT A expressão "o péptido D possui pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 174 e no máximo a sequência SEQ ID NO:175" significa que a extremidade N-terminal é delimitada pelo aminoácido situado numa das posições 1 a 4 da SEQ ID NO:175, e a extremidade C-terminal é delimitada pelo aminoácido situado numa das posições 32 a 44 da SEQ ID NO:175.
Desta forma, o péptido D possui pelo menos os 29 aminoácidos consecutivos da sequência SEQ ID NO:174 e no máximo os 44 aminoácidos consecutivos da sequência SEQ ID NO:175. A sequência SEQ ID NO:175 inclui os 29 aminoácidos da sequência SEQ ID NO:174.
Assim, o péptido D do invento tem sempre pelo menos os 29 aminoácidos da sequência SEQ ID NO:174 e no máximo 15 aminoácidos suplementares distribuídos, de um e de outro lado, destes 29 aminoácidos no limite da sequência SEQ ID NO:175.
Os péptidos B e C contêm novos epítopos que apresentam um forte poder imunogénico.
Um outro objecto do invento refere-se ao epítopo B', contido no péptido B e situado entre as posições 1038 e 1047 da poliproteína virai, o qual possui a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:213 seguinte:
GX18X19X20X2lX22X23TSL em que Xis é L ou V, X19 é L ou F, X2o é G ou S, X21 é C ou T, X22 é I ou V e X23 é I ou V.
De acordo com uma concretização do invento, o epítopo B' é seleccionado entre os seguintes epítopos: - o epítopo de sequência SEQ ID NO:214, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 213 em que Xis é L, Xi9 é L, X20 é G, X21 é C, X22 é I e X23 é I;
44 ΕΡ 1 506 225 /PT
- ο epítopo de sequência SEQ ID C, X22 é I e X23 é - o epítopo de sequência SEQ ID C, X22 é V e X23 é - o epítopo de sequência SEQ ID C, X22 é I e X23 é - o epítopo de sequência SEQ ID C, X22 é I e X23 é - o epítopo de sequência SEQ ID C, X22 é I e X23 é - o epítopo de sequência SEQ ID sequência SEQ NO:213 em que i; sequência SEQ NO:213 em que i; sequência SEQ NO:213 em que I; sequência SEQ NO:213 em que V; sequência SEQ NO:213 em que V; e sequência SEQ NO:213 em que I. ID NO: 215, que Xl8 Θ L, Xl9 Θ F, ID NO:216, que Xis é V, X19 é L, ID NO:217, que Xis é L, X19 é V, ID NO:218, que Xis é L, X19 é L, ID NO:219, que X18 é L, X19 é F, ID NO:220, que X18 é L, X19 é F, corresponde à X20 é G, X21 é corresponde à X20 é G, X21 é corresponde à X20 é G, X21 é corresponde à X20 é G, X21 é corresponde à X20 é G, X21 é corresponde à X20 é S, X21 é menos uma das T, X22 é I e X23 é De preferência, o epítopo B' possui pelo seguintes características: - possui a sequência SEQ ID NO:214 e - está limitado a HLA-A2. Um outro objecto do invento refere-se ao contido no péptido C e situado entre as posições da poliproteína virai, o qual possui a sequência aminoácidos SEQ ID NO:221 seguinte: epítopo C', 1789 e 1821 de
SPLX52X53X54X55TL em que X52 é T, S ou A, X53 é T ou I, X54 é Q, S ou G e X55 é N Q, H, S, Y ou T. 45
ΕΡ 1 506 225 /PT
De acordo com uma concretização do invento, o epitopo C' é seleccionado entre os seguintes epítopos: - o epitopo de sequência SEQ ID NO:222, que corresponde à sequência SEQ é N; ID NO:221 em que X52 é T, X53 é T, X54 é Q e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:223, que corresponde à sequência SEQ é Q; ID NO:221 em que X52 é T, X53 é T, X54 é S e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:224, que corresponde à sequência SEQ é Q; ID NO:221 em que X52 é T, X53 é T, X54 é G e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:225, que corresponde à sequência SEQ é H; ID NO:221 em que X52 é T, X53 é T, X54 é Q e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:226, que corresponde à sequência SEQ é S; ID NO:221 em que X52 é T, X53 é T, X54 é Q e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:227, que corresponde à sequência SEQ é Y; ID NO:221 em que X52 é T, X53 é T, X54 é Q e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:228, que corresponde à sequência SEQ é T; ID NO:221 em que X52 é T, X53 é T, X54 é Q e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:229, que corresponde à sequência SEQ é H; ID NO:221 em que X52 é T, X53 é I, X54 é Q e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:230, que corresponde à sequência SEQ é N; ID NO:221 em que X52 é S, X53 é T, X54 é Q e X55 - o epitopo de sequência SEQ ID NO:231, que corresponde à sequência SEQ ID NO:221 em que X52 é A, X53 é T, X54 é Q e X55 é Y; e 46 ΕΡ 1 506 225 /PT - ο epítopo de sequência SEQ ID NO:232, que corresponde à sequência SEQ ID NO: 221 em que X52 é T, X53 é T, X54 é Q e X55 é Q.
De preferência, o epítopo C' possui pelo menos uma das seguintes características: - possui a sequência SEQ ID NO:222 e - está limitado a HLA-B7.
As composições do invento, além dos péptidos A a D, podem igualmente conter os epítopos B' e C', o que constitui um outro objecto do invento. O presente invento refere-se igualmente às sequências nucleotídicas que codificam qualquer um dos péptidos A a D, tal como definidos pelas sequências SEQ ID NO:l a 212, e qualquer um dos epítopos B' e C', tal como definidos pelas sequências SEQ ID NO:213 a 232.
Os péptidos do invento podem ser obtidos por meio da técnica de engenharia genética, que compreende as etapas de: cultura de um microrganismo ou de células eucariotas transformado(s) com o auxílio de uma sequência nucleotídica de acordo com o invento e - recuperação do péptido produzido pelo referido microrganismo ou pelas referidas células eucariotas.
Esta técnica é conhecida pelos peritos. Para obter mais pormenores sobre ela, pode consultar-se a obra: Recombinant DNA Technology I, Editors Ales Prokop, Raskesh K Bajpai; Annals of the New-York Academy of Sciences, Volume 646, 1991.
Os péptidos do invento podem ser igualmente preparados por meio das sínteses peptídicas clássicas bem conhecidas pelos peritos. 47
ΕΡ 1 506 225 /PT
As sequências nucleotídicas de acordo com o invento podem ser preparadas por síntese química e através de engenharia genética, utilizando as técnicas bem conhecidas dos peritos e que estão descritas, por exemplo, em Sambrook J. et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989.
As sequências nucleotídicas do invento podem ser inseridas em vectores de expressão, de forma a obter as composições ou os péptidos do invento.
Assim, um outro objecto do invento consiste nos vectores de expressão que compreendem uma sequência nucleotídica do invento, assim como os meios necessários para a sua expressão.
Como vector de expressão, é possível referir, por exemplo, os plasmídeos, os vectores virais do tipo vírus da vacina, adenovírus, baculovírus, poxvírus, os vectores bacterianos do tipo salmonela, BCG. A expressão "meio necessário à expressão de um péptido" designa qualquer meio que permita obter o péptido, em particular um promotor, um terminador da transcrição, uma origem de replicação e, de preferência, uma marca de selecção.
Os vectores do invento também podem compreender as sequências necessárias para o direccionamento dos péptidos para compartimentos celulares particulares. Um exemplo de direccionamento pode ser o direccionamento para o retículo endoplasmático, que é obtida quando se utilizam sequências sinal do tipo da sequência leader oriunda da proteína E3 do adenovírus (Ciernik J.F. et al., The Journal of Immunology, 1999, 162, 3915-3925).
Os vectores de expressão do invento podem compreender quer uma única sequência nucleotídica codificando qualquer um dos péptidos do invento, quer pelo menos duas sequências nucleotídicas, em que cada sequência nucleotídica codifica um péptido de tipo diferente.
De acordo com uma concretização do invento, os vectores de expressão compreendem duas sequências nucleotídicas que 48 ΕΡ 1 506 225 /PT codificam os péptidos A e B; A e C; A e D; B e C; Be D; ou D e C.
De preferência, os vectores de expressão compreendem duas sequências nucleotidicas codificando os péptidos A e B; A e C; B e D ou C e D, sendo particularmente preferidos os vectores que compreendem duas sequências codificando os péptidos A e B; CeD; eBeD.
De acordo com uma outra concretização, os vectores de expressão compreendem três sequências nucleotidicas que codificam os péptidos A, B e C; A, B e D; A, Ce D; ou B, C e D.
De acordo ainda com outra concretização, os vectores de expressão compreendem quatro sequências nucleotidicas que codificam os péptidos A a D. De preferência, os vectores compreendem três sequências nucleotidicas codificando os péptidos A, B e C; A, CeD; e B, CeD. Neste caso, a ordem das sequências nucleotidicas é de pouca importância, como nas combinações precedentes, de forma que as combinações seguintes, fornecidas em relação aos péptidos, estão compreendidas no âmbito do invento: A/B/C/D, A/B/D/C, A/C/B/D, A/C/D/B, A/D/B/C, A/D/C/B, B/A/C/D, B/A/D/C, B/C/A/D, B/C/D/A, B/D/A/C, B/D/C/A, C/A/B/D, C/A/D/B, C/B/A/D, C/B/D/A, C/D/A/B, C/D/B/A, d/a/b/c, D/A/C/B, d/b/a/c, D/B/C/A, D/C/A/B e D/C/B/A.
Os vectores de expressão do invento podem igualmente compreender pelo menos uma sequência nucleotidica que codifica qualquer um dos epitopos B' e C' tal como definidos anteriormente, o que constitui uma outra concretização do invento.
Assim, os vectores do invento podem compreender, por exemplo: uma sequência nucleotidica codificando um dos epitopos seguintes: B' e C' - duas sequências nucleotidicas codificando os epitopos B' e C' ou 49
ΕΡ 1 506 225 /PT - várias sequências repetitivas codificando o epítopo B', o epitopo C' ou ambos.
Os vectores do invento podem também compreender entre duas a quatro sequências nucleotidicas seleccionadas entre as sequências que codificam os péptidos A, B, C, D; e os epitopos B' e C', entendendo-se que: a sequência nucleotídica que codifica o péptido B e a sequência nucleotídica que codifica o epítopo B' não estão presentes simultaneamente; e a sequência nucleotídica que codifica o péptido C e a sequência nucleotídica que codifica o epítopo C' não estão presentes simultaneamente.
Assim, por exemplo, os vectores do invento podem compreender as seguintes combinações, fornecidas em relação aos referidos péptidos e epitopos: A/B', A/C', A/D, B/C', B'/C, B'/D, C'/D, A/B'/C, A/B'/C', A/B/C', A/B'/D, A/C'/D, B'/C/D, B/C7D, B'/C'/D, A/B'/C/D, A/B/C'/Ό e A/B'/C'/O.
Evidentemente, como anteriormente, a ordem das sequências nucleotidicas nos vectores de expressão importa pouco.
Quando os vectores de expressão do invento compreendem várias sequências nucleotídicas, as referidas sequências podem estar ligadas directamente entre si ou podem estar ligadas por intermédio de espaçadores ou de agentes de ligação, os quais são tipicamente constituídos por pequenas moléculas neutras, tais como aminoácidos ou moléculas miméticas de aminoácidos que normalmente possuem uma carga neutra em condições fisiológicas.
Como espaçadores, é possível referir os resíduos Ala, Gly ou outros espaçadores neutros baseados em aminoácidos não polares ou em aminoácidos polares neutros.
Estes aminoácidos espaçadores possuem pelo menos um ou dois resíduos e, habitualmente, 3 a 6 resíduos. 50
ΕΡ 1 506 225 /PT Ο invento tem igualmente como objecto os microrganismos e as células eucariotas transformados com um vector de expressão do invento.
Quando se pretende obter uma composição do invento contendo pelo menos dois péptidos A a D do invento, os microrganismos ou células eucariotas são transformados com um vector de expressão contendo pelo menos duas sequências nucleotidicas ou então são co-transformados com pelo menos dois vectores de expressão contendo uma única sequência nucleotidica, em que cada vector codifica um péptido de tipo diferente.
De acordo com uma concretização do invento, os microrganismos e as células eucariotas são co-transformados com:
- dois vectores codificando, respectivamente, os péptidos A e B; AeC; AeD; BeC; BeD; ouCeD - três vectores codificando, respectivamente, os péptidos A, B e C; A, BeD; A, C e D; ou B, C e D ou ainda - quatro vectores codificando, respectivamente, os péptidos A, B, C e D.
Do mesmo modo, quando se pretende obter uma composição do invento contendo pelo menos dois epítopos B' e C', ou então pelo menos um epítopo B' ou C' e pelo menos um péptido A a D, os microrganismos ou as células eucariotas são transformados com um único vector que codifica a combinação de epítopos ou de epítopos/péptidos desejada ou com vários vectores codificando, cada um, cada constituinte da combinação desejada.
Como exemplos de microrganismos apropriados para os objectivos do invento, é possível referir as leveduras, como sejam aquelas das seguintes famílias: Saccharomyces,
Schizosaccharomyces, Kluyveromyces, Pichia, Hanseluna, Yarowia, Schwaniomyces, Zygosaccharomyces, sendo preferidas as espécies Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces carlsbergensis e Kluyveromyces lactis; e as bactérias, tais 51
ΕΡ 1 506 225 /PT como E. coli e aquelas das seguintes famílias: Lactobacillus, Lactococcus, Salmonella, Streptococcus, Bacillus e Streptomyces.
Como exemplos de células eucariotas, é possível referir as células provenientes de animais, tais como os mamíferos, os répteis, os insectos e equivalentes. As células eucariotas preferidas são as células provenientes do hamster chinês (células CHO), de macaco (células COS e Vero), do rim de hamster anão (células BHK), do rim de porco (células PK 15) e do rim de coelho (células RK13), as linhas celulares humanas de osteossarcoma (células 143 B) , as linhas celulares humanas HeLa e as linhas celulares humanas de hepatoma (do tipo células Hep G2) , assim como as linhas celulares de insecto (por exemplo, de Spodoptera frugiperda).
As células hospedeiras podem ser disponibilizadas em culturas em suspensão ou em frasco, em culturas de tecidos, em culturas de órgão e equivalentes. As células hospedeiras podem também ser de animais transgénicos. O invento refere-se igualmente a anticorpos dirigidos contra um dos péptidos do invento acima referidas, ou contra uma das composições peptídicas do invento tais como definidas anteriormente, ou ainda contra um dos epítopos do invento.
Os anticorpos de acordo com o invento são quer anticorpos policlonais quer anticorpos monoclonais.
