CN1653086B - 新的肽组合物以及它们在制备抗丙肝病毒药物组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的肽组合物，具体地，本发明涉及含有至少两种肽的肽组合物，其中所述至少两种肽选自下列肽：至少具有氨基酸序列SEQID NO：1的肽A，至少具有氨基酸序列SEQ ID NO：45的肽B，至少具有氨基酸序列SEQ ID NO：127的肽C，至少具有氨基酸序列SEQ ID NO：174的肽D。特别地，本发明组合物可以用于制备对抗丙型肝炎病毒的活性药物组合物。

Description

新的肽组合物以及它们在制备抗丙肝病毒药物组合物中的用途
本发明的一个目的是新的肽组合物以及它们特别在制备抗丙肝病毒药物组合物中的用途。
本发明的一个目的是肽组合物，它特别用于抗丙肝病毒的预防和治疗性疫苗接种。
丙型肝炎是输血导致肝炎的主要原因。丙肝也可以被其它经皮途径传播，例如通过静脉途径注射药物。此外，对专业人员污染的危险也不可忽视。
丙肝与其它形式的与病毒相关的肝脏疾病(如甲肝、乙肝或丁肝)不同。丙肝病毒(HCV)的感染通常是慢性的，导致高比例(5到20％)的肝炎、肝硬化、肝癌之类的肝脏疾病。
虽然于1990年代建立起来的筛选测试降低了通过输血传播病毒的危险，但是丙肝的发生率仍然很高。举例来说，最近的研究表明至今在法国每年仍然有10000到15000个新的病例被感染(S.Deuffic等人，Hepatology 1999；29：1596-1601)。目前，全世界约有17000万人被HCV慢性感染。感染的高危人群主要是医务人员和静脉药物使用者，但是在不属于高危人群的无症状供血者体内发现了参与循环的抗HCV抗体，对于后者而言感染路径还不确定。
HCV是通过分子生物学技术发现的第一个趋肝性病毒。在病毒颗粒被观察之前，病毒的基因组序列已被克隆。
HCV属于黄病毒科家族的新类别——肝病毒。该病毒具有一9.5kb的单链正链RNA，它被一拷贝的互补RNA复制，其翻译产物是约3000氨基酸的聚蛋白单体前体。HCV基因组的5’相应于与编码结构蛋白质、核壳核心蛋白质、两个包膜糖蛋白质(E1和E2)和被称为p7的小蛋白质的基因相邻的非翻译区。在不同的基因型中，5’非翻译区和核心基因相对更加保守。从一个分离体到另一个分离体，包膜蛋白质E1和E2由更可变的区域编码。p7蛋白质是一极端疏水蛋白质，其功能未知。HCV基因组的3’端包含编码非结构蛋白质(NS2，NS3，N54，NS5)的基因和具有较保守域的3’非编码区(Major ME，Feinstone SM，Hepatology，June 1997，25(6)：1527-1538)。
目前关注的丙肝治疗方法是使用pegylated干扰素和利巴伟林的双重疗法(Manns MP等人，The Lancet，22 September 2001，Vol.358，958-965)。尽管这种疗法对感染属于2和3基因型病毒株的病人特别有效，对1a、1b和4基因型却只有有限的效果(Manns MP，上文)。
因此，发展优先针对这些低反应基因型的疫苗组合物是必要的。
今天的一些研究表明对HCV引起的感染的控制，不管是天然的(“自发解决”)或治疗后的(“治疗解决”)，都与涉及T-CD4+和T-CD8+淋巴细胞的细胞介导的免疫反应的诱导或被赋予潜力有关(CERNY A等人，J.Clin.Invest.，95：521-530(1995))。
基于使用肽的疫苗的目的大体是诱导T-CD4+和/或T-CD8+淋巴细胞介导的免疫反应。
主要组织相容性复合物(MHC)的分子被描述成I类或II类。I类分子几乎在所有的具核细胞都有表达，并且能够成为CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的目标。CTLs识别与I类MHC分子一起呈递的肽或表位。
例如，I类分子HLA-A2.1表明肽的结合位点是通过I类分子重链结构域α1和α2的组合而产生(Bjorkman等人，Nature，329：506(1987))。
如专利申请WO01/21189，一些作者认为肽制品产生免疫反应的能力决定于它们与HLA分子结合的能力。
这种推论并非是显然的，并且可能导致：
要么如本申请的申请者在实施例1中用FLAT肽所展示的，选择不具产生免疫反应能力的肽(虽然具有很高的结合值)，要么排除事实上具有很高免疫原性的肽(如Brinster C.等人用CIN肽所展示的(Hepatology，Vol.34，N°6，2001，1206-1217))。事实上，虽然CIN肽具有普通的，甚至低的(335)结合值，但它仍然能够强烈诱导细胞毒性T淋巴细胞介导的反应。
申请者目前已经出乎意料的发现了一含有至少两种肽(选自A到D肽)的新肽组合物，它具有强烈的产生免疫反应的能力，并且能够影响来自感染1a、1b和4基因型病毒株的病人的细胞诱导特殊免疫反应的能力。这些病人优选(但不限于)具有HLA-A2.1型HLA。因此，本发明的一个目的是含有至少两种化合物的肽组合物，所含化合物选自：
-A肽，至少具有如下SEQ ID NO：1氨基酸序列：X1AX2QGYKVX3VLNPSVX4A TLX5FGX6YMSKAX7GX8，
其中X1是Y或H，X2是A、G或T，X3是R或L，X4是A或T，X5是G或S，X6是A、T或V，X7是H或Y，X8是I，T，M或V，
-B肽，至少具有如下SEQ ID NO：45氨基酸序列：GX18X19X20X21X22X23TSLTGRDX24NX25X26X27GEX28QX29X30STAX31X32X33FLX34X35X36X37NGX38X39WTVX40，
其中X18是L或V，X19是L或F，X20是G或S，X21是C或T，X22是I或V，X23是I或V，X24是K、R或T，X25是Q或E，X26是V或N，X27是D，E或C，X28是V或A，X29是V、I、E或M，X30是L或V，X31是T、K或A，X32是Q或H，X33是S或T，X34是A或G，X35是T或S，X36是C或A，X37是V、I或T，X38是V或A，X39是C或M，X40是Y或F，
-C肽，至少具有如下SEQ ID NO：127氨基酸序列：SX47MX48FTX49X50X51TSPLX52X53X54X55TLX56FNIX57GGWVAX58QX59，
其中X47是L或P，X48是A或S，X49是A或S，X50是A或S，X51是I或V，X52是T，S或A，X53是T或I，X54是Q，S或G，X55是N、Q、H、S、Y或T，X56是L或M，X57是L或W，X58是A或S，X59是L、P或I，
-D肽，至少具有如下SEQ ID NO：174氨基酸序列：X69KX70ARX71IVX72PX73LGX74RVCEKX75ALX76X77VX78X79X80x81，
其中X69是R或Q，X70是P或A，X71是L或F，X72是F或Y，X73是D或E，X74是V或S，X75是M或R，X76是Y或H，X77是D或N，X78是V或I，X79是S、T或K，X80是T、K、I或N，X81是L或T，
-B’表位，具有如下SEQ ID NO：213序列：GX18X19X20X21X22X23TSL，
其中X18是L或V，X19是L或F，X20是G或S，X21是C或T，X22是I或V，X23是I或V，
-C’表位，具有如下SEQ ID NO：221序列：SPLX52X53X54X55TL，
其中X52是T，S或A，X53是T或I，X54是Q，S或G，X55是N，Q，H，S，Y或T，
和含有它们的药物组合物，以及它们在制备抑制或阻止丙肝病毒引起的感染的药物方面和作为诊断组合物(特别是作为疫苗)方面的用途。
本发明的一特殊目的是如上描述的肽组合物，其特征在于包含A、B、C、D肽中至少两肽。
另一个目的是特定的A、B、C、D肽、编码所述肽的核苷酸序列，以及被这些载体共转化的微生物或宿主细胞。
最终的目的是针对本发明组合物的抗体和使用所述抗体在生物样本中检测和/或定量丙肝病毒的方法。
本发明的肽组合物具有强烈的针对1a、1b和4基因型丙肝病毒产生免疫反应的能力，因此含有如上描述的A到D肽中的至少两种肽。
A肽被包含于介于HCV病毒编码的聚蛋白1244和1274位点的非结构蛋白质3(NS3)中。
B肽也被包含于介于病毒聚蛋白1038和1082位点的NS3蛋白质中。
C肽被包含于介于所述病毒聚蛋白1789和1821位点的非结构蛋白质NS4。
对于D肽，它包含于介于所述病毒多聚蛋白2573和2601位点的非结构蛋白质NS5b。
当然，单词“肽”指的是肽本身，以及与该目的肽具有至少60％同源性，优选至少70％，甚至至少80％，更优选至少90％，甚至95％的同源物。
A到D肽来自于HCV-JA株(Kato L.等人，20(1990)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87(24)，9524-9528)，HCV-JA株也被称为Shimotohno株。它们含有已知的表位，但是如先前所指出的，这些表位不必具有很高的结合值。
结合值是通过使用软件预测已知或潜在的表位序列(肽序列)结合目的HLA分子的能力而产生的。这一值可以包括从负值到接近1000的范围，高的结合值是指等于或高于600的结合值。
另一方面，出乎意料的是，本发明A到D肽的组合使更具活力和效率的诱导特定的细胞毒性T淋巴细胞成为可能，其效果好于单独使用任一肽和/或含于这些肽中的任一表位的单独使用或组合使用，另外本发明A到D肽的组合也能刺激产生更多的γ干扰素。
此外，这些肽能够诱导具有交叉反应性的特定T淋巴细胞。
根据本发明的一实施方案，本发明组合物按照以下组合含有两个肽：A和B肽、A和C肽、A和D肽、B和C肽、B和D肽、C和D肽。
优选的组合物包括A和B、A和C、B和D、C和D肽，含有A和B、C和D、B和D肽的组合物是更为优选的。
根据另一实施方案，本发明组合物根据以下组合含有3个肽：A、B和D肽，A、C和D肽，B、C和D肽，含有A、B和C，A、C和D，B、C和D肽的组合物是特别优选的组合物。
而根据另一实施方案，本发明的组合物含有A、B、C、D 4个肽。
本发明组合物中的A肽至少具有如上描述的SEQ ID NO：1氨基酸序列。
根据本发明的一实施方案，A肽最多具有如下描述的SEQ ID NO：2序列中的46个氨基酸：SX9X10VPX11X12X1AX2QGYKVX3VLNPSVX4ATLX5FGX6YMSKAX7GX8X13PX14X15X16X17GV，其中X1到X8如先前所定义，X9是T或N，X10是K或R，X11是A或V，X12是A或E，X13是E或D，X14是N或S，X15是I、L或V，X16是R或S，X17是T或S。
在这种情况下，A肽位于病毒聚蛋白的1237和1282位点之间。
根据另一实施方案，A肽选自以下肽：
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：3序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是R，X4是A，X5是G，X6是A，X7是H，X8是I，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：19序列的肽，其中X1到X8如SEQ ID NO：3序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是B，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T；
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：4序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是G，X6是A，X7是H，X8是I，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：20序列，其中X1到X8如SEQID NO：4序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
ii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：24序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：4序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是E，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
iii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：32序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：4序列中的定义，X9是T，X10是R，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是L，X16是R，X17是T，和
iv)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：34序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：4序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是V，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：5序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是G，X6是A，X7是H，X8是V，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：21序列，其中X1到X8如SEQID NO：5序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
ii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：28序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：5序列中的定义，X9是N，X10是K，X11是V，X12是E，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，和
iii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：36序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：5序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是S，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：6序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是G，X6是A，X7是H，X8是T，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：22序列，其中X1到X8如SEQID NO：6序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
ii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：27序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：6序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是E，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，和
