ES2268411T3 - Nuevas composiciones peptidicas y su utilizacion particularmente en la preparacion de composiciones farmaceuticas activas contra el virus de la hepatitis c. - Google Patents
Nuevas composiciones peptidicas y su utilizacion particularmente en la preparacion de composiciones farmaceuticas activas contra el virus de la hepatitis c. Download PDFInfo
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Abstract
Composición peptídica, caracterizada porque comprende al menos dos compuestos seleccionados de entre: - un péptido A que presenta al menos la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 1 siguiente: X1AX2QGYKVX3VLNPSVX4ATLX5FGX6YMSKAX7GX8, en la que X1 es Y o H, X2 es A, G o T, X3 es R o L, X4 es A o T, X5 es G o S, X6 es A, T o V, X7 es H o Y y X8 es I, T, M o V, y que tiene como máximo los 46 aminoácidos tales como los descritos en la SEC ID nº 2 siguiente: SX9X10VPX11X12X1AX2QGYKVX3VLNPSVX4ATLX5FGX6YMSKAX7GX8X13PX14 X15X16X17GV en la que X1 hasta X8 son tal como se ha definido anteriormente, y X9 es T o N, X10 es K o R, X11 es A o V, X12 es A o E, X13 es E o D, X14 es N o S, X15 es I, L o V, X16 es R o S y X17 es T o S, - un péptido B que tiene al menos la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 45 siguiente: GX18X19X20X21X22X23TSLTGRDX24NX25X26X27GEX28QX29X30STAX31X32X33FLX34 X35X36X37NGX38X39WTVX40.
Description
Nuevas composiciones peptídicas y su utilización
particularmente en la preparación de composiciones farmacéuticas
activas contra el virus de la hepatitis C.
La presente invención tiene por objeto nuevas
composiciones peptídicas y su utilización, particularmente en la
preparación de composiciones farmacéuticas activas contra el virus
de la hepatitis C.
La presente invención tiene por objeto una
composición peptídica útil especialmente en la vacunación
profiláctica y terapéutica dirigida contra el virus de la hepatitis
C.
La hepatitis C es la causa principal de las
hepatitis adquiridas por transfusión. La hepatitis C puede
igualmente transmitirse por otras vías percutáneas, por ejemplo
mediante inyección de drogas por vía intravenosa. Por otra parte, no
es de despreciar el riesgo de contaminación de los profesionales de
la salud.
La hepatitis C se distingue de las demás formas
de enfermedades del hígado asociadas con virus, tales como la
hepatitis A, B o D. Las infecciones mediante el virus de la
hepatitis C (VHC o HCV) son en su mayoría crónicas, dando como
resultado enfermedades del hígado, tales como hepatitis, cirrosis y
carcinoma en un gran número de casos (5 a 20%).
Aunque el riesgo de transmisión del virus por
transfusión haya disminuido por el hecho del establecimiento de
ensayos de detección sistemática en los años 90, la frecuencia de la
hepatitis C sigue siendo elevada. A título de ejemplo, un estudio
reciente indica que habría todavía hoy en día 10.000 hasta 15.000
nuevos casos de infección por año en Francia (S. Deuffic et
al., Hepatology 1999; 29: 1596-1601).
Actualmente, aproximadamente 170 millones de personas en el mundo
están infectadas de manera crónica por el VHC. Las poblaciones con
riesgo elevado son principalmente el personal hospitalario y los
usuarios de drogas intravenosas, pero existen donantes de sangre
asimptomáticos que no pertenecen a estos grupos con riesgo elevado,
y en los cuales se han encontrado anticuerpos
anti-VHC circulantes. Para estos últimos, no se ha
identificado todavía la vía de infección.
El VHC ha sido el primer virus hepatótropo
aislado por medio de técnicas de biología molecular. Las secuencias
del genoma vírico han sido clonadas antes de que la partícula vírica
haya sido visualizada.
El VHC pertenece a un nuevo grupo de la familia
de las Flaviviridae, los hepacivirus. Es un virus con ARN
monocatenario positivo, de 9,4 kb, que se replica mediante una copia
de ARN complementaria, y cuyo producto de traducción es un precursor
de una poliproteína única de aproximadamente 3.000 aminoácidos. El
extremo 5' del genoma del VHC corresponde a una región no traducida
adyacente a los genes que codifican las proteínas estructurales, la
proteína vírica de la nucleocápside, las dos glicoproteínas de
cubierta, E1 y E2, y una pequeña proteína llamada p7. La región no
traducida 5' y el gen vírico están relativamente bien conservados en
los distintos genotipos. Las proteínas de cubierta E1 y E2 están
codificadas mediante regiones más variables de un aislado a otro.
La proteína p7 es una proteína extremadamente hidrófoba cuya función
no se conoce. El extremo 3' del genoma del VHC contiene los genes
que codifican las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4, NS5) y
que codifica una región 3' no codificante que posee un dominio bien
conservado (Major ME, Feinstone SM, Hepatology, junio de 1997,
25(6):1527-1538).
La terapia para el tratamiento de la hepatitis
C, hacia la cual nos orientamos actualmente, es una biterapia que
utiliza el interferón pegilado (interferón-PEG) y la
ribavirina (Manns MP et al., The Lancet, 22 de septiembre de
2001, Vol. 358, 958-965). Mientras que esta terapia
es particularmente eficaz en el caso de pacientes infectados
mediante cepas víricas que pertenecen a los genotipos 2 y 3, ésta
tiene solamente un efecto limitado sobre los genotipos 1a, 1b y 4
(Manns MP, supra).
Por lo tanto, es necesario desarrollar una
composición vacunal que tiene prioritariamente como diana estos
genotipos mal respondedores.
Varios estudios muestran, hoy en día, que el
control de una infección debida al VHC, bien naturalmente
("resolución espontánea"), o bien después del tratamiento
("resolución terapéutica"), está asociada con la inducción o la
potencialización de respuestas inmunitarias con mediación celular,
haciendo intervenir los linfocitos T-CD4^{+} y
T-CD8^{+} (CERNY A et al., J. Clin.
Invest., 95: 521-530 (1995)).
Las vacunas basadas en la utilización de
péptidos tienen generalmente como objetivo inducir respuestas
inmunitarias mediadas por los linfocitos T-CD4^{+}
y/o T-CD8^{+}.
Las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) se denominan de clase I o de clase II. Las
moléculas de clase I se expresan sobre la casi totalidad de las
células nucleadas, y pueden ser la diana de linfocitos T citotóxicos
(CTL) CD8^{+}. Los CTL reconocen los péptidos o epítopos que se
presentan en asociación con las moléculas del CMH de clase I.
Por ejemplo, la molécula de clase I
HLA-A2.1 indica que el sitio de unión del péptido se
crea mediante el ensamblaje de los dominios \alpha_{1} y
\alpha_{2} de la cadena pesada de clase I (Bjorkman et
al., Nature, 329: 506 (1987)).
Algunos autores han aceptado el poder inmunógeno
de preparaciones peptídicas basándose en sus buenas puntuaciones de
fijación sobre moléculas HLA, tal como en la solicitud de patente WO
01/21189.
Dicha deducción no es evidente y puede
llevar:
- -
- bien a la selección de péptidos que no presenten ningún poder inmunógeno, aunque tienen una puntuación de fijación elevada, tal como se demostró en el ejemplo 1 de la presente Solicitud con el péptido FLAT,
- -
- o bien a la eliminación de péptidos que son realmente inmunogénicos, tal como se muestra con el péptido CIN en Brinster C. et al. (Hepatology, Vol. 34, Nº 6, 2001, 1206-1217). En efecto, aunque el péptido CIN tenga un puntuación de fijación media, incluso baja (335), es, sin embargo, capaz de inducir una respuesta fuerte mediada por linfocitos T citotóxicos.
Se ha encontrado ahora de manera inesperada que
una nueva composición peptídica, que contiene al menos dos péptidos
seleccionados de entre los péptidos A hasta D, presentaba un alto
poder inmunógeno, y tiene un efecto sobre la capacidad de las
células, que proceden de pacientes infectados mediante cepas víricas
de genotipo 1a, 1b y 4, para inducir respuestas inmunitarias
específicas. Estos pacientes presentan, de manera preferida pero no
limitativa, un HLA de tipo HLA-A2.J.
Así, la presente invención tiene por objeto las
composiciones peptídicas que comprenden al menos dos compuestos
seleccionados de entre:
- un péptido A que tiene al menos la secuencia
de aminoácidos SEC ID nº 1 siguiente:
- X_{1}AX_{2}QGYKVX_{3}VLNPSVX_{4}ATLX_{5}FGX_{6}YMSKAX_{7}GX_{8},
- en la que X_{1} es Y o H, X_{2} es A, G o T, X_{3} es R o L, X_{4} es A o T, X_{5} es G o S, X_{6} es A, T o V, X_{7} es H o Y y X_{8} es I, T, M o V, y que tiene como máximo los 46 aminoácidos tales como se describen en la SEC ID nº 2 siguiente:
- SX_{9}X_{10}VPX_{11}X_{12}X_{1}AX_{2}QGYKVX_{3}VLNPSVX_{4}ATLX_{5}FGX_{6}YMSKAX_{7}GX_{8}X_{13}PX_{14}X_{15}X_{16}X_{17}GV
- en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se ha definido anteriormente, y X_{9} es T o N, X_{10} es K o R, X_{11} es A o V, X_{12} es A o E, X_{13} es E o D, X_{14} es N o S, X_{15} es I, L o V, X_{16} es R o S y X_{17} es T o S,
- un péptido B que tiene al menos la secuencia
de aminoácidos SEC ID nº 45 siguiente:
- GX_{18}X_{19}X_{20}X_{21}X_{22}X_{23}TSLTGRDX_{24}NX_{25}X_{26}X_{27}GEX_{28}QX_{29}X_{30}STAX_{31}X_{32}X_{33}FLX_{34}X_{35}X_{36}X_{37}NGX_{38}X_{39}WTVX_{40}
- en la que X_{18} es L o V, X_{19} es L o F, X_{20} es G o S, X_{21} es C o T, X_{22} es I o V, X_{23} es I o V, X_{24} es K, R o T, X_{25} es Q o E, X_{26} es V o N, X_{27} es D, E o C, X_{28} es V o A, X_{29} es V, I, F, o M, X_{30} es L o V, X_{31} es T, K o A, X_{32} es Q o H, X_{33} es S o T, X_{34} es A o G, X_{35} es T o S, X_{36} es C o A, X_{37} es V, I o T, X_{38} es V o A, X_{39} es C o M y X_{40} es Y o F, y que tiene como máximo los 63 aminoácidos tales como se describen en la secuencia SEC ID nº 46 siguiente:
- AX_{41}ITX_{42}YX_{43}X_{44}QTRGX_{18}RX_{19}X_{20}X_{21}X_{22}X_{23}TSLTGRDX_{24}NX_{25}X_{26}X_{27}GEX_{28}QX_{29}X_{30}STAX_{31}X_{32}X_{33}FLX_{34}X_{35}X_{36}X_{37}GX_{38}X_{39}WTVX_{40}HGAGX_{45}X_{46}X_{47}
- en la que X_{18} a X_{40} son tal como se define en la reivindicación aquí abajo, y X_{41} es P, S o H, X_{42} es A o T, X_{43} es S, A, T o C, X_{44} es Q o R, X_{45} es S, T o A, X_{46} es K o R y X_{47} es T o I,
- un péptido C que tiene al menos la secuencia
de aminoácidos SEC ID nº 127 siguiente:
- SX_{47}MX_{48}FTX_{49}X_{50}X_{51}TSPLX_{52}X_{53}X_{55}TLX_{56}FNIX_{57}GGWAX_{58}QX_{59}
- en la que X_{47} es L o P, X_{48} es A o S, X_{49} es A o S, X_{50} es A o S, X_{51} es I o V, X_{52} es T, S o A, X_{53} es T o I, X_{54} es Q, S o G, X_{55} es N, Q, H, S, Y o T, X_{56} es L o M, X_{57} es L o W, X_{58} es A o S y X_{59} es L, P o I, y que tiene como máximo los 57 aminoácidos tales como se describen en la secuencia SEC ID nº 128 siguiente:
- NFIX_{60}GX_{61}QYLAX_{62}LSTLPGNX_{63}AX_{64}X_{65}SX_{47}MX_{48}FTX_{49}X_{50}X_{51}TSPLX_{52}X_{53}X_{54}X_{55}TLX_{56}FNIX_{57}GGWVAX_{58}QX_{59}X_{66}X_{67}X_{68}
- en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se ha definido anteriormente, y X_{60} es T o S, X_{61} es I, T o V, X_{62} es G o A, X_{63} es P o L, X_{64} es I o M, X_{65} es A, V o R, X_{66} es A o R, X_{67} es P, A o D y X_{68} es P, A o S,
- un péptido D que tiene al menos la secuencia
de aminoácidos SEC ID nº 174 siguiente:
- X_{69}KX_{70}ARX_{71}IVX_{72}PX_{73}LGX_{74}RVCEKX_{75}ALX_{76}X_{77}VX_{78}X_{79}X_{80}X_{81}
- en la que X_{69} es R o Q, X_{70} es P o A, X_{71} es L o F, X_{72} es F o Y, X_{73} es D o E, X_{74} es V o S, X_{75} es M o R, X_{76} es Y o H, X_{77} es D o N, X_{78} es V o I, X_{79} es S, T o K, X_{80} es T, K, I o N y X_{81} es L o T, y que tiene como máximo los 44 aminoácidos tales como se describen en la secuencia SEC ID nº 175 siguiente:
- KGGX_{69}KX_{70}ARX_{71}IVX_{72}PX_{73}LGX_{74}RVCEKX_{75}ALX_{76}X_{77}VX_{78}X_{79}X_{80}X_{83}X_{82}X_{83}X_{84}VMGX_{85}X_{86}YX_{87}X_{88}Q
- en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se ha definido anteriormente, y X_{82} es P o A, X_{83} es Q, L, H, R, K o P, X_{84} es A, T, V o P, X_{85} es P, S o A, X_{86} es S o A, X_{87} es G o R, y X_{88} es F o C,
- un epítopo B' que tiene la secuencia SEC ID nº
213 siguiente:
- GX_{18}X_{19}X_{20}X_{21}X_{22}X_{23}TSL
- en la que X_{18} es L o V, X_{19} es L o F, X_{20} es G o S, X_{21} es C o T, X_{22} es J o V, y X_{23} es I o V, y
- un epítopo C' que tiene la secuencia SEC ID nº
221 siguiente:
- SPLX_{52}X_{53}X_{54}X_{55}TL
- en la que X_{52} es T, S o A, X_{53} es T o I, X_{54} es Q, S o G, y X_{55} es N, Q, H, S, Y o T
así como las composiciones
farmacéuticas que los contienen y su utilización, especialmente como
vacuna, para la preparación de un medicamento destinado a la
inhibición o a la prevención de una infección provocada por el virus
de la hepatitis C, y como composición de
diagnóstico.