Os anticorpos policlonais acima referidos podem ser obtidos por imunização de um animal com pelo menos um antigénio virai de interesse, seguida de recuperação dos anticorpos pesquisados sob a forma purificada, através de recolha do soro do referido animal e separação dos referidos anticorpos dos outros constituintes do soro, especialmente por cromatografia de afinidade numa coluna sobre a qual é fixado um antigénio reconhecido especificamente pelos anticorpos, particularmente um antigénio virai de interesse.
Os anticorpos monoclonais podem ser obtidos pela técnica dos hibridomas, cujo princípio geral é aqui recordado. 52
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Num primeiro momento, imuniza-se um animal, geralmente um ratinho (ou células em cultura no âmbito de imunizações in vitro) , com um antigénio virai de interesse, de forma que os linfócitos B são então capazes de produzir anticorpos contra o referido antigénio. Estes linfócitos produtores de anticorpos são seguidamente fundidos com células mielomatosas “imortais" (murinas no exemplo) para originar hibridomas. A partir da mistura heterogénea de células obtidas desta forma, efectua-se uma selecção das células capazes de produzir um anticorpo particular e de se multiplicar indefinidamente. Cada hibridoma é multiplicado sob a forma de clone, conduzindo cada um deles à produção de um anticorpo monoclonal cujas propriedades de reconhecimento em relação ao antigénio virai de interesse poderão ser testadas, por exemplo, em ELISA, por imunotransferência em uma ou duas dimensões, por imunofluorescência ou com a ajuda de um biossensor. Os anticorpos monoclonais seleccionados desta forma são, em seguida, purificados, particularmente de acordo com a técnica de cromatografia de afinidade descrita acima.
As composições do invento, contendo pelo menos dois péptidos A a D ou pelo menos um dos epítopos B' e C' como descritos anteriormente, são particularmente eficazes para a inibição, a prevenção e o tratamento do vírus ou da infecção dos doentes portadores do vírus pertencente, mais particularmente, aos genótipos la, lb e 4, pelo que a sua utilização para a preparação de um medicamento constitui um outro objecto do invento. O presente invento refere-se igualmente a uma composição farmacêutica, em particular uma vacina, que contém como substância activa pelo menos dois péptidos diferentes seleccionados entre os péptidos A a D tal como definidos anteriormente, ou então pelo menos duas sequências nucleotídicas como descritas anteriormente, que se encontram colocadas sob o controlo dos elementos necessários para uma expressão constitutiva e/ou indutível dos referidos péptidos, ou então pelo menos um dos anticorpos tal como definidos anteriormente, ou então ainda pelo menos um dos epítopos B' e C' tal como definidos anteriormente, ou então pelo menos uma das suas sequências nucleotídicas, em associação com um veículo farmaceuticamente apropriado. 53
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Por elementos necessários a uma expressão constitutiva dos péptidos, entende-se um promotor ubíquo ou específico das células eucariotas.
Como elementos necessários para uma expressão indutível dos péptidos, é possível referir os elementos de regulação do operão de E. coli para a resistência à tetraciclina (Gossen M. et al, Proc Natl Acad Sei USA, 89:5547-5551 (1992)).
Evidentemente, o perito determinará facilmente o veículo farmaceuticamente apropriado e a quantidade de péptidos a utilizar em função dos constituintes da composição farmacêutica. 0 invento refere-se igualmente a uma composição de diagnóstico para a detecção e/ou a quantificação do vírus da hepatite C, que compreende pelo menos dois péptidos diferentes seleccionados entre os péptidos A a D tal como definidos anteriormente, ou então pelo menos um epítopo B' ou C' tal como definido previamente, ou então pelo menos um anticorpo tal como definido anteriormente.
Ainda neste caso, o perito determinará facilmente a quantidade de péptidos a utilizar em função da técnica de diagnóstico utilizada. O invento refere-se também a um processo de detecção e/ou de quantificação do vírus da hepatite C, numa amostra biológica recolhida num indivíduo susceptível de estar infectado pelo referido vírus, como seja o plasma, o soro ou um tecido, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: - colocar a referida amostra biológica em contacto com pelo menos um dos anticorpos do invento, em condições que permitem a formação de um complexo entre o vírus e o anticorpo, - detectar e/ou quantificar a formação do referido complexo por qualquer meio apropriado. 54
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Os processos de detecção e/ou de quantificação do vírus são realizados com o auxílio de técnicas clássicas bem conhecidas pelos peritos, sendo possível referir, a título ilustrativo, os blots, as técnicas ditas de sanduíche, as técnicas de competição e as técnicas de detecção por PCR, em especial aquelas ditas "em tempo real". 0 invento refere-se também à utilização das composições do invento para o diagnóstico in vitro do vírus da hepatite C numa amostra biológica.
Finalmente, o invento refere-se à utilização das composições do invento para a preparação de uma composição vacinai. O presente invento será melhor compreendido com o auxílio dos exemplos que se seguem, os quais são fornecidos unicamente a título ilustrativo e não limitativo, bem como com a ajuda das Figuras 1 a 14 anexas nas quais: - a Figura IA representa a produção média de interferão gama para 3 doentes (Dt 1 a 3) infectados por estirpes HCV de genótipo 1 e apresentando um HLA.A2+. Esta produção é determinada através do número de spots observados por milhão de células sanguíneas colocadas em contacto com os péptidos FLAT (FLATCVNGV) e LLG (LLGCIITSL); - a Figura 1B representa a produção média de interleucina 10 para 3 doentes (Dt 1 a 3) infectados por estirpes HCV de genótipo 1 e apresentando um HLA.A2+. Esta produção é determinada através do número de spots observados por milhão de células sanguíneas colocadas em contacto com os péptidos FLAT e LLG; - a Figura 2 representa o alinhamento dos péptidos A do invento; a Figura 3 representa o alinhamento dos péptidos B do invento; - a Figura 4 representa o alinhamento dos péptidos C do invento; 55
ΕΡ 1 506 225 /PT a Figura 5 representa o alinhamento dos péptidos D do invento; - a Figura 6 é relativa ao péptido A e mostra um gráfico que fornece a percentagem de lise especifica dos esplenócitos de ratinhos transgénicos HLA-A2 de acordo com as condições do teste de CTL, após imunização dos ratinhos com o péptido A do invento; - as Figuras 7A e 7B são relativas ao péptido B e mostram, por um lado, um gráfico que fornece a percentagem de lise especifica dos esplenócitos de ratinhos transgénicos HLA-A2 de acordo com as condições do teste de CTL, após imunização dos ratinhos com o péptido B do invento (Figura 7A) e, por outro lado, um outro gráfico que fornece o número de células produtoras de interferão gama, reveladas pelo método ELISPOT, provenientes dos mesmos ratinhos transgénicos e colocadas em contacto com o epítopo ATL da arte anterior contido no péptido A (Figura 7B); - as Figuras 8A e 8B são relativas ao péptido C e mostram, por um lado, um gráfico que fornece a percentagem de lise especifica dos esplenócitos de ratinhos transgénicos HLA-A2 de acordo com as condições do teste de CTL, após imunização dos ratinhos com o péptido C do invento (Figura 8A) e, por outro lado, um outro gráfico que fornece o número de células produtoras de interferão gama, reveladas pelo método ELISPOT, provenientes dos mesmos ratinhos transgénicos e colocadas em contacto com o péptido C (Figura 8B); - as Figuras 9A e 9B são relativas ao péptido D e mostram, por um lado, um gráfico que fornece a percentagem de lise especifica dos esplenócitos de ratinhos transgénicos HLA-A2 de acordo com as condições do teste de CTL, após imunização dos ratinhos com o péptido D do invento (Figura 9A) e, por outro lado, um outro gráfico que fornece o número de células produtoras de interferão gama, reveladas pelo método ELISPOT, provenientes dos mesmos ratinhos transgénicos e colocadas em contacto com o epitopo ALY da arte anterior contido no péptido D (Figura 9B); 56
ΕΡ 1 506 225 /PT - a Figura 10 é um gráfico que fornece a percentagem de lise especifica dos esplenócitos de ratinhos transgénicos HLA-A2 de acordo com as condições do teste de CTL, após imunização dos ratinhos com o péptido D do invento ou após imunização com o epitopo ALY; - a Figura 11 é um gráfico que representa o número de células produtoras de interferão gama, reveladas pelo método ELISPOT, provenientes de um doente HCV seropositivo e colocadas em contacto com os péptidos A, B, C e D, bem como com as composições A/B, B/C/D e A/B/C/D; - a Figura 12 é um gráfico que representa o número de células produtoras de interferão gama, reveladas pelo método ELISPOT, provenientes de um outro doente HCV seropositivo e colocadas em contacto com os péptidos A, B, C e D, bem como com as composições A/B, A/C, C/D, A/B/C, A/C/D, B/C/D e A/B/C/D; - a Figura 13 é um gráfico que representa o número de células produtoras de interferão gama, reveladas pelo método ELISPOT, provenientes de um outro doente HCV seropositivo e colocadas em contacto com os péptidos A, B, C e D, bem como com a composição A/B/C/D; - a Figura 14 é um gráfico que representa o número de células produtoras de interferão gama, reveladas pelo método ELISPOT, provenientes de um outro doente HCV seropositivo e colocadas em contacto com os péptidos A, B, C e D, bem como com as composições A/B, B/D, B/C/D e A/B/C/D.
Exemplo 1: Ausência de correlação entre a classificação de fixação e o poder imunogénico de um péptido/epitopo la: Teste sobre as células humanas
Testou-se a capacidade das células sanguíneas de 3 doentes infectados pelo vírus da hepatite C de genótipo 1 e apresentando um HLA de tipo HLA-A2+ para produzir as citocinas interferão gama e interleucina 10, em resposta a dois péptidos previstos por software desenvolvidos por bioMérieux (Centro de Imunologia de Pierre Fabre) para se fixarem sobre a molécula HLA-A2. 57
ΕΡ 1 506 225 /PT A dosagem destas citocinas reflecte a capacidade dos péptidos para induzir respostas imunes com mediação celular, quer do tipo 1 (interferão gama) quer do tipo 2 (interleucina 10) .
Para realizar este teste, utilizaram-se os epítopos FLAT (FLATCVNGV) e LLG (LLGCIITSL) incluídos no péptido B do invento, os quais possuem classificações de fixação equivalentes (694 para FLAT e 619 para LLG).
Numa placa ELISPOT (Human IL10 Elispot Set, San Diego, Califórnia, EUA) sobre a qual haviam sido previamente fixados anticorpos biotinilados específicos do interferão gama (kit BD) ou da interleucina 10 (anticorpo monoclonal purificado de ratinho anti-IFN-γ humano, BD, n.° 554548), incubaram-se as células mononucleadas do sangue de 3 doentes infectados (200.000 células por poço), na presença dos péptidos FLAT e LLG.
Após 48h de incubação a 37°C, período durante o qual as células específicas dos péptidos vão produzir localmente as citocinas que se vão fixar sobre os anticorpos específicos, adicionaram-se anticorpos anti-interferão gama ou anti-interleucina 10, fosfatase alcalina acoplada a avidina e o substrato da fosfatase alcalina (NBT/BCIP).
Com o auxílio do leitor ELISPOT automatizado de Zeiss (KS Elispot), contaram-se os spots azul violeta que representam cada célula produtora de interferão gama ou de interleucina 10, e apenas se considerou um resultado positivo quando o número de spots por poço foi superior a 20.
Os resultados obtidos estão indicados na Figura 1, na qual Dt representa doente. Eles mostram que, apesar de uma classificação de fixação equivalente sobre a molécula HLA-A2, estes dois péptidos não induzem respostas equivalentes.
De facto, o péptido FLAT induz pouca ou mesmo nenhuma produção das duas citocinas nos três doentes, enquanto o péptido LLG induz uma produção significativa de interferão gama em 2 dos 3 doentes e de interleucina 10 nos três doentes. 58
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Os resultados obtidos mostram também que os péptidos do invento, assim como a sua associação não eram evidentes à luz dos ensinamentos do estado da arte. lb: Teste sobre células murinas
Ratinhos transgénicos para a molécula HLA.A2.1 e desprovidos das moléculas de classe I murinas (Pascolo S. et al. (1997), J. Exp Med. 185, 2043-2051) foram imunizados com os epitopos FLL e ILA, que se previu serem epítopos de classe I limitados pela molécula HLA.A2.1. O péptido FLL possui uma classificação média (515), enquanto o péptido ILA apresenta uma classificação muito elevada (893).
Para realizar este teste, imunizaram-se os ratinhos ao nível da base da cauda com uma mistura peptídica contendo um dos epítopos acima (60 μΜ) e o péptido T-helper (Lone, Y.C. et al. (1998) J. Immunother. 21: 283-294) (60 μΜ) emulsionado em adjuvante incompleto de Freund (Sigma, St. Louis, MO). Os ratinhos receberam duas injecções com duas semanas de intervalo e efectuou-se a análise das respostas imunitárias duas semanas após a última imunização, como indicado no Exemplo 1 (Elispot).
Os resultados estão indicados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 Epítopo Antigénio virai Classific. N2 spots/106 células1* FLLLADARV E2 515 333; 215; 622 ILAGYAGAGV NS4 893 5 ; 2; 0 1 : Células produtoras de interferão gama. : Número de spots de três ratinhos individuais testados.
Estes resultados mostram que a classificação atribuída a um péptido não reflecte a sua imunogenicidade.
Exemplo 2: Evidenciação da imunogenicidade dos péptidos/ composições peptídicas/epítopos do invento no ratinho
Imunizaram-se ratinhos transgénicos HLA-A2.1 com o péptido A de sequência SEQ ID N0:3, com o péptido B de sequência SEQ ID NO: 47, com o péptido C de sequência SEQ ID NO: 129, com o péptido D de sequência SEQ ID NO: 176, com o 59
ΕΡ 1 506 225 /PT epítopo B' de sequência SEQ ID NO:214 e com os epítopos ATL e ALY da arte anterior contidos, respectivamente, nos péptidos A e D (ATLGFGAYM, aminoácidos 1260-1268 da poliproteína virai, e ALYDVVSTL, aminoácidos 2594-2602 da poliproteína virai).
Para realizar este procedimento, procedeu-se a 2 injecções subcutâneas na base da cauda de cada ratinho, com 15 dias de intervalo, com uma mistura contendo 18 nmol de péptido do invento e 18 nmol do péptido helper do core de HBV em adjuvante incompleto de Freund (IFA, Brinster et al., Hepatology 2001) ou então contendo 60 nmol de epítopo do invento e 60 nmol do péptido helper em IFA. Os ratinhos de controlo receberam apenas o péptido helper em IFA.
Quinze dias após a 2a injecção, analisou-se a resposta celular isolando as células do baço (esplenócitos) dos ratinhos e efectuou-se um teste de CTL e um teste ELISPOT da forma que se segue.
