PT1413320E

PT1413320E - Mistura em pó para biocimentos reabsorvíveis de fosfato de cálcio

Info

Publication number: PT1413320E
Application number: PT03090347T
Authority: PT
Inventors: Georg Berger; Jutta Pauli; Heidi Marx; Christian Jaeger
Original assignee: Bam Bundesanstalt Materialfors
Priority date: 2002-10-21
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2006-11-30
Also published as: EP1413320A1; US20040086545A1; ATE332151T1; DE10249625A1; ES2269913T3; DE10249625B4; US7223420B2; DE50304127D1; EP1413320B1

Description

ΡΕ1413320 ι DESCRIÇÃO "MISTURA EM PÓ PARA BIOCIMENTOS REABSORVÍVEIS DE FOSFATO DE CÁLCIO" A presente invenção refere-se a misturas em pó baseadas em fosfatos de cálcio. A invenção refere-se também ao uso das referidas misturas em pó para o fabrico de biocimentos com elevada solubilidade que contêm apenas as fases cristalinas geralmente conhecidas após endurecimento, isto é hidroxiapatite (HA), apatite precipitada (PHA) e hidroxiapatite com insuficiência de cálcio (Ca-d-HA), em quantidades subordinadas, ou seja, como fases secundárias.

Em principio, são conhecidos materiais inorgânicos que são facilmente reabsorvidos. Na literatura relevante foram também descritos materiais que são especi-ficamente usados como materiais bioactivos de substituição óssea e que se dissolvem rapidamente. Por exemplo, existem inúmeras publicações dedicadas ao bem sucedido uso clinico de materiais cerâmicos cujas fases cristalinas principais são o fosfato tricálcico (TCP) alfa ou beta. Para além disso, existem análises comparativas destas duas fases de TCP em que se usam testes em animais. No que diz respeito às explicações que se seguem, deve ser dada especial atenção a um fosfato dicálcico contendo alfa-TCP na superfície de materiais granulados feitos do mesmo, cuja 2 ΡΕ1413320 solubilidade era superior à do material alfa-PCT puro, especialmente na fase inicial após um implante (EP 0237043 Bl) . A solubilidade química dos materiais granulados supracitados foi superada por outros materiais bioactivos baseados em fosfatos de cálcio que contêm também óxidos de potássio, de sódio, de magnésio e/ou de silício (EP 541546 Bl), e cujo material vítreo-cristalino é baseado nas seguintes fases cristalinas principais: Fase X, renanite, fase de acordo com Ando (Fase A) e/ou cristais mistos derivados das fases acima referidas.

Os produtos supracitados são obtidos através de processos de fusão, contêm ortofosfatos e uma fase vítrea e os seus constituintes da fase individual são distribuídos de uma forma homogénea, mas não são conhecidos por terem sido processados em cimentos.

Em vez disso, os biocimentos inorgânicos têm sido compostos usando-se misturas em pó feitas de vários fosfatos de cálcio, conforme revelado, por exemplo, nas patentes EP 1153621 ou US 5129905.

Além disso, da patente DE 197 44 809 C é conhecido um corpo vítreo vitroso-cristalino com as principais fases de fosfato de Ca-K-Na e com solubilidade rápida, o qual é um material de substituição óssea. Este material é preparado através da fusão conjunta de dois materiais 3 ΡΕ1413320 vítreos, um dos quais contém 20-55% CaO, 5-25 Na20, 0,1-20 K20, 0-15 MgO, 30-50 P2O5 e 0-15 Si02. A porosidade é obtida por lixiviação de fase vítrea de borossilicato até um teor de 0,05-2% em peso. A patente US-A-3922155 revela um processo de produção de materiais cerâmicos vítreos biocompatíveis que compreende a fusão de uma mistura de Na20, K20, MgO, CaO e Ca3(P04>2 e os passos adicionais para a ceramização. Existem estruturas favoráveis preparadas a partir de apatite para a substituição óssea e de dentes. O objectivo da invenção é proporcionar um pó que é baseado num produto obtido por um processo de fusão e que pode endurecer directamente após mistura com água ou com uma solução aquosa e que compreende preferencialmente ortofosfatos alcalino terrosos-alcalinos uma vez endurecido, e cuja solubilidade é superior à dos constituintes de fase apatítica, especialmente quando constitui a maior parte de uma fase.

De acordo com a invenção, a mistura em pó para biocimentos de fosfato de cálcio reabsorvíveis é caracterizada por uma mistura fraccionada constituída por (relativamente ao volume total da mistura em pó): 40-99% em volume de pó com um tamanho de partícula de 0,1-10 pm 1-20% em volume de pó com um tamanho de partícula de 10-43 pm 0-59% em volume de pó com um tamanho de partícula de 43-315 pm 4 ΡΕ1413320 cujo pó é obtido por moagem dos materiais fundidos espontaneamente cristalizados de um material que compreende fases cristalinas e amorfas aos raios X, em que o material a) de acordo com medições por 31P-NMR, contém grupos Qo de ortofosfato e grupos Qi de difosfato, perfazendo os ortofosfatos ou grupos Q0 65 a 99,9% em peso relativamente ao teor total de fósforo da mistura em pó e perfazendo os difosfatos ou grupos Qi 0,1 a 35% em peso relativamente ao teor total de fósforo da mistura em pó, e b) de acordo com medições por difracção de raios X, e relativamente ao peso total da mistura em pó, contém 35 a 99,9% em peso de uma fase cristalina principal seleccionada do grupo constituído por Ca2Ki_xNai+x (PO4) 2, onde x = 0,1 a 0,9, CaioNa (P04) 7, CaioK(P04)7, misturas dos mesmos e cristais mistos de acordo com a fórmula geral CaioKxNai_x (P04) i, onde x = 0 a 1, e 0,1 a 20% em peso de uma substância seleccionada do grupo constituído por Na2CaP207, K2CaP207, Ca2P207, NaP03, KP03 e misturas dos mesmos como uma fase cristalina secundária, e