La invención tiene especialmente por objeto una
composición peptídica tal como se define aquí arriba, caracterizada
porque comprende al menos dos péptidos seleccionados de entre los
péptidos A, B, C y D.
La invención tiene asimismo por objeto los
péptidos particulares A, B, C y D, las secuencias nucleotídicas que
codifican dichos péptidos, y los microorganismos o células huéspedes
cotransformadas por estos vectores.
Finalmente, la invención tiene por objeto los
anticuerpos dirigidos contra las composiciones de la invención, y un
procedimiento de detección y/o cuantificación del virus de la
hepatitis C en una muestra biológica, utilizando dichos
anticuerpos.
Las composiciones peptídicas de la invención,
que presentan un alto poder inmunógeno contra los genotipos 1a, 1b y
4 del virus de la hepatitis C, contienen por lo tanto al menos dos
péptidos seleccionados de entre los péptidos A hasta D tal como se
define aquí arriba.
El péptido A que tiene la secuencia de
aminoácidos SEQ ID NO: 1 está incluido en la proteína no estructural
3 (NS3) entre las posiciones 1244 y 1274 de la poliproteína
codificada por el virus VHC.
El péptido B que tiene la secuencia de
aminoácidos SEQ ID NO: 45 está igualmente incluido en la proteína
NS3 entre las posiciones 1038 y 1082 de la poliproteína vírica.
En cuanto al péptido C, que tiene la secuencia
de aminoácidos SEQ ID NO: 127, está incluido en la proteína no
estructural NS4 entre las posiciones 1789 y 1821 de dicha
poliproteína vírica.
Con referencia al péptido D, que tiene la
secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 174, está incluido en la
proteína no estructural NS5b entre las posiciones 2573 y 2601 de
dicha poliproteína vírica.
Por supuesto, se entiende por péptido, el
péptido en sí, así como sus homólogos que tienen al menos 60%,
preferentemente al menos 70%, más preferentemente al menos 80%, aún
más preferentemente al menos 90% y todavía más preferentemente 95%,
de homología con el péptido de interés.
Los péptidos A hasta D se han obtenido a partir
de la cepa HCV-JA (Kato L., et al., (1990),
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87(24).
9524-9528) también llamada cepa Shimotono. Contienen
epítopos conocidos pero, como se indica previamente, estos epítopos
no tienen forzosamente una puntuación de fijación elevada.
La puntuación de fijación se obtiene mediante
predicción, con la ayuda de programas, de la capacidad de secuencias
epitópicas conocidas o potenciales (secuencias peptídicas) para
fijarse sobre la molécula HLA de interés. Está puntuación puede
estar comprendida en un intervalo que oscila desde valores negativos
hasta el valor de aproximadamente 1000, y se entiende mediante la
expresión "puntuación de fijación elevada" una puntuación de
fijación mayor o igual a 600.
En cambio, de manera inesperada, la asociación
de los péptidos A hasta D de la invención permite inducir linfocitos
T citotóxicos específicos capaces de tener un vigor y una eficacia
mayor que aquella obtenida con cada uno de los péptidos utilizados
separadamente y/o cada uno de los epítopos individuales contenidos
en estos péptidos utilizados solos o en asociación, así como
estimular una producción mayor de interferón \gamma.
Además, estos péptidos son capaces de inducir
linfocitos T específicos que tienen una reactividad cruzada.
Según una forma de realización de la invención,
las composiciones de la invención contienen dos péptidos según las
combinaciones siguientes: péptidos A y B, péptidos A y C, péptidos A
y D, péptidos B y C, péptidos B y D y péptidos C y D.
Las composiciones preferidas contienen los
péptidos A y B, A y C, B y D, y C y D, siendo más preferidas las
composiciones que contienen los péptidos A y B, C y D, y B y D.
Según otra forma de realización, las
composiciones de la invención contienen tres péptidos según las
combinaciones siguientes: péptidos A, B y D, péptidos A, C y D, y
péptidos B, C y D, siendo particularmente preferidas las
composiciones que comprenden los péptidos A, B y C, A, C y D, y B, C
y D.
Según otra forma de realización, las
composiciones de la invención contienen los cuatro péptido A, B, C,
D.
El péptido A está situado entre las posiciones
1237 y 1282 de la poliproteína vírica.
Según otra forma de realización, el péptido A se
selecciona de entre los siguientes péptidos:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 3, que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es R, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es J, y como máximo la secuencia SEC ID nº 19 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 3, y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es E, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 4 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es I, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 20 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 4 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 24 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 4 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es F, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 32 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 4 y X_{9} es T, X_{10} es R, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es L, X_{16} es R y X_{17} es T, y
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 34 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 4, y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es V, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 5 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{4} es A, X_{7} es H y X_{8} es V, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 21 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 5 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 28 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 5 y X_{9} es N, X_{10} es K, X_{11} es V, X_{12} es E, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T, y
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 36 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 5, y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es J, X_{16} es S y X_{17} es T,
\newpage
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 6 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{1} es A, X_{5} es G, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es T, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 22 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 6 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 27 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 6 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es L, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T, y
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 41 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 6, y X_{9} es T, X_{10} es R, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 7 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{6} es A, X_{7} es Y y X_{8} es T, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 23 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 7 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 37 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 7 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es V, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 8 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es S, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es T, y como máximo la secuencia SEC ID nº 25 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 8 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 9 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{6} es A, X_{7} es Y y X_{8} es I, y como máximo la secuencia SEC ID nº 26 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 9 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es V, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 10 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es T, X_{5} es G, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es V, y como máximo la secuencia SEC ID nº 29 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 10 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 11 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es G, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es I, y como máximo la secuencia SEC ID nº 30 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 11 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 12 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es S, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es I, y como máximo la secuencia SEC ID nº 31 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 12 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 13 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es T, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es T, y como máximo la secuencia SEC ID nº 33 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 13 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 14 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es S, X_{6} es A, X_{7} es H y X_{8} es V, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias siguientes:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 35 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 14 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es S, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 39 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 14 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 15 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es T, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es S, X_{6} es A, X_{7} es Y y X_{8} es M, y como máximo la secuencia SEC ID nº 38 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 15 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11}, es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es L, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 16 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es S, X_{6} es A, X_{7} es Y y X_{8} es V, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias siguientes:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 40 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 16 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 42 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 16 y X_{9} es T, X_{10} es R, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 17 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es Y, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{6} es T, X_{7} es Y y X_{8} es T, y como máximo la secuencia SEC ID nº 43 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 17 y X_{9} es T, X_{10} es R, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es J, X_{16} es R y X_{17} es T, y
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 18 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 1 en la que X_{1} es H, X_{2} es A, X_{3} es L, X_{4} es A, X_{5} es G, X_{6} es V, X_{7} es Y y X_{8} es J, y como máximo la secuencia SEC ID nº 44 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 2 en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 18 y X_{9} es T, X_{10} es K, X_{11} es A, X_{12} es A, X_{13} es D, X_{14} es N, X_{15} es I, X_{16} es R y X_{17} es S.
Preferentemente, el péptido A se selecciona de
entre los péptidos de secuencias SEC ID nº 3 hasta 18, siendo el
péptido de secuencia SEC ID nº 3 particularmente preferido.
El péptido B está situado entre las posiciones
1027 y 1089 de la poliproteína vírica.
Según otra forma de realización, el péptido B se
selecciona de entre los siguientes péptidos:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 47 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es D, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es L, X_{3} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 81 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 47 y X_{41} es P, X_{42} es X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{15} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 48 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es I, X_{30} es V, X_{31} es A, X_{32} es Q, X_{33} es T, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 82 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 48 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es A, X_{44} es Q, X_{45} es T, X_{46} es R y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 49 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es T, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es I, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es T, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{10} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 83 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 49 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es T, X_{44} es Q, X_{45} es T, X_{46} es R y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 50 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26}, es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 84 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 50 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 90 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 50 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es R, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 105 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 50 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es C, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 107 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 50 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es T, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- v)
- la secuencia SEC ID nº 116 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 50 y X_{41} es P, X_{42} es T, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es T, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 51 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es G, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es R, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 85 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 51 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47}, es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 124 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 51 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es A, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 52 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es 1, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 86 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 52 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 120 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 52 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es A, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 53 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 87 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 53 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 54 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es V, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es V, X_{23} es I. X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I; X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 88 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 54 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 117 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 54 y X_{41} es S, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 55 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es A, X_{39} es C y X_{40} es F, y como máximo la secuencia SEC ID nº 89 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 55 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 56 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es J, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es F, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 91 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 56 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es A, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 92 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 56 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 57 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es V, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 93 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 57 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 58 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es F, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es F, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 94 que corresponde a la secuencia SFQ ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 58 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es A, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 110 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 58 y X_{11} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es T, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 59 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es V, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es A, X_{39} es C y X_{40} es F, y como máximo la secuencia SEC ID nº 95 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 59 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 60 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es V, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es F, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 96 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 60 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es A, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 115 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 60 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 61 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es D, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es L, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 97 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 61 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
\newpage
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 62 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es A, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 98 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 62 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 109 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 62 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es T, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 63 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es V, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es H, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 99 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 63 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 64 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es l, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es A, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 100 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 64 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 65 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es S, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 101 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 65 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 66 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es F, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es T, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 102 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 66 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 67 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es V, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 103 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 67 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 68 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es K, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 104 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 68 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 69 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es K, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es A, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 106 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 69 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 70 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es T, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es F, y como máximo la secuencia SEC ID nº 108 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 70 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 71 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es E, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 111 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 71 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es I,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 72 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es V, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es A, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{3} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 112 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 72 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 73 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S; X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es 1, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 113 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 73 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43}; es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 74 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es V, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26}, es V, X_{27} es E, X_{28} es A, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es A, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 114 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 74 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 75 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es V, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es F, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 118 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 75 y X_{41} es S, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 119 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 75 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es A, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 76 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es G, X_{21}, es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es R, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 121 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 76 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es A, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 77 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es 1, X_{24} es K, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 122 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 77 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es A, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 78 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es R, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es I, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es F, y como máximo la secuencia SEC ID nº 123 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 78 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 79 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es R, X_{25} es Q, X_{26} es V, X_{27} es E, X_{28} es V, X_{29} es M, X_{30} es V, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es A, X_{35} es T, X_{36} es C, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es C y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 125 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 79 y X_{41} es H, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es S, X_{46} es K y X_{47} es T, y
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 80 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 45 en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es S, X_{21} es T, X_{22} es I, X_{23} es I, X_{24} es T, X_{25} es E, X_{26} es N, X_{27} es C, X_{28} es V, X_{29} es V, X_{30} es L, X_{31} es T, X_{32} es Q, X_{33} es S, X_{34} es G, X_{35} es T, X_{36} es A, X_{37} es V, X_{38} es V, X_{39} es M y X_{40} es Y, y como máximo la secuencia SEC ID nº 126 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 46 en la que X_{18} hasta X_{40} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 80 y X_{41} es P, X_{42} es A, X_{43} es S, X_{44} es Q, X_{45} es A, X_{46} es K y X_{47} es T.
Preferentemente, el péptido B se selecciona de
entre los péptidos de secuencias SEC ID nº 47 hasta 80, siendo el
péptido de secuencia SEC ID nº 47 particularmente preferido.
El péptido C está situado entre las posiciones
1767 y 1823 de la poliproteína vírica.