iii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：41序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：6序列中的定义，X9是T，X10是R，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：7序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是G，X6是A，X7是Y，X8是T，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：23序列，其中X1到X8如SEQID NO：7序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：37序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：7序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是V，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：8序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是S，X6是A，X7是H，X8是T，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：25序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：8序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：9序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是G，X6是A，X7是Y，X8是I，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：26序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：9序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是V，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：10序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是T，X5是G，X6是A，X7是H，X8是V，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：29序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：10序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：11序列的肽，其中X1是Y，X2是G，X3是L，X4是A，X5是G，X6是A，X7是H，X8是I，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：30序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：11序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：12序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是S，X6是A，X7是H，X8是I，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：31序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：12序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：13序列的肽，其中X1是Y，X2是T，X3是L，X4是A，X5是G，X6是A，X7是H，X8是T，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：33序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：13序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：14序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是S，X6是A，X7是H，X8是V，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：35序列，其中X1到X8如SEQID NO：14序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是S，X15是I，X16是R，X17是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：39序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：14序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：15序列的肽，其中X1是Y，X2是T，X3是L，X4是A，X5是S，X6是A，X7是Y，X8是M，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：38序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：15序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是L，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：16序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是S，X6是A，X7是Y，X8是V，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：40序列，其中X1到X8如SEQID NO：16序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：42序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：16序列中的定义，X9是T，X10是R，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：17序列的肽，其中X1是Y，X2是A，X3是L，X4是A，X5是G，X6是T，X7是Y，X8是T，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：43序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：17序列中的定义，X9是T，X10是R，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是T，和
-至少具有相应于SEQ ID NO：1序列的SEQ ID NO：18序列的肽，其中X1是H，X2是A，X3是L，X4是A，X5是G，X6是V，X7是Y，X8是I，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：2序列的SEQ ID NO：44序列，其中X1到X8如SEQ ID NO：18序列中的定义，X9是T，X10是K，X11是A，X12是A，X13是D，X14是N，X15是I，X16是R，X17是S，
优选的，A肽选自SEQ ID NO：3到18序列的肽，SEQ ID NO：3的肽特别适合。本发明组合物中的B肽至少具有如上描述的SEQ ID NO：45序列的氨基酸序列。
根据一实施方案，B肽最多具有在如下描述的SEQ ID NO：46序列中的63个氨基酸：
AX41ITX42YX43X44QTRGX18X19X20X21X22X23TSLTGRDX24NX25X26X27GEX28QX29X30STAX31X32X33FLX34X35X36X37NGX38X39WTVX40HGAGX45X46X47
其中X18到X40如上定义，X41是P、S或H，X42是A或T，X43是S、A、T或C，X44是Q或R，X45是S、T或A，X46是K或R，X47是T或I。
在这种情况下，B肽位于病毒聚蛋白的1027和1089位点之间。
根据另一实施方案，B肽选自以下肽：
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：47序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是D，X28是V，X29是V，X30是L，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：81序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：47序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：48序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是I，X30是V，X31是A，X32是Q，X33是T，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：82序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：48序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是A，X44是Q，X45是T，X46是R，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：49序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是I，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是T，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：83序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：49序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是T，X44是Q，X45是T，X46是R，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：50序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：84序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：50序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：90序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：50序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是R，X45是S，X46是K，X47是T，
iii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：105序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：50序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是C，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
iv)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：107序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：50序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是T，X46是K，X47是T，和
v)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：116序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：50序列中的定义，X41是P，X42是T，X43是S，X44是Q，X45是T，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：51序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是R，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：85序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：51序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：124序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：51序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是A，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：52序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：86序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：52序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：120序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：52序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是A，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：53序列的肽，其中X18是L，X19是F，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：87序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：53序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：54序列的肽，其中X18是V，X19是L，X20是G，X21是C，X22是V，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：88序