c) além da fase cristalina principal, contém uma fase amorfa aos raios X que no total perfaz 0,1 a 65% em peso relativamente ao peso total da mistura em pó e em que o pó pode ser obtido por combinação de substâncias apropriadas para a preparação da mistura a ser fundida, ou seja, 30-55% em peso de CaO, 35-50% em peso de P205, 1-20% em peso de Na20, 0,5-20% em peso de K20 e 0,1-5% em peso de MgO e opcionalmente até 5% em peso de Si02, homogeneização e secagem da mistura, a qual é submetida a um tratamento térmico passo a passo que dura l-2h a 350-450°C, 750-850°C 5 ΡΕ1413320 e 950-1.050°C, respectivamente, fundindo-se a mistura a uma temperatura entre 1.550 e 1.650°C, mantendo-a à temperatura de fusão durante 10 a 60 minutos e finalmente arrefecendo-se a mistura de uma forma espontânea ou com controlo da temperatura e moendo-a.

De preferência a mistura contém 0,1-15% em peso, preferencialmente 0,5-4% em peso de cadeia de fosfatos seleccionados de entre NaPC>3, KPO3, cristais mistos dos mesmos e suas misturas, que são indicados por grupos Q2 em medições por 31P-NMR.

Os ortofosfatos preferencialmente perfazem entre 40 e 95% em peso, particularmente entre 50 e 90% em peso.

Os difosfatos preferencialmente perfazem entre 1 e 22% em peso, particularmente entre 5 e 22% em peso. O material (mistura em pó) , o qual é apropriado para a preparação de um cimento, conforme anteriormente descrito, é baseado em CaO, P2O5, Na20, K20, MgO e opcionalmente S1O2, e é constituído por (em % em peso) : 30 a 55 de P2O5, 25 a 50 de CaO, 1 a 20 de Na20, 0,5 a 20 de K2O, 0,1 a 13 de MgO, 0 a 10 de Si02.

Uma concretização especialmente preferida de uma fase cristalina principal compreendendo Ca2Ki_xNai+x (P04) 2, onde x = 0,1 a 0,9, contém 40 a 52 de P2O5, 28 a 33 de CaO, 8,5 a 13 de Na20, 9,5 a 15 de K20, 1,5 a 3 de MgO, 0,1 a 4 de Si02 · 6 ΡΕ1413320

Uma concretização especialmente preferida de uma fase cristalina principal compreendendo CaioKxNai_x (PO4) 7 onde x = 0 a 1, contém 44 a 54 de P2O5, 34 a 48 de CaO, 1,5 a 10,5 de Na20, 1 a 11 de K20, 1,5 a 3 de MgO, 0,1 a 4 de Si02.

De acordo com uma concretização preferida, a mistura em pó contém adicionalmente até 30% em peso de um fosfato de cálcio seleccionado do grupo constituído por alfa-fosfato tricálcico, beta-fosfato tricálcico e misturas dos mesmos, além do pó obtido por um processo de fusão.

De acordo com uma outra concretização preferida, a mistura em pó contém adicionalmente um agente activo seleccionado do grupo constituído por antibióticos, outros agentes farmacêuticos activos, desinfectantes, bacteriosta-tos e misturas dos mesmos, preferencialmente antibióticos tais como tetraciclinas, etc.

Em cristais mistos, os quais podem estar contidos na mistura em pó de acordo com a invenção, o elemento Ca pode ser substituído por Mg numa quantidade que vai até 20% em peso relativamente ao peso da mistura em pó.

Uma concretização particularmente preferida da invenção consiste num kit de dois componentes em que um componente é a mistura em pó de acordo com a invenção e o outro componente é constituído por uma fase aquosa. 7 ΡΕ1413320 É assim preferível que a mistura em pó de acordo com a invenção seja processada numa solução aquosa, numa suspensão ou numa pasta.

Em qeral, o termo "material amorfo aos raios X" aqui usado não pode ser definido claramente. "Amorfo aos raios X" refere-se a um material cuja estrutura não pode ser determinada usando-se XRD (difractometria de raios X) padrão. As áreas não detectáveis podem ser áreas organizadas muito pequenas (microcristalinas) bem como áreas estatisticamente não organizadas. Ao contrário da XRD, os resultados de 31P-NMR podem ser usados para se detectar a existência de qualquer fase cristalina. Assim, estimativas quantitativas baseadas em resultados de NMR e de XRD podem ser bastante diferentes. No presente caso, este fenómeno parece ser particularmente verdadeiro para os teores de difosfato e de cadeia de fosfato; como regra, as medições por 31P-NMR originam teores consideravelmente mais altos do que a XRD e nalguns casos não se encontra qualquer quantidade usando-se XRD. Isto mostra, de forma impressionante, porque é que as medições por 31P-NMR são um pré-requisito essencial para a caracterização e finalmente para o fabrico dos materiais de acordo com a invenção.