Según otra forma de realización, el péptido C se
selecciona de entre los siguientes péptidos:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 129 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es N, X_{56} es L, X_{57} es I X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 147 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 129 y X_{60} es T, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 153 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59}, son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 129 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 162 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 129 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es A, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es A, y
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 167 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 129 y X_{60} es S, X_{61} es V, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 130 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es A, X_{51} es V, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es S, X_{55} es Q, X_{56} es L, X_{57} es L X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 148 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 130 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es 6, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A X_{66} es A, X_{67} es A y X_{68} es P, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 150 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{50} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 130 y X_{60} es S, X_{61} es T, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es A y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 131 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es A, X_{51} es V, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es G, X_{55} es Q, X_{56} es L, X_{57} es L X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 149 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 131 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es A y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 132 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es H, X_{56} es L, X_{57} es L X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 151 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 132 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 155 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 132 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es V X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 168 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 132 y X_{60} es S, X_{61} es V, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P, y
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 171 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 132 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es L, X_{64} es I, X_{65} es A X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 133 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es I, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es S, X_{56} es I, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 152 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 133 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 134 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es Y, X_{56} es I, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuen-cias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 154 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 134 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 169 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 134 y X_{60} es S, X_{61} es V, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 135 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es V, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es N, X_{56} es L, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 156 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 135 y X_{60} es S, X_{61} es L X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 136 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es V, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es S, X_{56} es L, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 157 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{50} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 136 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 170 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 136 y X_{60} es S, X_{61} es V, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 137 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es T, X_{56} es M, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es I, y como máximo la secuencia SEC ID nº 158 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 137 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 138 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51}, es V, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es Y, X_{56} es L, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es I y como máximo la secuencia SEC ID nº 159 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 138 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 139 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es P, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es H, X_{56} es L, X_{57} es I, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 160 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 139 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es R, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 140 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es I, X_{54} es Q, X_{55} es H, X_{56} es L, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es P y como máximo la secuencia SEC ID nº 161 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 140 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 141 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es S, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es S, X_{56} es L, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 163 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 141 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 142 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es S, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es N, X_{56} es L, X_{57} es W, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 164 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 142 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 143 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es N, X_{56} es M, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 165 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 143 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 144 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es H, X_{56} es M, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 166 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 144 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es M, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 145 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es A, X_{49} es A, X_{50} es S, X_{51} es I, X_{52} es A, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es Y, X_{56} es I, X_{57} es L, X_{58} es A y X_{59} es L y como máximo la secuencia SEC ID nº 172 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 145 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es A, X_{67} es P y X_{68} es P,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 146 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 127 en la que X_{47} es L, X_{48} es S, X_{49} es A, X_{50} es A, X_{51} es V, X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q, X_{55} es Q, X_{56} es L, X_{57} es L, X_{58} es S y X_{59} es I y como máximo la secuencia SEC ID nº 173 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 128 en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 146 y X_{60} es S, X_{61} es I, X_{62} es G, X_{63} es P, X_{64} es I, X_{65} es A, X_{66} es R, X_{67} es D y X_{68} es S.
Preferentemente, el péptido C se selecciona de
entre los péptidos de secuencias SEC ID nº 129 hasta 146, siendo el
péptido de secuencia SEC ID nº 129 particularmente preferido.
El péptido D está situado entre las posiciones
2570 y 2613 de la poliproteína vírica.
Según otra forma de realización, el péptido D se
selecciona de entre los siguientes péptidos:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 176 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es T y X_{81} es L, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 188 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es P, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 192 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 193 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es A, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 194 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es V, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- v)
- la secuencia SEC ID nº 201 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es R, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es C,
- vi)
- la secuencia SEC ID nº 202 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es P, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- vii)
- la secuencia SEC ID nº 203 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es H, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- viii)
- la secuencia SEC ID nº 204 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es A, X_{87} es G y X_{88} es F,
- ix)
- la secuencia SEC ID nº 205 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es R y X_{88} es F, y
- x)
- la secuencia SEC ID nº 210 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 176 y X_{82} es P, X_{83} es H, X_{84} es T, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 177 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es K y X_{81} es L, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 189 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 177 y X_{82} es P, X_{83} es L, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 190 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 177 y X_{82} es P, X_{83} es P, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 178 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es T, X_{80} es K y X_{81} es L, y como máximo la secuencia SEC ID nº 191 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81}, son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 178 y X_{82} es P, X_{83} es L, X_{84} es A, X_{85} es S; X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 179 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es Q, X_{70} es P, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es T y X_{81} es L, y como máximo la secuencia SEC ID nº 195 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 179 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 180 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es A, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es T y X_{81} es L, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 196 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 180 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 206 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 180 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es P, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 181 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es I y X_{81} es L, y como máximo la secuencia SEC ID nº 197 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 181 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 182 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es E, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D. X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es T y X_{81} es L, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 198 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 182 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 209 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 182 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es P, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 183 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es F, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es T y X_{81} es L, y como máximo una secuencia seleccionada de entre las siguientes secuencias:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 199 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 183 y X_{82} es P, X_{83} es K, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F, y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 200 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 183 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 184 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es A, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es N, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es T y X_{81} es L, y como máximo la secuencia SEC ID nº 207 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 184 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 185 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es L, X_{72} es F, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es N y X_{81} es L, y como máximo la secuencia SEC ID nº 208 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 185 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 186 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es L, X_{72} es Y, X_{73} es D, X_{74} es V, X_{75} es M, X_{76} es Y, X_{77} es D, X_{78} es V, X_{79} es S, X_{80} es T y X_{81} es L, y como máximo la secuencia SEC ID nº 211 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 186 y X_{82} es P, X_{83} es Q, X_{84} es A, X_{85} es S, X_{86} es S, X_{87} es G y X_{88} es F,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 187 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 174 en la que X_{69} es R, X_{70} es P, X_{71} es T, X_{72} es Y, X_{73} es D, X_{74} es S, X_{75} es R, X_{76} es H, X_{77} es D, X_{78} es 1, X_{79} es K, X_{80} es K y X_{81} es T, y como máximo la secuencia SEC ID nº 212 que corresponde a la secuencia SEC ID nº 175 en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se define para la secuencia SEC ID nº 187 y X_{82} es A, X_{83} es L, X_{84} es A, X_{85} es A, X_{86} es A, X_{87} es G y X_{88} es F.
Preferentemente, el péptido D se selecciona de
entre los péptidos de secuencias SEC ID nº 176 hasta 187, siendo el
péptido de secuencia SEC ID nº 176 preferido.
Los péptidos A, B, C o D, tal como se define
para las secuencias 1 hasta 212 anteriores, son nuevos y constituyen
igualmente un objeto de la invención.
Así, según la invención:
\bullet el péptido A tiene al menos la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 1 y como máximo la secuencia SEC
ID nº 2; en particular, se selecciona de entre los péptidos:
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 3 y como máximo la secuencia SEC ID nº 19,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 4 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 20, SEC ID nº 24, SEC ID nº 32 y SEC ID nº 34,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 5 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 21, SEC ID nº 28 y SEC ID nº 36,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 6 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 22, SEC ID nº 27 y SEC ID nº 41,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 7 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 23 y SEC ID nº 37,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 8 y como máximo la secuencia SEC ID nº 25,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 9 y como máximo la secuencia SEC ID nº 26,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 10 y como máximo la secuencia SEC ID nº 29,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 11 y como máximo la secuencia SEC ID nº 30,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 12 y como máximo la secuencia SEC ID nº 31,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 13 y como máximo la secuencia SEC ID nº 33,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 14 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 35 y SEC ID nº 39,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 15 y como máximo la secuencia SEC ID nº 38,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 16 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 40 y SEC ID nº 42,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 17 y como máximo la secuencia SEC ID nº 43, y
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 18 y como máximo la secuencia SEC ID nº 44, siendo los péptidos de secuencia SEC ID nº 3 hasta 18 preferidos, y siendo el péptido de secuencia SEC ID nº 3 particularmente preferido,
\bullet el péptido B tiene al menos la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 45 y como máximo la secuencia
SEC ID nº 46; en particular, el péptido B se selecciona de entre los
péptidos:
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 47 y como máximo la secuencia SEC ID nº 81,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 48 y como máximo la secuencia SEC ID nº 82,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 49 y como máximo la secuencia SEC ID nº 83,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 50 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 84, SEC ID nº 90. SEC ID nº 105, SEC ID nº 107 y SEC ID nº 116,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 51 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 85 y SEC ID nº 124,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 52 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 86 y SEC ID nº 120,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 53 y como máximo la secuencia SEC ID nº 87,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 54 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 88 y SEC ID nº 117,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 55 y como máximo la secuencia SEC ID nº 89,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 56 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 91 y SEC ID nº 92,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 57 y como máximo la secuencia SEC ID nº 93,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 58 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 94 y SEC ID nº 110,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 59 y como máximo la secuencia SEC ID nº 95,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 60 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 96 y SEC ID nº 115,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 61 y como máximo la secuencia SEC ID nº 97,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 62 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 98 y SEC ID nº 109,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 63 y como máximo la secuencia SEC ID nº 99,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 64 y como máximo la secuencia SEC ID nº 100,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 65 y como máximo la secuencia SEC ID nº 101,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 66 y como máximo la secuencia SEC ID nº 102,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 67 y como máximo la secuencia SEC ID nº 103,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 68 y como máximo la secuencia SEC ID nº 104,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 69 y como máximo la secuencia SEC ID nº 106,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 70 y como máximo la secuencia SEC ID nº 108,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 71 y como máximo la secuencia SEC ID nº 111,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 72 y como máximo la secuencia SEC ID nº 112,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 73 y como máximo la secuencia SEC ID nº 113,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 74 y como máximo la secuencia SEC ID nº 114,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 75 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 118 y SEC ID nº 119,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 76 y como máximo la secuencia SEC ID nº 121,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 77 y como máximo la secuencia SEC ID nº 122,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 78 y como máximo la secuencia SEC ID nº 123,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 79 y como máximo la secuencia SEC ID nº 125, y
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 80 y como máximo la secuencia SEC ID nº 126,
siendo los péptidos de secuencia
SEC ID nº 47 hasta 80 preferidos, y siendo el péptido de secuencia
SEC ID nº 47 particularmente
preferido,
\bullet el péptido C tiene al menos la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 127 y como máximo la secuencia
SEC ID nº 128; en particular, el péptido C se selecciona de entre
los péptidos:
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 129 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 147, SEC ID nº 153, SEC ID nº 162 y SEC ID nº 167,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 130 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 148 y SEC ID nº 150,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 131 y como máximo la secuencia SEC ID nº 149,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 132 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 151, SEC ID nº 155, SEC ID nº 168 y SEC ID nº 171,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 133 y como máximo la secuencia SEC ID nº 152,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 134 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 154 y SEC ID nº 169,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 135 y como máximo la secuencia SEC ID nº 156,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 136 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 157 y SEC ID nº 170,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 137 y como máximo la secuencia SEC ID nº 158,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 138 y como máximo la secuencia SEC ID nº 159,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 139 y como máximo la secuencia SEC ID nº 160,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 140 y como máximo la secuencia SEC ID nº 161,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 141 y como máximo la secuencia SEC ID nº 163,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 142 y como máximo la secuencia SEC ID nº 164,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 143 y como máximo la secuencia SEC ID nº 165,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 144 y como máximo la secuencia SEC ID nº 166,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 145 y como máximo la secuencia SEC ID nº 172, y
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 146 y como máximo la secuencia SEC ID nº 173,
siendo los péptidos de secuencia
SEC ID nº 129 hasta 146 preferidos, y siendo el péptido de secuencia
SEC ID nº 129 particularmente preferido,
y
\bullet el péptido D tiene al menos la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 174 y como máximo la secuencia
SEC ID nº 175; en particular, el péptido D se selecciona de entre
los péptidos:
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 176 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 188, SEC ID nº 192, SEC ID nº 193, SEC ID nº 194, SEC ID nº 201, SEC ID nº 202, SEC ID nº 203, SEC ID nº 204, SEC ID nº 205 y SEC ID nº 210,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 177 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 189 y SEC ID nº 190,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 178 y como máximo la secuencia SEC ID nº 191,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 179 y como máximo la secuencia SEC ID nº 195,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 180 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 196 y SEC ID nº 206,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 181 y como máximo la secuencia SEC ID nº 197,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 182 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 198 y SEC ID nº 209,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 183 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 199 y SEC ID nº 200,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 184 y como máximo la secuencia SEC ID nº 207,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 185 y como máximo la secuencia SEC ID nº 208,
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 186 y como máximo la secuencia SEQ ID nº 211, y
- -
- que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 187 y como máximo la secuencia SEC ID nº 212,
siendo los péptidos de secuencia
SEC ID nº 176 hasta 187 preferidos, y siendo el péptido de secuencia
SEC ID nº 176 particularmente
preferido.
La expresión "el péptido A tiene al menos la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 1 y como máximo la secuencia SEC
ID nº 2" significa que el extremo N-terminal está
delimitado por el aminoácido situado en una de las posiciones 1
hasta 8 de la SEC ID nº 2, y el extremo C-terminal
está delimitado por el aminoácido situado en una de las posiciones
38 hasta 46 de la SEC ID nº 2.
Así, el péptido A tiene al menos los 31
aminoácidos consecutivos de secuencia SEC ID nº 1, y como máximo los
46 aminoácidos consecutivos de secuencia SEC ID nº 2.
La secuencia SEC ID nº 2 incluye los 31
aminoácidos de la secuencia SEC ID nº 1.
Así, el péptido A de la invención tiene siempre
al menos los 31 aminoácidos de la secuencia SEC ID nº 1 y como
máximo 15 aminoácidos suplementarios distribuidos en ambas partes de
estos 31 aminoácidos en el límite de la secuencia SEC ID nº 2. Por
ejemplo, un péptido A de la invención puede tener 33 aminoácidos
constituidos por 31 aminoácidos de la SEC ID nº 1, y bien 2
aminoácidos N-terminales, bien 2 aminoácidos
C-terminales, o bien 1 aminoácido
N-terminal y un aminoácido
C-terminal.
\newpage
La expresión "el péptido B tiene al menos la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 45 y como máximo la secuencia SEC
ID nº 46" significa que el extremo N-terminal
está delimitado por el aminoácido situado en una de las posiciones 1
hasta 12 de la SEC ID nº 46, y el extremo C-terminal
está delimitado por el aminoácido situado en una de las posiciones
56 hasta 63 de la SEC ID nº 46.
Así, el péptido B tiene al menos los 45
aminoácidos consecutivos de secuencia SEC ID nº 45 y como máximo los
63 aminoácidos consecutivos de secuencia SEC ID nº 46.
La secuencia SEC ID nº 46 incluye los 45
aminoácidos de la secuencia SEC ID nº 45.
Así, el péptido B de la invención tiene siempre
al menos los 45 aminoácidos de la secuencia SEC ID nº 45 y como
máximo 18 aminoácidos suplementarios distribuidos en ambas partes de
estos 45 aminoácidos en el límite de la secuencia SEC ID nº 46.
La expresión "el péptido C tiene al menos la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 127 y como máximo la secuencia
SEC ID nº 128" significa que el extremo
N-terminal está delimitado por el aminoácido situado
en una de las posiciones 1 hasta 23 de la SEC ID nº 128, y el
extremo C-terminal está delimitado por el aminoácido
situado en una de las posiciones 54 hasta 57 de la SEC ID nº
128.