No caso do teste de CTL, cultivaram-se estes esplenócitos numa placa de 24 poços, na presença de 5 μΜ do péptido ou do epítopo de interesse e de 10 U de interleucina 2 recombinante murina (Brinster et ai., Hepatology 2001) por ml, em meio mínimo essencial alfa (CCMEM) durante 5 dias. Ao 5o dia, realizou-se a etapa de restimulação, que consiste em adicionar, aos esplenócitos em cultura, esplenócitos de ratinhos naives na presença do péptido ou do epítopo de interesse, durante 2 dias. Ao 7o dia, efectuou-se o teste de CTL; este consiste em colocar os esplenócitos dos ratinhos imunizados após os 7 dias de cultura (células efectoras) na presença de células EL4 S3-Rob HDD carregadas com 10 μΜ do péptido ou do epítopo de interesse e marcadas com 51Cr (células alvo). Determinou-se a actividade citotóxica específica das células efectoras através de medição, após 4h de incubação com as células alvo, do 51Cr libertado no seguimento da lise das células alvo, utilizando um aparelho de contagem γ-Cobra II (Packard, Rungis, França). Determinou-se a libertação espontânea e máxima a partir de poços contendo ou o meio sozinho ou o tampão de lise (HC1 IN) . Calculou-se a percentagem específica de citotoxicidade através da fórmula: 60 ΕΡ 1 506 225 /PT (libertação no ensaio - libertação espontânea)/(libertação máxima - libertação espontânea) x 100. Determinou-se a lise especifica do péptido ou do epítopo através da diferença entre a percentagem de lise especifica obtida na presença ou na ausência do péptido ou do epitopo.
Efectuou-se o teste ELISPOT através de cultura dos esplenócitos durante 48 h, em placas de 96 poços Multiscreen (Millipore) previamente "revestidas" com o anticorpo anti-interferão γ (IFNy) (10 μg/ml final). Cultivaram-se os esplenócitos em presença de 10 μΜ do péptido ou do epítopo de interesse e de 10 U de interleucina 2 recombinante murina por ml, em meio CCMEM. Para o controlo positivo, cultivaram-se os esplenócitos na presença de concanavalina A (5 μρ/ιηΐ) . Para o controlo negativo, cultivaram-se os esplenócitos na presença de um péptido não específico pertencente à proteína da cápside do VHC, de sequência DLMGYIPLV (igualmente apelidado de péptido irrelevante), ou em meio isolado sem péptido nem epítopo de interesse. Lavaram-se os poços com três recuperações, respectivamente, com PBS-Tween a 0,05%, depois com PBS, operação seguida de uma incubação de 2h com anticorpos anti-IFNy de ratinho biotinilados. Após lavagem, incubaram-se os poços durante lh com um conjugado de estreptavidina-peroxidase de rábano silvestre e revelou-se a actividade enzimática por degradação do substrato AEC (aminoetilcarbazol) . Os spots obtidos foram contados graças a um leitor ELISpot de Zeiss (microscópio Zeiss acoplado ao software KS-ELISpot).
Os resultados dos testes de CTL estão apresentados nas Figuras 6, 7A a 9A e 10, nas quais RI é ratinho 1, R2 é ratinho 2, R3 é ratinho 3, R4 é ratinho 4 e R neg é o ratinho de controlo e onde: - a Figura 6 fornece a percentagem de lise específica em função da razão de células efectoras/alvo, após injecção do péptido A e tomando como alvo o epítopo ATL, - a Figura 7A fornece a percentagem de lise específica em função da razão de células efectoras/alvo, após injecção do péptido B e tomando como alvo o epítopo B', 61
ΕΡ 1 506 225 /PT - a Figura 8A fornece a percentagem de lise específica em função da razão de células efectoras/alvo, após injecção do péptido C e tomando como alvo o péptido C, - a Figura 9A fornece a percentagem de lise específica em função da razão de células efectoras/alvo, após injecção do péptido D e tomando como alvo o epítopo ALY e - a Figura 10 fornece a percentagem de lise específica em função da razão de células efectoras/alvo, após injecção do péptido D e tomando como alvo o epítopo ALY (ratinhos RI e R3), ou então do epítopo ALY e tomando como alvo o epítopo ALY (ratinhos R3 e R4).
Os resultados, tal como apresentados nas Figuras 6 a 9, mostram que a injecção de cada péptido induz uma resposta citotóxica contra os epítopos correspondentes, de forma que: (i) tanto os referidos péptidos como os referidos epítopos têm um poder imunogénico e (ii) os péptidos do invento são capazes de induzir respostas imunitárias específicas de epítopos presentes na infecção natural. É de referir que a Figura 10 mostra que o péptido D e o epítopo apresentam eficácias de lise idênticas. Sobressai então desta experiência, tendo em vista as quantidades de péptido e de epítopos utilizadas (injecção de 18 nmol do péptido D (ratinhos RI e R2) e injecção de 60 nmol do epítopo ALY (ratinhos R3 e R4), e tomando como alvo o epítopo ALY, que os péptidos do invento têm como vantagem o facto de serem imunogénicos em doses mais fracas que os epítopos neles contidos.
Repetiu-se igualmente o teste de CTL injectando a composição ABCD ou o péptido B e tomando como alvo o epítopo B', e injectando a composição ABCD ou o péptido C e tomando como alvo o péptido C. Os resultados estão indicados na Tabela 3 abaixo. 62
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Tabela 3
Razão células efectoras/alvo 100:1 33:1 Rl 55 52 Injecção ABCD R2 32 55 Alvo B' R3 53 65 Injecção B Rl 46 63 R2 22 27 Injecção ABCD Rl 52 69 Alvo C R2 1 67 Injecção C Rl 2 9 R2 0 0
Os resultados na tabela acima evidenciam o facto da injecção da combinação dos 4 péptidos A, B, C e D induzir uma resposta citotóxica mais eficaz que a injecção dos péptidos isolados.
Os resultados dos testes ELISPOT estão indicados nas Figuras 7B a 9B, nas quais Rl, R2, R3 e R neg têm as mesmas definições que anteriormente e onde: - a Figura 7B fornece o número de spots por 106 células para os ratinhos que receberam o péptido B em relaçao ao alvo epitopo B', assim como o número de spots para o péptido irrelevante, - a Figura 8B fornece o número de spots por 106 células para os ratinhos que receberam o péptido c em relação ao alvo péptido C, assim como o número de spots para o péptido irrelevante, - a Figura 9B fornece o número de spots por 106 células para os ratinhos que receberam o péptido D em relação ao alvo epitopo ALY , assim como o número de spots para o péptido irrelevante. Os resultados indicados nas Figuras 7B a 9B confirmam o bom poder imunogénico dos péptidos e dos epítopos do invento. 63
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Exemplo 3: Evidenciação da imunogenicidade dos péptidos/ composições peptidicas do invento no homem
Purificou-se, em gradiente de Ficoll, as células mononucleadas do sangue periférico de quatro doentes infectados cronicamente pelo virus da hepatite C. Duzentas mil células foram pré-incubadas a 37°C e 5% CO2, durante toda a noite, em tubos de polipropileno na presença dos péptidos A a D possuindo as sequências de aminoácidos tal como definidas no Exemplo 2 acima, bem como das suas composições, em meio de cultura composto por RPMI1640 (Invitrogen Life Technology, Cergy Pontoise, França) suplementado com L-glutamina 2 mM (Invitrogen Life Technology), penicilina 50 Ul/ml (Invitrogen Life Technology), estreptomicina 50 μρ/ιηΐ (Invitrogen Life Technology) e soro fetal de vitelo a 10% (Hyclone, Logan, Utah, EUA) de acordo com a Tabela 4 seguinte.
Tabela 4
Doente Genótipo Estado clinico Péptidos/composições peptidicas 1 lb Não tratado A, B, C, D, AB, BCD, ABCD 2 1 Não responsivo à ribavirina M12 A, B, C, D, AB, AC, CD, ABC, ACD, BCD, ABCD 3 4f Não tratado A, B, C, D, ABCD 4 1 Não responsivo ao IFN-γ + ribavirina M6 A, B, C, D, AB, BD, BCD, ABCD
Os péptidos, isolados ou em associação, encontravam-se presentes de acordo com as seguintes concentrações: A a 10 μΜ, B a 5 μΜ, C a 1 μΜ e D a μΜ.
Em seguida, transferiram-se as células para uma placa ELISPOT em PVDF [poli(fluoreto de vinilideno)] previamente revestida com anticorpos anti-IFNy de acordo com as recomendações do fabricante (Diaclone, Besançon, França) e procedeu-se à sua incubação durante mais 24 horas a 37°C e 5% de CO2. Tal como anteriormente, procuram-se as células produtoras de citocinas que vão formar spots azuis, os quais são revelados por degradação do substrato BCIP/NBT (sal de p-toluidina de 5-bromo-4-cloro-3-indolilfosfato/cloreto de
ΕΡ 1 506 225 /PT 6 4 azul de nitrotetrazólio), após incubação sequencial com um anticorpo anti-IFNy biotinilado e com PAL acoplada a estreptavidina, e contados com a ajuda do leitor ELISPOT de Zeiss.
Como controlo positivo, substituiram-se os péptidos/ composições peptídicas pela toxina tetânica (TT) a 1 μρ/ιηΐ.
Repetiu-se este procedimento a partir de células de doentes HCV seronegativos.
Os resultados estão indicados nas Figuras 11 a 14, que fornecem o número de spots por milhão de células em função dos péptidos e das suas combinações (média de triplicados) obtidos para os doentes 1 a 4, respectivamente, e nas quais a linha pontilhada representa o limite de significância do teste (50 spots), Dt é doente e HCV neg é um doente HCV seronegativo.
Os resultados evidenciam que as composições peptídicas do invento apresentam um forte poder imunogénico.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
<110> BIOMERIEUX INSERM
<120> Composição peptídica e sua utilização na vacinação e no diagnóstico do VHC
<130> EpitoVHC <150> FR02/06111 <151> 2002-05-17 <160> 232 <170> Patentln versão 3.1
<210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) .. (1)
<223> Y ou H EP 1 5 0 6 225 /PT <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (3 ) · · (3) . <2 23 > A, G ou T <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (9 ) · · (9) <2 23 > R ou L <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > d 6) . • (16) <2 23 > A ou T <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (2 0) . • (20) <2 23 > G ou S <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (2 3) . • (23) <2 23 > A, T ou V <2 20 > <2 21 > MI sc_ _FEATURE <2 22 > (2 9) . • (29) <2 23 > H ou Y <2 20 > <2 21 > MI SC_ .FEATURE <2 22 > (3 D · • (31) <2 23 > Ir T, M ou V <4 00 > 1
Xaa Ala Xaa Gin. Gly Tyr Lya Vai Xaa Vai Leu Asn Pro Ser Vai Xaa 15 10 is
Ala Thr Leu Xaa 20
Phe Gly Xaa Tyr Met 25
Ser Lya Ala Xaa Gly Xaa 30
<210 > 2 <211 > 46 <212> PRT <213> sequência artificial <2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> T ou N
ΕΡ 1 5 06 225 1 /PT <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (3 ) · • (3) <2 23 > Κ ou R <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (6 ) · · (6) <2 23 > Α ou V <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (7 ) · · (7) <2 23 > Α ou E <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (8 ) · • (8) <2 23 > Υ ou H <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (1 0) ·· (10) <2 23 > Υ ou H <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (1 0) . • (10) <2 23 > Α, G ou T <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (1 6) ·· (16) <2 23 > R ou L <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (2 3) . • (23) <2 23 > Α ou T <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (2 7) . • (27) <2 23 > G ou S <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (3 0) . • (30) <2 23 > Α, T ou V <2 20 > <2 21 > ΜΙ sc_ _FEATURE <2 22 > (3 6) . • (36) <2 23 > Η ou Y 67
ΕΡ 1 506 225 /PT <220> <221> MISC_ FEATURE <222> (38) . - (38) <223> I, T, M ou V <220> <221> MI SC_ _FEATURE <222> (39) . . (39) <223> E ou D <220> <221> MI SC_ _FEATURE <222> (41) . • (41) <223> N ou S <220> <221> MISC_ _FEATURE <222> (42) (42) <223> I, L ou V <220> <221> MISC_ FEATURE <222> (43) . - (43) <223> R ou S <220> <221> MI SC_ .FEATURE <222> (44) . . (44) <223> T ou S <400> 2
Ser Xaa~Xaa Vai Pro xaa Xaa Xaa Ala Xaa Gin Gly Tyr Lye vai xaa 1 5 10 15
Vai Leu Asn Pro ser vai Xaa Ala Thr Leu xaa Phe Gly Xaa Tyr Met 20 25 30
Ser Lye Ala Xaa Gly Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Vai 35 40 45
<210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 3
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lye Vai Arg Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala 15 10 15
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lye Ala Hle Gly lie 20 25 30 68
ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 4 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 4
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu vai Leu Aan pro Ser Vai Ala 1 5 10 15
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala Hle Gly Ile 20 25 30
<210> 5 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 5
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu Vai Leu Aan Pro Ser Vai Ala 1 S 10 is
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala Hle Gly Vai 20 25 30
<210> 6 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 6
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lye vai Leu Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala 1 5 10 is
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala His Gly Thr 20 25 30
<210> 7 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 7
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lye Vai Leu Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala 1 5 10 15
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lye Ala Tyr Gly Thr 20 25 30
<210> 8 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial 69 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 8
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys vai Leu Vai Leu Aen Pro Ser vai Ala 15 10 15
Ala Thr Leu ser Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lya Ala Hle Gly Thr 20 25 30 <210> 9 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 9
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lya Vai Leu Vai Leu Aan Pro Ser vai Ala 15 10 is
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met fler Lys Ala Tyr Gly He 20 25 30
<210 > 10 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 10
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu Vai Leu Aen Pro Ser Vai Thr 15 10 15
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lye Ala His Gly Vai 20 25 30
<210> 11 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 11
Tyr Ala Gly Gin Gly Tyr Lys Vai Leu Vai Leu Aen Pro Ser Vai Ala 15 10 15
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala Hle Gly Ile 20 25 30
<210> 12 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial 70 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 12
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys vai l>eu vai Leu Aen Pro Ser Vai Ala 15 10 15
Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lye Ala Bis Gly Xle 20 25 30
<210> 13 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 13
Tyr Ala Thr Gin Gly Tyr Lys Vai Leu Vai Leu Aen Pro Ser Vai Ala 15 10 is
Ala Tbr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lye Ala Eis Gly Thr 20 25 30
<210> 14 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 14
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu Vai Leu Aen Pro Ser Vai Ala 15 10 15
Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala Hle Gly Vai 20 25 30
<210> 15 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 15
Tyr Ala Thr Gin Gly Tyr Lye Vai Leu vai Leu Aen Pro Ser Vai Ala 15 10 15
Ala Thr Leu Ser phe Gly Ala Tyr Met Ser Lys Ala Tyr Gly Met 20 25 30
<210> 16 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial 71 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 16
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala 1 5 10 is
Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met Ser Lya Ala Tyr oly Vai 20 25 30
<210> 17 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 17
Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lya Vai Leu Vai Leu Aan Pro Ser Vai Ala 1 S 10 15
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Thr Tyr Met Ser Lye Ala Tyr Gly Thr 20 25 30
<210> 18 <211> 31 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 18
Kis Ala Ala Gin Gly Tyr Lye Vai Leu Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala 1 .5 10 15
Ala Thr Leu Gly Phe Gly Vai Tyr Met Ser Lye Ala Tyr Gly Ilo' 20 25 30
<210> 19 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 19
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly tyr Lya Vai Arg 15 10 is
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Oly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala Hie Gly Ile Glu Pro Asn Xle Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 20 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial 72 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 20
Ser Thr Lye Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Aan Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser t>ya Ala Hla Gly Xle Aep Pro Asn Zle Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 21 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 21
Ser Thr Lye Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lya Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala His Gly Vai Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Vai 35 40 <210 > 22 <211 > 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 22
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 23 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial 73 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 23
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala Tyr Gly Thr Asp Pro Asn Xle Arq Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 24 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 24
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 1 S 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala Hie Gly Ile Glu Pro Asn Xle Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 25 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 25
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys. Vai Leu 15 10 IS
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala Hls Gly Thr Asp Pro Asn Xle Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 26 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 26
Ser Thr Lys vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 1 5 10 15
Val Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30 74
ΕΡ 1 506 225 /PT 35 40 <210> 27 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 27
Ser Lys Ala Tyr Gly Ile Asp Pro Asn Vai Arg Thr Gly Vai 45
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lye Ala Hle Gly Thr Glu Pro Asn Ile Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 28 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 28
Ser Asn Lye Vai Pro Vai Glu Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lye Vai Leu 15 10 J.5
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala His Gly Vai Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Vai 35 40 <210> 29 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 29 45
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Thr Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala His Gly Vai Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly vai 35 40 45
<210> 30 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial 75
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 30
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Gly Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 ao 35 40 <210> 31 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 31
Ser Lya Ala His Gly Ile Asp Pro Asn lie Ar? Thr Gly vai
Ser Thr Lya vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys vai Leu 15 10 15
Val Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lya Ala His Gly He Asp Pro Asn Xle Arg Thr Gly val 35 40 <210> 32 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 32
Ser Thr Arg Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Val Leu 1 S 10 15
Val Leu Asn Pro Ser val Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala His Gly Xle Asp Pro Asn Leu Arg Thr Gly Val 35 40 <210> 33 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial 76
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 33
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Tbr Gin Gly Tyx Lye vai Leu 15 10 is
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Ίγχ Met 20 25 ao 3S 40 <210> 34 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 34 45
Ser Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyx Lys Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala His Gly Xle Asp Pro Asn Vai Arg Thr Gly Vai 35 40 <210> 35 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 35 45
Ser Thr Lye Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lye Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala His Gly Vai Asp Pro' Ser Xle Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 36 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial 77