Ambas as fases, cristalina e amorfa aos raios X, podem por conseguinte ser proporcionadas num estado completamente misturado. Não é importante para a presente invenção se uma fase está situada adjacente à outra ou se ΡΕ1413320 uma fase envolve a outra. 0 termo "fase cristalina principal", da forma como é aqui usado, refere-se a uma fase cristalina que é detectada usando-se difracção de raios X e que está contida numa quantidade que excede a de uma fase secundária em pelo menos um terço, ao passo que concentrações de 20% e inferiores, preferencialmente inferiores a 15% em peso, são referidas como fases cristalinas secundárias e não deverão ser excedidas.

Por questões de clareza, deve ser realçado que "Ca2KNa (P04) 2" pode ser seguramente identificado como fase cristalina principal, entre outras. Porém, há mudanças de intensidade nas composições individuais, que podem nalguns casos ser substanciais, devido à variação da razão entre sódio e potássio ou à inclusão de outros iões (por exemplo Mg2+ ou Si044~) para que a fórmula "Ca2Ki_xNai+x (P04) 2, onde x = 0,1-0,9" seja usada. São preferidos teores de Na mais elevados, por exemplo x = 0,2-0,9.

Surpreendentemente, descobriu-se que pós cuja composição varie dentro da gama indicada na invenção e que sejam misturados com água pura ou soluções aquosas podem endurecer em 2 a 10 min sem aditivos adicionais, tendo necessariamente que ser usados. Este efeito pode provavelmente ser atribuído aos pós com propriedades hidráulicas e/ou latentemente hidráulicas. O efeito supracitado aumenta se no produto obtido pelo processo de fusão existirem 9 ΡΕ1413320 difosfatos na forma dos difosfatos cristalinos Na2CaP207, K2CaP207, Ca2P207 e/ou substâncias amorfas aos raios X, para além das fases cristalinas principais mencionadas anterior-mente, ou seja, preferencialmente CaioNa (PO4) 7, CaioK(P04>7 e/ou fases cristalinas mistas entre os referidos compostos, e ortofosfatos amorfos aos raios X.

Além disso, descobriu-se surpreendentemente que a afirmação acima mencionada pode ser claramente quantificada usando-se medições por 31P-NMR.

As medições por 31P-NMR, as quais foram efectua-das usando-se um espectrómetro de NMR supercondutor de

Fourier conhecido como Avance DMX400 WB e fabricado pela

Bruker BioSpin GmbH (Alemanha) , mostraram que o material é constituído por 65 a 99,9% de ortofosfato de cálcio e nalguns casos por ortofosfato de sódio, de potássio e de magnésio, em que o teor de ortofosfato supracitado é determinado usando-se medições por 31P-NMR (grupos Qo) e refere-se na sua totalidade a material cristalino e/ou amorfo aos raios X, por 0,1 a 35% de difosfato de cálcio e nalguns casos difosfato de sódio, de potássio e de magnésio, em que o teor de difosfato supracitado é determinado usando-se medições por 31P-NMR (grupos Qi) e refere-se na sua totalidade a material cristalino e/ou amorfo, e por 0 a 10% de cadeia de fosfato constituída por fosfato de sódio e/ou fosfato de potássio, em que o teor da cadeia de fosfato supracitada é determinado usando-se medições por 31P-NMR (grupos Q2) e refere-se na sua 10 ΡΕ1413320 totalidade particularmente a material amorfo aos raios X e, conforme seja o caso, a material cristalino. Além disso, pode existir 0 a 10% de uma fase de silicato, dependendo da quantidade de S1O2 adicionada.

Os teores de difosfato resultam de um teor de fosfato comparativamente elevado relativamente aos outros constituintes. 0 teor de fosfato anteriormente referido pode também ser a razão pela qual as composições de acordo com a invenção fundem muito facilmente, originando um material fundido bastante fluido comparativamente com materiais reabsorviveis conhecidos.

Embora seja considerado vantajoso que o processo de endurecimento possa ocorrer usando-se água pura, podem-se adicionar catiões, particularmente sódio e potássio, e aniões, particularmente cloretos. A invenção refere-se também ao uso da mistura em pó com a composição anteriormente descrita para o fabrico de biocimentos de fosfato de cálcio reabsorviveis que contêm menos de 20% em peso de hidroxiapatite (HA) e/ou hidroxiapat ite precipitada para além das suas fases cristalinas principais iniciais uma vez concluído o processo de endurecimento. Isto é particularmente vantajoso visto que a solubilidade da HA é inferior à da fase principal de acordo com a invenção. Preferencialmente, a HA perfaz menos do que 10% em peso. 11 ΡΕ1413320

Em geral, uma mistura em pó com a composição anteriormente indicada é misturada com água pura ou com soluções aquosas antes de ser usada.