Así, el péptido C tiene al menos los 32
aminoácidos consecutivos de secuencia SEC ID nº 127 y como máximo
los 57 aminoácidos consecutivos de secuencia SEC ID nº 128.
La secuencia SEC ID nº 128 incluye los 32
aminoácidos de la secuencia SEC ID nº 127.
Así, el péptido C de la invención tiene siempre
al menos los 32 aminoácidos de la secuencia SEC ID nº 127 y como
máximo 25 aminoácidos suplementarios distribuidos en ambas partes de
estos 32 aminoácidos en el límite de la secuencia SEC ID nº 128.
La expresión "el péptido D tiene al menos la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 174 y como máximo la secuencia
SEC ID nº 175" significa que el extremo
N-terminal está delimitado por el aminoácido situado
en una de las posiciones 1 hasta 4 de la SEC ID nº 175, y el extremo
C-terminal está delimitado por el aminoácido situado
en una de las posiciones 32 hasta 44 de la SEC ID nº 175.
Así, el péptido D tiene al menos los 29
aminoácidos consecutivos de secuencia SEC ID nº 174 y como máximo
los 44 aminoácidos consecutivos de secuencia SEC ID nº 175.
La secuencia SEC ID nº 175 incluye los 29
aminoácidos de la secuencia SEC ID nº 174.
Así, el péptido D de la invención tiene siempre
al menos los 29 aminoácidos de la secuencia SEC ID nº 174 y como
máximo 15 aminoácidos suplementarios distribuidos en ambas partes de
estos 29 aminoácidos en el límite de la secuencia SEC ID nº 175.
Los péptidos B y C contienen nuevamente epítopos
que presentan un alto poder inmunógeno.
Otro objeto de la invención se refiere al
epítopo B', contenido en el péptido B, y situado entre las
posiciones 1038 y 1047 de la poliproteína vírica, el cual posee la
secuencia de aminoácidos SEC ID nº 123 siguiente:
- GX_{18}X_{19}X_{20}X_{21} X_{22}X_{23}TSL
en la que X_{18} es L o V,
X_{19} es L o F, X_{20} es G o S, X_{21} es C o T, X_{22} es
I o V y X_{23} es I o
V.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una forma de realización de la invención,
el epítopo B' se selecciona de entre los epítopos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 214 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 213
- en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I y X_{23} es I,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 215 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 213
- en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I y X_{23} es I,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 216 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 213
- en la que X_{18} es V, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es V y X_{23} es I,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 217 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 213
- en la que X_{18} es L, X_{19} es V, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I y X_{23} es I,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 218 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 213
- en la que X_{18} es L, X_{19} es L, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I y X_{23} es V,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 219 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 213
- en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es G, X_{21} es C, X_{22} es I y X_{23} es V, y
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 220 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 213
- en la que X_{18} es L, X_{19} es F, X_{20} es S, X_{21} es T, X_{22} es I y X_{23} es I.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el epítopo B' posee al menos
una de las características siguientes:
- -
- tiene la secuencia SEC ID nº 214 y
- -
- está restringido al HLA-A2.
Otro objeto de la invención se refiere al
epítopo C', contenido en el péptido C y situado entre las posiciones
1789 y 1821 de la poliproteína vírica, el cual posee la secuencia de
aminoácidos SEC ID nº 221 siguiente:
- SPLX_{52}X_{53}X_{54}X_{55}TI,
en la que X_{52} es T, S o A,
X_{53} es T o I, X_{54} es Q, S o G y X_{55} es N, Q, H, S, Y
o
T.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una forma de realización de la invención,
el epítopo C' se selecciona de entre los epítopos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 222 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q y X_{55} es N,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 223 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es S y X_{53} es Q.
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 224 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es G y X_{55} es Q,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 225 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q y X_{55} es H,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 226 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q y X_{55} es S,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 227 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q y X_{55} es Y,
\newpage
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 228 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q y X_{55} es T,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 229 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es I, X_{54} es Q y X_{55} es H,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 230 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es S, X_{53} es T, X_{54} es Q y X_{55} es N,
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 231 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es A, X_{53} es T, X_{54} es Q y X_{55} es Y, y
\vskip1.000000\baselineskip
- el epítopo de secuencia SEC ID nº 232 que
corresponde a la secuencia SEC ID nº 221
- en la que X_{52} es T, X_{53} es T, X_{54} es Q y X_{55} es Q.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el epítopo C' posee al menos
una de las características siguientes:
- -
- tiene la secuencia SEC ID nº 222, y
- -
- está restringido al HLA-B7.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la invención, además de los
péptidos A hasta D, pueden igualmente contener los epítopos B' y C',
lo que constituye otro objeto de la invención.
La presente invención se refiere igualmente a
las secuencias nucleotídicas que codifican cualquiera de los
péptidos A hasta D tal como se define mediante las secuencias SEC ID
nº 1 hasta 212, y epítopos B' y C' tal como se define mediante las
secuencias SEC ID nº 213 hasta 232.
Los péptidos de la invención se pueden obtener
mediante la técnica de ingeniería genética que comprende las etapas
siguientes:
- -
- cultivar un microorganismo o células eucariotas transformada(s) con la ayuda de una secuencia nucleotídica según la invención, y
- -
- recuperar un péptido producido por dicho microorganismo o dichas células eucariotas.
Esta técnica es bien conocida por el experto en
la materia. Para más detalles, puede referirse al documento
siguiente: Recombination DNA Technology 1, editores Ales Prokop,
Raskesh K Bajpai; Annals of the New-York Academy of
Science, Volumen 646, 1991.
Los péptidos de la invención se pueden
igualmente preparar mediante síntesis peptídicas clásicas bien
conocidas por el experto en la materia.
Las secuencias nucleotídicas según la invención
se pueden preparar mediante síntesis química y de ingeniería
genética usando las técnicas bien conocidas por el experto en la
materia y descritas por ejemplo en Sambrook J. et al.,
Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989.
Las secuencias nucleotídicas de la invención se
pueden insertar en vectores de expresión a fin de obtener las
composiciones o los péptidos de la invención.
Así, otro objeto de la invención consiste en los
vectores de expresión que comprenden una secuencia nucleotídica de
la invención, así como los medios necesarios para su expresión.
A título de vector de expresión, se pueden
citar, por ejemplo, los plásmidos, vectores víricos de tipo virus de
la vacuna, adenovirus, baculovirus, poxvirus, vectores bacterianos
de tipo salmonela, BCG.
\newpage
Mediante la expresión "medio necesario para la
expresión de un péptido", se entiende cualquier medio que permita
obtener el péptido, tal como, especialmente, un promotor, un
terminador de transcripción, un origen de replicación y,
preferentemente, un marcador de selección.
Los vectores de la invención pueden igualmente
comprender secuencias necesarias para la detección sistemática de
los péptidos hacia compartimentos celulares particulares. Un ejemplo
de detección sistemática puede ser la detección sistemática hacia el
retículo endoplásmico obtenido usando secuencias de direccionamiento
del tipo de la secuencia guía que procede de la proteína E3 del
adenovirus (Ciernik I.F., et al., The Journal of Immunology,
1999, 162, 3915-3925).
Los vectores de expresión de la invención pueden
comprender una sola secuencia nucleotídica, que codifica cualquiera
de los péptidos de la invención, o bien al menos dos secuencias
nucleotídicas, entendiéndose que cada secuencia nucleotídica
codifica un péptido de tipo distinto.
Según una forma de realización de la invención,
los vectores de expresión comprenden dos secuencias nucleotídicas
que codifican los péptidos A y B, A y C, A y D, B y C, B y D, o D y
C.
Preferentemente, los vectores de expresión
comprenden dos secuencias nucleotídicas que codifican los péptidos A
y B, A y C, B y D, o C y D, siendo los vectores que comprenden dos
secuencias que codifican los péptidos A y B, C y D, y B y D
particularmente preferidos.
Según otra forma de realización, los vectores de
expresión comprenden tres secuencias nucleotídicas que codifican los
péptidos A, B y C, A, B y D, A, C y D, o B, C y D.
Según todavía otra forma de realización, los
vectores de expresión comprenden cuatro secuencias nucleotídicas que
codifican los péptidos A hasta D. Preferentemente, los vectores
comprenden tres secuencias nucleotídicas que codifican los péptidos
A, B y C, A, C y D, y B, C y D. En este caso, importa poco el orden
de las secuencias nucleotídicas, como en las combinaciones
anteriores, de manera que las combinaciones siguientes, dadas con
relación a los péptidos, están comprendidas en el alcance de la
invención: A/B/C/D. A/B/D/C, A/C/B/D, A/C/D/B, A/D/B/C, A/D/C/B,
B/A/C/D, B/A/D/C, B/C/A/D, B/C/D/A, B/D/A/C, B/D/C/A, C/A/B/D,
C/A/D/B, C/B/A/D, C/B/D/A, C/D/A/B,
C/D/B/A, D/A/B/C, D/A/C/B, D/B/A/C, D/B/C/A, D/C/A/B y D/C/B/A.
C/D/B/A, D/A/B/C, D/A/C/B, D/B/A/C, D/B/C/A, D/C/A/B y D/C/B/A.
Los vectores de expresión de la invención pueden
igualmente comprender al menos una secuencia nucleotídica que
codifica cualquiera de los epítopos B' y C' tal como se define
anteriormente, lo que constituye otra forma de realización de la
invención.
Así, los vectores de la invención pueden
comprender, por ejemplo:
- -
- una secuencia nucleotídica que codifica uno de los siguientes epítopos: B' y C',
- -
- dos secuencias nucleotídicas que codifican los epítopos B' y C', o
- -
- varias secuencias repetitivas que codifican el epítopo B', el epítopo C', o los dos.
Los vectores de la invención pueden igualmente
comprender de dos hasta cuatro secuencias nucleotídicas
seleccionadas de entre las secuencias que codifican los péptidos A,
B, C, D, y los epítopos B' y C', entendiéndose que:
- -
- la secuencia nucleotídica que codifica el péptido B y la secuencia nucleotídica que codifica el epítopo B' no están presentes el mismo tiempo, y
- -
- la secuencia nucleotídica que codifica el péptido C y la secuencia nucleotídica que codifica el epítopo C' no están presentes al mismo tiempo.
Así, por ejemplo, los vectores de la invención
pueden comprender las siguientes combinaciones, dadas con relación a
dichos péptidos y epítopos: A/B', A/C', A'/D, B'/C, B'/D, C'/D,
A/B'/C, A/B/C', A/B'/D, A/C'/D, B'/C/D, B/C'/D, B'/C'/D, A/B'/C/D,
A/B/C'/D y A/B'/C'/D.
Se entiende que, tal como anteriormente, poco
importa el orden de las secuencias nucleotídicas en los vectores de
expresión.
Cuando los vectores de expresión de la invención
comprenden varias secuencias nucleotídicas, dichas secuencias se
pueden unir directamente entre sí, o bien mediante agentes
espaciadores o ligadores que están típicamente constituidos de
pequeñas moléculas neutras tales como aminoácidos o miméticos de
aminoácidos que tienen típicamente una carga neutra en condiciones
fisiológicas.
Como agentes espaciadores, se pueden citar los
restos Ala, Gly u otros agentes espaciadores neutros de aminoácidos
no polares, o de aminoácidos polares neutros.
Estos aminoácidos espaciadores tienen al menos
uno o dos restos, y frecuentemente de 3 hasta 6 restos.
La invención tiene igualmente por objeto los
microorganismos y las células eucariotas transformados mediante un
vector de expresión de la invención.
Cuando se quiere obtener una composición de la
invención que contiene al menos dos péptidos A hasta D de la
invención, se transforman los microorganismos o células eucariotas
mediante un vector de expresión que contiene al menos dos secuencias
nucleotídicas, o bien se cotransforman mediante al menos dos
vectores de expresión que contienen una sola secuencia nucleotídica,
codificando cada vector un péptido de distinto tipo.
Según una forma de realización de la invención,
los microorganismos y células eucariotas se cotransforman con:
- dos vectores que codifican respectivamente los
péptidos A y B, A y C, A y D, B y C, B y D o C y D,
- tres vectores que codifican respectivamente
los péptidos A, B y C, A, B y D, A, C y D o B, C y D, o
- cuatro vectores que codifican respectivamente
los péptidos A, B, C y D.
Además, cuando se quiere obtener una composición
de la invención que contenga al menos dos epítopos B' y C', o al
menos un epítopo B' o C' y al menos un péptido A hasta D, los
microorganismos o células eucariotas se transforman mediante un solo
vector que codifica la combinación de epítopos o epítopos/péptidos
deseados, o mediante varios vectores que codifican cada uno cada
constituyente de la combinación deseada.
A título de ejemplos de microorganismos que
convienen para los fines de la invención, se pueden citar las
levaduras, tales como aquellas de las siguientes familias:
Saccharomyces, Schizosaccharomyces, Kluveromyces, Pichia,
Hanseluna, Yarowia, Schwaniomyces, Zygosaccharomyces, Saccharomyces
cereviciae, siendo Saccharomyces carlsbergensis y
Kluveromyces lactis las preferidas; y las bacterias, tales
como E. coli y aquellas de las siguientes familias:
Lactobacillus, Lactococcus, Salmonella, Streptococcus,
Bacillus y Streptomyces.
A título de ejemplos de células eucariotas, se
pueden citar las células que proceden de animales tales como los
mamíferos, los reptiles, los insectos y equivalente. Las células
eucariotas preferidas son las células que proceden del hámster chino
(célula CHO), del mono (células COS y Vero), del riñón de hámster
enano (células BHK), del riñón del cerdo (células PK 15) y del riñón
de conejo (células RK 13), las líneas celulares humanas del
osteosarcoma (células 143 B), las líneas celulares humanas HeLa, y
las líneas celulares humanas del hematoma (del tipo células Hep G2),
así como las líneas celulares de insecto (por ejemplo de
Spodoptera frugiperda).