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：54序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：117序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：54序列中的定义，X41是S，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：55序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是A，X39是C，X40是F，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：89序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：55序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：56序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是F，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：91序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：56序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是A，X46是K，X47是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：92序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：56序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：57序列的肽，其中X18是V，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：93序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：57序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：58序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是F，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：94序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：58序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是A，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：110序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：58序列中的定义，X41是P，X42是S，X43是A，X44是Q，X45是T，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：59序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是V，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是A，X39是C，X40是F，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：95序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：59序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：60序列的肽，其中X18是V，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是F，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：96序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：60序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是A，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：115序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：60序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：61序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是D，X28是V，X29是V，X30是L，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：97序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：61序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：62序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是A，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：98序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：62序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：109序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：62序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是T，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：63序列的肽，其中X18是V，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是H，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：99序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：63序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：64序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是A，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：100序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：64序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：65序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是S，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：101序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：65序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：66序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是T，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：4 6序列的SEQ ID NO：102序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：66序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：67序列的肽，其中X18是V，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：103序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：67序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：68序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是K，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：104序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：68序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：69序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是K，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是A，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：106序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：69序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：70序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是T，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是F，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：108序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：70序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：71序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是E，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：111序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：71序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是I，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：72序列的肽，其中X18是L，X19是F，X20是G，X21是C，X22是I，X23是V，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是A，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：112序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：72序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：73序列的肽，其中X18是L，X19是F，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：113序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：73序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：74序列的肽，其中X18是L，X19是F，X20是G，X21是C，X22是I，X23是V，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是A，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是A，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：114序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：74序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：75序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是V，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是F，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：118序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：75序列中的定义，X41是S，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，和