Vantajosamente, o processo de endurecimento pode ocorrer usando-se soluções aquosas contendo catiões, particularmente sódio e potássio, e aniões, particularmente cloretos. A solução aquosa pode adicionalmente conter promotores de coesão, os quais podem ser seleccionados dos grupos de hidroxietil-amido, amido solúvel, ciclodextrinas, alginatos, sulfatos de dextrano, polivinilpirrolidona e/ou ácido hialurónico, e/ou aceleradores de endurecimento. Promotores de coesão preferidos são amido, ciclodextrinas e PVP.

Preferencialmente, adiciona-se hidrogenofosfato dissódico à solução aquosa como um acelerador de endurecimento . A solução aquosa é misturada com o pó de cimento numa razão que varia entre 0,15 e 0,4 ml/g, preferencialmente entre 0,18 e 0,23 ml/g. Por exemplo, são usados 0,5 ml de água e 2,5 g de pó para se obter uma razão de 0,2 ml/g. O material necessário para se preparar o pó é fabricado combinando-se as substâncias apropriadas para se 12 ΡΕ1413320 preparar a mistura a ser derretida, ou seja, 30-55% em peso de CaO, 35-50% em peso de P2O5, 1-20% em peso de Na20, 0,5-20% em peso de K2O e 0,1-5% em peso de MgO e opcionalmente até 5% em peso de SÍO2, homogeneizando-se e secando-se a mistura e submetendo-a a um tratamento térmico passo a passo que dura 1-2 h a 350-450°C, 750-850°C e 950-1.050°C respectivamente, fundindo-se a mistura entre 1.550 e 1.650°C, mantendo-a à temperatura de fusão entre 10 e 60 minutos e finalmente arrefecendo-se a mistura de uma forma espontânea ou controlando-se a temperatura e moendo-a. O processo de fusão é levado a cabo num cadinho de material adequado, por exemplo constituído por uma liga de Pt/Rh. O material fundido é vazado, preferencialmente após um tempo de espera entre 10 e 60 min, e quando a massa estiver solidificada é arrefecida até à temperatura ambiente em ar (arrefecimento espontâneo) ou numa fornalha de arrefecimento (por exemplo a uma velocidade de 1 a 20 graus/min), dependendo do uso pretendido. O material pode também ser assim fundido formando-se directamente o material fundido em grânulos esféricos. Em ambos os casos, ocorre um processo de cristalização espontâneo enquanto o material fundido arrefece. A mistura a ser fundida pode conter óxidos, carbonatos, hidrogenofosfatos e/ou ácido ortofosfórico. As medições por 31P-NMR originam diferentes espectros, permitindo tirar conclusões sobre as matérias-primas usadas ou indicar a existência de pequenas quantidades de óxidos de ferro ou de óxidos de manganésio lá contidos. 13 ΡΕ1413320

Após arrefecimento do material, este é moído, separado em fracções de tamanho de grão e misturado de para que as partículas entre 0,1 e 10 pm perfaçam 40-99% em volume as partículas entre 10 e 43 pm perfaçam 1-20% em volume as partículas entre 43 e 315 pm perfaçam 0-59% em volume se o produto obtido pelo processo de moagem não corresponder ao espectro desejado.

Podem ser adicionados mais fosfatos de cálcio, por exemplo alfa-fosfato tricálcico, beta-fosfato tricálci-co ou mesmo CasNa2 (PO4) 4, CaNaPCq e misturas dos mesmos, embora os três últimos não sejam preferidos. As substâncias supracitadas são adicionadas numa quantidade que vai até 30% em peso usando-se fracções de tamanho de grão semelhantes às do material moído, embora este passo possa reduzir a vantagem de um mistura minuciosa das fases alcançada pela sua fusão.

Em vez disso, a vantagem consiste no facto do produto obtido pelo processo de fusão ser moído ou se preparar uma mistura em pó de um único componente, se necessário, e no facto deste único componente ser misturado com água ou com uma solução aquosa que opcionalmente contém promotores de coesão e/ou aceleradores de endurecimento. O 14 ΡΕ1413320 processo de endurecimento dura entre 2 e 10 min. Os corpos-amostra produzidos in vitro são imediatamente armazenadas em SBF (fluido corpóreo simulado) de acordo com KOKUBO et al. [J. Biomed. Mater. Res. 24 (1990) 721-734], em cuja solução permanecem mecanicamente estáveis e não se desintegram durante um período de 4 semanas. A estabilidade acima referida não é de forma alguma afectada por um agente farmacêutico activo, por um antibiótico, por um desinfectante ou bacteriostato que possa ser adicionado ao pó ou mistura em pó antes da sua combinação com água ou com uma solução aquosa. A invenção será seguidamente explicada em detalhe por meio de exemplos. Todas as percentagens são em peso, salvo indicação em contrário.

