PT1468985E - Processo de preparação de gabapentina livre de aniões de ácido inorgânicos - Google Patents
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Description
ΕΡ1468985Β1
DESCRIÇÃO
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE GABAPENTINA LIVRE DE ANIÕES DE
ÁCIDO INORGÂNICOS 0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de ácido 1-aminometilciclohexanoacético de gabapentina de fórmula
livre de ioes inorgânicos, em particular cloretos, e da respectiva lactama.
Antecedentes tecnológicos São conhecidos vários processos para a preparação e/ou purificação de gabapentina: ver, por exemplo, US 4,024,175; 5,068,413; 5,091,567; 5,132,451; 5,319,135; 5,362,883; 6,054,482; 6,531,509. As duas últimas em particular referem- se respectivamente a um processo para a preparação de gabapentina contendo menos de 0,5% em peso de lactama e menos de 20 ppm de anião de um ácido mineral (em particular cloretos) e a composições farmacêuticas de gabapentina contendo menos de 0,5% em peso de lactama e mais de 20 ppm de anião de um ácido mineral (em particular cloretos) . De acordo com a patente US 6,054,482, a presença de cloretos em quantidades acima de 20 ppm promove a conversão de 1 ΕΡ1468985Β1 gabapentina em lactama (tendo alguma toxicidade) conversão a qual, de acordo com a mesma Patente, é evitada ou abrandada não só pelo baixo teor em cloretos, mas também pela presença de um número de adjuvantes nas composições farmacêuticas correspondentes. Por outro lado, de acordo com US 6,531,509 a presença de adjuvantes nas composições, que são parcialmente os mesmos que os reivindicados em US 6,054,482 seriam suficientes para o objectivo.
Existem numerosos processos para redução do teor de iões cloreto em gabapentina. Por exemplo, soluções aquosas de gabapentina (que é conhecida por ser altamente solúvel em água) foram passadas por colunas de permuta iónica; ou soluções do cloridrato correspondente são tratadas com bases em solventes nos quais a gabapentina é solúvel, enquanto a base cloridrato daquela não o é, ou vice-versa, num solvente em que a base cloridrato é solúvel enquanto a gabapentina não o é. Em cada caso, de acordo com a patente US 6, 054,482 não pode ser obtida a gabapentina completamente livre de iões cloreto. Nesta ligação, a Patente refere: "Os materiais activos de fórmula (I) devem ser preparados altamente purificados, livres de aminoácidos não derivados, por exemplo, a partir do cloridrato correspondente por permuta iónica. A proporção das misturas de adição do cloridrato remanescente não deve portanto exceder 20 ppm. O mesmo também se aplica a outros ácidos minerais".
Sumário do invento
Verificou-se agora que a gabapentina completamente livre de iões cloreto (ou, mais geralmente, de ião de ácidos minerais) pode ser obtida a partir de uma solução aquosa de 2 ΕΡ1468985Β1 gabapentina por tratamento com um ácido hidroxibenzóico preferivelmente com ácido 4-hidroxibenzóico e mais preferivelmente com ácido salicilico. Determinou-se efectivamente que a solubilidade em água de 4-hidroxibenzoato de gabapentina e a de salicilato ainda mais, é tão baixa que para se obter a sua precipitação com rendimentos satisfatórios e que o tratamento das soluções dos ditos sais em solventes em que a gabapentina é solúvel ou fracamente solúvel com bases orgânicas adequadas proporciona a precipitação de gabapentina altamente pura contendo menos de 100 ppm do ácido hidroxibenzóico utilizado, enquanto os hidroxibenzoatos das referidas bases orgânicas permanecem em solução. Adicionalmente determinou-se que a gabapentina resultante após agitação com etanol absoluto, não contém substancialmente lactama. Mais ainda, nas formulações farmacêuticas correspondentes não foram observados aumentos substanciais no referido teor após um armazenamento de um ano a 25°C e 60% de humidade.
Divulgação detalhada do invento
De acordo com o invento, uma solução aquosa que contém 10 a 18 Kg, preferivelmente 13-15 Kg de gabapentina por 100 litros de água, a temperaturas na gama de 25 a 60°C, preferivelmente de 30 a 45°C, é adicionada com o ácido hidróxido em quantidades de 0,95-1,05 moles por mole de gabapentina, sendo 1:1 a razão molecular preferida entre os compostos. A suspensão resultante é agitada à mesma temperatura durante 5-10 horas e então arrefecida para 15 -25°C. O hidroxibenzoato de gabapentina resultante é seco sob vácuo a 50°C. O rendimento é aproximadamente 90% 3 ΕΡ1468985Β1 teoricamente, com uma pureza superior a 99,5%. 0 sal resultante é suspenso em etanol absoluto, em quantidades de 3-5 litros por Kg de sal, a uma temperatura de 15-25°C e a suspensão é adicionada com uma quantidade de amina terciária (preferivelmente tributilamina e mais preferivelmente N-etil-di-isopropilamina (Base Híãnig") em quantidades de 1-1,2 moles por mole de hidroxibenzoato de gabapentina. Após agitação durante algumas horas à mesma temperatura, a mistura é arrefecida para 5-10°C, e gabapentina precipitada é filtrada ou centrifugada, lavada com o mesmo álcool, depois agitada com etanol contendo 10% em volume de água. A suspensão é aquecida durante 10-20 minutos a 40°C, deixada em repouso durante algumas horas à temperatura ambiente e depois deixada durante algumas horas entre -5 e +5 °C e centrifugada, reduzindo-se assim o teor de ácido hidróxido na gabapentina final para menos de 100 ppm; o teor de lactama é substancialmente zero e não sofre aumento substancial depois de um ano a 25°C e 50% de humidade.
Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente o invento: EXEMPLO 1
Uma solução de 20 Kg de gabapentina em 140 litros de água é aquecida a 40°C e adicionada com 16,1 Kg de ácido salicilico. A suspensão é agitada durante 6 horas a 40°C e depois arrefecida para 20°C, centrifugada e seca sob vácuo a aproximadamente 50°C. São obtidos 34,5 Kg (95,5% em teoria) de 99,65% de salicilato de gabapentina, com ponto de fusão a 116°C. A análise elementar (encontrado C 62,28%, H 7,53%, N 4,44%, calculado C 62,12%, H 7,49%, N 4,53%) confirma a 4 ΕΡ1468985Β1 natureza do sal, o qual é suspenso em 130 litros de etanol absoluto a 20°C, adicionado com 15,9 Kg de N-etil-di-isopropilamina, e depois agitado a 20°C durante quatro horas, arrefecido para 8-10°C e centrifugado, lavando-se na centrifugação com aproximadamente 20 litros de etanol absoluto. A secagem permite 15,4 Kg de gabapentina (86,68% de rendimento) , que podem ser adicionalmente purificados por suspensão em 400 litros de etanol contendo 10% em peso de água e aquecimento durante alguns minutos, sob agitação, a aproximadamente 40°C. Após permanência à temperatura ambiente durante quatro-cinco horas a mistura é arrefecida para 0°C, e depois de mais 4-5 horas a esta temperatura, é centrifugada e seca. A gabapentina pura resultante (87% de rendimento) tem teor em ácido salicilico inferior a 100 ppm e em lactama inferior a 0,1%. EXEMPLO 2
Seguindo-se o processo do Exemplo 1, a partir de 1 Kg de gabapentina são obtidos 1,7 Kg (94,1% teoricamente) de 4-hidroxibenzoato de gabapentina, ponto de fusão 142,5-142,8°C com pureza potenciométrica de 99,8%. A análise elementar (encontrado C 62,08%, H 7,57%, N 4,39%) confirma a natureza do produto. O processo é realizado tal como no Exemplo 1 sendo conseguida gabapentina contendo menos de 100 ppm de ácido 4-hidroxibenzoico e menos do que 0,1% de lactama.
Lisboa, 26 de Março de 2013 5
Claims (10)
- ΕΡ1468985Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de gabapentina livre de aniões de ácidos inorgânicos e da correspondente lactama, caracterizado por a solução aquosa de gabapentina ser tratada com um ácido hidroxibenzóico e por o precipitado de hidroxibenzoato de gabapentina ser seco, suspenso em etanol absoluto e adicionado a uma base terciária para precipitar gabapentina pura.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução aquosa de gabapentina conter 10 a 18 Kg de gabapentina por 100 litros de água.
- 3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a solução aquosa de gabapentina ser tratada a 25 a 60°C, preferivelmente a aproximadamente 40°C com 0,95-1,05 moles de ácido hidroxibenzóico por mole de gabapentina.
- 4. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por o hidroxibenzoato de gabapentina ser suspenso em 3-5 litros de etanol absoluto por kg de hidroxibenzoato de gabapentina.
- 5. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por a suspensão de hidroxibenzoato de gabapentina ser tratada com 1—1,2 moles de N—etil—di— isopropilamina por mole de hidroxibenzoato de gabapentina a 15-25 °C. 1 ΕΡ1468985Β1
- 6. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por o ácido salicilico ser utilizado como ácido hidroxibenzóico.
- 7. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por se utilizar ácido 4-hidroxibenzoico como ácido hidroxibenzóico.
- 8. Processo de acordo com as reivindicações antecedentes, caracterizado por a gabapentina resultante ser adicionalmente purificada por agitação da sua suspensão em etanol contendo 10% de água, durante 10-20 minutos a 40°C seguida de arrefecimento da suspensão a -5 a +5°C e recuperação da gabapentina por filtração ou centrifugação.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de gabapentina livre de aniões de ácidos inorgânicos e da lactama correspondente, caracterizado por: a) se tratar uma solução com 13-15 Kg de gabapentina em 100 de água, a 40 °C com uma quantidade equimolar de ácido salicilico; b) a suspensão resultante ser agitada durante 5-10 horas à mesma temperatura e o precipitado de salicilato de gabapentina é recuperado e seco; c) o referido salicilato ser suspenso em 3-5 litros de etanol absoluto a 15-25°C; adicionado com N-etil-di-isopropilamina em quantidades de 1-1,2 mole por mole de salicilato, a suspensão ser agitada durante algumas horas à mesma temperatura e então arrefecida a 8-10°C e 2 ΕΡ1468985Β1 a gabapentina ser recuperada por filtraçao ou centrifugação; d) opcionalmente, a gabapentina resultante ser adicionalmente purificada por re-suspensão em aproximadamente 25 partes por volume de etanol que contém 10% de água, agitação durante alguns minutos a 40°C, arrefecimento a 0°C e recuperação final.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o ácido 4-hidroxibenzóico ser utilizado em vez de ácido salicilico. Lisboa, 26 de Março de 2013 3
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