Las células huéspedes se pueden suministrar en
cultivos en suspensión o en frasco, en cultivos de tejidos, cultivos
de órganos y equivalente. Las células huéspedes pueden ser
igualmente animales transgénicos.
La invención se refiere igualmente a anticuerpos
dirigidos contra uno de los mencionados péptidos de la invención, o
contra una de las composiciones peptídicas de la invención tal como
se define anteriormente, o también contra uno de los epítopos de la
invención.
Los anticuerpos según la invención son
anticuerpos policlonales o monoclonales.
Los anticuerpos policlonales mencionados se
pueden obtener mediante inmunización de un animal con al menos un
antígeno vírico de interés, seguido de la recuperación de los
anticuerpos buscados en forma purificada, mediante extracción del
suero de dicho animal, y separación de dichos anticuerpos de los
demás constituyentes del suero, especialmente mediante cromatografía
de afinidad sobre columna sobre la cual se fija un antígeno
específicamente reconocido por los anticuerpos, especialmente un
antígeno vírico de interés.
Los anticuerpos monoclonales se pueden obtener
mediante la técnica de los hibridomas cuyo principio general se
recuerda a continuación.
En un primer momento, se inmuniza el animal,
generalmente un ratón (o células en cultivo en el caso de
inmunización in vitro), con un antígeno vírico de interés,
cuyos linfocitos B son entonces capaces de producir anticuerpos
contra dicho antígeno. Después, estos linfocitos productores de
anticuerpos se fusionan con células mielomatosas "inmortales"
(murinas en el ejemplo) para dar hibridomas. A partir de la mezcla
heterogénea de las células así obtenidas, se efectúa entonces una
selección de las células capaces de producir un anticuerpo
particular y de multiplicarse indefinidamente. Cada hibridoma se
multiplica en forma de clon, conduciendo cada uno a la producción de
un anticuerpo monoclonal cuyas propiedades de reconocimiento frente
al antígeno vírico de interés se podrán ensayar, por ejemplo,
mediante ELISA, mediante inmunotransferencia en una o dos
dimensiones, inmunofluorescencia, o mediante la ayuda de un
biocaptor. A continuación, los anticuerpos monoclonales así
seleccionados se purifican especialmente según la técnica de
cromatografía de afinidad descrita aquí arriba.
Las composiciones de la invención, que contienen
al menos dos péptidos A hasta D, o al menos uno de los epítopos B' y
C' tales como se describen anteriormente, son particularmente
eficaces para la inhibición, prevención y tratamiento del virus o de
la infección de los pacientes portadores del virus que pertenece más
particularmente a los genotipos 1a, 1b y 4, de manera que su
utilización para la preparación de un medicamento constituye otro
objeto de la invención.
La presente invención se refiere igualmente a
una composición farmacéutica, especialmente vacuna, que contiene
como sustancia activa, al menos dos secuencias nucleotídicas tales
como se describen anteriormente, puestas bajo control de los
elementos necesarios para una expresión constitutiva y/o inducible
de dichos péptidos, o bien uno al menos de los anticuerpos tal como
se define anteriormente, o también al menos uno de los epítopos B' y
C' tal como se define anteriormente, o bien al menos una de sus
secuencias nucleotídicas, en asociación con un vehículo
farmacéuticamente apropiado.
Mediante la expresión "elementos necesarios
para una expresión constitutiva de los péptidos", se entiende un
promotor ubicuo o específico de la células eucariotas.
Como elementos necesarios para una expresión
inducible de los péptidos, se pueden citar los elementos de
regulación del operón de E. coli para la resistencia a la
tetraciclina (Gossen M. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 89:
5547-5551 (1992)).
Por supuesto, el experto en la materia
determinará fácilmente el vehículo farmacéutico apropiado y la
cantidad de péptidos a usar en función de los constituyentes de la
composición farmacéutica.
La invención se refiere igualmente a una
composición de diagnóstico para la detección y/o la cuantificación
del virus de la hepatitis C, que comprende al menos dos péptidos
distintos seleccionados de entre los péptidos A hasta D, tal como se
define anteriormente, o bien al menos un epítopo B' o C' tal como se
define anteriormente, o bien al menos un anticuerpo tal como se
define anteriormente.
Aquí también, el experto en la materia
determinará fácilmente la cantidad de péptidos a usar en función de
la técnica de diagnóstico usada.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento de detección y/o de cuantificación del virus de la
hepatitis C en un muestra biológica extraída de un individuo
susceptible de ser infectado por dicho virus, tal como plasma, suero
o tejido, caracterizado porque comprende las etapas que consisten
en:
- poner en contacto dicha muestra biológica con
al menos uno de los anticuerpos de la invención en condiciones que
permitan la formación de un complejo entre el virus y el
anticuerpo,
- detectar y/o cuantificar la formación de dicho
complejo mediante cualquier medio apropiado.
Los procedimientos de detección y/o
cuantificación del virus se implementan con la ayuda de técnicas
clásicas bien conocidas por el experto en la materia, y se pueden
citar, a título ilustrativo, las transferencias, las técnicas
denominadas de sándwich, las técnicas de competición y las técnicas
de detección mediante PCR, especialmente las denominadas de
"tiempo real".
La invención se refiere igualmente a la
utilización de composiciones de la invención para el diagnóstico
in vitro del virus de la hepatitis C en una muestra o
extracción biológica.
Finalmente, la invención se refiere a la
utilización de las composiciones de la invención para la preparación
de una composición vacunal.
La presente invención se comprenderá mejor con
la ayuda de los siguientes ejemplos dados únicamente a título
ilustrativo y no limitativo, así como con la ayuda de las figuras 1
a 14 anejas, en las que:
- la figura 1A representa la producción media de
interferón gamma para 3 pacientes (Pt 1 a 3) infectados mediantes
cepas HCV de genotipo 1 y que presentan un HLA. A2+. Esta producción
se determina mediante el número de puntos observados por millón de
células de sangre puestas en contacto con los péptidos FLAT
(FLATCVNGV) y LLG (LLGCIITSL),
- la figura 1B representa la producción media de
interleuquina 10 para 3 pacientes (Pt 1 a 3) infectados mediante
cepas HCV de genotipo 1 y que presentan un HLA.A2+. Esta producción
se determina mediante el número de puntos observados por millón de
células de sangre puestas en contacto con los péptidos FLAT y
LLG,
- la figura 2 representa la alineación de los
péptidos A de la invención,
- la figura 3 representa la alineación de los
péptidos B de la invención,
- la figura 4 representa la alineación de los
péptidos C de la invención, y
- la figura 5 representa la alineación de los
péptidos D de la invención,
- la figura 6 se refiere al péptido A y muestra
una gráfica que da el porcentaje de lisis específica de esplenocitos
de ratones transgénicos HTA-A2 según las condiciones
del ensayo de CTL, después de la inmunización de los ratones
mediante el péptido A de la invención,
- las figuras 7A y 7B se refieren al péptido B y
muestran por una parte una gráfica que da el porcentaje de lisis
específica de esplenocitos de ratones transgénicos
HLA-A2 según las condiciones del ensayo de CTL,
después de la inmunización de los ratones mediante el péptido B de
la invención (figura 7A) y, por otra parte, otro gráfico que da el
número de células productoras de interferón gamma reveladas mediante
el método de ELISPOT que proceden de los mismos ratones transgénicos
y puestos en contacto con el epítopo ATL de la técnica anterior
contenido en el péptido A (figura 7B),
- las figuras 8A y 8B se refieren al péptido C y
muestran por una parte una gráfica que da el porcentaje de lisis
específica de esplenocitos de ratones transgénicos
HLA-A2 según las condiciones del ensayo de CTL,
después de la inmunización de los ratones mediante el péptido C de
la invención (figura 8A) y, por otra parte, otro gráfico que da el
número de células productoras de interferón gamma reveladas mediante
el método de FL1SYOT que proceden de los mismos ratones transgénicos
y puestos en contacto con el péptido C (figura 8B),
- las figuras 9A y 9B se refieren al péptido D y
muestran por una parte una gráfica que da el porcentaje de lisis
específica de esplenocitos de ratones transgénicos
HLA-A2 según las condiciones del ensayo de CTL,
después de la inmunización de los ratones mediante el péptido D de
la invención (figura 9A) y, por otra parte, otro gráfico que da el
número de células productoras de interferón gamma reveladas mediante
el método de ELISPOT que proceden de los mismos ratones transgénicos
y puestos en contacto con el epítopo ALY de la técnica anterior
contenido en el péptido D (figura 9B), y
- la figura 10 es una gráfica que da el
porcentaje de lisis específica de esplenocitos de ratones
transgénicos HLA-A2 según las condiciones del ensayo
de CTL, después de la inmunización de los ratones mediante el
péptido D de la invención o después de la inmunización con el
epítopo ALY,
- la figura 11 es una gráfica que representa el
número de células productoras de interferón gamma reveladas
mediante el método de ELISPOT que proceden de un paciente HCV
seropositivo, y la puesta en contacto con los péptidos A, B, C y D,
así como con las composiciones A/B, B/C/D y A/B/C/D,
- la figura 12 es una gráfica que representa el
número de células productoras de interferón gamma reveladas
mediante el método de ELISPOT que proceden de otro paciente HCV
seropositivo, y la puesta en contacto con los péptidos A, B, C y D,
así como con las composiciones A/B, A/C, C/D, A/B/C, A/C/D, B/C/D y
A/B/C/D,
- la figura 13 es una gráfica que representa el
número de células productoras de interferón gamma reveladas
mediante el método ELISPOT que proceden de otro paciente HCV
seropositivo, y la puesta en contacto con los péptidos A, B, C y D,
así como con la composición A/B/C/D,
- la figura 14 es una gráfica que representa el
número de células productoras de interferón gamma reveladas
mediante el método ELISPOT que proceden de otro paciente HCV
seropositivo, y la puesta en contacto con los péptidos A, B, C y D,
así como con las composiciones A/B, B/D, B/C/D y A/B/C/D.
Se ensayó la capacidad de células de la sangre
de 3 pacientes infectados por el virus de la hepatitis C de genotipo
1, y que presentan un HLA de tipo HLA-A2+, para
producir las citoquinas interferón gamma y la interleuquina 10 en
respuesta a dos péptidos preseleccionados mediante programas
desarrollados por bioMérieux (Centre de Immunologie de Pierre Fabre)
para fijarse sobre la molécula HLA-A2.
La observación de estas citoquinas refleja la
capacidad de los péptidos para inducir respuestas inmunitarias con
mediación celular, del tipo 1 (interferón gamma), o bien del tipo 2
(interleuquina 10).
Para ello, se usaron los péptidos FLAT
(FLATCVNGV) y LLG (LLGCIITSL) incluidos en el péptido B de la
invención, los cuales tienen puntuaciones de fijación equivalentes
(694 para FLAT y 619 para LLG).
Se incubó, en una placa de ELISPOT (Human IL 10
Elispot Set, San Diego, California, USA), en las que previamente se
habían fijado anticuerpos biotinilados específicos del interferón
gamma (kit BD) o interleuquina 10 (anticuerpo monoclonal purificado
anti-IFN-\gamma humano de ratón,
BD, nº 554548), células mononucleadas de la sangre de 3 pacientes
infectados (200.000 células por pocillo) en presencia de los
péptidos FLAT y LLG.
Después de 48 horas de incubación a 37ºC,
periodo durante el cual las células específicas de los péptidos van
a producir localmente citoquinas que se fijarán sobre los
anticuerpos específicos, se añadieron anticuerpos
anti-interferón gamma o
anti-interleuquina 10, fosfatasa alcalina acoplada
con avidina, y el sustrato de la fosfatasa alcalina (NBT/BCIP).
Se numeraron los puntos azul violeta, que
representan cada célula productora de interferón gamma o de
interleuquina 10, mediante la ayuda del lector ELISPOT automatizado
de Zeiss (KS Elispot), y se consideró como positivo cuando el número
de puntos por pocillo era mayor que 20.
Los resultados obtenidos se muestran en la
figura 1, en la que Pt representa el paciente. Muestran que, a pesar
de una puntuación de fijación equivalente en la molécula
HLA-A2, estos dos péptidos no inducían ninguna
respuesta equivalente.
En efecto, el péptido FLAT induce poca, incluso
ninguna, producción de las dos citoquinas en los tres pacientes,
mientras que el péptido LLG induce una producción significativa de
interferón gamma en 2 de los 3 pacientes, y de interleuquina 10 en
los tres pacientes.
Los resultados obtenidos muestran igualmente que
los péptidos de la invención, así como sus asociaciones, no eran
evidentes a la vista de las enseñanzas del estado de la técnica.
Se inmunizaron ratones transgénicos para la
molécula III.A.A2.1, y desprovistos de las moléculas de clase I
murinas (Pascolo S., et al. (1997), J. Exp. Med., 185,
2043-2051), con los epítopos FLL e ILA que son
epítopos de clase I restringidos por la molécula BLA.A2.1. El
péptido FLL tiene una puntuación media (515), mientras que el
péptido ILA presenta una puntuación muy elevada (893).
Para ello, se inmunizaron los ratones a nivel de
la base de la cola con una mezcla peptídica que contiene uno de los
epítopos anteriores (60 \muM) y el péptido auxiliar T (Lone, Y.C.
et al., (1998), J. Immunother, 21: 283-294)
(60 \muM) emulsionado en un adyuvante incompleto de Freund (Sigma
St Louis, MO). Los ratones recibieron dos inyecciones a dos semanas
de intervalo, y se efectuó el análisis de las respuestas
inmunitarias dos semanas después de la última inmunización, tal como
se indica en el ejemplo 1 (Elispot).