Nos esquemas anexos:

Fig. 1: mostra espectros de XRD do material 40-30-30 de acordo com a invenção, cuja composição corresponde ao Exemplo 4 e cujas fases correspondem ao Exemplo 6;

Fig. 2: mostra espectros de XRD do material 50-25-25 de acordo com a invenção, cuja composição corresponde ao Exemplo 4 e cujas fases correspondem ao Exemplo 6;

Fig. 3: mostra espectros de XRD da composição de 15 ΡΕ1413320 acordo com o código GA 1 num estado inicial (1) e após ser armazenada em SBF durante 4 semanas (2);

Fig. (a) : mostra uma comparação dos espectros de 31P-MAS-NMR da amostra 40-30-30 antes e após ter sido armazenada em SBF de acordo com o Exemplo 12;

Fig. 4b: mostra uma comparação dos espectros de 31P-MAS-NMR da amostra 40-30-30 antes e após ter sido armazenada em SBF, incluindo uma visão alargada da gama de -16 ppm a -30 ppm;

Exemplo 1

Os materiais que se seguem foram sintetizados de acordo com as quantidades indicadas na tabela, em % em peso: Código CaO MgO P2O5 Ncl^O K20 Si02 GA 1 30,67 2,45 43,14 9,42 14,32 0,00 GA 2 29,92 2,39 44,53 9,19 13,97 0,00 GA 3 29,21 2,33 45, 85 8,97 13,64 0,00

Para facilitar a compreensão, este processo de fusão pode também ser descrito da seguinte forma: GA 1; GA 2 (= GA 1 + 2,5% P205); GA 3 (= GA 1 + 5% P205) .

As misturas a serem fundidas foram pesadas da seguinte forma: 16 ΡΕ1413320 Código CaC03 em g MgO em g H3PO4 a 85% em ml Na2C03 em g K2CO3 em g Si02 em g GA 1 54, 74 2,45 41, 48 16,11 21, 01 0 GA 2 53,40 2,39 42,82 15, 72 20,50 0 GA 3 52,13 2,33 44, 09 15,34 20,01 0

Primeiramente, pesam-se os componentes que contêm cálcio, magnésio, sódio e potássio e opcionalmente silício. Uma vez concluído o processo de pesagem, cada mistura é misturada num misturador em tambor rotativo ("tumbling") durante uma hora. Em seguida, adiciona-se o ácido ortofos-fórico a 85% à mistura, esta é minuciosamente moída num almofariz, agitada e seca a 100°C durante uma hora, moída novamente num almofariz e armazenada mais uma vez numa câmara de secagem a 100°C durante uma hora. Subsequentemente, a mistura foi novamente moída num almofariz, colocada num cadinho de Pt/Rh e aquecida até 400°C, temperatura à qual foi mantida durante uma hora, em seguida aquecida até 800°C, temperatura à qual foi novamente mantida durante uma hora, e depois aquecida até 1.000°C, temperatura à qual foi também mantida durante uma hora. O bolo aglomerado assim produzido foi arrefecido em ar e novamente moido num almofariz de forma a torná-lo mais homogéneo. A mistura pré-tratada foi então colocada num cadinho de platina e aquecida até 1.600°C numa fornalha de fundição. Uma vez atingida a temperatura indicada, o material fundido foi mantido a esta temperatura durante 17 ΡΕ1413320 meia hora. Os materiais fundidos de baixa viscosidade e homogéneos foram então vazados para um prato de aço e prensados usando-se um segundo prato de aço de forma a obter-se um prato solidificado tipo sal. A cristalização que ocorre durante esta fase dá uma cor opaca, branca aos corpos obtidos pelo processo de fusão.

Exemplo 2

Seguindo-se o mesmo procedimento de produção conforme descrito no Exemplo 1, ou seja, preparando-se uma mistura de carbonato de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e ácido ortofosfórico, sintetizaram-se as seguintes composições de acordo com as quantidades indicadas na tabela, em % em peso: Código CaO MgO p2o5 Na20 K20 Si02 GA 4 31,54 1, 19 42,37 9, 17 13,95 1, 78 GA 5 30, 79 1, 16 43, 74 8, 95 13,62 1, 73

Obtiveram-se materiais fundidos de baixa viscosidade para todas as composições, os quais cristalizaram espontaneamente ao serem arrefecidos. Os produtos de cristalização tinham uma cor branca.

Exemplo 3

Outra opção de fabrico consiste em, inter alia, se poder introduzir a quantidade de fósforo ou de fosfato 18 ΡΕ1413320 por meio de um veículo de cálcio, na sua totalidade ou, como no presente exemplo, em parte. A seguinte composição foi sintetizada de acordo com as quantidades indicadas na tabela, em % em peso: Código CaO MgO p2o5 Na20 K20 Si02 GA 1 30,67 2, 45 43,14 9, 42 14,32 0,00 A mistura a ser fundida foi pesada da seguinte forma: Código CaC03 Hidroxicarbonato H3PO4 Na2C03 K2C03 CaHP04 em g de magnésio a 85% em g em g em g em g em ml GA 1 O O O 5, 13 4,25 1—1 \—1 \—1 21,00 74, 43 A mistura a ser fundida foi pesada de acordo com as quantidades acima indicadas, misturada num misturador em tambor rotativo durante uma hora, depois adicionou-se ácido fosfórico, secou-se mistura a 100°C durante uma hora, arrefeceu-se em ar e moeu-se num almofariz. A mistura anteriormente referida foi colocada num cadinho de platina, colocada numa fornalha que tinha sido pré-aquecida a 450°C e mantida a esta temperatura durante 16 horas. 0 cadinho foi retirado e a fornalha pré-aquecida a 750°C, temperatura esta que foi mantida durante 4 horas, e em seguida a fornalha foi pré-aquecida a 950°C, temperatura à qual a 19 ΡΕ1413320 mistura foi mantida durante 6 horas. Subsequentemente, a amostra foi aquecida até 1.600°C e mantida a esta temperatura durante meia hora. 0 material fundido de baixa viscosidade e homogéneo foi então vazado para um prato de aço e prensado usando-se um segundo prato de aço de forma a obter-se um prato solidificado tipo sal. A cristalização que ocorre durante esta fase dá uma cor opaca, branca aos corpos obtidos pelo processo de fusão. Pode-se observar uma descoloração, dependendo do componente de CaHP04 usado e das quantidades indesejáveis de ferro e/ou manganésio lá contidas. E também possível temperar a fundição num banho de água uma vez terminado o processo de fusão (frita) (1.600°C, tempo de espera de 0,5 h) para facilitar-se a cominuição adicional do produto obtido pelo processo de fusão.