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 36
Ser Thr Lye Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lye Ala Hls Gly Vai Aep Pro Aen Ile Ser Thr Gly Vai 35 40 <210> 37 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 37 45
Ser Thr Lye Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lye Vai Leu 15 10 15
Vai Leu Asn -Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lye Ala Tyr Gly Thr Aep Pro Aen Vai Arg Thr Gly Vai 35 40 <210> 38 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 38 45
Ser Thr Lye Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Thr Gin Gly Tyr Lys Vai Leu 1 5 10 15
Vai Leu Aen Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lye Ala Tyr Gly Met Aep Pro Aen Leu Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 39 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial 78
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 39
Sez Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lya Vai Leu 1 S 10 15
Vai Leu Aen Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu ser Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30 35 40 <210> 40 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 40
Sez Lys Ala Bis Gly Vai Αβρ Pro Asn lie Arg Thr Gly Vai
Sez Thr Lys Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lya Vai Leu 1.5 10 is
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lys Ala Tyr Gly Vai Asp Pro Asn Xle Arg Thr Gly Vai 35 40 <210> 41 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 41
Ser Thr Arg Vai Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lye Vai Leu 15 10 15
Val Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Ala Tyr Met 20 25 30
Ser Lye Ala His Gly Thr Asp Pro Asn IIe Arg Thr Gly Val 35 40 45 <210> 42 <211 > 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 42
Ser Thr Arg Val Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyr Lys Val Leu 15 10 15
Val Leu Asn Pro 20
Ser Lys Ala Tyr ' 35
Ser Val Ala Ala Thr Leu Ser Phe Gly Ala Tyr Met 25 30
Gly Val Asp Pro Asn Ile Arg Thr Gly Val 40 45 79
ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 43 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 43
Ser Ttar Arg Vai iro Ala Ala Tyr Ala Ala Gin Gly Tyx Lys Vai Leu 15 10 is
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Thr Tyr Mefc ' 20 25 30 ·
Ser Lye Ala Tyr Gly Thr Aep Pro Asn Ile Arg Thr Gly Vai 35 40 45
<210> 44 <211> 46 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 44
Ser Thr Lye Vai Pro Ala Ala His Ala Ala Gin Gly Tyr Lye Vai Leu 1 5 10 15
Vai Leu Asn Pro Ser Vai Ala Ala Thr Leu Gly Phe Gly Vai Tyr MÍet 20 25 30
Ser Lys Ala Tyr Gly Ile Aep Pro Asn Ile Arg Ser Gly Vai 35 40 45
<210> 45 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) ..(2)
<223> L ou V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3)
<223> L ou F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4)
<223> G ou S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5)
<223> C ou T 80 ΕΡ 1 506 225 /PT <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6).. (6) <223> I ou V <220>
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> I ou V <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Κ, R ou Τ <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (17) .. (17) <223> Q ou Β <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (18) .. (18) <223> V ou Ν <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> D, Β ou C <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> V ou Α <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (24).. (24) <223> V, I, Ε ou Μ <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> L ou V <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Τ, Κ ou Α <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (30) .. (30) <223> Q ou Η EP 1 5 06 225 1 /PT <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (3 D . • (31) <2 23 > S ou T <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (3 4) . . (34) <2 23 > A ou G <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (3 5) . . (35) <2 23 > T ou S <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (3 6) . . (36) <2 23 > C ou A <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (3 7) . . (37) <2 23 > v, I ou T <2 20 > <2 21 > MI sc_ _FEATURE <2 22 > (4 0). . (40) <2 23 > V ou A <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (4 D · . (41) <2 23 > C ou M <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (45) . • (45) <2 23 > Y ou F <4 00 > 45
<210> 46 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial
Gly Xaa Xaa Xaa 1
Xaa Xaa Xaa Thr Ser 5
Leu Thr Gly Arg Asp Xaa Asn10 xs
Xaa Xaa Xaa Gly 20
Glu Xaa Gin Xaa Xaa 25
Ser Thr Ala Xaa Xaa Xaa Phe 30
Xaa Aen Gly Xaa Xaa 40
Leu Xaa Xaa Xaa 35
Trp Thr Vai Xaa 45 82 ΕΡ 1 506 225 /PT <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (2) .. (2) <223> Ρ, 8 ou Η <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> A ou Τ <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> S, Α, Τ ou C <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (8) .. (8) <223> Q ou R <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> L ou V <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> L ou F <220>
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> G ou S <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (16) .. (16) <223> C ou Τ <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> I ou V <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> I ou V <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> Κ, R ou Τ
ΕΡ 1 5 06 225 1 /PT <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (2 8) . • (28) <2 23 > Q ou E <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (2 9) . • (29) <2 23 > V ou N <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (3 0) . • (30) <2 23 > D, E ou C <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (3 3) . • (33) <2 23 > V ou A <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (3 5) . • (35) <2 23 > V, I, B ou M <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (3 6) .. (36) <2 23 > L ou V <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (4 0) . • (40) <2 23 > τ, K ou A <2 20 > <2 21 > ΜΙ sc_ _FEATURE <2 22 > (4 1) . • (41) <2 23 > Q ou H <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (42) . • (42) <2 23 > S ou T <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (45) . • (45) <2 23 > Α ou G <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ _FEATURE <2 22 > (46) . • (46) <2 23 > Τ ou S 84 ΕΡ 1 506 225 /PT <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (47) .. (47) <223> C ou Α <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (48) .. (48) <223> V, I ou Τ <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (51) . . (51) <223> V ou Α <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (52)..(52) <223> C ou Μ <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (56) .. (56)
<223> Υ ou F <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (61).. (61) <223> S, Τ ou Α <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (62) .. (62)
<223> Κ ou R <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (63)..(63)
<223> Τ ou I <400> 46
Ala Xaa Ile Thr Xaa Tyr Xaa Xaa 61a Thr Arg Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15
Xaa Xaa Tfar Ser Leu Thr Gly Arg Asp Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Gly Glu 20 25 30
Xaa Gin Xaa Xaa Ser Thr Ala Xaa Xaa Xaa Phe Leu xaa Xaa Xaa 35 40 45
Asn Gly Xaa Xaa Trp Thr vai Xaa Hie Gly Ala Gly Xaa xaa Xaa 50 55 60 85
ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 47 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 47
Gly Leu Leu Gly Cye lie Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 15 10 15
Gin Vai Asp Gly Glu Vai Gin Vai Leu Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 48 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 48
Gly Leu Leu Gly Cys Xle Xle Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 1 5 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Xle Vai Ser Thr Ala Ala Gin Thr Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 49 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 49
Gly Leu Leu Gly Cys Xle Xle Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Lys Asn 1 5 .10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Xle Vai Ser Thr Ala Thr Gin Thr Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 50 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 86 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 50
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp I*ye Asn ! 5-10 15
Gla Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> -51 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 51
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Arg Asn 1 S 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala. Thr Cys Vai Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 <210 > 52 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 52
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Oly Arg Asp Lys Asn l 5 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Tbr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Vai Cys Trp Thr vai Tyr 35 40 45
<210> 53 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 87 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 53
Gly Leu Phe Gly Cys Ile He Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Lye Asa 15 XO 15
Gin Vai Glu Gly Glu vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gla Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Aan Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45 <210> 54 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 54
Gly Vai Leu Gly Cys Vai lie Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Lys Asn 1 5 io 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vál Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 55 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 55
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile' Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Lye Asn 1 5 10 15
Gin Val Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Val Asn Gly Ala Cys Trp Thr Val Phe 35 40 45
<210> 56 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 56
Gly Leu Leu Gly Cys lie Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 1 S 10 15
Oln Vai Glu Gly Glu Vai Gin vai vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cye Ile Asn Gly Vai Cye Trp Thr Vai Phe 35 40 <210> 57 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 57
Gly Vai Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 15 10 15
Gin Vai Glu
Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 <210> 58 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 58
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 15 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai- Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Phe 35 40 45
<210> 59 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 89 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 59
Gly Leu Leu Gly Cya Ile vai Thr ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 1 5 10 15
Gin. val Glu Gly Glu vai Gin Vai Vai Ser Tbr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys val Asn Gly Ala Cys Trp Thr Val Phe 35 40 45
<210> 60 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 60
Gly Val Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 1 5 10 15
Gin Val Glu Gly Glu Val Gin Val Val Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Val Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Phe 35 - 40 45
<210> 61 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 61
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 15 10 15
Gin Val Asp Gly Glu Val Gin Val Leu Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys He Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Tyr • 35 40 45
<210> 62 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 90 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 62
Gly teu teu Gly Cys Ile lie Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Lye Asn 15 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cya Vai Asn Gly Ala Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 63 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 63
Gly vai Leu. Gly Cys Xle Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 15 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Hls Ser Phe 20 25 .30
Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 64 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 64
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Iiye Asn 15 .10 IS
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai vai Ser Thr Ala Thr Gin ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys. Ile Asn Gly Ala Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 65 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 91
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 65
Gly Leu Leu Gly Cya lie Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aap Lys Asn 1.5 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Ser Cys Vai Asn Gly Vai Cya Trp Thr Vai Tyr 45 35 40 <210> 66 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 66
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 1 5 10 15
Gin. Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cya Thr Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 45 35 40 <210> 67 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 67
Gly Vai Leu Gly Cys Ile ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 15 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe ' 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 68 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 92 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 68
Gly Leu Leu 6Iy Cys Ile Xle Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lye Asn 1 5 10 is
Gin vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Lye Gin Ser Phe 20 25 10
Leu Ala Thr cys Vai Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 <210> 69 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 69
Gly Leu Leu Gly Cye Ile Ile Thr Ser Leu Thr ely Arg Asp Lye Asn 15 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Lye Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Aen Gly Ala Cys Trp Thr vai Tyr 35 40 <210> 70 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 70
Gly Leu Leu Gly Cys Xle Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 1 5 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Thr Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Phe 35 40 45
<210> 71 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 93
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 71
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Xle Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn. 15 10 IS
Gin Vai Glu Gly· Glu Vai Gin Glu Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Aen Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 <210> 72 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 72
Gly Leu Phe Gly Cys lie Vai Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Aen 1 5 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Ala Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Vai Asn Gly vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 <210 > 73 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 73
Gly Leu Phe Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn 1 S 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cys Ile Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 74 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 94 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 74
Gly Leu Phe Gly Cye Ile Vai Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Aen 15 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Ala Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin s/er Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cye Vai Asn Gly Ala Cye Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 75 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 75
Gly Leu Leu Gly Cye ile Vai Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Aen 1 S 10 15
Gin Val Glu Gly Glu Vai Gin vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cye Val Aen Gly Val Cye Trp Thr Val Phe 35 40 45
<210> 76 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 76
Gly Leu Phe Gly Cye Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Arg Asn 15 10 15
Gin Val Glu Gly Glu Val Gin Val Val Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cye Ile Asn Gly Val Cye Trp Thr Val Tyr 35 40 45
<210> 77 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 95 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 77
Qly Leu Pbe Gly Cye Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lye Asn 1 S 10 15 • nin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cye Ile Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 78 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 78
Gly Leu Leu Gly Cye Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Arg Asn 15 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cye Ile Aen Gly Vai Cye Trp Thr Vai Phe 35 40 45
<210> 79 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 79
Gly Leu Leu Gly Cye Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Arg Asn 1 S 10 15
Gin Vai Glu Gly Glu Vai Gin Met Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Ala Thr Cye Vai Aen Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr 35 40 45
<210> 80 <211> 45 <212> PRT <213> sequência artificial 96
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 80
Gly Leu Phe Ser Thr lie Ile Thr ser Leu Thr Gly Arg Asp Thr Asn 15 10 15
Glu Asn Cys Gly Glu Vai Gin Vai Leu Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe 20 25 30
Leu Gly Thr Ala Vai Asn Gly Vai Met Trp Thr vai Tyr 35 40 <210> 81 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 81
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 S 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Asp Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai .Leu Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hie Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60 <210> 82 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 82
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cye 1 5 10 · 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Ile Vai Ser Thr Ala Ala Gin Thr Phe Leu Ala Thr Cys Ile 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Thr Arg Thr 50 55 60
<210> 83 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 97
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 83
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Thr Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 S 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asa Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Ile Vai Ser Thr Ala Thr Gin Thr Phe Leu Ala Thr Cya Ile 35 40 45
Aen Gly Vai Cye Trp Thr Vai Tyr Hie Gly Ala Gly Thr Arg Thr 50 55 60
<210> 84 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 84
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cye 1 S 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lye Aen Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Vai 35 , 40 45
Aen Gly vai Cye Trp Thr Vai Tyx Hie Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60 <210> 85 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 85
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ber Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 5 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Arg Aen Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hls Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60
<210> 86 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 98 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 86 10
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Ttar Arg Gly Leu Leu Jly Cye
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Ile 35 40 45
Asn Gly Vai Cye Trp Thr Vai Tyr Hie Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 <210> 87 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 87 60
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin. Gin Thr Arg Gly Leu Phe Gly Cye 1 5 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60 <210 > 88 <211 > 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 88
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Vai Leu Gly Cys 15 10 15
Vai Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Ile 35 40 4S.