ii)相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：119序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：75序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是A，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：76序列的肽，其中X18是L，X19是F，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是R，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：121序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：76序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是A，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：77序列的肽，其中X18是L，X19是F，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是K，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：122序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：77序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是A，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：78序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是R，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是V，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是I，X38是V，X39是C，X40是F，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：123序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：78序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：79序列的肽，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，X24是R，X25是Q，X26是V，X27是E，X28是V，X29是M，X30是V，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是A，X35是T，X36是C，X37是V，X38是V，X39是C，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：125序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：79序列中的定义，X41是H，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是S，X46是K，X47是T，和
-至少具有相应于SEQ ID NO：45序列的SEQ ID NO：80序列的肽，其中X18是L，X19是F，X20是S，X21是T，X22是I，X23是I，X24是T，X25是E，X26是N，X27是C，X28是V，X29是V，X30是L，X31是T，X32是Q，X33是S，X34是G，X35是T，X36是A，X37是V，X38是V，X39是M，X40是Y，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：46序列的SEQ ID NO：126序列，其中X18到X40如SEQ ID NO：80序列中的定义，X41是P，X42是A，X43是S，X44是Q，X45是A，X46是K，X47是T。
优选的，B肽选自SEQ ID NO：47到80序列的肽，SEQ ID NO：47的肽特别适合。
本发明组合物中的C肽至少具有先前描述的SEQ ID NO：127序列的氨基酸序列。
根据一实施方案，C肽最多具有在如下描述的SEQ ID NO：128序列中的57个氨基酸：
NFIX60GX61QYLAX62LSTLPGNX63AX64X65SX47MX48FTX49X50X51TSPLX52X53X54X55TLX56FNIX57GGWVAX58QX59X66X67X68
其中，X47到X59如上定义，X60是T或S，X61是I，T或V，X62是G或A，X63是P或L，X64是I或M，X65是A、V或R，X66是A或R，X67是P、A或D，X68是P、A或S。
在这种情况下，C肽位于病毒聚蛋白的1767和1823位点之间。
根据另一实施方案，C肽选自以下肽：
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：129序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是N，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：147序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：129序列中的定义，X60是T，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
ii)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：153序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：129序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
iii)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：162序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：129序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是A，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是A，和
iv)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：167序列，其中X47到X59如SEQID NO：129序列中的定义，X60是S，X61是V，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：130序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是A，X51是V，X52是T，X53是T，X54是S，X55是Q，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：148序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：130序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是A，X68是P，和
ii)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：150序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：130序列中的定义，X60是S，X61是T，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是A，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：131序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是A，X51是V，X52是T，X53是T，X54是G，X55是Q，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：149序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：131序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是A，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：132序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是H，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：151序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：132序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
ii)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：155序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：132序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是V，X66是A，X67是P，X68是P，
iii)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：168序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：132序列中的定义，X60是S，X61是V，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，和
iv)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：171序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：132序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是L，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：133序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是S，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：152序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：133序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：134序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是Y，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：154序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：134序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，和
ii)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：169序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：134序列中的定义，X60是S，X61是V，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：135序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是V，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是N，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：156序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：135序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：136序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是V，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是S，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：157序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：136序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，和
ii)相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：170序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：136序列中的定义，X60是S，X61是V，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：137序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是T，X56是M，X57是L，X58是A，X59是I，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：158序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：137序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：138序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是V，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是Y，X56是L，X57是L，X58是A，X59是I，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：159序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：138序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：139序列的肽，其中X47是P，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是H，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：160序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：139序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是R，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：140序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是I，X54是Q，X55是H，X56是L，X57是L，X58是A，X59是P，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：161序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：140序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：141序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是S，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是S，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：163序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：141序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