Los resultados se indican en la tabla 1 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Epítopo | Antigen vírico | Puntuación | Número de |
| puntos/10^{6} células^{1}* | |||
| FLLLADARV | E2 | 515 | 333; 215; 622 |
| ILAGYAGAGV | NS4 | 893 | 5; 2; 0 |
| ^{1}: Células productoras de interferón gamma | |||
| *: Número de puntos de tres ratones individuales ensayados. |
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran que la puntuación
atribuida a un péptido no refleja su inmunogenicidad.
Se inmunizaron ratones transgénicos
HLA-A2.1 mediante el péptido A de secuencia SEC ID
nº 3, o bien mediante el péptido B de secuencia SEC ID nº 147, o
bien mediante el péptido C de secuencia SEC ID nº 129, o bien
mediante el péptido D de secuencia SEC ID nº 176, o bien mediante el
epítopo B' de secuencia SEC ID nº 124, o bien mediante los epítopos
ATL y ALY de la técnica anterior, contenidos respectivamente en los
péptidos A y D (ATLGFGAYM, aminoácidos 1260-1268 de
la poliproteína vírica, y ALYDV'VSTL, aminoácidos
2594-2602 de la poliproteína
vírica).
vírica).
Para ello, se procedió a 2 inyecciones
subcutáneas en la base de la cola por ratón, a 15 días de intervalo,
mediante una mezcla que contiene 18 nmoles de péptidos de la
invención y 18 nmoles del péptido auxiliar del núcleo de HBV en el
adyuvante incompleto de Freund (IFA, Brinster et al.,
Hepatology 2001), o bien que contiene 60 nmoles de epítopo de la
invención y 60 nmoles del péptido auxiliar en IFA. Los ratones
testigo sólo recibieron el péptido auxiliar
en IFA.
en IFA.
Quince días después de la 2ª inyección, se
analizó la respuesta inmunitaria aislando las células del bazo
(esplenocitos) de los ratones, y se efectúo un ensayo de CTL, y un
ensayo de ELISPOT según lo siguiente:
Para el ensayo de CTL, se cultivaron estos
esplenocitos en placas de 24 pocillos en presencia de 5 \muM del
péptido o del epítopo de interés y de 10 U de interleuquina 2
recombinante murina (Brinster et al., Hepatology 2001), por
ml, en un medio mínimo esencial alfa (\alphaMEM), durante 5 días.
Al 5ª día, se efectúo la etapa de reestimulación, que consiste en
añadir, a los esplenocitos en cultivo, espenocitos de ratones no
sometidos a tratamiento previo, en presencia del péptido o del
epítopo de interés durante 2 días. Al 7ª día, se realizó el ensayo
de CTI, que consiste en sí en poner juntos esplenocitos de los
ratones inmunizados después de los 7 días de cultivos (células
efectoras) y células EL4 S3-Rob HDD cargadas con 10
\muM del péptido o del epítopo de interés marcadas con Cr^{51}
(células diana). Se determinó la actividad citotóxica específica de
las células efectoras midiendo, después de 4 horas de incubación con
las células diana, el Cr^{51} liberado tras la lisis de las
células diana, usando un aparato de numeración
\gamma-Cobra II (Packard, Rungis, Francia). Se
determinó la liberación espontánea y máxima a partir de los pocillos
que contienen un medio solo, o bien un tampón de lisis (HCI 1N). Se
calculó el porcentaje específico de citotoxicidad mediante la
fórmula:
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(liberación en el ensayo
- liberación espontánea) / (liberación máxima
- liberación espontánea) x
100.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la lisis específica de péptido o de
epítopo mediante la diferencia entre el porcentaje de lisis
específica obtenida en presencia o en ausencia del péptido o del
epítopo.
Se efectuó el ensayo de ELISPOT cultivando los
esplenocitos durante 48 horas en placas de 96 pocillos Multiscreen
(Millipore) previamente "recubiertas" con un anticuerpo
antiinterferón \gamma (IFN\gamma) (10 \mug/ml final). Se
cultivaron los esplenocitos en presencia de 10 \muM de péptido o
de epítopo de interés y 10 U de interleuquina 2 recombinante murina,
por ml, en \alphaMEM. Para el control positivo, se cultivaron los
esplenocitos en presencia de concanavalina A (5 \mug/ml). Para el
control negativo, se cultivaron los esplenocitos en presencia de un
péptido no específico que pertenece a la proteína de cápsida del
VHC, de secuencia DLMGYIPLV (igualmente denominado péptido
irrelevante), o bien en un medio solo, sin péptido o ni epítopo de
interés. Se lavaron los pocillos tres veces, respectivamente con
PBS-Tween al 0,05%, y después con PBS, se siguió la
operación incubando 2 horas con anticuerpos biotinilados
anti-IFN\gamma de ratones. Después de lavar, se
incubaron los pocillos durante 1 hora con un conjugado de
estreptavidina-peroxidasa de rábano picante, y se
reveló la actividad enzimática mediante degradación del sustrato AEC
(aminoetilcarbazol). Los puntos obtenidos se calcularon gracias a
un lector de ELISpot Zeiss (Microscopio Zeiss acoplado con el
programa KS-ELISpot).
Los resultados de los ensayos de CTL se dan en
las figuras 6, 7A a 9A y 10, en las que S1 es ratón 1, S2 ratón 2,
S3 ratón 3, S4 ratón 4 y S neg es el ratón testigo, y en las
que:
- la figura 6 da el porcentaje de lisis
específica, en función de la relación efectores/diana, después de la
inyección del péptido A, tomando como diana el epítopo ATL,
- la figura 7A da el porcentaje de lisis
específica, en función de la relación efectores/diana, después de
la inyección del péptido B, tomando como diana el epítopo B',
- la figura 8A da el porcentaje de lisis
específica, en función de la relación efectores/diana, después de la
inyección del péptido C, tomando como diana el péptido C,
- la figura 9A da el porcentaje de lisis
específica, en función de la relación efectores/diana, después de
la inyección del péptido D, tomando como diana el péptido ALY, y
- la figura 10 da el porcentaje de lisis
específica, en función de la relación efectores/diana, después de
la inyección del péptido D, tomando como diana el péptido ALY
(ratones S1 y S3), o bien del epítopo ALY, tomando como diana el
epítopo ALY (ratones S3 y S4).
Los resultados, tales como se muestran en las
figuras 6 a 9, muestran que la inyección de cada péptido induce una
respuesta citotóxica contra los epítopos correspondientes, de tal
manera que:
- (i)
- tanto dichos péptidos como dichos epítopos tienen un poder inmunógeno, y
- (ii)
- los péptidos de la invención son capaces de inducir respuestas inmunitarias específicas de epítopos presentes en la infección natural.
Debe señalarse que la figura 10 muestra que el
péptido D y el epítopo tienen eficacias de lisis idénticas. Destaca
por lo tanto de este experimento, a la vista de las cantidades de
péptido y de epítopos usados (inyección de 18 nmoles del péptido D
(ratones S1 y S2) e inyección de 60 nmoles del epítopo ALY (ratones
S3 y S4), tomando como diana el epítopo ALY), que los péptidos de la
invención tienen como ventaja que son inmunógenos en dosis más bajas
que los epítopos que contienen.
Se repitió igualmente el ensayo de CTL
inyectando la composición ABCD o el péptido B, tomando como diana el
epítopo B', e inyectando la composición ABCD o el péptido C, tomando
como diana el péptido C. Los resultados se indican en la tabla 3
siguiente.
Los resultados en la tabla anterior muestran que
la inyección de la combinación de los 4 péptidos A, B, C y D induce
una respuesta citotóxica más eficaz que la inyección de los péptidos
solos.
Los resultados de los ensayos de ELISPOT se
indican en las figuras 7B a 9B, en las que S1, S2, S3 y S neg tienen
las mismas definiciones que anteriormente, o en las que:
- la figura 7B da el número de puntos con
relación a 10^{6} células para ratones que recibieron el péptido
B con relación al epítopo B' diana, así como el número de puntos
para el péptido irrelevante.
- la figura 8B da el número de puntos con
relación a 10^{6} células para ratones que recibieron el péptido
C con relación al péptido C diana, así como el número de puntos para
el péptido irrelevante.
- la figura 9B da el número de puntos con
relación a 10^{6} células para ratones que recibieron el péptido
D con relación al epítopo ALY diana, así como el número de puntos
para el péptido irrelevante.
Los resultados indicados en las figura 7B a 9B
confirman el buen poder inmunógeno de los péptidos y epítopos de la
invención.
Se purificaron en un gradiente de Ficoll las
células mononucleadas de la sangre periférica de cuatro pacientes
inyectados crónicamente mediante el virus de la hepatitis C. Se
preincubaron dos cientos mil células a 37ºC, 5% de CO_{2}, una
noche en tubos de polipropileno en presencia de los péptidos A a D,
que tienen las secuencias de aminoácidos tal como se define en el
ejemplo 2 aquí arriba, y de sus composiciones, en un medio de
cultivo compuesto de RPMI_{1640} (Invitrogen Life Technology,
Cergy Pontoise, Francia) suplementado con 2 mM de
L-Glutamina (Invitrogen Life Technology), 50 UI/ml
de penicilina (Invitrogen Life Technology), 50 \mug/ml de
estreptomicina (Invitrogen Life Technology) y 10% de suero de
ternera fetal (Hyclone, Logan, UTA, USA) según la tabla
siguiente:
Los péptidos, solos o en asociación, estaban
presentes según las siguientes concentraciones: A a 10 \muM, B a 5
\muM, C a 1 \muM y D a \muM.
Después, se transfirieron las células a una
placa de ELISPOT en PVDF (poli(fluoruro de vinilideno))
previamente revestida con anticuerpos
anti-IFN\gamma según las recomendaciones del
fabricante (Diaclone, Besanón, Francia), y se incubaron durante 24
horas suplementarias a 37ºC, 5% de CO_{2}. Tal como antes, se
buscan aquí las células productoras de citoquinas que formarán
puntos azules que se revelan, después de la incubación secuencial
con un anticuerpo anti-IFN\gamma biotinilado y PAL
acoplada con estreptavidina, mediante degradación del sustrato
BCIP/NBT (sal de
5-bromo-4-cloro-3-indolilfosfato
de p-toluidina/cloruro de tetrazolio nitroazul), y
que se cuentan mediante la ayuda del lector de ELISPOT Zeiss.
Como control positivo, se sustituyeron los
péptidos/composiciones peptídicas por toxina tetánica (TT) al 1
\mug/ml.
Se repitió este método a partir de células de
pacientes HCV seronegativos.
Los resultados se indican en las figuras 11 a 14
dando el número de puntos por millón de células en función de los
péptidos y de sus combinaciones (media de los triplicados) obtenidos
con los pacientes 1 a 4, respectivamente, y en los cuales la línea
de puntos representa el nivel de significatividad del ensayo (50
puntos), Pt es paciente y HCVneg es un paciente HCV
seronegativo.
Los resultados muestran que las composiciones
peptídicas de la invención presentan un alto poder inmunógeno.