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr' His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60 99
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 89 <211 > 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 89
Ala Pro Ile Tbr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 5 10 15
Xle Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Tbr Cys Vai 35 40 45 50 55 <210> 90 <211 > 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 90
Asn. Gly Ala Cys Trp Thr Vai Phe Hle Gly Ala Gly Ser Lys Thr
Ala Pro Xle Thr Ala Tyr ser Arg Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 5 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr oiy Arg Asp Lye Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 2S 30
Vai Gin Val vai 8er Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 -40 45 '
Asn Gly Val Cya Trp Thr Val Tyr Hle Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60
<210> 91 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 91
Ala Pro Xle Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 5 10 15 Xle Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lye Asn Gin Val Glu Gly Glu 20 25 30 Val Gin Val Val Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Xle 35 40 45 Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Phe His Gly Ala Gly Ala Lys Thr 50 55 60 100
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 92 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 92
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cye 1 S 10 15
Xle Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Ile 35 40 45
Aan Gly Vai Cye Trp Thr Vai Phe His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60
<210> 93 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 93
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Vai Leu Gly Cye 15 1Ò 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lye Aan Gin vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Ile 35 40 45
Asn Gly val Cye Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60
<210> 94 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 101
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 94
Ala Pro ile Thr Ala Tyr Ala Oln Qln Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cya 1 5 .10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cye Trp Thr Vai Phe Híb Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60 <210> 95 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 95
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cye • 1 5 10 15
Ile Vai Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Aen Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Oln Ser Phe Leu Ala Thr Cye Vai 35 40 45
Aen Gly Ala Cye Trp Thr Vai Phe His Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60 <210> 96 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 96
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gin Gin Thr Arg Gly Vai Leu Gly Cye 1 5 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Vai 35 40 45
Aen Gly Vai Cye Trp Thr Vai Phe His Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60
102 ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 97 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 97
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr ser Gin Gin Thr Arg Gly I>eu Leu Gly Cys 15 10 15
Xle Ile Thr Ser 20
Leu Thr Gly Arg Aep Lye Asn Gin Vai Aep Gly Glu 25 30
Vai Gin Vai 35
Leu Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Ile 40 45
Asn Gly Val 50
Cys Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Ser Lye Thr 55 £0 <210> 98 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 98
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 15 10 15 Ile Xle Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Lye Aen Gin Val Glu Gly Glu 20 25 30 Val Gin Val Val Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Val 35 40 45 Asn Gly Ala Cys Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60 <210> 99 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 103 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 99 ' Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Vai Leu Gly Cys 1 S 10 15
Ile Xle Thr Ser leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Hia Ser Phe Leu Ala Thr Cys Ile 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hls Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60
<210> 100 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 100
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 15 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lye Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Ile 35 40 45
Asn Gly Ala Cys Trp Thr Vai Tyr Hia Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 <210> 101 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 101
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 S 10 15
Ile ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30 *
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Ser Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hie Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60
<210 > 102 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 104 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 102
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly cys 1 S 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Qly Arg Aap Lye Aan Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala-Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Thr 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60
<210> 103 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 103
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Vai Leu Gly Cye 1 5 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aap Lye Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cye Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hle Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 60
<210> 104 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 104
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 15 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Lys Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60 105
ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 105 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 105
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Cys Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 15 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60 <210> 106 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 106
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 15 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Lys Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Ala Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly ser Lys Thr 50 5S 60
<210> 107 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 107
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 S - 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hie Gly Ala Gly Thr Lys Thr 50 55 60 106
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 108 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 108
Ala Pr o Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cye 1.5 10 15
Ile lie Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lye Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Thr Phe Leu Ala Thr Cye Vai 35 40 45
Asn Gly Val Cys Trp Thr Vai Phe Hia Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60
<210> 109 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 109
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cya 1 S 10 15
Xle Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aap Lys Asn Gin Val Glu Gly Glu 20 25 30
Val Gin Val Val Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Val 35 40 45
Asn Gly Ala Cys Trp Thr Val Tyr His Gly Ala Gly Thr Lys Thr 50 55 60
<210> 110 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 107 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 110
Ala Pro lie Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 15 1Q 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Lys Asa Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr .Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Phe His Gly Ala Gly Thr Lys Thr 50 55 60 <210> 111 <211 > 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 111
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 15 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Glu Vai ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hls Gly Ala Gly Ser Lys Ile 50 55 60 <210> 112 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 112
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr -Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Phe Gly Cys 15 10 15
Ile Vai Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Ala Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hls Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60
<210> 113 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 108 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 113
Ala Pro Xle Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Phe Gly Cya 15 10 15
Zle Xle Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glú 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys xle 35 40 45
Aen Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60 <210> 114 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 114 Ala Pro Xle Thr Ala Tyr Ser Gin 10 15
Xle Vai Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aap Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30 '
Ala Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cya Vai 35 40 45
Asn Gly Ala Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 <210> 115 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 115 60
Ala Pro xle Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Vai Leu Gly Cys 1 5 10 .15
Xle Xle Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Phe His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60 109
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 116 <211 > 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 116
Ala Pro Ile Thr Thr Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly cye 15 io 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lye Asn Qln Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Çys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hla Gly Ala Gly Thr Lye Thr 50 55 60
<210> 117 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 117
Ala Ser Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Vai Leu Gly Cys 15 10 15
Vai Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Ile 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60
<210> 118 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 110 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 118
Ala Ser Ile Thr Ala Tyr Ser Gin 1 5 Ile Val Thr Ser Leu Thr Gly Arg 20 Val Gin Val Val Ser Thr Ala Thr 35 40 Asn Gly Val Cys Trp Thr Val Phe 50 55
Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 10 15
Lys Asn Gin Val Glu Gly Glu 30
Ser Phe Leu Ala Thr Cys Val 45
Gly Ala Gly Ser Lys Thr 60 <210> 119 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 119
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gin 1 5
Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 10 15
Ile Vai Thr Ser Leu Thr Gly Arg 20
Lys Asn Gin Val Glu Gly Glu 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr 3S 40
Ser Phe Leu Ala Thr Cys Val 45
Gly Ala Gly Ser Lys Thr 60
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Phe 50 55 <210> 120 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 120
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gin 1 5
Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg 20
Lys Asn Gin Val Glu Gly Glu 30
Val Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr 35 40
Ser Phe Leu Ala Thr Cys Ile 45
Gly Ala Gly Ser Lye Thr 60
Asn Gly Val Cys Trp Thr val Tyr 50 55 111
ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 121 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 121
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gin Gin Thr Arg Gly Leu Phe Gly Cys 15 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Arg Aan Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Ile 35 40 45 Αβη Gly Vai Cys Trp Thr vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60
<210> 122 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 122
Ala Pro Ile Thr Ala Tyr Ala Gin Gin Thr Arg Gly Leu Phe Gly Cys 15 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Lys Asn Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Ile 35 40 45
Asn Gly val Cye Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ser Lys Thr 50 55 60
<210> 123 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 112 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 123
Ala Pro He Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu leu Gly cys 1 5 10 χ5
Ile Xle Thr Ser leu Thr Gly Arg Asp Arg Aen Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 3o
Vai Gin Vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr cya Ile 35 40 45
Aen Gly Vai Cys Trp Thr Vai Phe Hia Gly Ala Gly Ser Lye Thr 50 55 «o <210> 124 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 124 Ala Pro i Ile Thr Ala Tyr Ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cys 1 5 10 15 Xle Ile i Thr Ser Leu Thr Qly Arg Asp Arg Aen Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin vai Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe leu Ala Thr Cya Vai 35 40 45 50 55 <210> 125 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 125
Aen Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr His Gly Ala Gly Ala Lye Thr
Ala His Ile Thr Ala Tyr ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Leu Gly Cya is 10 15
Ile Ile Thr Ser Leu Thr Gly Arg Aep Arg Aen Gin Vai Glu Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Met Vai Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Ala Thr Cys Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Cys Trp Thr Vai Tyr Hia Gly Ala Gly Ser Lya Thr 50 55 60
<210> 126 <211> 63 <212> PRT <213> sequência artificial 113 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 126
Ala Pro Ile Thr Ala Tyx ser Gin Gin Thr Arg Gly Leu Phe ser Tbr 15 10 15
Ile Ile Tbr Ser Leu Thr Gly Arg Asp Thr Aon Glu Asn Cys Gly Glu 20 25 30
Vai Gin Vai Leu Ser Thr Ala Thr Gin Ser Phe Leu Gly Thr Cye Vai 35 40 45
Asn Gly Vai Met Trp Thr Vai Tyr Hle Gly Ala Gly Ala Lya Thr 50. ....__55 60
<210> 127 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) .. (2)
<223> L ou P <2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4)
<223> A ou S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7)
<223> A ou S <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8)
<223> A ou B <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9)
<223> I ou V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14)
<223> T, S ou A <2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15)
<223> T ou I EP 1 5 06 225 /PT <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > d 6) . • (16) <2 23 > Q, S ou G <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > d 7) . • (17) <2 23 > N, Q, H, S, <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (2 0) . • (20) <2 23 > L ou M <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (2 4) . • (24) <2 23 > L ou W <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (3 0) . • (30) <2 23 > A ou S <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (3 2) . • (32) <2 23 > L, P ou I <4 00 > 12 7
Ser Xaa Met Xaa Phe Tbr xaa Xaa Xaa Thr Ser Pro Leu Xaa Xaa Xaa 15 10 15
Xaa Thr Leu Xaa 20
Phe Asa Ile Xaa Gly Gly Trp Vai 25
Ala Xaa Gin Xaa 30
<210 > 128 <211 > 57 <212> PRT <213> sequência artificial <220> <2 21 > MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> T ou S <220> <2 21 > MISC_FEATURE <222> (6) .. (6) <223> I, T ou V 115 ΕΡ 1 506 225 /PT <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> G ou A <220>
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Ρ ou L <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> I ou Μ <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> A, V ou R <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> L ou Ρ <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (26) .. (26) <223> A ou 8 <220>
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> A ou S <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (30) .. (30) <223> A ou 8 <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (31) .. (31)
<223> I ou V <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (36).. (36) <223> Τ, S ou Α <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (37) .. (37)
<223> Τ ou I
ΕΡ 1 5 06 225 /PT <2 20 > <2 21 > ΜΙ SC_ FEATURE <2 22 > (38) .. (38) <2 23 > Q, S ou G <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (39) ·· (39) <2 23 > N, Q, H, S, <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (42) ·· (42) <2 23 > L ou M <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (46) ·· (46) <2 23 > L ou W <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (52) . . (52) <2 23 > A ou S <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (54) ·· (54) <2 23 > L, P ou I <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (55) .. (55) <2 23 > A ou R <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (56) .. (56) <2 23 > P, A ou D <2 20 > <2 21 > MI SC_ FEATURE <2 22 > (57) . • (57) <2 23 > P, A ou S 117 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 128 Αβη Phe Ile Xaa OXy- Xaa Gin Tyr Leu Ala Xaa Leu Ser Thr Leu Pro 1 5 ao 15
Gly Asn xaa Ala Xaa Xaa Ser Xaa Met Xaa Phe Thr Xaa Xaa Xaa Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Xaa Xaa xaa Xaa Thr Leu Xaa Phe Asn Xle Xaa Gly Gly 35 40 45
Trp vai Ala Xaa Gin Xaa xaa Xaa Xaa S0 55 <210> 129 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 129
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Xle Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 15 10 15 20 <210> 130 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 130
Asn Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ala Vai Thr Ser Pro Leu Thr Thr ser 15 io is
Gin Thr Leu Leu Phe Asn Xle Leu Gly. Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30 <210> 131 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 131
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ala vai Thr Ser pro Leu Thr Thr Gly 15 10 15
Gin Thr Leu Leu Phe Asn Xle Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30 118
ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 132 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 132
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 1 5 10 is
His Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30
<210> 133 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 133
Ser Leu Met Ala Phe Tbr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Thr Tbr Gin i 5 10 is
Ser Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30 <210> 134 <211 > 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 134
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Tbr Thr Gin 15 10 15
Tyr Tbr Leu Leu Phe Asn ile Leu Gly’ Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30
<210> 135 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 135
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Vai Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 1 5 10 15
Asn Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30
<210> 136 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial 119 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 136
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Vai Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 15 10 15
Ser Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Txp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30
<210> 137 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 137
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 1 5 10 15
Thr Thr Leu Met Phe Asn Ile Leu Gly Gly Txp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30
<210> 138 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 138
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Vai Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 15 10 15
Tyr Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Txp Vai Ala Ala Gin Ile 20 25 30
<210> 139 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 139
Ser Pro Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 15 10 15
Ris Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala flin Leu 20 25 30
<210> 140 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial
ΕΡ 1 506 225 /PT 120 <400> 140
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser lie Thr Sex Pro Leu Thr Ile Gin 15 10 15
Bie Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Pro 20 25 30 <210> <211> <212> <213> 141 32 PRT sequência artificial ........... 141
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ser Ser Ile Thr Ser Pro Leu Thr Thr η’ι 15 10 15
Ser Thr Leu Leu Phe Asn ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30 <210> <211> <212> <213> 142 32 PRT sequência artificial <400> 142
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Ser Thr «1« 15 10 is