Exemplo 4

Seguindo-se o mesmo procedimento de produção conforme descrito no Exemplo 1, ou seja, preparando-se uma mistura de carbonato de cálcio, de carbonato de sódio, de carbonato de potássio e de ácido ortofosfórico, sintetizaram-se as seguintes composições de acordo com as quantidades indicadas na tabela, em % em peso: 20 ΡΕ1413320 Código CaO MgO P2O5 Na20 K20 Si02 50-25-25 39,86 1,25 46,82 4, 79 7,28 0 60-20-20 37, 99 1,49 46,08 5, 73 8, 71 0 40-30-30 41, 74 1 47,58 3,84 5, 84 0 80-10-10 34,31 1,97 44,6 7,59 11,53 0 60-30-10 39,05 1,48 45, 13 5,69 8,65 0 50-40-10 41, 43 1,23 45,39 4, 74 7,21 0 50-32,5-17,5 40,65 1,24 46,1 4, 77 7,24 0 40-50-10 43,8 0,99 45,65 3, 79 5, 77 0 40-40-20 42, 78 0,99 46,61 3,82 5, 8 0 30-50-20 45, 16 0, 75 46,88 2, 86 4, 35 0 20-50-30 46,55 0,5 48, 11 1, 92 2,92 0 30-0-70 40,1 0, 73 52, 04 2, 83 4,3 0 50-0-50 37, 4 1,23 49,5 4, 71 7, 16 0 70-0-30 34, 71 1, 72 46,96 6,59 10,02 0 50-40-10-Si 41,4 1,3 44, 4 10,2 1,7 1

Exemplo 5

Os espectros de 31P-MAS-NMR das amostras de acordo com o Exemplo 1 e Exemplo 2 foram registados com um tempo de espera de 120 s entre os impulsos individuais. As amostras rodaram a uma velocidade de 12,5 kHz. 21 ΡΕ1413320 A composição quantitativa das amostras no que diz respeito ao teor de fosfato é indicada na seguinte tabela: Código Teor de ortofosfato [ (P04)3-] em % Teor de difosfato [ (P207) 2~] em % Teor de cadeia de fosfato [predominantemente (P03)1_] em % GA 1 99,5-96 0,5-4 _ GA 2 88 12 _ GA 3 79 21 _ GA 4 95 5 _ GA 5 89 11 — A gama indicada para a composição GA 1 é baseada na análise de três lotes, um dos quais sintetizado de acordo com 0 método de fabrico descrito no Exemplo 3, ao passo que só se analisou uma amostra para cada uma das outras composições.

Exemplo 6

Os espectros de 31P-MAS-NMR de amostras seleccionadas de acordo com o Exemplo 4 foram registados com um tempo de espera de 120 s entre os impulsos individuais. As amostras rodaram a uma velocidade de 12,5 kHz . 22 ΡΕ1413320 A composição quantitativa das amostras no que diz respeito ao fósforo de é indicada na seguinte tabela: Código Teor de ortofosfato [ (Ρ04)3Ί em % Teor de difosfato [ (ρ2ο7)2Ί em % Teor de cadeia de fosfato [predominantemente (P03)1-] em % 50-40-10 92,5 7,5 — 50-32,5-17 93 7 — 50-25-25 86 14 — 40-50-10 91 9 — 40-40-20 84 16 — 40-30-30 82,5 13 4,5 30-50-20 88 9 3 20-50-30 73 27 — 60-20-20 92 8 -

Exemplo 7

Na taça de óxido de zircónio (250 ml) de um moinho planetário (200 rpm) moeram-se, três vezes durante 20 min, 30 g do produto obtido pelo processo de fusão com uma composição correspondendo ao código GA 1 de acordo com o Exemplo 1. O resultado é apresentado na seguinte tabela. Código Valor de D50 [em pm] GA 1 8, 79 ΡΕ1413320 23

Exemplo 8

Na taça de óxido de zircónio (250 ml) de um moinho planetário (200 rpm) moeram-se, nas mesmas condições (três vezes durante 20 min), 30 g dos produtos obtidos pelo processo de fusão com uma composição correspondendo aos códigos 30-50-20, 40-30-30, 50-25-25 e 60-20-20 de acordo com o Exemplo 4. Código Valor de D50 [em pm] 30-50-20 4,21 40-30-30 9,08 50-25-25 8, 78 60-20-20 8,30

Exemplo 9

Misturaram-se 2,5 g de pó das composições correspondentes aos códigos 50-25-25 ou 40-30-30 ou 60-20-20, produzidas de acordo com o Exemplo 8, com 0,5 ml de água (água E-pura) e colocaram-se dentro de moldes com 8 mm de altura e com um diâmetro de 10 mm. A mistura de pó/água solidificou até um grau suficiente após três minutos e podia ser removida do molde sem qualquer problema. Depois de ter passado um tempo total de 5 minutos após a mistura, as amostras foram armazenadas em solução de SBF (pH = 7,4; 37°C numa incubadora a 75 rpm) sem terem sido observados sinais de desintegração. As amostras foram armazenadas em ΡΕ1413320 - 24 - SBF durante 1 dia ou 4 semanas, dependendo das caracterís-ticas que seriam examinadas mais tarde.