：142序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是S，X53是T，X54是Q，X55是N，X56是L，X57是W，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：164序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：142序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：143序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是N，X56是M，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：165序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：143序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：144序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是H，X56是M，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：166序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：144序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是M，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：145序列的肽，其中X47是L，X48是A，X49是A，X50是S，X51是I，X52是A，X53是T，X54是Q，X55是Y，X56是L，X57是L，X58是A，X59是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：172序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：145序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是A，X67是P，X68是P，
-至少具有相应于SEQ ID NO：127序列的SEQ ID NO：146序列的肽，其中X47是L，X48是S，X49是A，X50是A，X51是V，X52是T，X53是T，X54是Q，X55是Q，X56是L，X57是L，X58是S，X59是I，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：128序列的SEQ ID NO：173序列，其中X47到X59如SEQ ID NO：146序列中的定义，X60是S，X61是I，X62是G，X63是P，X64是I，X65是A，X66是R，X67是D，X68是S。
优选的，C肽选自SEQ ID NO：129到146序列的肽，SEQ ID NO：129的肽特别适合。
本发明组合物中的D肽至少具有如上描述的SEQ ID NO：174的氨基酸序列。
根据一实施方案，D肽最多具有在如下描述的SEQ ID NO：175序列中的44个氨基酸：
KGGX69KX70ARX71IVX72PX73LGX74RVCEKX75ALX76X77VX78X79X80X81X82X83X84VMGX85X86YX87X88Q
其中X69到X81如上定义，X82是P或A，X83是Q，L，H，R，K或P，X84是A，T，V或P，X85是P，S或A，X86是S或A，X87是G或R，X88是F or C。
在这种情况下，D肽位于病毒聚蛋白的2570和2613位点之间。
根据进一步的实施方案，D肽选自以下肽：
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：176序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是L，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是T，X81是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：188序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是P，X86是S，X87是G，X88是F，
ii)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：192序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
iii)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：193序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是A，X86是S，X87是G，X88是F，
iv)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：194序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是V，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
v)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：201序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是R，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是C，
vi)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：202序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是P，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
vii)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：203序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是H，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
viii)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：204序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是A，X87是G，X88是F，
ix)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：205序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是R，X88是F，和
x)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：210序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：176序列中的定义，X82是P，X83是H，X84是T，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：177序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是L，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是K，X81是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：189序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：177序列中的定义，X82是P，X83是L，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，和
ii)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：190序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：177序列中的定义，X82是P，X83是P，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：178序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是L，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是T，X80是K，X81是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：191序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：178序列中的定义，X82是P，X83是L，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88 is F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：179序列的肽，其中X69是Q，X70是P，X71是L，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是T，X81是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：195序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：179序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：180序列的肽，其中X69是R，X70是A，X71是L，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是T，X81是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：196序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：180序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，和
ii)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：206序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：180序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是P，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：181序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是L，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是I，X81是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：197序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：181序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：182序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是L，X72是F，X73是E，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是T，X81是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：198序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：182序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，和
ii)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：209序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：182序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是P，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：183序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是F，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是T，X81是L，并且该肽至多具有选自以下序列的序列：
i)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：199序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：183序列中的定义，X82是P，X83是K，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，和
ii)相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：200序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：183序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：184序列的肽，其中X69是R，X70是A，X71是L，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是N，X78是V，X79是S，X80是T，X81是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：207序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：184序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：185序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是L，X72是F，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是N，X81是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：208序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：185序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：186序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是L，X72是Y，X73是D，X74是V，X75是M，X76是Y，X77是D，X78是V，X79是S，X80是K，X81是L，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：211序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：186序列中的定义，X82是P，X83是Q，X84是A，X85是S，X86是S，X87是G，X88是F，