Aen Thr Leu Leu Phe Asn Ile Trp Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30 <210> <211> <212> <213> 143 32 PRT sequência artificial <400> 143
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 1 5 ío is
Asn Thr Leu Met Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30 <210> <211> <212> <213> 144 32 PRT sequência artificial 121 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 144
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Thr Thr Gin 1 s 10 15
Hle Thr Leu Met Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30 <210> 145 <211 > 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 145
Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr Ser Pro Leu Ala Thr Gin 1 5 10 IS
Tyr Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ala Gin Leu 20 25 30
<210> 146 <211> 32 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 146
Ser Leu Met Ser Phe Thr Ala Ala Vai Thr Ser pro Leu Thr Thr Gin 15 10 15
Gin Thr Leu Leu Pha Aen Ile Leu Gly Gly Trp Vai Ala Ser Gin Ile 20 25 30 <210> 147 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 147 »nn phe ne Thr giy χχε Gin Tyr Leu Ala Qly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Pro Ala lie Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Asn Thr Leu Leu Phe Aen Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 122
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 148 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 148 Αβη Phe Ile Ser Gly ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 1 5 10 15
Gly Αβη Pro Ala Ile Ala Ser Leu Net Ala Phe Thr Ala Ala Vai Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Ser Gin Thr Leu Leu Phe Asa Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp val Ala Ala Gin Leu Ala Ala Pro 50 55 <210> 149 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 149
Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 1 5 10 15
Gly Asn Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ala Val Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gly Gin Thr Leu Leu Phe Asn lie Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Val Ala Ala Gin Leu Ala Ala Pro 50 55
<210 > 150 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 150
Asn Phe Ile Ser Gly Thr Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Aen Pro Ala lie Ala Ser Leu Met. Ala Phe Thr Ala Ala Val Thr 20 35 30
Ser Pro Leu Thr Thr Ser Gin Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly 35 40 4S
Trp Val Ala Ala Gin Leu Ala Ala Pro 50 55 123
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 151 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 151
Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 1 5 10 15
Gly Aan Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Hla Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55
<210> 152 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 152
Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Ser Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro'Pro 50 55
<210> 153 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial 124
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 153
Aan phe ile Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 1 5 10 IS
Gly Asn Pro Ala Xle Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30 fiar pro Leu Thr Thr Gin Asn Thr Leu Leu Phe Asn Xle leu Gly Gly 35 AO 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 <210> 154 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 154
Asn Phe Xle Ser Gly Xle Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser xle Thr . 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Tyr Thr Leu Leu Phe asn Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 ss <210> 155 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 155
Asn Phe Ile Ser Gly xle Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Pro Ala Xle Vai Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Hie Thr Leu Leu Phe Asn ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 125
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 156 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 156 Αεη Phe Ile Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 1 S 10 15
Gly Asn Pro Ala' lie Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Vai Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Aen Thr Leu Leu Phe Asn Xle Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 <210> 157 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 157
Aen Phe Ile Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro X 5 10 15
Gly Asn pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Vai Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Ser Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 <210> 158 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 158
Asn Phe Xle Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Aen Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Thr Thr Leu Met Phe Aen xle Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin. Leu Ala Pro Pro 50 55 126
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 159 <211 > 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 159
Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Aen Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Vai Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Tyr Thr Leu Leu Phe Aen Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Ile Ala Pro Pro 50 55 <210> 160 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 160
Aen Phe Ile Ser Gly Ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Pro Ala Ile Arg Ser Pro Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Hie Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 5D 55
<210> 161 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial 127 ΕΡ 1 506 225 /PT <4 0 0 > 161
Aen Phe Xle Ser Gly Ile Gin Tyx Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Aen Pro Ala Xle Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Xle Gin His Thr Leu Leu Phe Aen Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Val Ala Ala Gin Pro Ala Pro Pro 50 55
<210> 162 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 162
Aen Phe Xle Ser Gly Xle Gin Tyr Leu Ala Ala Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Aen Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Xle Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Asn Thr Leu Leu Phe Aen Xle Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Val Ala Ala Gin Leu Ala Pro Ala 50 55
<210> 163 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 163
Asn Phe Xle Ser Gly Xle Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 1 S 10 15
Gly Aen Pro Ala Xle Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ser Ser Xle Thr 20 25 30 -
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Ser Thr Leu Leu Phe Aen Xle Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Val Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55
<210> 164 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial 128 ΕΡ 1 506 225 /PT <4 0 0 > 164
Asn Phe Xle Ser Gly Ile Gla Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro X 5 . 10 15 61y Asn Pro Ala Xle Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Xle Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Ser Thr Gin Asn Thr Leu Leu Phe Asn Xle Trp Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55
<210> 165 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 165
Asn Phe Ile Ser Gly Xle Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 1 5 10 15
Gly Asn Pro Ala Xle Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser xle Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Asn Thr Leu Met Phe Aen Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai 50
Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 55 <210> 166 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 166
Asn Phe Ile Ser Gly Xle Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Pro Ala Met Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Bis Thr Leu Met Phe Asn xle Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 129
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 167 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 167
Asn Phe Ile Ser OXy Vai Gin. Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Tbr Leu Pro 15 10 15
Gly Aen Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Tbr 20 25 30
Ser Pro Leu Tbr Tbr Gin Aen Tbr Leu Leu Phe Aen Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55
<210> 168 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 168
Aen Phe Ile Ser Gly Vai Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Tbr Leu Pro 15 10 15
Gly Aen Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Tbr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin His Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Val Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 <210> 169 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 169
Asn Phe Ile Ser Gly Val Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Pro Ala lie Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala 8er ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Tbr Tbr Gin Tyr Thr Leu Leu Phe Asn Ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Val Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 130
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 170 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 170
Asn Phe lie Ser Oly Vai Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Pro Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Vai Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Ser Thr Leu Leu Phe Asn ile Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55 <210> 171 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 171
Asn Phe Ile Ser Gly Ile Gin Tyr leu Ala Oly Leu Ser Thr Leu Pro 15 10 15
Gly Asn Leu Ala Ile Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Ile Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin His Thr Leu Leu Phe Asn Ile leu Gly Gly 35 40 45
Trp Val Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55
<210> 172 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial 131 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 172
Aan Phe IXe Ser Qly ile Gin Tyr Leu Ala Gly Leu Ser Thr Leu Pro 15 io 15
Gly Aen Pro Ala Xle Ala Ser Leu Met Ala Phe Thr Ala Ser Xle Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Ala Thr Gin Tyr Thr Leu Leu Phe Asn lie Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ala Gin Leu Ala Pro Pro 50 55
<210> 173 <211> 57 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 173
Asn Phe Xle Ser Gly Xle Gin Tyr Leu Ala Gly Leu ser Thr Leu Pro 1 5 10 15
Gly Asn Pro Ala Xle Ala Ser Leu Met Ser Phe Thr Ala Ala vai Thr 20 25 30
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Gin Thr Leu teu Phe Asn Xle Leu Gly Gly 35 40 45
Trp Vai Ala Ser Gin Ile Arg Asp Ser 50 55
<210> 174 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <220> <221> MI SC_ _FEATURE <222> (D · • (D <223> R ou Q <220> <221> MI SC. _FEATURE <222> (3) • · (3) <223> P ou A <220> <221> MI SC. _FEATURE <222> (6) . . (6) <223> L ou F 132 ΕΡ 1 506 225 /PT <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Ρ ou Υ <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11) ..(11) <223> D ou Ε <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> V ou S <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Μ ou R <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Υ ou Η <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (24) .. (24) <223> D ou Ν <220>
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (26) .. (26) <223> V ou I <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> S, Τ ou Κ <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Τ, Κ, I ou Ν <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> L ou Τ 133 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 174
Xaa Lys Xaa Ala Arg Xaa lie Vai Xaa 1 5
Pro Xaa Leu Gly Xaa Arg Vai 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa
Cye Glu Lys Xaa Ala Leu Xaa Xaa Vai 20 25
<2 10 > 175 <2 11 > 44 <2 12 > PRT <2 13 > se quên< sia art <2 20 > <2 21 > MI sc_ _FEATURE <2 22 > (4 ). • ( 4) <2 23 > R ou Q <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (6 ) (6) <2 23 > P ou A <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (9 ) (9) <2 23 > L ou F <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > d 2) (12) <2 23 > F ou Y <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > d 4) (14) <2 23 > D ou E • <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > d 7) (17) <2 23 > V ou S <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (2 3) (23) <2 23 > M ou R <2 20 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <2 22 > (2 6) . • (26) <2 23 > Y ou H 134 ΕΡ 1 506 225 /PT <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> D ou Ν <220>
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> V ou I <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (30) .. (30) <223> S, Τ ou Κ <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (31).. (31) <223> Τ, Κ, I ou Ν <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (32) .. (32) <223> L ou Τ <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (33).. (33) <223> Ρ ou Α <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (34) .. (34) ou Ρ <223> Q, L, Η, R, Κ <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Α, Τ, V ou Ρ <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (39) .. (39) <223> Ρ, S ou Α <2 2 0 > <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (40).. (40) <223> S ou Α <2 2 0 >
<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (42) . . (42) <223> G ou R 135 ΕΡ 1 506 225 /PT <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (43) .. (43)
<223> F ou C <400> 175 I,ye Gly Gly Xaa Lys Xaa Ala Arg Xaa xie vai Xaa Pro Xaa Leu Gly 1 5 10 15 v«a Arg Vai Cys Glu Lys Xaa Ala Leu Xaa xaa Vai Xaa ia» taa 20 25 30
Xaa Xaa Xaa Vai Met Gly Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Gin 35 40
<210> 176 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 176
Leu Gly Vai Arg Vai 15 Thr Leu
Arg Lys Pro Ala Arg Leu lie Vai Phe Pro Asp 15 10
Cys Glu Lye Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser 20 25 <210> 177 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 177
Arg Lys Pro Ala Arg Leu Xle Vai Phe Pro Asp Leu Gly Vai Arg Vai 1 5 10 15
Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyx Asp Vai Vai Ser Lys Leu 20 <210> 178 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 178
Arg Lys Pro Ala Arg Leu lie Vai Phe Pro Asp Leu Gly Vai Arg Vai 1 5 10 15
Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Thr Lys Leu 20 25 136
ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 179 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <4 0 0 > 179
Gin Lye Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Aap Leu Gly Vai Arg Vai 15 10 15
Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp vai Vai Ser Thr Leu 20 25
<210> 180 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 180
Arg Lye Ala Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Aap Leu Gly Vai Arg vai 1 s 10 15
Cya Glu Lye Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25
<210> 181 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 181
Arg Lye Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly Vai Arg Vai 15 10 15
Cya Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Ile Leu 20 25
<210> 182 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 182
Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Glu Leu Gly Vai Arg Vai 15 10 15
Cya Glu Lye Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 <210> 183
<211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial 137 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 183
Arg Lys Pro Ala Arg Phe Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly Vai Arg Vai 15 10 15
Cye Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25
<210> 184 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 184
Arg I>ye Ala Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly Vai Arg vai 15 10 15
Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asn Vai Vai ser Thr Leu 20 25
<210> 185 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 185
Arg Lye Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly Vai Arg vai 15 10 is
Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Asn Leu 20 25
<210> 186 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 186
Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Tyr Pro Asp Leu Gly Vai Arg Vai 1 5 10 15
Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 2S
<210> 187 <211> 29 <212> PRT <213> sequência artificial 138 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 187
Arg Lys Pro Ala Arg Leu Xle vai Tyr Pro Asp Leu Gly Ser Arg Vai 1 5 10 IS
Cys Glu Lys Arg Ala Leu His Asp Vai Ile Lys Lys Thr 20 25
<210> 188 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 188
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cye Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Pro Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40 <210> 189 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 189
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai phe pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lye Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Lys Leu 20 25 30
Pro Leu Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 190 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 190
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 1 5 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Lys Leu 20 25 . 30
Pro Pro Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40 139
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 191 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 191
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai cye Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Thr Lys Leu 20 25 30
Pro Leu Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 192 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 192
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cye Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210 > 193 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 193
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ala Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 194 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial 140 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 194
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 1 5 .10 is
Vai Axg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Aap Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Vai Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 195 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 195
Lys Gly Gly Gin Lys Pro Ala Arg Leu Xle Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210 > 196 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 196
Lys Gly Gly Arg Lys Ala Ala Arg Leu Xle Vai Phe Pro Asp Leu Gly 1 5 10 15
Vai Arg vai Cys Glu Lye Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 197 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial 141 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 197
Lye Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 1 S 10 15
Vai Arg Vai Cya Glu Lye Met Ala Leu Tyr Aep Vai Vai Ser Ile Leu 20 25 10
Pro Glu Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 198 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 198
Lye Gly Gly Arg Lye Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Glu Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cya Glu Lye Met Ala Leu Tyr Aap Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 199 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 199
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Phe Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Lye Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 200 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial 142 ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 200 liye Oly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Phe Ile Vai Phe Pro Aep Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cye Glu Lys Met Ala Leu Tyr Aep Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30·
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Pbe Qla 35 40
<210> 201 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 201
Lye Qly Qly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Arg Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly cys Gin 35 40
<210> 202 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 202
Lye Gly Gly Arg Lye Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Aep Leu Gly 1 5 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lye Met Ala Leu Tyr Aep Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Pro Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40 <210> 203 <211> 44
<212> PRT <213> sequência artificial 143
ΕΡ 1 506 225 /PT <400> 203
Lye Gly Gly Arg Lye Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Kis Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 204 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 204