Exemplo 10

Misturaram-se 2 g de pó da composição correspondente ao código GA 1, produzida de acordo com o Exemplo 7, e 0,2 g de Ca (H2PO4) 2 ·H2O com 0,5 ml de água (água E-pura) e colocaram-se dentro de moldes com 8 mm de altura e com um diâmetro de 10 mm. A mistura de pó/água solidificou até um grau suficiente após três minutos e podia ser removida do molde sem qualquer problema. Depois de ter passado um tempo total de 5 minutos após a mistura, as amostras foram armazenadas em solução de SBF (pH = 7,4; 37°C numa incubadora a 75 rpm) sem terem sido observados sinais de desintegração. As amostras foram armazenadas em SBF durante 1 dia ou 4 semanas, dependendo das caracteristicas que seriam examinadas mais tarde.

Exemplo 11

Analisou-se, por meio de difracção de raios X (XRD) , amostras de acordo com os Exemplos 8 e 9 (composições correspondentes aos códigos 40-30-30 e 50-25-25; Fig. 1 e Fig. 2) e Exemplos 7 e 10 (GA 1; Fig. 3), cobrindo as análises os pós no seu estado inicial e as amostras que tinham sido armazenadas em SBF durante 4 semanas e depois novamente moídas. Os resultados são apresentados nas Figs. 1 a 3, de acordo com as quais não há 25 ΡΕ1413320 diferenças significativas entre os espectros de XRD individuais e as amostras não contêm HA, PHA ou Ca-d-HA, em particular.

Exemplo 12

Os materiais que correspondem aos códigos 50-25-25 e 40-30-30 (Fig. 4a-b) de acordo com os Exemplos 8 e 11 foram analisados usando-se 31P-MAS-NMR no seu estado inicial e após terem sido armazenados em SBF durante 4 semanas. O resultado mostra que não há diferenças significativas entre os materiais no seu estado inicial e as amostras armazenadas em SBF durante 4 semanas e que só as cadeias de fosfato já não estão presentes na imagem ampliada 15 vezes (ver inserção na Fig. 4b).

Exemplo 13

As amostras do material correspondente ao código 40-30-30 de acordo com o Exemplo 11 foram armazenadas em SBF durante 1 dia e verificou-se que a sua resistência à compressão era de 3,7 MPa imediatamente após serem tiradas da solução, ou seja, enquanto ainda estavam húmidas, e 6,5 MPa após outro processo de secagem de 1 dia a 110°C.

Exemplo 14

As amostras do material correspondente ao código 40-30-30 de acordo com o Exemplo 11 foram armazenadas em 26 ΡΕ1413320 SBF durante 4 semanas e secas a 110°C durante um dia, e verificou-se que a sua resistência à compressão era de 6,4 Mpa. As amostras do material correspondente ao código 50-25-25 de acordo com o Exemplo 11 foram armazenadas em SBF durante 4 semanas e secas a 110°C durante um dia, e verificou-se que a sua resistência à compressão era de 6,4 Mpa.