-至少具有相应于SEQ ID NO：174序列的SEQ ID NO：187序列的肽，其中X69是R，X70是P，X71是L，X72是Y，X73是D，X74是S，X75是R，X76是H，X77是D，X78是I，X79是K，X80是K，X81是T，并且该肽至多具有相应于SEQ ID NO：175序列的SEQ ID NO：212序列，其中X69到X81如SEQ ID NO：187序列中的定义，X82是A，X83是L，X84是A，X85是A，X86是A，X87是G，X88是F。
优选的，D肽选自SEQ ID NO：176到187序列的肽，SEQ ID NO：176的肽特别适合。
被前述1到212序列定义的A、B、C、D肽是新的肽，也构成本发明的一目的。
因此，根据本发明：
·A肽至少具有SEQ ID NO：1氨基酸序列，并且最多具有SEQ ID NO：2序列；特别是它选自下列肽：
-至少具有SEQ ID NO：3序列，并且最多具有SEQ ID NO：19序列，
-至少具有SEQ ID NO：4序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：34的序列，
-至少具有SEQ ID NO：5序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：28和SEQ ID NO：36的序列，
-至少具有SEQ ID NO：6序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：2 2、SEQ ID NO：27和SEQ ID NO：41的序列，
-至少具有SEQ ID NO：7序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：37的序列，
-至少具有SEQ ID NO：8序列，并且最多具有SEQ ID NO：25序列，
-至少具有SEQ ID NO：9序列，并且最多具有SEQ ID NO：26序列，
-至少具有SEQ ID NO：10序列，并且最多具有SEQ ID NO：29序列，
-至少具有SEQ ID NO：11序列，并且最多具有SEQ ID NO：30序列，
-至少具有SEQ ID NO：12序列，并且最多具有SEQ ID NO：31序列，
-至少具有SEQ ID NO：13序列，并且最多具有SEQ ID NO：33序列，
-至少具有SEQ ID NO：14序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：35和SEQ ID NO：39的序列，
-至少具有SEQ ID NO：15序列，并且最多具有SEQ ID NO：38序列，
-至少具有SEQ ID NO：16序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：40和SEQ ID NO：42的序列，
-至少具有SEQ ID NO：17序列，并且最多具有SEQ ID NO：43序列，和
-至少具有SEQ ID NO：18序列，并且最多具有SEQ ID NO：44序列，
优选的是SEQ ID NO：3到18序列的肽，特别优选的是SEQ ID NO：3序列的肽，
·B肽至少具有SEQ ID NO：45氨基酸序列，并且最多具有SEQ ID NO：46序列；特别是B肽选自下列肽：
-至少具有SEQ ID NO：47序列，并且最多具有SEQ ID NO：81序列，
-至少具有SEQ ID NO：48序列，并且最多具有SEQ ID NO：82序列，
-至少具有SEQ ID NO：49序列，并且最多具有SEQ ID NO：83序列，
-至少具有SEQ ID NO：50序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：107和SEQ ID NO：116的序列，
-至少具有SEQ ID NO：51序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：85和SEQ ID NO：124的序列，
-至少具有SEQ ID NO：52序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：86和SEQ ID NO：120的序列，
-至少具有SEQ ID NO：53序列，并且最多具有SEQ ID NO：87序列，
-至少具有SEQ ID NO：54序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：88和SEQ ID NO：117的序列，
-至少具有SEQ ID NO：55序列，并且最多具有SEQ ID NO：89序列，
-至少具有SEQ ID NO：56序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：91和SEQ ID NO：92的序列，
-至少具有SEQ ID NO：57序列，并且最多具有SEQ ID NO：93序列，
-至少具有SEQ ID NO：58序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：94和SEQ ID NO：110的序列，
-至少具有SEQ ID NO：59序列，并且最多具有SEQ ID NO：95序列，
-至少具有SEQ ID NO：60序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：96和SEQ ID NO：115的序列，
-至少具有SEQ ID NO：61序列，并且最多具有SEQ ID NO：97序列，
-至少具有SEQ ID NO：62序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：98和SEQ ID NO：109的序列，
-至少具有SEQ ID NO：63序列，并且最多具有SEQ ID NO：99序列，
-至少具有SEQ ID NO：64序列，并且最多具有SEQ ID NO：100序列，
-至少具有SEQ ID NO：65序列，并且最多具有SEQ ID NO：101序列，
-至少具有SEQ ID NO：66序列，并且最多具有SEQ ID NO：102序列，
-至少具有SEQ ID NO：67序列，并且最多具有SEQ ID NO：103序列，
-至少具有SEQ ID NO：68序列，并且最多具有SEQ ID NO：104序列，
-至少具有SEQ ID NO：69序列，并且最多具有SEQ ID NO：106序列，
-至少具有SEQ ID NO：70序列，并且最多具有SEQ ID NO：108序列，
-至少具有SEQ ID NO：71序列，并且最多具有SEQ ID NO：111序列，
-至少具有SEQ ID NO：72序列，并且最多具有SEQ ID NO：112序列，
-至少具有SEQ ID NO：73序列，并且最多具有SEQ ID NO：113序列，
-至少具有SEQ ID NO：74序列，并且最多具有SEQ ID NO：114序列，
-至少具有SEQ ID NO：75序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：118和SEQ ID NO：119的序列，
-至少具有SEQ ID NO：76序列，并且最多具有SEQ ID NO：121序列，
-至少具有SEQ ID NO：77序列，并且最多具有SEQ ID NO：122序列，
-至少具有SEQ ID NO：78序列，并且最多具有SEQ ID NO：123序列，
-至少具有SEQ ID NO：79序列，并且最多具有SEQ ID NO：125序列，和
-至少具有SEQ ID NO：80序列，并且最多具有SEQ ID NO：126序列，
优选的是SEQ ID NO：47到80序列的肽，特别优选的是SEQ ID NO：47序列的肽，
·C肽至少具有SEQ ID NO：127氨基酸序列，并且最多具有SEQ ID NO：128序列；特别是C肽选自下列肽：
-至少具有SEQ ID NO：129序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：162和SEQ ID NO：167的序列，
-至少具有SEQ ID NO：130序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：148和SEQ ID NO：150的序列，
-至少具有SEQ ID NO：131序列，并且最多具有SEQ ID NO：149序列，
-至少具有SEQ ID NO：132序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：168和SEQ ID NO：171的序列，
-至少具有SEQ ID NO：133序列，并且最多具有SEQ ID NO：152序列，
-至少具有SEQ ID NO：134序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：154和SEQ ID NO：169的序列，
-至少具有SEQ ID NO：135序列，并且最多具有SEQ ID NO：156序列，
-至少具有SEQ ID NO：136序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：157和SEQ ID NO：170的序列，
-至少具有SEQ ID NO：137序列，并且最多具有SEQ ID NO：158序列，
-至少具有SEQ ID NO：138序列，并且最多具有SEQ ID NO：159序列，
-至少具有SEQ ID NO：139序列，并且最多具有SEQ ID NO：160序列，
-至少具有SEQ ID NO：140序列，并且最多具有SEQ ID NO：161序列，
-至少具有SEQ ID NO：141序列，并且最多具有SEQ ID NO：163序列，
-至少具有SEQ ID NO：142序列，并且最多具有SEQ ID NO：164序列，
-至少具有SEQ ID NO：143序列，并且最多具有SEQ ID NO：165序列，
-至少具有SEQ ID NO：144序列，并且最多具有SEQ I D NO：166序列，
-至少具有SEQ ID NO：145序列，并且最多具有SEQ ID NO：172序列，和
-至少具有SEQ ID NO：146序列，并且最多具有SEQ ID NO：173序列，
优选的是SEQ ID NO：129到146序列的肽，特别优选的是SEQ ID NO：129序列的肽，
·D肽至少具有SEQ ID NO：174氨基酸序列，并且最多具有SEQ ID NO：175序列；特别是D肽选自下列肽：
-至少具有SEQ ID NO：176序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205和SEQ ID NO：210的序列，
-至少具有SEQ ID NO：177序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：189和SEQ ID NO：190的序列，
-至少具有SEQ ID NO：178序列，并且最多具有SEQ ID NO：191序列，
-至少具有SEQ ID NO：179序列，并且最多具有SEQ ID NO：195序列，
-至少具有SEQ ID NO：180序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：196和SEQ ID NO：206的序列，
-至少具有SEQ ID NO：181序列，并且最多具有SEQ ID NO：197序列，
-至少具有SEQ ID NO：182序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：198和SEQ ID NO：209的序列，
-至少具有SEQ ID NO：183序列，并且最多具有选自SEQ ID NO：199和SEQ ID NO：200的序列，
-至少具有SEQ ID NO：184序列，并且最多具有SEQ ID NO：207序列，
-至少具有SEQ ID NO：185序列，并且最多具有SEQ ID NO：208序列，
-至少具有SEQ ID NO：186序列，并且最多具有SEQ ID NO：211序列，和
-至少具有SEQ ID NO：187序列，并且最多具有SEQ ID NO：212序列，
优选的是SEQ ID NO：176到187序列的肽，特别优选的是SEQ ID NO：176序列的肽。
“A肽至少具有SEQ ID NO：1氨基酸序列，并且最多具有SEQ ID NO：2序列”的表述表明N末端被限制在SEQ ID NO：2序列1到8氨基酸位点之间，C末端被限制在SEQ ID NO：2序列38到46氨基酸位点之间。
因此，A肽最少具有SEQ ID NO：1序列的31个连续的氨基酸，最多具有SEQ ID NO：2序列的46个连续的氨基酸。
SEQ ID NO：2序列包含SEQ ID NO：1序列的31个氨基酸。
因此，本发明的A肽始终最少具有SEQ ID NO：1序列的31个氨基酸，最多再具有SEQ ID NO：2序列中分布于此31个氨基酸两侧的15个附加的氨基酸。例如，本发明的A肽可以包含由SEQ ID NO：1序列的31个氨基酸和两个N末端氨基酸或两个C末端氨基酸，或1个N末端氨基酸和1个C末端氨基酸组成的33个氨基酸。
“B肽至少具有SEQ ID NO：45氨基酸序列，并且最多具有SEQ ID NO：46序列”的表述表明N末端被限制在SEQ ID NO：46序列1到12氨基酸位点之间，C末端被限制在SEQ ID NO：46序列56到63氨基酸位点之间。
因此，B肽最少具有SEQ ID NO：45序列的45个连续的氨基酸，最多具有SEQ ID NO：46序列的63个连续的氨基酸。
SEQ ID NO：46序列包含SEQ ID NO：45序列的45个氨基酸。
因此，本发明的B肽始终最少具有SEQ ID NO：45序列的45个氨基酸，最多再具有SEQ ID NO：46序列中分布于此45个氨基酸两侧的18个附加的氨基酸。
“C肽至少具有SEQ ID NO：127氨基酸序列，并且最多具有SEQ ID NO：128序列”的表述表明N末端被限制在SEQ ID NO：128序列1到23氨基酸位点之间，C末端被限制在SEQ ID NO：128序列54到57氨基酸位点之间。
因此，C肽最少具有SEQ ID NO：127序列的32个连续的氨基酸，最多具有SEQ ID NO：128序列的57个连续的氨基酸。
SEQ ID NO：128序列包含SEQ ID NO：127序列的32个氨基酸。
因此，本发明的C肽始终最少具有SEQ ID NO：127序列的32个氨基酸，最多再具有SEQ ID NO：128序列中分布于此32个氨基酸两侧的25个附加的氨基酸。
“D肽至少具有SEQ ID NO：174氨基酸序列，并且最多具有SEQ ID NO：175序列”的表述表明N末端被限制在SEQ ID NO：175序列1到4氨基酸位点之间，C末端被限制在SEQ ID NO：175序列32到44氨基酸位点之间。