Lye Gly Gly Arg Lye Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 1 5 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lye Met Ala.Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ala Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 205 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 205
LyB Gly Gly Arg Lye Pro Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lye Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Qln Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Arg Phe Gin 35 40 <210> 206 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 206
Lye Gly Gly Arg Lye Ala Ala Arg Leu Ile Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15 144
ΕΡ 1 506 225 /PT
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Aep Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Pro Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 207 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 207
Lys Gly Gly Axg Lye Ala Ala Arg Leu Xle Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asn Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 208 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 208
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Xle Vai Phe Pro Asp Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Asn Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 209 <211> 44 <212>. PRT <213> sequência artificial <400> 209
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Xle Vai Phe Pro Glu Leu Gly 15 10 15
Vai Arg Vai cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Pro Ser Tyr Gly Phe Gin 3S 40 145
ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 210 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial < 4 0 0 > 210
Lye Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Xle Vai Phe Pro Asp Leu 31 y 15 10 15
Vai Arg Vai Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Hie Thr Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 211 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 211
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Xle Vai Tyr Pro Asp Leu Gly 1 5 10 15
Vai Arg vál Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Vai Vai Ser Thr Leu 20 25 30
Pro Gin Ala Vai Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 212 <211> 44 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 212
Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Vai Tyr Pro Asp Leu Gly 1 5 10 15
Ser Arg vai Cys Glu Lys Arg Ala Leu His Asp Vai Xle Lys Lys Thr 20 25 30
Ala Leu Ala Vai Met Gly Ala Ala Tyr Gly Phe Gin 35 40
<210> 213 <211> 10 <212> PRT <213> sequência artificial 146
ΕΡ 1 506 225 /PT <2 2 0 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <222> (2) . . (2) <223> L ou V <220> <2 21 > MI SC_ _FEATURE <222> (3) . . (3) <223> L ou F <2 2 0 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <222> (4) . • (4) <223> G ou S <2 2 0 > <221> MI SC_ _FEATURE <222> (5) . • (5) <223> C ou T <2 2 0 > <221> MI SC_ _FEATURE <222> (6) . • (6) <223> I ou V <2 2 0 > <2 21 > MI SC_ _FEATURE <222> (7) · · (7) <223> I ou V <400> 213 Gly Xaa Xaa . Xaa Xaa Xaa Xaa Thr 1 5 <210> 214 <211 > 10 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 214
Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu 15 10 <210 > 215 <211 > 10 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 215
Gly Leu Phe Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu 15 10 147
ΕΡ 1 506 225 /PT <210> 216 <211 > 10 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 216 Gly Vai Leu Gly Cys Vai Ile Thr Ser Leu 1 5 10 <210> 217 <211 > 10 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 217
Gly Vai Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser Leu 1 5 10 <210 > 218 <211 > 10 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 218 Gly Leu Leu Gly Cys Zle Vai Thr Ser Leu 1 5 10 <210 > 219 <211> 10 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 219 Gly Leu Phe Gly Cye Ile Vai Thr Ser ' Leu 1 5 10 <210> 220 <211 > 10 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 220 Gly Leu Phe Ser Thr Ile Ile Thr Ser Leu 1 5 10 <210 > 221 <211 > 9 <212> PRT <213> sequência artificial 148
ΕΡ 1 506 225 /PT <2 2 0 > <2 21 > MISC_FEATURE <222> (4) .. (4) <223> T, S ou A <220> <2 21 > MISC_FEATURE <222> (5) .. (5) <223> T ou I <2 2 0 > <2 21 > MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Q, S ou G <2 2 0 > <221> MISC_FEATURE <222> (7) ·· (7) <223> N, Q, H, S, Y ou T <400> 221 Ser Pro Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Thr 1 5 Leu <210 > 222 <211> 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 222 Ser Pro Leu Thr Thr Gin Asn Thr 1 5 Leu <210 > 223 <211 > 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 223 Ser Pro Leu Thr Thr Ser Gin Thr Leu 1 5 <210 > 224 <211 > 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 224 Ser Pro Leu Thr Thr Gly Qln Thr 1 5 Leu 149
149 ΕΡ 1 506 225 /PT
<210> 225 <211> 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 225
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Hla Thr Leu 1 5
<210> 226 <211> 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 226
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Ser Thr Leu 1 5
<210> 227 <211> 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 227
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Tyr Thr Leu 1 5
<210> 228 <211> 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 228
Ser Pro Leu Thr Thr Gin Thr Thr Leu l 5
<210> 229 <211> 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 229
Ser Pro Leu Thr Ile Gin His Thr Leu 1 5
<210> 230 <211> 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 230
Ser Pro Leu Ser Thr Gin Asn Thr Leu l 5 150
ΕΡ 1 506 225 /PT <210 > 231 <211 > 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 231 Ser Pro Leu Ala Thr Gin Tyr Thr 1 S <210 > 232 <211> 9 <212> PRT <213> sequência artificial <400> 232 Ser Pro Leu Thr Thr Gin Gin Thr
Lisboa,

Claims (59)

  1. ΕΡ 1 506 225 /PT 1/25 REIVINDICAÇÕES 1. Composição peptídica, caracterizada por compreender pelo menos dois compostos seleccionados entre: - um péptido A possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:l seguinte: X1AX2QGYKVX3VLNPSVX4ATLX5FGX6YMSKAX7GX8 em que Xi é Y ou Η, X2 é A, G ou T, X3 é R ou L, X4 é A ou T, X5 é G ou S, Xí é A, T ou V, X7 é H ou Y e Xs é I, T, M ou V, e possuindo no máximo os 46 aminoácidos descritos na sequência SEQ ID NO:2 seguinte: SX9X10VPX11X12X1AX2QGYKVX3VLNPSVX4ATLX5FGX6YMSKAX7GX8X13PX14X15X16X17G V em que Xi a Xs são como definidos acima, Xg é T ou N, Xi0 é K ou R, X11 é A ou V, X12 é A ou E, X13 é E ou D, X14 é N ou S, Xi5 é I, L ou V, Xi6 é R ou S e X17 é T ou S; - um péptido B possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:45 seguinte: 0X18X19X20X21X22X2313 L TGRDX2 4NX25X26X2 7GEX28QX29X30 S TAX3iX3 2X3 3F1/1X34X3 5X3 5 X37NGX38X39WTVX40 em que co \—1 X é L ou V, Xl9 é L ou F, X20 θ G ou S, X21 é C ou T, X22 ; é I ou V, X23 é I OU V, X24 é K, R ou T, X2 5 é Q ou E , X2 e é V ou N, X27 é D, E ou c, X28 é V OU A, X29 é V, I, E ou M , X3 0 é L ou V, X31 é T, K ou A, X32 é Q ou H, X33 é S ou T, X34 é A ou G, X35 é T ou s, X36 é C ou A, X37 é V, I ou T, X38 é V ou A, X39 é C ou M e X4o é Y ou F, e possuindo no máximo os 63 aminoácidos descritos na sequência SEQ ID NO:46 seguinte: AX411TX42YX43X44QTRGX18X19X2 0X21X22X23 TSLTGRDX24NX25X26X27GEX28QX29X30S TA X31X32X33FLX34X35X36X37NGX38X39WTVX40HGAGX45X46X47 ΕΡ 1 506 225 /PT 2/25 em que Xis a X40 são como definidos na reivindicação acima, X41 é P, S ou H, X42 é A ou T, X43 é S, A, T ou C, X44 é Q ou R, X45 éS, T ou A, X46 é K ou R e X47 é T ou I; - um péptido C possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:127 seguinte: SX47MX48FTX49X50X5lTSPLX52X53X54X55TLX56FNIX57GGWVAX58QX59 em que X47 é L ou P, X4s é A ou S, X49 é A ou S, X5o é A ou S, X51 é I ou V, X52 é T, S ou A, X53 é T ou I, X54 é Q, S ou G, X55 é N, Q, H, S, Y ou T, X56 é L ou M, X57 é L ou W, X58 é A ou S e X59 é L, P ou I, e possuindo no máximo os 57 aminoácidos descritos na sequência SEQ ID NO:128 seguinte: NFIX6oGX6iQYLAX62LSTLPGNX63AX64X65SX47MX48FTX49X5oX5iTSPLX52X53X54X55TLX seFNIXsiGGWVAXssQXsgXeeXevXes em que X47 a X59 são como definidos acima, X6o é T ou S, Χει é I, T ou V, Xg2 é G ou A, X63 é P ou L, X64 é I ou M, X6s é A, V ou R, X66 é A ou R, Χβ7 é P, A ou D e X68 é P, A ou S; - um péptido D possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:172 seguinte: X69KX70ARX7lIVX72PX73LGX74RVCEKX75ALX76X77VX78X79X80X81 em que X69 é R ou Q, X70 é P ou A, X71 é L ou F, X72 é F ou Y, X73 é D ou E, X74 é V ou S, X75 é M ou R, X76 é Y ou H, X77 é D ou N, X78 e V ou I, X79 é S, T ou K, X8o θ T, K, I ou N e X8i e L ou T, e possuindo no máximo os 44 aminoácidos descritos na sequência SEQ ID NO:175 seguinte: KGGXg 9KX70 ARX7i IVX72P X 73 E GX 7 4RVCEKX 75ALX 78X7 7VX78X 7 9X8 qXs 1X82X83X8 4^/mgx8 5 X86YX87X88Q ΕΡ 1 506 225 /PT 3/25 em que X69 a X8i sao como definidos acima, X82 é P ou A, X83 é Q, L, H, R, K ou P, X84 é A, T, V ou P, X85 é P, S ou A, X86 é S ou A, X87 é G ou R e X88 é F ou C; - um epítopo B' possuindo a sequência SEQ ID NO:213 seguinte: GXi 3X19X20X21X22X23 TSL em que Xi8 é L ou V, Xi9 é L ou F, X2o é G ou S, X21 é C ou T, X22 é I ou V e X23 é I ou V; e - um epitopo C' possuindo a sequência SEQ ID NO:221 seguinte: SPLX52X53X54X55TL em que X52 é T, S ou A, X53 é T ou I, X54 é Q, S ou G e X55 é N, Q, H, S, Y ou T.
  2. 2. Composição peptidica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender pelo menos dois péptidos seleccionados entre os péptidos A, B, C, D.
  3. 3. Composição peptidica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo péptido A ser seleccionado entre os seguintes péptidos: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 3 e no máximo a sequência SEQ ID NO:19; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 4 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:20, ii) a sequência SEQ ID NO:24, iii) a sequência SEQ ID NO:32 e iv) a sequência SEQ ID NO:34; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 5 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:21, ii) a sequência SEQ ID NO:28 e iii) a sequência SEQ ID NO:36; ΕΡ 1 506 225 /PT 4/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 6 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:22, ii) a sequência SEQ ID NO:27 e iii) a sequência SEQ ID NO:41; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 7 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:23 e ii) a sequência SEQ ID NO:37; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 8 e no máximo a sequência SEQ ID NO:25; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 9 e no máximo a sequência SEQ ID NO:26; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:10 e no máximo a sequência SEQ ID NO:29; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:11 e no máximo a sequência SEQ ID NO:30; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:12 e no máximo a sequência SEQ ID NO:31; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:13 e no máximo a sequência SEQ ID NO:33; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:14 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:35 e ii) a sequência SEQ ID NO:39; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:15 e no máximo a sequência SEQ ID NO:38; ΕΡ 1 506 225 /PT 5/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:16 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:40 e ii) a sequência SEQ ID NO:42; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:17 e no máximo a sequência SEQ ID NO:43 e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:18 e no máximo a sequência SEQ ID NO:44.
  4. 4. Composição peptídica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo péptido A ser seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:3 a 18.
  5. 5. Composição peptídica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo péptido A possuir a sequência SEQ ID NO:3.
  6. 6. Composição peptídica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo péptido B ser seleccionado entre: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:47 e no máximo a sequência SEQ ID NO:81; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:48 e no máximo a sequência SEQ ID NO:82; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:49 e no máximo a sequência SEQ ID NO:83; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:50 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência ii) a sequência iii) a sequência iv) a sequência V) a sequência SEQ ID NO:84, SEQ ID NO:90, SEQ ID NO:105, SEQ ID NO:107 e SEQ ID NO:116; ΕΡ 1 506 225 /PT 6/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:51 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:85 e ii) a sequência SEQ ID NO:124; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:52 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:86 e ii) a sequência SEQ ID NO:120; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:53 e no máximo a sequência SEQ ID NO:87; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:54 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:88 e ii) a sequência SEQ ID NO:117; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:55 e no máximo a sequência SEQ ID NO:89; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:56 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:91 e ii) a sequência SEQ ID NO:92; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:57 e no máximo a sequência SEQ ID NO:93; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:58 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:94 e ii) a sequência SEQ ID NO:110; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:59 e no máximo a sequência SEQ ID NO:95; ΕΡ 1 506 225 /PT 7/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:60 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:96 e ii) a sequência SEQ ID NO:115; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:61 e no máximo a sequência SEQ ID NO:97; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:62 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:98 e ii) a sequência SEQ ID NO:109; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:63 e no máximo a sequência SEQ ID NO:99; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:64 e no máximo a sequência SEQ ID NO:100; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:65 e no máximo a sequência SEQ ID NO:101; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:66 e no máximo a sequência SEQ ID NO:102; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:67 e no máximo a sequência SEQ ID NO:103; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:68 e no máximo a sequência SEQ ID NO:104; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:69 e no máximo a sequência SEQ ID NO:106; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:70 e no máximo a sequência SEQ ID NO:108; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:71 e no máximo a sequência SEQ ID NO:111; ΕΡ 1 506 225 /PT 8/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ id NO:72 e no máximo a sequência SEQ ID NO:112; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ id NO:73 e no máximo a sequência SEQ ID NO:113; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ id NO:74 e no máximo a sequência SEQ ID NO:114; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:75 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:118 e ii) a sequência SEQ ID NO:119; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:76 e no máximo a sequência SEQ ID NO:121; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:77 e no máximo a sequência SEQ ID NO:122; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:78 e no máximo a sequência SEQ ID NO:123; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:79 e no máximo a sequência SEQ ID NO:125; e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:80 e no máximo a sequência SEQ ID NO:126.
  7. 7. Composição peptídica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo péptido B ser seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:47 a 80.
  8. 8. Composição peptídica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo péptido B possuir a sequência SEQ ID NO:47.
  9. 9. Composição peptídica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo péptido C ser seleccionado entre: ΕΡ 1 506 225 /PT 9/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ id NO:129 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:147, ii) a sequência SEQ ID NO:153, iii) a sequência SEQ ID NO:162 e iv) a sequência SEQ ID NO:167; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:130 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:148 e ii) a sequência SEQ ID NO:150; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:131 e no máximo a sequência SEQ ID NO:149; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:132 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:151, ii) a sequência SEQ ID NO:155, iii) a sequência SEQ ID NO:168 e iv) a sequência SEQ ID NO:171; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:133 e no máximo a sequência SEQ ID NO:152; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:134 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:154 e ii) a sequência SEQ ID NO:169; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:135 e no máximo a sequência SEQ ID NO:156; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:136 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:157 e ii) a sequência SEQ ID NO:170; ΕΡ 1 506 225 /PT 10/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:137 e no máximo a sequência SEQ ID NO:158; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:138 e no máximo a sequência SEQ ID NO:159; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:139 e no máximo a sequência SEQ ID NO:160; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:140 e no máximo a sequência SEQ ID NO:161; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:141 e no máximo a sequência SEQ ID NO:163; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:142 e no máximo a sequência SEQ ID NO:164; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:143 e no máximo a sequência SEQ ID NO:165; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:144 e no máximo a sequência SEQ ID NO:166; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:145 e no máximo a sequência SEQ ID NO:172 e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:146 e no máximo a sequência SEQ ID NO:173.
  10. 10. Composição peptídica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo péptido C ser seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:129 a 146.
  11. 11. Composição peptídica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo péptido C possuir a sequência SEQ ID NO:129.
  12. 12. Composição peptídica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo péptido D ser seleccionado entre: ΕΡ 1 506 225 /PT 11/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:176 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:188, ii) a sequência SEQ ID NO:192, iii) a sequência SEQ ID NO:193, iv) a sequência SEQ ID NO:194, V) a sequência SEQ ID NO:201, vi) a sequência SEQ ID NO:202, vii) a sequência SEQ ID NO:203, viii; ) a sequência SEQ ID NO:204, ix) a sequência SEQ ID NO:205 e X) a sequência SEQ ID NO:210; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:177 e no máximo uma sequência seleccionada entre; i) a sequência SEQ ID NO:189 e ii) a sequência SEQ ID NO:190; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:178 e no máximo a sequência SEQ ID NO:191; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:179 e no máximo a sequência SEQ ID NO:195; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:180 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:196 e ii) a sequência SEQ ID NO:206; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:181 e no máximo a sequência SEQ ID NO:197; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:182 e no máximo uma sequência seleccionada entre; i) a sequência SEQ ID NO:198 e ii) a sequência SEQ ID NO:209; ΕΡ 1 506 225 /PT 12/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:183 e no máximo uma sequência seleccionada entre: i) a sequência SEQ ID NO:199 e ii) a sequência SEQ ID NO:200; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:184 e no máximo a sequência SEQ ID NO:207; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:185 e no máximo a sequência SEQ ID NO:208; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:186 e no máximo a sequência SEQ ID NO:211; e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:187 e no máximo a sequência SEQ ID NO:212. de acordo com a pelo péptido D ser sequências SEQ ID NO:176 a
  13. 13. Composição peptídica reivindicação 12, caracterizada seleccionado entre os péptidos de 187.
  14. 14. Composição peptídica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo péptido D possuir a sequência SEQ ID NO:176.