<110> BIOMERIEUX INSERM
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composición peptídica y su
utilización en la vacunación y en el diagnóstico del VHC
\vskip0.400000\baselineskip
<130> Epito VHC
\vskip0.400000\baselineskip
<150> FR 02/06111
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 17/05/2002
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 232
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
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<210> 1
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<220>
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<223> Y o H
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<221> MISC_FEATURE
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<222> (3)..(3)
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<223> A, G o T
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<220>
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(16)..(16)
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<223> A o T
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<223> I, T, M o V
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<223> E o D
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<223> R o S
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
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<222> (42)..(42)
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<223> S o T
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<220>
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<222> (45)..(45)
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<223> A o G
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<223> V o A
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<220>
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<222> (52)..(52)
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<223> C o M
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<222> (56)..(56)
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<223> Y o F
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<222> (61)..(61)
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<223> S, T o A
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<222> (62)..(62)
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<223> K o R
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<222> (63)..(63)
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<223> T o I
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<222> (30)..(30)
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<223> A u 8
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<220>
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<222> (31)..(31)
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<223> I o V
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<222> (36)..(36)
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<223> T o I
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<222> (38)..(38)
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<223> Q, S o G
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<220>
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<222> (39)..(39)
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<223> N, Q, H, S, Y o T
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<223> A o S
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<222> (56)..(56)
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<223> P, A o D
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<222> (57)..(57)
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<223> P, A o S
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 202
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 202
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 203
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 203
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 204
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 204
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 205
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 205
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 206
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 206
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 207
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 207
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 208
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 208
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 209
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 209
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 210
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 210
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 211
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 211
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 212
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 212
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 213
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> L o V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> L o F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> G o S
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C o T
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> I o V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> I o V
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 213
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 214
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 214
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Leu Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 215
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 215
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Leu Phe Gly Cys Ile Ile Thr Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 216
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 216
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Val Leu Gly Cys Val Ile Thr Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 217
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 217
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Val Leu Gly Cys Ile Ile Thr Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 218
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 218
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Leu Leu Gly Cys Ile Val Thr Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 219
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 219
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Leu Phe Gly Cys Ile Val Thr Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 220
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 220
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Leu Phe Ser Thr Ile Ile Thr Ser
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 221
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> T, S o A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> T o I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Q, S o G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> N, Q, H, S, Y o T
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 221
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 222
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 222
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Thr Gln Asn Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 223
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 223
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Thr Ser Gln Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 224
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 224
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Thr Gly Gln Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 225
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 225
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Thr Gln His Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 226
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 226
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Thr Gln Ser Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 227
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 227
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Thr Gln Tyr Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 228
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 228
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Thr Gln Thr Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 229
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 229
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Ile Gln His Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 230
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 230
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Ser Thr Gln Ans Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 231
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 231
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Ala Thr Gln Tyr Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 232
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 232
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Pro Leu Thr Thr Gln Gln Thr Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (59)
1. Composición peptídica, caracterizada
porque comprende al menos dos compuestos seleccionados de entre:
- -
- un péptido A que presenta al menos la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 1 siguiente:
- X_{1}AX_{2}QGYKVX_{3}VLNPSVX_{4}ATLX_{5}FGX_{6}YMSKAX_{7}GX_{8},
- en la que X_{1} es Y o H, X_{2} es A, G o T, X_{3} es R o L, X_{4} es A o T, X_{5} es G o S, X_{6} es A, T o V, X_{7} es H o Y y X_{8} es I, T, M o V,
- y que tiene como máximo los 46 aminoácidos tales como los descritos en la SEC ID nº 2 siguiente:
- SX_{9}X_{10}VPX_{11}X_{12}X_{1}AX_{2}QGYKVX_{3}VLNPSVX_{4}ATLX_{5}FGX_{6}YMSKAX_{7}GX_{8}X_{13}PX_{14} X_{15}X_{16}X_{17}GV
- en la que X_{1} hasta X_{8} son tal como se ha definido anteriormente, y X_{9} es T o N, X_{10} es K o R, X_{11} es A o V, X_{12} es A o E, X_{13} es E o D, X_{14} es N o S, X_{15} es I, L o V, X_{16} es R o S y X_{17} es T o S,
- -
- un péptido B que tiene al menos la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 45 siguiente:
- GX_{18}X_{19}X_{20}X_{21}X_{22}X_{23}TSLTGRDX_{24}NX_{25}X_{26}X_{27}GEX_{28}QX_{29}X_{30}STAX_{31}X_{32}X_{33}FLX_{34}X_{35}X_{36}X_{37}NGX_{38}X_{39}WTVX_{40}
- en la que X_{18} es L o V, X_{19} es L o F, X_{20} es G o S, X_{21} es C o T, X_{22} es I o V, X_{23} es I o V, X_{24} es K, R o T, X_{25} es Q o E, X_{26} es V o N, X_{27} es D, E o C, X_{28} es V o A, X_{29} es V, I, E, o M, X_{30} es L, o V, X_{31} es T, K o A, X_{32} es Q o H, X_{33} es S o T, X_{34} es A o G, X_{35} es T o S, X_{36} es C o A, X_{37} es V, I o T, X_{38} es V o A, X_{39} es C o M y X_{40} es Y o F,
- y que tiene como máximo los 63 aminoácidos tales como los descritos en la secuencia SEC ID nº 46 siguiente:
- AX_{41}ITX_{42}YX_{43}X_{44}QTRGX_{18}X_{19}X_{20}X_{21}X_{22}X_{23}TSLTGRDX_{24}NX_{25}X_{26}X_{27}GEX_{28}QX_{29}X_{30}STAX_{31}X_{32}X_{33}FLX_{34}X_{35}X_{36}X_{37}NGX_{38}X_{39}WTVX_{40}HGAGX_{45}X_{46}X_{47}
- en la que X_{18} a X_{40} son tal como se define en la reivindicación siguiente, y X_{41} es P, S o H, X_{42} es A o T, X_{43} es S, A, T o C, X_{44} es Q o R, X_{45} es S, T o A, X_{46} es K o R y X_{47} es T o I,
- -
- un péptido C que tiene al menos la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 127 siguiente:
- SX_{47}MX_{48}FTX_{49}X_{50}X_{51}TSPLX_{52}X_{53}X_{55}TLX_{56}FNIX_{57}GGWYAX_{58}QX_{59}
- en la que el X_{47} es L o P, X_{48} es A o S, X_{49} es A o S, X_{50} es A o S, X_{51} es I o V, X_{52} es T, S o A, X_{53} es T o I, X_{54} es Q, S o G, X_{55} es N, Q, H, S, Y o T, X_{56} es L o M, X_{57} es L o W, X_{58} es A o S y X_{59} es L, P o I,
- y que tiene como máximo los 57 aminoácidos tales como los descritos en la secuencia SEC ID nº 128 siguiente:
- NFIX_{60}GX_{61}QYLAX_{62}LSTLPGNX_{63}AX_{64}X_{65}SX_{47}MX_{48}FTX_{49}X_{50}X_{51}TSPLX_{52}X_{53}X_{54}X_{55}TLX_{56}FNIX_{57}GGWVAX_{58}QX_{59}X_{66}X_{67}X_{68}
- en la que X_{47} hasta X_{59} son tal como se ha definido anteriormente, y X_{60} es T o S, X_{61} es I, T o V, X_{62} es G o A, X_{63} es P o L, X_{64} es I o M, X_{65} es A, V o R, X_{66} es A o R, X_{67} es P, A o D y X_{68} es P, A o S,
- -
- un péptido D que tiene al menos la secuencia de aminoácidos SEC ID nº 172 siguiente:
- X_{69}KX_{70}ARX_{71}IVX_{72}PX_{73}LGX_{74}RVCEKX_{75}ALX_{76}X_{77}VX_{78}X_{79}X_{80}X_{81}
- en la que X_{69} es R o Q, X_{70} es P o A, X_{71} es L o F, X_{72} es F o Y, X_{73} es D o E, X_{74} es V o S, X_{75} es M o R, X_{76} es Y o H, X_{77} es D o N, X_{78} es V o I, X_{79} es S, T o K, X_{80} es T, K, I o N y X_{81} es L o T,
- y que tiene como máximo los 44 aminoácidos tales como los descritos en la secuencia SEC ID nº 175 siguiente:
- KGGX_{69}KX_{70}ARX_{71}IVX_{72}PX_{73}LGX_{74}RVCEKX_{75}ALX_{76}X_{77}VX_{78}X_{79}X_{80}X_{83}X_{82}X_{83}X_{84}VMGX_{85}X_{86}YX_{87}X_{88}Q
\newpage
- en la que X_{69} hasta X_{81} son tal como se ha definido anteriormente, y X_{82} es P o A, X_{83} es Q, L. H, R, K o P, X_{84} es A, T, V o P, X_{85} es P, S o A, X_{86} es S o A, X_{87} es G o R y X_{88} es F o C,
- -
- un epítopo B' que tiene la secuencia SEC ID nº 213 siguiente:
- GX_{18}X_{19}X_{20}X_{21}X_{22}X_{23}TSL
- en la que X_{18} es L o V, X_{19} es L o F, X_{20} es G o S, X_{21} es C o T, X_{22} es I o V y X_{23} es I o V, y
- -
- un epítopo C' que tiene la secuencia SEC ID nº 221 siguiente:
- SPLX_{52}X_{53}X_{54}X_{55}TL
- en la que X_{52} es T, S o A, X_{53} es T o I, X_{54} es Q, S o G y X_{55} es N, Q, H, S, Y o T.
2. Composición peptídica según la reivindicación
1, caracterizada porque comprende al menos dos péptidos
seleccionados de entre los péptidos A, B, C, D.
3. Composición peptídica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el péptido A se
selecciona de entre los péptidos siguientes:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 3, y como máximo la secuencia SEC ID nº 19,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 4, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 20,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 24,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 32 y
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 34,
- -
- los péptidos que tienen al menos la la secuencia SEC ID nº 5 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 21,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 28 y
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 36,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 6, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 22,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 27 y
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 41,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 7, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 23 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 37,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 8, y como máximo la secuencia SEC ID nº 25,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 9, y como máximo la secuencia SEC ID nº 26,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 10, y como máximo la secuencia SEC ID nº 29,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 11, y como máximo la secuencia SEC ID nº 30,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 12, y como máximo la secuencia SEC ID nº 31,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 13, y como máximo la secuencia SEC ID nº 33,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 14, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 35 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 39,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 15, y como máximo la secuencia SEC ID nº 38,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 16, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 40 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 42,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 17, y como máximo la secuencia SEC ID nº 43, y
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 18, y como máximo la secuencia SEC ID nº 44.
4. Composición peptídica según la reivindicación
3, caracterizada porque el péptido A se selecciona de entre
los péptidos de secuencias SEC ID nº 3 hasta 18.
5. Composición peptídica según la reivindicación
4, caracterizada porque el péptido A tiene la secuencia SEC
ID nº 3.
6. Composición peptídica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el péptido B se
selecciona de entre:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 47, y como máximo la secuencia SEC ID nº 81,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 48, y como máximo la secuencia SEC ID nº 82,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 49, y como máximo la secuencia SEC ID nº 83,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 50, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 84,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 90,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 105,
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 107 y
- v)
- la secuencia SEC ID nº 116,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 51, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 85 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 124,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 52, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 86 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 120,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 53, y como máximo la secuencia SEC ID nº 87,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 54, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 88 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 117,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 55, y como máximo la secuencia SEC ID nº 89,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 56, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 91 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 92,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 57, y como máximo la secuencia SEC ID nº 93,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 58, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 94 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 110,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 59, y como máximo la secuencia SEC ID nº 95,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 60, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 96 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 115,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 61, y como máximo la secuencia SEC ID nº 97,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 62, y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 98 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 109,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 63 y como máximo la secuencia SEC ID nº 99,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 64 y como máximo la secuencia SEC ID nº 100,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 65 y como máximo la secuencia SEC ID nº 101,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 66 y como máximo la secuencia SEC ID nº 102,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 67 y como máximo la secuencia SEC ID nº 103,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 68 y como máximo la secuencia SEC ID nº 104,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 69 y como máximo la secuencia SEC ID nº 106,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 70 y como máximo la secuencia SEC ID nº 108,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 71 y como máximo la secuencia SEC ID nº 111,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 72 y como máximo la secuencia SEC ID nº 112,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 73 y como máximo la secuencia SEC ID nº 113,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 74 y como máximo la secuencia SEC ID nº 114,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 75 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 118 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 119,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 76 y como máximo la secuencia SEC ID nº 121,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 77 y como máximo la secuencia SEC ID nº 122,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 78 y como máximo la secuencia SEC ID nº 123,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 79 y como máximo la secuencia SEC ID nº 125 y
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 80 y como máximo la secuencia SEC ID nº 126.
7. Composición peptídica según la reivindicación
6, caracterizada porque el péptido B se selecciona de entre
los péptidos de secuencias SEC ID nº 47 hasta 80.
8. Composición peptídica según la reivindicación
7, caracterizada porque el péptido B tiene la secuencia SEC
ID nº 47.
9. Composición peptídica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el péptido C se
selecciona de entre:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 129 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 147,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 153,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 162 y
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 167,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 130 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 148 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 150,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 131 y como máximo la secuencia SEC ID nº 149,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 132 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 151,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 155,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 168 y
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 171,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 133 y como máximo la secuencia SEC ID nº 152,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 134 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 154 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 169,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 135 y como máximo la secuencia SEC ID nº 156,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 136 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 157 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 170,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 137 y como máximo la secuencia SEC ID nº 158,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 138 y como máximo la secuencia SEC ID nº 159,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 139 y como máximo la secuencia SEC ID nº 160,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 140 y como máximo la secuencia SEC ID nº 161,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 141 y como máximo la secuencia SEC ID nº 163,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 142 y como máximo la secuencia SEC ID nº 164,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 143 y como máximo la secuencia SEC ID nº 165,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 144 y como máximo la secuencia SEC ID nº 166,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 145 y como máximo la secuencia SEC ID nº 172,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 146 y como máximo la secuencia SEC ID nº 173.
10. Composición peptídica según la
reivindicación 9, caracterizada porque el péptido C se
selecciona de entre los péptidos de secuencias SEC ID nº 129 hasta
146.
11. Composición peptídica según la
reivindicación 10, caracterizada porque el péptido C tiene la
secuencia SEC ID nº 129.
12. Composición peptídica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el péptido
D se selecciona de entre:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 176 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 188,
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 192,
- iii)
- la secuencia SEC ID nº 193,
- iv)
- la secuencia SEC ID nº 194,
- v)
- la secuencia SEC ID nº 201,
- vi)
- la secuencia SEC ID nº 202,
- vii)
- la secuencia SEC ID nº 203,
- viii)
- la secuencia SEC ID nº 204,
- ix)
- la secuencia SEC ID nº 205 y
- x)
- la secuencia SEC ID nº 210,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 177 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 189 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 190,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 178 y como máximo la secuencia SEC ID nº 191,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 179 y como máximo la secuencia SEC ID nº 195,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 180 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 196 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 206,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 181 y como máximo la secuencia SEC ID nº 197,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 182 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 198 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 209,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 183 y como máximo una secuencia seleccionada de entre:
- i)
- la secuencia SEC ID nº 199 y
- ii)
- la secuencia SEC ID nº 200,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 184 y como máximo la secuencia SEC ID nº 207,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 185 y como máximo la secuencia SEC ID nº 208,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 186 y como máximo la secuencia SEC ID nº 211,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 187 y como máximo la secuencia SEC ID nº 212.
13. Composición peptídica según la
reivindicación 12, caracterizada porque el péptido D se
selecciona de entre los péptidos de secuencias SEC ID nº 176 hasta
187.
14. Composición peptídica según la
reivindicación 13, caracterizada porque el péptido D tiene la
secuencia SEC ID nº 176.
15. Composición peptídica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende
los dos péptidos siguientes:
- i)
- el péptido A tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, y otro péptido seleccionado de entre los péptidos B hasta D tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 14, o
- ii)
- el péptido B tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 8, y otro péptido seleccionado de entre los péptidos A, C o D tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5 y 9 a 14, o
- iii)
- el péptido C tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 11, y otro péptido seleccionado de entre los péptidos A, B o D tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 8 y 12 a 14, o
- iv)
- el péptido D tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 12 a 14, y otro péptido seleccionado de entre los péptidos A, B o C tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 11.
16. Composición peptídica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende
los tres péptidos siguientes:
- i)
- el péptido A tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, y otros dos péptidos seleccionados de entre los péptidos B hasta D tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 14, o
- ii)
- el péptido B tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 8, y otros dos péptidos seleccionados de entre los péptidos A, C o D tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5 y 9 a 14, o
- iii)
- el péptido C tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 11, y otros dos péptidos seleccionados de entre los péptidos A, B o D tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 8 y 12 a 14, o
- iv)
- el péptido D tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 12 a 14, y otros dos péptidos seleccionados de entre los péptidos A, B o C tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 11.