因此，D肽最少具有SEQ ID NO：174序列的29个连续的氨基酸，最多具有SEQ ID NO：175序列的44个连续的氨基酸。
SEQ ID NO：175序列包含SEQ ID NO：174序列的29个氨基酸。
因此，本发明的D肽始终最少具有SEQ ID NO：174序列的29个氨基酸，最多再具有SEQ ID NO：175序列中分布于此29个氨基酸两侧的15个附加的氨基酸。
B肽和C肽含有新的具有强的激活免疫反应能力的表位。
本发明的另一目的涉及含于B肽并位于病毒聚蛋白1038到1047位点之间的B’表位，它具有如下SEQ ID NO：213的氨基酸序列：
GX18X19X20X21X22X23TSL
其中X18是L或V，X19是L或F，X20是G或S，X21是C或T，X22是I或V，X23是I或V。
根据本发明的一实施方案，B’表位选自如下表位：
-相应于SEQ ID NO：213序列的SEQ ID NO：214序列的表位，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，
-相应于SEQ ID NO：213序列的SEQ ID NO：215序列的表位，其中X18是L，X19是F，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，
-相应于SEQ ID NO：213序列的SEQ ID NO：216序列的表位，其中X18是V，X19是L，X20是G，X21是C，X22是V，X23是I，
-相应于SEQ ID NO：213序列的SEQ ID NO：217序列的表位，其中X18是L，X19是V，X20是G，X21是C，X22是I，X23是I，
-相应于SEQ ID NO：213序列的SEQ ID NO：218序列的表位，其中X18是L，X19是L，X20是G，X21是C，X22是I，X23是V，
-相应于SEQ ID NO：213序列的SEQ ID NO：219序列的表位，其中X18是L，X19是F，X20是G，X21是C，X22是I，X23是V，和
-相应于SEQ ID NO：213序列的SEQ ID NO：220序列的表位，其中X18是L，X19是F，X20是S，X21是T，X22是I，X23是I，
优选的B’表位至少具有一项如下特征：
-它具有SEQ ID NO：214序列和
-它被限制于HLA-A2。
本发明的另一目的涉及含于C肽并位于病毒聚蛋白1789到1821位点之间的C’表位，它具有如下SEQ ID NO：221的氨基酸序列：
SPLX52X53X54X55TL
其中X52是T、S或A，X53是T或I，X54是Q、S或G，X55是N、Q、H、S、Y或T。
根据本发明的一实施方案，C’表位选自如下表位：
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：222序列的表位，其中X52是T，X53是T，X54是Q，X55是N，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：223序列的表位，其中X52是T，X53是T，X54是S，X55是Q，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：224序列的表位，其中X52是T，X53是T，X54是G，X55是Q，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：225序列的表位，其中X52是T，X53是T，X54是Q，X55是H，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：226序列的表位，其中X52是T，X53是T，X54是Q，X55是S，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：227序列的表位，其中X52是T，X53是T，X54是Q，X55是Y，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：228序列的表位，其中X52是T，X53是T，X54是Q，X55是T，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：229序列的表位，其中X52是T，X53是I，X54是Q，X55是H，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：230序列的表位，其中X52是S，X53是T，X54是Q，X55是N，
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：231序列的表位，其中X52是A，X53是T，X54是Q，X55是Y，和
-相应于SEQ ID NO：221序列的SEQ ID NO：232序列的表位，其中X52是T，X53是T，X54是Q，X55是Q，
优选的C’表位至少具有一项如下特征：
-它具有SEQ ID NO：222序列和
-它被限制于HLA-B7。
本发明组合物除A到D肽之外也能含有B’和C’表位，这也构成本发明的另一目的。
本发明也涉及编码序列SEQ ID NO：1到212所定义的A到D肽中任一肽的核酸序列，和编码序列SEQ ID NO：213到232所定义的B’和C’表位的核酸序列。
本发明的肽可以通过基因工程技术获得，它包括步骤：
-培养用本发明核酸序列转化的微生物或真核细胞，并且
-回收由所述微生物或所述真核细胞产生的肽。
本领域的技术人员熟悉这一技术。对于这一技术更详细的关注可以参考以下工作：Recombinant DNA Technology I，Editors Ales Prokop，Raskesh K Bajpai；Annals of the New York Academy of Sciences，646卷，1991。
本发明的肽也可以通过本领域技术人员所熟悉的标准肽合成法制备。
本发明的核苷酸序列可以使用本领域技术人员所熟悉的技术，通过化学合成和基因工程技术制备，例如参见Sambrook J.等人，MolecularCloning：A Laboratory Manual，1989。
本发明的核苷酸序列可以被插入表达载体，以获得本发明的组合物或肽。
因此，本发明的另一目的是包含本发明核苷酸序列和其表达所必需的手段的表达载体。
作为表达载体，能够作为例子被提及的有质粒、疫苗病毒型病毒载体、腺病毒、杆状病毒、痘病毒、沙门氏菌型细菌载体、BCG。
肽表达所必要的手段指的是任何可能获得肽的手段，特别是如启动子、转录终止子、复制起始和优选的筛选标志。
本发明的载体也可以包含将肽筛选至特定细胞区室所必需的序列。筛选的一个例子是使用来源于腺病毒E3蛋白质的前导序列型定位序列筛选至内质网(Ciernik I.F.等人，The Journal of Immunology，1999，162，3915-3925)。
本发明的载体可以包含编码本发明任何一种肽的单一核苷酸序列，或者包含至少两种核苷酸序列，每一核苷酸序列被认为编码一不同类型的肽。
根据本发明的一实施方案，表达载体包含编码A和B、A和C、A和D、B和C、B和D或D和C肽的两种核苷酸序列。
优选的，表达载体包含编码A和B、A和C、B和D或D和C肽的两种核苷酸序列，特别优选的是包含编码A和B、C和D、B和D肽的两种核苷酸序列的载体。
根据本发明的另一实施方案，表达载体包含编码A、B和C，A、B和D，A、C和D或B、C和D肽的三种核苷酸序列。
而根据另一方法，表达载体包含编码A到D肽的四种核苷酸序列。优选的，表达载体包含编码A、B和C，A、C和D，B、C和D肽的三种核苷酸序列。在这种情况下，核苷酸序列的顺序相对次要，如前述的组合，如下的组合(相对于肽)被包含于本发明的范围：A/B/C/D、A/B/D/C、A/C/B/D、A/C/D/B，A/D/B/C、A/D/C/B、B/A/C/D、B/A/D/C、B/C/A/D、B/C/D/A、B/D/A/C、B/D/C/A、C/A/B/D、C/A/D/B、C/B/A/D、C/B/D/A、C/D/A/B、C/D/B/A、D/A/B/C、D/A/C/B、D/B/A/C、D/B/C/A、D/C/A/B和D/C/B/A。
本发明的表达载体也能至少包含一种编码先前定义的B’和C’中任一表位的核苷酸序列，这构成本发明的另一实施方案。
因此，作为例子，本发明的载体可以包含：
-编码以下表位之一的核苷酸序列：B’和C’，
-编码B’和C’表位的两种核苷酸序列，或
-编码B’表位、C’表位或二者的一些重复序列。
本发明的载体也可以包含选自编码A、B、C、D肽和B’、C’表位序列的2到4种核酸序列，这被理解为：
-编码B肽的核苷酸序列和编码B’表位的核苷酸序列不同时出现，并且
-编码C肽的核苷酸序列和编码C’表位的核苷酸序列不同时出现。
因此，作为例子，本发明的载体可以包含如下组合(相对于所述肽和表位)：A/B′、A/C′、A′/D、B/C′、B′/C、B′/D、C′/D、A/B′/C、A/B′/C′、A/B/C′、A/B′/D、A/C′/D、B′/C/D、B/C′/D、B′/C′/D、A/B ′/C/D、A/B/C′/D和A/B′/C′/D。
当然，如前述，表达载体中核苷酸序列的顺序相对次要。
当本发明的表达载体包含几种核苷酸序列时，所述核苷酸序列可以被直接彼此连接，或通过间隔物或结合物连接，所述间隔物或结合物通常由氨基酸或氨基酸模拟物之类的中性小分子组成，它们在生理条件下通常具有中性电位。
作为间隔物，可以提及的是Ala、Gly残基或其它非极性氨基酸或中性极性氨基酸的中性间隔物。
这些氨基酸间隔物至少具有1个或2个残基，通常为3到6个残基。
本发明还有一目的是被本发明表达载体转化的微生物和真核细胞。
当欲获得含有本发明A到D肽中至少两种肽的本发明组合物时，微生物或真核细胞被含有至少两种核苷酸序列的本发明表达载体转化，或它们被含有单一核苷酸序列的至少两种表达载体(每一载体编码一不同类型的肽)共转化。
根据本发明的一实施方案，微生物和真核细胞被如下载体共转化：
-分别编码A和B、A和C、A和D、B和C、B和D，或C和D肽的两载体，
-分别编码A、B和C，A、B和D，A、C和D，或B、C和D肽的三载体，或
-分别编码A、B、C和D肽的四种载体。
相似的，当欲获得至少含有B’和C’两表位，或B’和C’表位之一和A到D肽之一的本发明组合物时，微生物或真核细胞被编码所需的表位或表位/肽组合的单一载体转化，或被分别编码目的组合的一个组分的若干载体转化。
作为例子，可提及的适合本发明目的的微生物有酵母，如以下科：糖酵母属，裂殖糖酵母属，克鲁维氏酵母属，毕赤氏酵母属，汉逊氏酵母属，Yarowia，许旺氏酵母属，接合糖酵母属，优选的是啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)，卡尔斯伯糖酵母(Saccharomycescarlsbergensis)，和乳克鲁维氏酵母(Kluveromyces lactis)；以及细菌，例如大肠杆菌和属于下面类别的：乳杆菌属，乳球菌属，沙门氏菌属，链球菌属，芽孢杆菌属和链霉菌属。
作为真核细胞的例子，可提及的是来自动物(如哺乳类、爬虫类、昆虫和相当物)的细胞。优选的真核细胞是来自中国仓鼠(CHO细胞)、猴(COS和Vero细胞)、仓鼠婴儿肾(BHK细胞)、猪肾(PK 15细胞)和兔肾(RK13 cells)、人骨肉瘤细胞系(143B cells)，人HeLa细胞系和人肝细胞瘤细胞系(Hep U2细胞型)，以及昆虫细胞系(例如草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda ))。
宿主细胞可以悬浮培养物或以小瓶、组织培养物、器官培养物和等价物被提供。宿主细胞也可以来自转基因动物。
本发明也涉及针对以上提及的本发明肽之一的抗体或针对先前定义的本发明肽组合物之一的抗体，或针对本发明表位之一的抗体。
本发明的抗体可以是多克隆或单克隆抗体。
以上提及的多克隆抗体可以通过如下方式获得：用至少一种目的病毒抗原免疫动物，从所述动物中取走血清样品，将所述抗体同血清的其它组分分离，特别是使用固定有抗体专一性识别的抗原(特别是目的病毒抗原)的亲和柱层析，从而获得需要的纯化形式抗体。
单克隆抗体可以通过杂交瘤技术获得，以下记述其总体原则。
首先，用目的病毒抗原免疫动物(通常是鼠)(或在体外免疫框架下的培养细胞)，动物的B淋巴细胞因此可以产生抗所述抗原的抗体。然后将这些产生抗体的淋巴细胞与“不死的”骨髓瘤细胞(实施例中为鼠源)融合，以产生杂交瘤。从获得的细胞异质混合物中筛选能产生特殊抗体并无限扩增的细胞。每一杂交瘤以克隆的形式被扩增，每一导致产生具vis-a`-vis目的病毒抗原识别特性的单克隆抗体的杂交瘤可以被ELISA、在一维或二维上的免疫转移(by immunotransfer in one ortwo dimensions)、免疫荧光、或使用生物捕获之类的方法测试。由此筛选的单克隆抗体再经纯化，特别是按照如上描述的亲和层析技术纯化。
先前描述的含有A到D肽中至少两种肽或B’和C’表位中至少一种的本发明组合物被用于制备构成本发明另一目的药物，通过这种方式，组合物对于抑制、阻止和治疗病毒或携带病毒(特别是属于1a、1b和4基因型的病毒)的病人的传染特别有效。
本发明也涉及药物组合物，特别是疫苗，其含有作为活性物质的先前定义的A到D肽中的至少两种不同肽，或先前描述的、置于对于组成性和/或诱导表达所述肽所必须的元件控制之下的至少两核苷酸序列，或至少先前描述的一抗体，或至少一个先前定义的B’和C’表位，或至少一个它们的核苷酸序列，以及药物适合的载体。
组成性表达肽所必须的元件指的是真核细胞普便存在的或特定的启动子。
对于肽的诱导表达所必须的元件，这里能提及的是大肠杆菌抗四环素操纵子的调控元件(Gossen M.等人，Proc Natl Acad Sci USA，89：5547-5551(1992))。
当然，本领域的技术人员将容易的决定药物适合的载体和作为药物组合物功能组分被使用的肽的量。
本发明也涉及检测和/或定量丙肝病毒的诊断组合物，它包含先前定义的A到D肽中的至少两种不同的肽，或先前定义的B’或C’表位中的至少一种，或至少一种先前定义的抗体。
本领域的技术人员也将容易的决定作为诊断技术功能组分被使用的肽的量。
本发明也涉及检测和/或定量取自可能感染所述病毒的个体的生物样本(如血浆、血清或组织)中的丙肝病毒的方法，其特征在于它包含如下步骤：
-在允许病毒和抗体形成复合物的条件下，将生物样本与至少一种本发明的抗体相接触，
-用任何合适的方法检测和/或定量所述复合物的形成。
使用本领域技术人员所熟知的标准技术完成检测和/或定量病毒的方法，能作为例子提及的有印迹法(所谓的三明治技术)、竞争技术和PCR检测技术，特别是所谓的“实时”技术。
本发明也涉及使用本发明组合物体外诊断生物样本中的丙肝病毒。
最终，本发明涉及使用本发明组合物制备疫苗组合物。
通过以下仅作为示例并不具限制性的实施例，以及附图1到14，本发明将被更好的理解，其中：
图1A表示3位感染1基因型HCV株，并具有HLA.A2+的病人(Pt 1到3)平均产生的γ干扰素。这一产生是通过与FLAT(FLATCVNGV)和LLG(LLGCIITSL)肽接触的每一百万血细胞中观测到的点数目来决定的，
图1B表示3位感染1基因型HCV株并具有HLA. A2+的病人(Pt 1到3)平均产生的白细胞介素-10。这一产生是通过与FLAT和LLG肽接触的每一百万血细胞中观测到的点数目来决定的，
图2表示本发明A肽的比对，
图3表示本发明B肽的比对，
图4表示本发明C肽的比对，和
图5表示本发明D肽的比对。
图6涉及A肽，并用图表示在CTL测试条件下，当用本发明A肽免疫HLA-A2转基因小鼠后，小鼠脾细胞特定的裂解百分数。
图7A和7B涉及B肽，一方面用图表示在CTL测试条件下，当用本发明B肽(图7A)免疫HLA-A2转基因小鼠后，小鼠脾细胞特定的裂解百分数，另一方面用另一图表示来源于同样的转基因小鼠，在与含于A肽的现有技术的ATL表位接触后，用ELISPOT方法揭示的产生γ干扰素的细胞的数量(图7B)，