  15. 15. Composição peptídica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por compreender os dois péptidos seguintes: i) o péptido A tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 5 e um outro péptido seleccionado entre os péptidos B a D tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 14; ou ii) o péptido B tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 8 e um outro péptido seleccionado entre os péptidos A, C ou D tal como definidos em qualquer uma das reivindicações Ie3a5e9a 14; ou ΕΡ 1 506 225 /PT 13/25 iii) o péptido C tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 9 a 11 e um outro péptido seleccionado entre os péptidos A, B ou D tal como definidos em qualquer uma das reivindicações Ie3a8el2a 14; ou iv) o péptido D tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 12 a 14 e um outro péptido seleccionado entre os péptidos A, B ou C tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 11.
  16. 16. Composição peptídica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por compreender os três péptidos seguintes: i) o péptido A tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 5 e dois outros péptidos seleccionados entre os péptidos B a D tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 14; ou ii) o péptido B tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 8 e dois outros péptidos seleccionados entre os péptidos A, C ou D tal como definidos em qualquer uma das reivindicações Ie3a5e9a 14; ou iii) o péptido C tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 9 a 11 e dois outros péptidos seleccionados entre os péptidos A, B ou D tal como definidos em qualquer uma das reivindicações Ie3a8el2a 14; ou iv) o péptido D tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 12 a 14 e dois outros péptidos seleccionados entre os péptidos A, B ou C tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 11.
  17. 17. Composição peptídica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por compreender os quatro péptidos A, B, C, D tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 14.
  18. 18. Péptido A possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:l e no máximo a sequência SEQ ID NO:2. ΕΡ 1 506 225 /PT 14/25
  19. 19. Péptido A de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser seleccionado entre: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:3 e no máximo a sequência SEQ ID NO:19; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 4 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:32 e SEQ ID NO:34; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 5 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:28 e SEQ ID NO:36; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 6 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:27 e SEQ ID NO:41; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 7 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:23 e SEQ ID NO:37; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 8 e no máximo a sequência SEQ ID NO:25; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO: 9 e no máximo a sequência SEQ ID NO:26; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:10 e no máximo a sequência SEQ ID NO:29; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:11 e no máximo a sequência SEQ ID NO:30; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:12 e no máximo a sequência SEQ ID NO:31; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:13 e no máximo a sequência SEQ ID NO:33; ΕΡ 1 506 225 /PT 15/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:14 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:35 e SEQ ID NO:39; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:15 e no máximo a sequência SEQ ID NO:38; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:16 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:40 e SEQ ID NO:42; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:17 e no máximo a sequência SEQ ID NO:43 e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:18 e no máximo a sequência SEQ ID NO:44.
  20. 20. Péptido A de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por ser seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:3 a 18.
  21. 21. Péptido A de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por possuir a sequência SEQ ID NO:3.
  22. 22. Péptido B possuindo pelo menos a sequência de aminoácidos SEQ ID NO:45 e no máximo a sequência SEQ ID NO:46.
  23. 23. Péptido B de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por ser seleccionado entre: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:47 e no máximo a sequência SEQ ID NO:81; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:48 e no máximo a sequência SEQ ID NO:82; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:49 e no máximo a sequência SEQ ID NO:83; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:50 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ΕΡ 1 506 225 /PT 16/25 ID NO :84, SEQ ID NO:90, SEQ ID NO:105, SEQ ID NO:107 e SEQ ID NO:116; SEQ ID NO:51 e sequências SEQ SEQ ID NO:52 e sequências SEQ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência no máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:85 e SEQ ID NO:124; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência no máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:86 e SEQ ID NO:120; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:53 e no máximo a sequência SEQ ID NO:87; SEQ ID NO:54 e sequências SEQ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência no máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:88 e SEQ ID NO:117; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:55 e no máximo a sequência SEQ ID NO:89; SEQ ID NO:56 e sequências SEQ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência no máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:91 e SEQ ID NO:92; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:57 e no máximo a sequência SEQ ID NO:93; SEQ ID NO:58 e sequências SEQ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência no máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:94 e SEQ ID NO:110; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:59 e no máximo a sequência SEQ ID NO:95; SEQ ID NO:60 e sequências SEQ - os péptidos possuindo pelo menos a sequência no máximo uma sequência seleccionada entre as ID NO:96 e SEQ ID NO:115; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:61 e no máximo a sequência SEQ ID NO:97; ΕΡ 1 506 225 /PT 17/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:62 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:98 e SEQ ID NO:109; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:63 e no máximo a sequência SEQ ID NO:99; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:64 e no máximo a sequência SEQ ID NO:100; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:65 e no máximo a sequência SEQ ID NO:101; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:66 e no máximo a sequência SEQ ID NO:102; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:67 e no máximo a sequência SEQ ID NO:103; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:68 e no máximo a sequência SEQ ID NO:104; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:69 e no máximo a sequência SEQ ID NO:106; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:70 e no máximo a sequência SEQ ID NO:108; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:71 e no máximo a sequência SEQ ID NO:111; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:72 e no máximo a sequência SEQ ID NO:112; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:73 e no máximo a sequência SEQ ID NO:113; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:74 e no máximo a sequência SEQ ID NO:114; ΕΡ 1 506 225 /PT 18/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:75 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:118 e SEQ ID NO:119; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:76 e no máximo a sequência SEQ ID NO:121; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:77 e no máximo a sequência SEQ ID NO:122; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:78 e no máximo a sequência SEQ ID NO:123; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:79 e no máximo a sequência SEQ ID NO:125; e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:80 e no máximo a sequência SEQ ID NO:126.
  24. 24. Péptido B de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por ser seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:47 a 80.
  25. 25. Péptido B de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por possuir a sequência SEQ ID NO:47.
  26. 26. Péptido C possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:127 e no máximo a sequência SEQ ID NO:128.
  27. 27. Péptido C de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por ser seleccionado entre: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:129 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:147, SEQ ID NO:153, SEQ ID NO:162 e SEQ ID NO:167; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:130 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:148 e SEQ ID NO:150; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:131 e no máximo a sequência SEQ ID NO:149; ΕΡ 1 506 225 /PT 19/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:132 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:151, SEQ ID NO:155, SEQ ID NO:168 e SEQ ID NO:171; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:133 e no máximo a sequência SEQ ID NO:152; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:134 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:154 e SEQ ID NO:169; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:135 e no máximo a sequência SEQ ID NO:156; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:136 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:157 e SEQ ID NO:170; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:137 e no máximo a sequência SEQ ID NO:158; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:138 e no máximo a sequência SEQ ID NO:159; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:139 e no máximo a sequência SEQ ID NO:160; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:140 e no máximo a sequência SEQ ID NO:161; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:141 e no máximo a sequência SEQ ID NO:163; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:142 e no máximo a sequência SEQ ID NO:164; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:143 e no máximo a sequência SEQ ID NO:165; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:144 e no máximo a sequência SEQ ID NO:166; ΕΡ 1 506 225 /PT 20/25 - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:145 e no máximo a sequência SEQ ID NO:172 e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:146 e no máximo a sequência SEQ ID NO:173.
  28. 28. Péptido C de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por ser seleccionado entre as sequências SEQ ID NO:129 a 146.
  29. 29. Péptido C de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por possuir a sequência SEQ ID NO:129.
  30. 30. Péptido D possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:174 e no máximo a sequência SEQ ID NO:176.
  31. 31. Péptido D de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por ser seleccionado entre: - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:176 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:188, SEQ ID NO:192, SEQ ID NO:193, SEQ ID NO:194, SEQ ID NO: 2 01, SEQ ID NO:202, SEQ ID NO:203, SEQ ID NO:204, SEQ ID NO:205 e SEQ ID NO:210; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:177 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:189 e SEQ ID NO:190; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:178 e no máximo a sequência SEQ ID NO:191; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:179 e no máximo a sequência SEQ ID NO:195; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:180 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:196 e SEQ ID NO:206; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:181 e no máximo a sequência SEQ ID NO:197; ΕΡ 1 506 225 /PT 21/25 — os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:182 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:198 e SEQ ID NO:209; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:183 e no máximo uma sequência seleccionada entre as sequências SEQ ID NO:199 e SEQ ID NO:200; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:184 e no máximo a sequência SEQ ID NO:207; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:185 e no máximo a sequência SEQ ID NO:208; - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:186 e no máximo a sequência SEQ ID NO:211; e - os péptidos possuindo pelo menos a sequência SEQ ID NO:187 e no máximo a sequência SEQ ID NO:212.
  32. 32. Péptido D de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por ser seleccionado entre os péptidos de sequências SEQ ID NO:176 a 187.
  33. 33. Péptido D de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por possuir a sequência SEQ ID NO:176.
  34. 34. Epítopo B' possuindo a sequência SEQ ID NO:213 seguinte: GX18X19X20X21X22X23TSL em que Xi8 é L ou V, Xi9 é L ou F, X2o é G ou S, X21 é C ou T, X22 é I ou V e X23 é I ou V.
  35. 35. Epitopo B' de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por ser seleccionado entre os epitopos de sequências SEQ ID NO:214 a SEQ ID NO:220.
  36. 36. Epitopo B' de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por possuir a sequência SEQ ID NO:214. ΕΡ 1 506 225 /PT 22/25
  37. 37. Epítopo C' possuindo a sequência SEQ ID NO:221 seguinte: SPLX52X53X54X55TL em que X52 é T, S ou A, X53 é T ou I, X54 é Q, S ou G e X55 é N, Q, H, S, Y ou T.
  38. 38. Epítopo C' de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por ser seleccionado entre os epítopos de sequências SEQ ID NO:222 a SEQ ID NO:232.
  39. 39. Epítopo C' de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por possuir a sequência SEQ ID NO:222.
  40. 40. Sequências nucleotídicas codificando qualquer um dos péptidos A a D tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 18 a 33, ou qualquer um dos epítopos B' e C' tal como definidos nas reivindicações 34 a 39.
  41. 41. Vector de expressão caracterizado por compreender uma sequência nucleotídica de acordo com a reivindicação 40, bem como os meios necessários para a sua expressão.
  42. 42. Vector de expressão, caracterizado por compreender pelo menos duas sequências nucleotídicas codificando os péptidos A a D tal como definidos nas reivindicações 18 a 33, bem como os meios necessários para a sua expressão, em que cada sequência nucleotídica codifica um péptido diferente.
  43. 43. Vector de expressão de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelas sequências nucleotídicas codificarem os péptidos A e B; A e C; A e D; B e C; B e D ou C e D.
  44. 44. Vector de expressão de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por compreender três sequências nucleotídicas que codificam os péptidos A, B e C; A, BeD; A, CeD; ouB, CeD. ΕΡ 1 506 225 /PT 23/25
  45. 45. Vector de expressão de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por compreender quatro sequências nucleotidicas que codificam os péptidos A a D.
  46. 46. Vector de expressão de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por compreender pelo menos uma sequência nucleotídica codificando um epítopo B' ou C' tal como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39.
  47. 47. Vector de expressão de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por compreender entre duas a quatro sequências nucleotidicas seleccionadas entre aquelas que codificam os péptidos A, B, C, D e os epítopos B' e C', tal como definidos nas reivindicações 18 a 39, entendendo-se que: a sequência nucleotídica que codifica o péptido B e a sequência nucleotídica que codifica o epítopo B' não estão presentes simultaneamente; e a sequência nucleotídica que codifica o péptido C e a sequência nucleotídica que codifica o epítopo C' não estão presentes simultaneamente.
  48. 48. Microrganismo ou célula hospedeira transformados com um vector de expressão tal como definido nas reivindicações 41 a 47.
  49. 49. Microrganismo ou célula hospedeira co-transformados com pelo menos dois vectores de expressão tal como definidos na reivindicação 41, em que cada vector de expressão codifica um péptido diferente. de acordo com a co-transformados respectivamente, ou C e D.
  50. 50. Microrganismo ou célula hospedeira reivindicação 49, caracterizados por serem com dois vectores de expressão que codificam, os péptidos AeB; AeC; AeD; BeC; BeD
  51. 51. Microrganismo ou célula hospedeira de acordo com a reivindicação 49, caracterizados por serem co-transformados com três vectores de expressão que codificam, respectivamente, os péptidos A, B e C; A, B e D; A, C e D; ou B, C e D. ΕΡ 1 506 225 /PT 24/25
  52. 52. Microrganismo ou célula hospedeira de acordo com a reivindicação 49, caracterizados por serem co-transformados com quatro vectores de expressão que codificam, respectivamente, os péptidos A, B, C e D.
  53. 53. Anticorpos dirigidos contra pelo menos um dos péptidos A a D tal como definidos nas reivindicações 18 a 33, ou contra uma das composições tal como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou ainda contra pelo menos um dos epitopos B' e C' tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 34 a 39.
  54. 54. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, para a preparação de um medicamento destinado à inibição, à prevenção ou ao tratamento de uma infecção provocada pelo vírus da hepatite C num animal, de preferência o homem.
  55. 55. Utilização de pelo menos um epítopo B' ou C' tal como definidos nas reivindicações 34 a 39, para a preparação de um medicamento destinado à inibição, à prevenção ou ao tratamento de uma infecção provocada pelo vírus da hepatite C num animal, de preferência o homem.
  56. 56. Composição farmacêutica, em particular uma vacina, que contém, como substância activa, pelo menos uma composição peptídica de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, ou então pelo menos duas sequências nucleotídicas de acordo com a reivindicação 40 que codificam péptidos diferentes seleccionados entre os referidos péptidos A a D e que estão colocadas sob o controlo dos elementos necessários para uma expressão constitutiva e/ou indutível dos referidos péptidos A a D, ou então pelo menos um dos anticorpos de acordo com a reivindicação 53, ou ainda pelo menos um dos epitopos B' e C' tal como definidos nas reivindicações 34 a 39, ou então pelo menos uma das suas sequências nucleotidicas tal como definidas na reivindicação 40, em associação com um veículo farmaceuticamente apropriado.
  57. 57. Composição de diagnóstico para a detecção e/ou a quantificação do vírus da hepatite C, compreendendo pelo menos uma composição peptídica de acordo com uma das ΕΡ 1 506 225 /PT 25/25 reivindicações 1 a 16, ou então pelo menos um anticorpo de acordo com a reivindicação 53, ou então pelo menos um epítopo de acordo com uma das reivindicações 34 a 39.
  58. 58. Processo de detecção e/ou de quantificação do vírus da hepatite C numa amostra biológica recolhida num indivíduo susceptível de estar infectado pelo referido vírus, como seja plasma, soro ou tecido, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: - colocar a referida amostra biológica em contacto com os anticorpos de acordo com a reivindicação 53, em condições que permitem a formação de um complexo entre o vírus e o anticorpo e - detectar e/ou quantificar a formação do referido complexo por qualquer meio apropriado.
  59. 59. Utilização da composição de acordo com a reivindicação 57, para o diagnóstico in vitro do vírus da hepatite C numa amostra biológica. Lisboa,
PT03752815T 2002-05-17 2003-05-15 Novas composições peptídicas e sua utilização, especialmente na preparação de composições farmacêuticas activas contra o vírus da hepatite c PT1506225E (pt)

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