17. Composición peptídica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende
los cuatro péptidos A, B, C, D tal como se define según cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 3 a 14.
18. Péptido A que tiene al menos la secuencia de
aminoácidos SEC ID nº 1, y como máximo la secuencia SEC ID nº 2.
19. Péptido A según la reivindicación 18,
caracterizado porque se selecciona de entre:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 3 y como máximo la secuencia SEC ID nº 19,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 4 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 20, SEC ID nº 24, SEQ ID, nº 32 y SEC ID nº 34,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 5 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 21, SEC ID nº 28 y SEC ID nº 36,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 6 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 22, SEC ID nº 27 y SEC ID nº 41,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 7 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 23 y SEC ID nº 37,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 8 y como máximo la secuencia SEC ID nº 25,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 9 y como máximo la secuencia SEC ID nº 26,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 10 y como máximo la secuencia SEC ID nº 29,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 11 y como máximo la secuencia SEC ID nº 30,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 12 y como máximo la secuencia SEC ID nº 31,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 13 y como máximo la secuencia SEC ID nº 33,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 14 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 35 y SEC ID nº 39,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 15 y como máximo la secuencia SEC ID nº 38,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 16 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 40 y SEC ID nº 42,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 17 y como máximo la secuencia SEC ID nº 43, y
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 18 y como máximo la secuencia SEC ID nº 44.
20. Péptido A según la reivindicación 19,
caracterizado porque se selecciona de entre los péptidos de
secuencias SEC ID nº 3 hasta 18.
21. Péptido A según la reivindicación 20,
caracterizado porque tiene la secuencia SEC ID nº 3.
22. Péptido B que tiene al menos la secuencia de
aminoácidos SEC ID nº 45, y como máximo la secuencia SEC ID nº
46.
23. Péptido B según la reivindicación 22,
caracterizado porque se selecciona de entre:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 47 y como máximo la secuencia SEC ID nº 81,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 48 y como máximo la secuencia SEC ID nº 82,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 49 y como máximo la secuencia SEC ID nº 83,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 50 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 84, SEC ID nº 90, SEC ID nº 105, SEC ID nº 107 y SEC ID nº 116,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 51 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 85 y SEC ID nº 124,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 52 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 86 y SEC ID nº 120,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 53 y como máximo la secuencia SEC ID nº 87,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 54 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 88 y SEC ID nº 117,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 55 y como máximo la secuencia SEC ID nº 89,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 56 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 91 y SEC ID nº 92,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 57 y como máximo la secuencia SEC ID nº 93,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 58 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 94 y SEC ID nº 110,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 59 y como máximo la secuencia SEC ID nº 95,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 60 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 96 y SEC ID nº 115,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 61 y como máximo la secuencia SEC ID nº 97,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 62 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 98 y SEC ID nº 109,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 63 y como máximo la secuencia SEC ID nº 99,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 64 y como máximo la secuencia SEC ID nº 100,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 65 y como máximo la secuencia SEC ID nº 101,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 66 y como máximo la secuencia SEC ID nº 102,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 67 y como máximo la secuencia SEC ID nº 103,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 68 y como máximo la secuencia SEC ID nº 104,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 69 y como máximo la secuencia SEC ID nº 106,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 70 y como máximo la secuencia SEC ID nº 108,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 71 y como máximo la secuencia SEC ID nº 111,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 72 y como máximo la secuencia SEC ID nº 112,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 73 y como máximo la secuencia SEC ID nº 113,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 74 y como máximo la secuencia SEC ID nº 114,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 75 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 118 y SEC ID nº 119,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 76 y como máximo la secuencia SEC ID nº 121,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 77 y como máximo la secuencia SEC ID nº 122,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 78 y como máximo la secuencia SEC ID nº 123,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 79 y como máximo la secuencia SEC ID nº 125, y
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 80 y como máximo la secuencia SEC ID nº 126.
24. Péptido B según la reivindicación 23,
caracterizado porque se selecciona de entre los péptidos de
secuencias SEC ID nº 47 hasta 80.
25. Péptido B según la reivindicación 24,
caracterizado porque tiene la secuencia SEC ID nº 47.
26. Péptido C que tiene al menos la secuencia
SEC ID nº 127, y como máximo la secuencia SEC ID nº 128.
27. Péptido C según la reivindicación 26,
caracterizado porque se selecciona de entre:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 129 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 147, SEC ID nº 153, SEC ID nº 162 y SEC ID nº 167,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 130 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 148 y SEC ID nº 150,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 131 y como máximo la secuencia SEC ID nº 149,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 132 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 151, SEC ID nº 155, SEC ID nº 168 y SEC ID nº 171,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 133 y como máximo la secuencia SEC ID nº 152,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 134 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 154 y SEC ID nº 169,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 135 y como máximo la secuencia SEC ID nº 156,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 136 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 157 y SEC ID nº 170,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 137 y como máximo la secuencia SEC ID nº 158,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 138 y como máximo la secuencia SEC ID nº 159,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 139 y como máximo la secuencia SEC ID nº 160,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 140 y como máximo la secuencia SEC ID nº 161,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 141 y como máximo la secuencia SEC ID nº 163,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 142 y como máximo la secuencia SEC ID nº 164,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 143 y como máximo la secuencia SEC ID nº 165,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 144 y como máximo la secuencia SEC ID nº 166,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 145 y como máximo la secuencia SEC ID nº 172, y
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 146 y como máximo la secuencia SEC ID nº 173.
28. Péptido C según la reivindicación 27,
caracterizado porque se selecciona de entre las secuencias
SEC ID nº 129 hasta 146.
29. Péptido C según la reivindicación 28,
caracterizado porque tiene la secuencia SEC ID nº 129.
30. Péptido D que tiene al menos la secuencia
SEC ID nº 174, y como máximo la secuencia SEC ID nº 176.
31. Péptido D según la reivindicación 30,
caracterizado porque se selecciona de entre:
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 176 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 188, SEC ID nº 192, SEC ID nº 193, SEC ID nº 194, SEC ID nº 201, SEC ID nº 202, SEC ID nº 203, SEC ID nº 204, SEC ID nº 205 y SEC ID nº 210,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 177 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 189 y SEC ID nº 190,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 178 y como máximo la secuencia SEC ID nº 191,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 179 y como máximo la secuencia SEC ID nº 195,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 180 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 196 y SEC ID nº 206,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 181 y como máximo la secuencia SEC ID nº 197,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 182 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 198 y SEC ID nº 209,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 183 y como máximo una secuencia seleccionada de entre las secuencias SEC ID nº 199 y SEC ID nº 200,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 184 y como máximo la secuencia SEC ID nº 207,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 185 y como máximo la secuencia SEC ID nº 208,
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 186 y como máximo la secuencia SEC ID nº 211, y
- -
- los péptidos que tienen al menos la secuencia SEC ID nº 187 y como máximo la secuencia SEC ID nº 212.
32. Péptido D según la reivindicación 31,
caracterizado porque se selecciona de entre los péptidos de
secuencias SEC ID nº 176 hasta 187.
33. Péptido D según la reivindicación 32,
caracterizado porque tiene la secuencia SEC ID nº 176.
34. Epítopo B' que tiene la secuencia SEC ID nº
213 siguiente:
- GX_{18}X_{19}X_{20}X_{21}X_{22}X_{23}TSL
en la que X_{18} es L o V, X_{19} es L o F,
X_{20} es G o S, X_{21} es C o T, X_{22} es I o V y X_{23}
es I o V.
35. Epítopo B' según la reivindicación 34,
caracterizado porque se selecciona de entre los epítopos de
secuencias SEC ID nº 214 hasta SEC ID nº 220.
36. Epítopo B' según la reivindicación 35,
caracterizado porque tiene la secuencia SEC ID nº 214.
37. Epítopo C' que tiene la secuencia SEC ID nº
221 siguiente:
- SPLX_{52}X_{53}X_{54}X_{55}TL
en la que X_{52} es T, S o A, X_{53} es T o
I, X_{54} es Q, S o G y X_{55} es N, Q, H, S, Y o T.
38. Epítopo C' según la reivindicación 37,
caracterizado porque se selecciona de entre los epítopos de
secuencias SEC ID nº 222 hasta SEC ID nº 232.
39. Epítopo C' según la reivindicación 38,
caracterizado porque tiene la secuencia SEC ID nº 222.
40. Secuencias nucleotídicas que codifican
cualquiera de los péptidos A hasta D tal como se define según
cualquiera de las reivindicaciones 18 a 33, o que codifican
cualquiera de los epítopos B' y C' tal como se define en las
reivindicaciones 34 a 39.
41. Vector de expresión caracterizado
porque comprende una secuencia nucleotídica según la reivindicación
40, así como medios necesarios para su expresión.
42. Vector de expresión, caracterizado
porque comprende al menos dos secuencias nucleotídicas que codifican
los péptidos A hasta D tal como se define en las reivindicaciones 18
a 33, así como medios necesarios para su expresión, codificando cada
secuencia nucleotídica un péptido diferente.
43. Vector de expresión según la reivindicación
42, caracterizado porque las secuencias nucleotídicas
codifican los péptidos A y B, A y C, A y D, B y C, B y D, o C y
D.
44. Vector de expresión según la reivindicación
42, caracterizado porque comprende tres secuencias
nucleotídicas que codifican los péptidos A, B y C, A, B y D, A, C y
D, o B, C y D.
45. Vector de expresión según la reivindicación
42, caracterizado porque comprende cuatro secuencias
nucleotídicas que codifican los péptidos A hasta D.
46. Vector de expresión según la reivindicación
41, caracterizado porque comprende al menos una secuencia
nucleotídica que codifica un epítopo B' o C' tal como se define
según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39.
47. Vector de expresión según la reivindicación
41, caracterizado porque comprende de dos hasta cuatro
secuencias nucleotídicas seleccionadas de entre las que codifican
los péptidos A, B, C, D y los epítopos B' a C', tal como se define
en las reivindicaciones 18 a 39, entendiéndose que:
- -
- la secuencia nucleotídica que codifica el péptido B y la secuencia nucleotídica que codifica el epítopo B' no están presentes al mismo tiempo, y
- -
- la secuencia nucleotídica que codifica el péptido C y la secuencia nucleotídica que codifica el epítopo C' no están presentes al mismo tiempo.
48. Microorganismo o célula huésped transformado
mediante un vector de expresión tal como se define en las
reivindicaciones 41 a 47.
49. Microorganismo o célula huésped
cotransformado mediante al menos dos vectores de expresión tal como
se define en la reivindicación 41, codificando cada vector de
expresión un péptido diferente.
50. Microorganismo o célula huésped según la
reivindicación 49, caracterizado porque se cotransforma
mediante dos vectores de expresión que codifican, respectivamente,
los péptidos A y B, A y C, A y D, B y C, B y D, o C y D.
51. Microorganismo o célula huésped según la
reivindicación 49, caracterizado porque se cotransforma
mediante tres vectores de expresión que codifican, respectivamente,
los péptidos A, B y C, A, B y D, A, C y D, o B, C y D.
52. Microorganismo o célula huésped según la
reivindicación 49, caracterizado porque se cotransforma
mediante cuatro vectores de expresión que codifican respectivamente
los péptidos A, B, C y D.
53. Anticuerpos dirigidos contra uno al menos de
los péptidos A hasta D tal como se define en las reivindicaciones 18
a 33, o contra una de las composiciones tal como se define según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o bien contra uno al
menos de los epítopos B' y C' tal como se define según cualquiera de
las reivindicaciones 34 a 39.
54. Utilización de una composición según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un
medicamento destinado a inhibir, prevenir o tratar una infección
provocada por el virus de la hepatitis C en un animal,
preferentemente el ser humano.
55. Utilización de al menos un epítopo B' o C'
tal como se define en las reivindicaciones 34 a 39, para la
preparación de un medicamento destinado a inhibir, prevenir o tratar
una infección provocada por el virus de la hepatitis C en un animal,
preferentemente el ser humano.
56. Composición farmacéutica, especialmente
vacuna, que contiene como sustancia activa al menos una composición
peptídica según una de las reivindicaciones 1 a 16, o bien al menos
dos secuencias nucleotídicas según la reivindicación 40 que
codifican péptidos diferentes seleccionados de entre dichos péptidos
A hasta D, puestos bajo el control de elementos necesarios para una
expresión constitutiva y/o inducible de dichos péptidos A hasta D, o
bien uno al menos de los anticuerpos según la reivindicación 53, o
bien al menos uno de los epítopos B' y C' tal como se define en las
reivindicaciones 34 a 39, o bien al menos una de sus secuencias
nucleotídicas tal como se define en la reivindicación 40, en
asociación con un vehículo farmacéuticamente apropiado.
57. Composición de diagnóstico para la detección
y/o cuantificación del virus de la hepatitis C, que comprende al
menos una composición peptídica según una de las reivindicaciones 1
a 16, o bien al menos un anticuerpo según la reivindicación 53, o
bien al menos un epítopo según una de las reivindicaciones 34 a
39.
58. Procedimiento de detección y/o
cuantificación del virus de la hepatitis C en una muestra biológica
extraída en un individuo susceptible de ser infectado por dicho
virus, tal como el plasma, el suero o el tejido,
caracterizado porque comprende las etapas que consisten
en:
- -
- poner en contacto dicha muestra biológica con los anticuerpos según la reivindicación 53 en condiciones que permitan la formación de un complejo entre el virus y el anticuerpo, y
- -
- detectar y/o cuantificar la formación de dicho complejo mediante cualquier medio apropiado.
59. Utilización de la composición según la
reivindicación 57 para el diagnóstico in vitro del virus de
la hepatitis C en una muestra o en una extracción biológica.
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