图8A和8B涉及C肽，一方面用图表示在CTL测试条件下，当用本发明C肽(图8A)免疫HLA-A2转基因小鼠后，小鼠脾细胞特定的裂解百分数，另一方面用另一图表示来源于同样的转基因小鼠，在与C肽接触后，用ELISPOT方法揭示的产生γ干扰素的细胞的数量(图8B)，
图9A和9B涉及D肽，一方面用图表示在CTL测试条件下，当用本发明D肽(图9A)免疫HLA-A2转基因小鼠后，小鼠脾细胞特定的裂解百分数，另一方面用另一图表示来源于同样的转基因小鼠，在与含于D肽的现有技术的ALY表位接触后，用ELISPOT方法揭示的产生γ干扰素的细胞的数量(图9C)，和
图10表示在CTL测试条件下，当用本发明D肽或ALY表位免疫HLA-A2转基因小鼠后，小鼠脾细胞特定的裂解百分数，
图11表示来源于HCV血清反应阳性的病人，在与A、B、C、D肽以及A/B、B/C/D和A/B/C/D组合物接触后，用ELISPOT方法揭示的产生γ干扰素的细胞的数量，
图12表示来源于另一HCV血清反应阳性的病人，在与A、B、C、D肽以及A/B、A/C、C/D、A/B/C、A/C/D、B/C/D和A/B/C/D组合物接触后，用ELISPOT方法揭示的产生γ干扰素的细胞的数量，
图13表示来源于另一HCV血清反应阳性的病人，在与A、B、C、D肽以及A/B/C/D组合物接触后，用ELISPOT方法揭示的产生γ干扰素的细胞的数量，
图14表示来源于另一HCV血清反应阳性的病人，在与A、B、C、D肽以及A/B、B/D、B/C/D和A/B/C/D组合物接触后，用ELISPOT方法揭示的产生γ干扰素的细胞的数量。
实施例1：结合值与肽-表位的免疫原性之间缺乏相关性
1a：测试于人细胞
来自感染1基因型丙肝病毒并具有HLA-A2+型HLA的3位病人的血细胞应激于两种肽而产生γ干扰素细胞因子和白细胞介素-10的能力，所述两种肽经bioMerieux(Centre d’Immunologie de Pierre Fabre)发展的软件预测能与HLA-A2分子结合。
这些细胞因子的分析反映了肽诱导细胞介导的1型(γ干扰素)或2型(白细胞介素10)免疫反应的能力。
为了进行测试使用了含于本发明B肽的、具有相等结合值的FLAT(FLATCVNGV)和LLG(LLGCIITSL)表位(FLAT位694分，LLG位619分)。
来自三位感染病人的单核血细胞(每孔200,000细胞)在存在FLAT和LLG肽的情况下被孵育于ELISPOT平板(Human IL10 Elispot Set，SanDiego，California，USA)，在平板上事先固定了生物素化的专一于γ干扰素(BD kit)或白细胞介素10(纯化的鼠抗人γ-IFN单克隆抗体，BD，No.554548)的抗体。
在37℃孵育48小时后(在此期间，专一于肽的细胞会产生与特定抗体结合的细胞因子)，加入抗γ干扰素或抗白细胞介素10的抗体、与亲和素耦联的碱性磷酸酶和碱性磷酸酶底物(NBT/BCIP)。
用Zeiss′s ELISPOT自动读数器(KS Elispot)数出代表产生γ干扰素或白细胞介素10的细胞的紫罗兰斑点，并且只有斑点数超过20的孔被认为是阳性。
所得结果见图1，其中Pt代表病人。它们表明，尽管对于HLA-A2分子有相同的结合值，这两个肽并没有诱导相等的反应。
事实上，FLAT肽在3位病人中几乎没有诱导两种细胞因子的产生，而LLG肽对3位病人中有两位明显诱导产生了γ干扰素，对3位病人都明显诱导产生了白细胞介素10。
所得结果也表明本发明的肽及它们的组合相对于现有技术来说并不是显而易见的。
1b：测试于鼠细胞
用被预测为受HLA.A2.1分子限制的I类表位FLL和ILA表位免疫HLA.A2.1分子转基因小鼠(缺乏鼠I类分子)(Pascolo S.等人(1997)，J.Exp Med.，185，2043-2051)。FLL肽具有平均值(515)而ILA肽具有很高的值(893)。
为了进行测试，于小鼠尾根处用含有以上表位之一的肽混合物(60μM)和被不完全弗氏佐剂(Sigma St Louis，MO)乳化的T-辅助肽(Lone，Y.C.等人，(1998)，J.Immunother.21：283-294)(60μM)免疫小鼠。小鼠接受间隔两周的两次注射，如实施例1所表明的，在最后一次免疫两周后分析免疫反应(Elispot)。
结果见以下表1。
表1：
  表位     病毒抗原     值     斑点数/106细胞1*
  FLLLADARV     E2     515     333；215；622
  ILAGYAGAGV     NS4     893     5；2；0
1：产生γ干扰素的细胞
*：从3个小鼠个体中测试的斑点数。
这些结果表明一个肽的值并不反映它的免疫原性。
实施例2：本发明肽/肽组合物/表位的免疫原性在小鼠中的展示
用SEQ ID NO：3序列的A肽，或SEQ ID NO：47的B肽，或SEQ IDNO：129序列的C肽，或SEQ ID NO：176序列的D肽，或SEQ ID NO：214序列的B’表位或分别含于A肽和D肽中的现有技术的ATL和ALY表位(ATLGFGAYM，病毒聚蛋白的1260-1268氨基酸；ALYDVVSTL，病毒聚蛋白的2594-2602氨基酸)免疫HLA-A2.1转基因小鼠。
为了进行实验，于每只小鼠尾根处，进行两次皮下注射(间隔15天)含有18nM的本发明肽混合物和18nM不完全弗氏佐剂中的HBV核心辅助肽(IFA，Brinster等人，Hepatology 2001)或60nM的本发明肽和60nM IFA中的辅助肽。
对照小鼠只接受IFA中的辅助肽。
在第二次注射后的15天，通过分离小鼠脾细胞，分析细胞反应，并如下进行CTL测试和ELISPOT测试：
为了CTL测试，在α基本培养基(αMEM)中含有5μM目的肽或表位以及每毫升10U重组鼠白细胞介素2(Brinster等人，Hepatology 2001)的情况下，鼠脾细胞在24孔板中被培养5天。在第5天开始再刺激步骤，包括向培养的脾细胞加入初次实验鼠脾细胞，并在目的肽或表位存在的条件下保持两天。在第7天开展CTL测试，包括将培养7天后的免疫小鼠的脾细胞(有效细胞)和装载有10μM Cr51标记的目的肽或表位的EL4 S3-Rob HDD细胞(目标细胞)放在一起。在与目标细胞孵育4小时后，用γ-Cobra II(Packard，Rungis，France)计数装置测量目标细胞裂解所释放的Cr51，从而测定有效细胞的特定细胞毒性活力。只含有培养基或裂解缓冲液(HCl 1 N)的孔的自发和最大释放被测定了。
通过如下公式计算特定的细胞毒性百分数：
(测试中的释放-自发释放)/(最大释放-自发释放)×100。通过在肽或表位存在或不存在的情况下获得的特定裂解百分数的差异，从而测定肽或表位特异的裂解。
通过将脾细胞在事先覆盖有抗γ干扰素(γIFN)的抗体(终浓度为10μg/ml)的Multiscreen(Millipore)96孔板中培养48小时而进行ELISPOT测试。脾细胞被培养在含有10μM目的肽或表位以及每毫升10U重组鼠白细胞介素2的αMEM中。作为阳性对照的脾细胞被培养在存在伴刀豆球蛋白A(5μg/ml)的情况下。作为阴性对照的脾细胞被培养在存在属于HCV衣壳蛋白的非特异性肽(序列为DLMGYIPLV，也称无关肽)，或不具目的肽或表位的培养基的情况下。孔被洗涤三次，分别是PBS-吐温0.05％，再PBS，然后用生物素化的鼠抗γIFN抗体孵育2小时。洗涤之后，孔被链霉亲和素-辣根过氧化物酶缀合物孵育1小时，通过AEC(氨乙基咔唑)底物的降解而揭示酶活力。使用Zeiss ELISpot读数器(与KS-ELISpot软件耦联的Zeiss显微镜)计数获得的斑点。
CTL测试的结果显示于图6、7A到9A和10，其中S1是鼠1、S2是鼠2、S3是鼠3、S4是鼠4、Sneg是对照鼠，并且：
图6表示特定的裂解百分数(作为效应/目标比例的函数)，在注射A肽后以ATL表位为目标，
图7表示特定的裂解百分数(作为效应/目标比例的函数)，在注射B肽后以B’表位为目标，
图8A表示特定的裂解百分数(作为效应/目标比例的函数)，在注射C肽后以C肽为目标，
图9A表示特定的裂解百分数(作为效应/目标比例的函数)，在注射D肽后以ALY表位为目标，和
图10表示特定的裂解百分数(作为效应/目标比例的函数)，在注射D肽后以ALY表位(鼠S1和S3)为目标，或注射ALY表位以ALY表位(鼠S3和S4)为目标。
显示于图6到9的结果表明，每一肽的注射诱导了针对相应表位的细胞毒性反应，因此：
(i)所述肽和所述表位都具有引起免疫反应的能力，和
(ii)本发明的肽能够诱导特异于天然感染中的表位的免疫反应。
值得注意的是，图10表明D肽和表位具有相同的裂解效力。因此，考虑到使用的肽和表位的量(注射18nM D肽(鼠S1和S2)和注射60nMALY表位(鼠S3和S4)，以ALY表位为目标)，这一经验清楚的表明本发明的肽具有以比它们所含的表位更低的剂量引起免疫反应的优势。
对CTL测试也进行重复，注射以B’表位为目标的ABCD组合物或B肽和以C肽为目标的ABCD组合物或C肽。结果见如下表3。
表3
上表的结果表明A、B、C和D肽组合的注射比这些肽单独的注射更为有效的诱导细胞毒性反应。
ELISPOT测试的结果被表示于图7B到9B，其中S1、S2、S3和Sneg与前述具有相同的定义，并且其中：
图7B表示小鼠接受相对于B’表位目标的B肽后，相对于106细胞的斑点数量，以及接受无关肽后的斑点数量。
图8B表示小鼠接受相对于C肽目标的C肽后，相对于106细胞的斑点数量，以及接受无关肽后的斑点数量。
图9B表示小鼠接受相对于ALY表位目标的D肽后，相对于106细胞的斑点数量，以及接受无关肽后的斑点数量。
图7B到9B的结果确证了本发明肽和表位良好的引起免疫反应的能力。
实施例3：本发明肽/肽组合物的免疫原性在人中的展示
通过Ficoll梯度离心纯化来自4位丙肝病毒慢性感染病人的外周血液单核细胞。20万细胞在A到D肽(具有上述实施例2定义的氨基酸序列)和它们的组合物存在的情况下(见表4)，在聚丙烯试管中，于37℃、5％CO2的条件预孵育过夜，培养基中含有RPMI1640(Invitrogen Lifetechnology，Cergy Pontoise，France)，并加入2mM的L-谷氨酰胺(Invitrogen Life Technology)，50UI/ml的青霉素(Invitrogen LifeTechnology)，50μg/ml的链霉素(Invitrogen Life Technology)和10％的胎牛血清(Hyclone，Logan，Utah，USA)。
表4
 病人  基因型 临床状态 肽/肽组合物
 1  1b 未治疗 A，B，C，D，AB，BCD，ABCD
 2  1 对病毒唑M12无反应 A，B，C，D，AB，AC，CD，ABC，ACD，BCD，ABCD
 3  4f 未治疗 A，B，C，D，ABCD
 4  1 对γIFN+病毒唑M6无反应 A，B，C，D，AB，BD，BCD，ABCD
单独或组合物中的肽具有以下浓度：A为10μM，B为5μM，C为1μM，D为μM，
然后将细胞转移到事先按照制造商(Diaclone，Besancon，France)推荐的方法覆盖抗γIFN抗体的PDVF(聚偏1，1-二氟乙烯)制成的ELISPOT平板，并在37℃、5％CO2的条件下再孵育24小时。如前述，在此寻找产生细胞因子的细胞，在连续与生物素化的抗γIFN抗体和PAL耦联的链霉亲和素孵育后，通过降解BCIP/NBT(5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸对甲苯胺盐/氮蓝四唑氯化物)底物，产生细胞因子的细胞将形成揭示自身的蓝色斑点，再用Zeiss ELISPOT读数器计数。
作为阳性对照，肽/肽组合物被1μg/ml的破伤风毒素(TT)取代。
使用来自HCR血清反应阴性的病人的细胞重复这一过程。
结果见于图11到14，以分别从病人1到4的每百万细胞中获得的斑点数表示肽和它们组合物的功能(三次实验的平均数)，其中虚线表示测试的显著阈值(50个点)，Pt表示病人，HCV neg表示HCV血清反应阴性的病人。
结果表明本发明的肽组合物具有强烈的引起免疫反应的能力。

Claims (25)

1.肽组合物，其特征在于包含
(a)D肽，该D肽由SEQ ID NO：176的序列组成；和
(b)至少一种选自如下的化合物：
-(i)由SEQ ID NO：3的序列组成的A肽，
-(ii)由SEQ ID NO：47的序列组成的B肽，和
-(iii)由SEQ ID NO：129的序列组成的C肽。
2.根据权利要求1的肽组合物，其特征在于它包含下面两种肽：
如权利要求1中定义的D肽和另一种选自权利要求1中定义的A、B和C肽中的肽。
3.根据权利要求1的肽组合物，其特征在于它包含如下三种肽：
如权利要求1中定义的D肽和另两种选自权利要求1中定义的A、B和C肽中的肽。
4.根据权利要求1的肽组合物，其特征在于它包含权利要求1中定义的A、B、C、D四种肽。
5.D肽，其由SEQ ID NO：176的序列组成。
6.编码权利要求5所定义的D肽的核苷酸序列。
7.表达载体，其特征在于包含权利要求6的核苷酸序列，以及其表达所必需的手段。
8.表达载体，其特征在于包含编码权利要求5所定义的D肽的核苷酸序列和至少一种编码权利要求1所定义的A到C肽的核苷酸序列，以及它们的表达所必需的手段，其中每一核苷酸序列编码不同的肽。
9.根据权利要求8的表达载体，其特征在于该核苷酸序列编码A和D、B和D，或C和D肽。
10.根据权利要求8的表达载体，其特征在于它包含编码A、B和D，A、C和D，或B、C和D肽的三种核苷酸序列。
11.根据权利要求8的表达载体，其特征在于它包含编码A到D肽的4种核苷酸序列。
12.被权利要求7到11之任一项所定义的表达载体转化的微生物或宿主细胞。
13.被权利要求7所定义的表达载体和至少一种包含编码权利要求1所定义的A到C肽之一的核苷酸序列的表达载体共转化的微生物或宿主细胞，其中每一表达载体编码不同的肽。
14.根据权利要求13的微生物或宿主细胞，其特征在于它被分别编码A和D、B和D、或C和D肽的两种表达载体共转化。
15.根据权利要求13的微生物或宿主细胞，其特征在于它被分别编码A、B和D，A、C和D，或B、C和D肽的三种表达载体共转化。
16.根据权利要求13的微生物或宿主细胞，其特征在于它被分别编码A、B、C和D肽的4种表达载体共转化。
17.抗权利要求5所定义的D肽，或抗根据权利要求1到4任一项的一种组合物的抗体。
18.根据权利要求1到4中任一项的组合物在制备用于抑制、预防或治疗动物中丙肝病毒引起的感染的药物中的应用。
19.根据权利要求1到4中任一项的组合物在制备用于抑制、预防或治疗人中丙肝病毒引起的感染的药物中的应用。
20.药物组合物，其含有以下物质作为活性成分：至少一种根据权利要求1到4中任一项的肽组合物，或至少两种编码D肽和选自A到C肽的至少一种不同的肽、并被置于对于组成性和/或诱导性表达所述肽所必需的元件控制之下的核苷酸序列，或至少一种根据权利要求17的抗体，也含有药物适合的载体。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述药物组合物是疫苗。
22.用于检测和/或定量丙肝病毒的诊断组合物，包括至少一种根据权利要求1到4中任一项的肽组合物，或至少一种根据权利要求17的抗体。
23.权利要求17的抗体用于制备在取自能够被丙肝病毒感染的个体的生物样本中检测和/或定量所述病毒的诊断组合物的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述生物样本是血浆、血清或组织。
25.根据权利要求22的组合物用于制备体外诊断生物样本中的丙肝病毒的诊断剂的应用。
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