Lisboa, 28 de Setembro de 2006

Claims

ΡΕ1413320 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma mistura em pó para biocimentos de fosfato de cálcio reabsorviveis, caracterizada por uma mistura fraccionada constituída por (relativamente ao volume total da mistura em pó): 40-99% em volume de pó com um tamanho de partícula de 0,1-10 ym 1-20% em volume de pó com um tamanho de partícula de 10-43 ym 0-59% em volume de pó com um tamanho de partícula de 43-315 ym cujo pó é obtido por moagem dos materiais fundidos espontaneamente cristalizados de um material que compreende fases cristalinas e amorfas aos raios X, em que o material a) de acordo com medições por 31P-NMR, contém grupos Qo de ortofosfato e grupos Qi de difosfato, perfazendo os orto-fosfatos ou grupos Qo 65 a 99,9% em peso relativamente ao teor total de fósforo da mistura em pó e perfazendo os difosfatos ou grupos Qi 0,1 a 35% em peso relativamente ao teor total de fósforo da mistura em pó, e b) de acordo com medições por difracção de raios X, e relativamente ao peso total da mistura em pó, contém 35 a 99,9% em peso de uma fase cristalina principal seleccionada do grupo constituído por Ca2Ki-xNai+x (PO4) 2, onde x = 0,1 a 0,9, CaioNa (P04) 7, Cai0K(PO4)7, misturas dos mesmos e cristais mistos de acordo com a fórmula geral CaioKxNa^x (P04) 7, onde x = 0 a 1, e 0,1 a 20% em peso de uma 2 ΡΕ1413320 substância seleccionada do grupo constituído por NaPC>3, KPO3 e misturas dos mesmos como uma fase cristalina secundária, e c) além da fase cristalina principal, contém uma fase amorfa aos raios X que no total perfaz 0,1 a 65% em peso relativamente ao peso total da mistura em pó e em que o pó pode ser obtido por combinação de substâncias apropriadas para a preparação da mistura a ser fundida, ou seja, 30-55% em peso de CaO, 35-50% em peso de P2O5, 1-20% em peso de Na20, 0,5-20% em peso de K20 e 0,1-5% em peso de MgO e opcionalmente até 5% em peso de Si02, homogeneização e secagem da mistura, a qual é submetida a um tratamento térmico passo a passo que dura l-2h a 350-450°C, 750-850°C e 950-1.050°C, respectivamente, fundindo-se a mistura a uma temperatura entre 1.550 e 1.650°C, mantendo-a à temperatura de fusão durante 10 a 60 minutos e finalmente arrefecendo-se a mistura de uma forma espontânea ou com controlo da temperatura e moendo-a.
2. Uma mistura em pó de acordo com a Reivindicação 1, em que a referida mistura contém 0,1-15% em peso, preferencialmente 0,5-4% em peso de fosfatos em cadeia seleccionados de entre NaP03, KP03, cristais mistos dos mesmos e suas misturas, que são indicados por grupos Q2 em medições por 31P-NMR.
3. Uma mistura em pó de acordo com a Reivindicação 1, em que os ortofosfatos perfazem 40 a 95% em peso, preferencialmente 50 a 90% em peso. 3 ΡΕ1413320
4. Uma mistura em pó de acordo com a Reivindicação 1, em que os difosfatos perfazem 1 a 22% em peso, preferencialmente 5 a 22% em peso.
5. Uma mistura em pó de acordo com a Reivindicação 1, em que no estado fundido ou moído a referida mistura é constituída por (em % em peso): 30 a 55 de P2O5 25 a 50 de CaO 1 a 20 de Na20 0,5 a 2 0 de K20 0,1 a 13 de MgO 0,0 a 10 de Si02 perfazendo MgO ou Si02 ou uma mistura dos mesmos pelo menos 1% em peso, e as correspondentes fases cristalinas.
6. Uma mistura em pó de acordo com a Reivindicação 1, em que a referida mistura contém até 10% de uma fase de silicato.
7. Uma mistura em pó de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que a referida mistura contém adicionalmente até 30% em peso de alfa-fosfato tricálcico, beta-fosfato tricálcico e/ou misturas dos mesmos, além do pó obtido por um processo de fusão.
8. Uma mistura em pó de acordo com as Reivindicações 1 a 7, em que a referida mistura contém adicional- 4 ΡΕ1413320 mente um agente activo seleccionado do grupo constituído por antibióticos, outros agentes farmacêuticos activos, desinfectantes, bacteriostatos e misturas dos mesmos.
9. Uma mistura em pó de acordo com as Reivindicações 1 a 8, em que a referida mistura é proporcionada na forma de uma solução aquosa, de uma suspensão ou de uma pasta.
10. Uma mistura em pó de acordo com a Reivindicação 1, em que nos cristais mistos o elemento Ca é substituído por Mg numa quantidade que vai até 20% em peso relativamente ao peso da mistura em pó.
11. Uma mistura em pó de acordo com as Reivindicações 1 a 11, em que a referida mistura é proporcionada num kit de dois componentes em que um componente é o referido pó e o outro componente é constituído por uma fase aquosa.
12. O uso da mistura em pó de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 11 para o fabrico de biocimentos de fosfato de cálcio reabsorvíveis que contêm menos de 20% em peso de hidroxiapatite (HA) e/ou hidroxi-apatite precipitada para além das suas fases cristalinas principais iniciais uma vez concluído o processo de endurecimento do cimento.
13. O uso de acordo com a Reivindicação 12, por 5 ΡΕ1413320 mistura de uma mistura em pó de acordo com a Reivindicação 1 com água pura ou com soluções aquosas.
14. 0 uso de acordo com a Reivindicação 13, em que o processo de endurecimento ocorre usando-se soluções aquosas contendo também catiões, particularmente sódio e potássio, e aniões, particularmente cloretos.
15. 0 uso de acordo com a Reivindicação 14, em que são adicionados promotores de coesão e/ou aceleradores de endurecimento à solução aquosa.
16. 0 uso de acordo com a Reivindicação 15, em que compostos dos grupos de hidroxietil-amido, amido solúvel, ciclodextrinas, alginatos, sulfatos de dextrano, polivinilpirrolidona e/ou ácido hialurónico são seleccio-nados como promotores de coesão e é adicionado hidrogeno-fosfato dissódico à solução aquosa como um acelerador de endurecimento.
17. 0 uso de acordo com a Reivindicação 14, em que a razão na mistura entre a solução aquosa e o pó de cimento varia entre 0,15 e 0,4 ml/g, preferencialmente entre 0,18 e 0,23 ml/g.
18. O uso de acordo com a Reivindicação 10 de uma mistura proporcionada na forma de uma solução aquosa, de uma suspensão ou de uma pasta para o fabrico de um material de substituição óssea biodegradável que pode ser 6 ΡΕ1413320 usado para o enchimento de defeitos in vivo e para o cultivo de células in vitro em engenharia de tecidos.
19. Um implante biodegradável com uma estrutura poro-aberto ou poro-fechado, em que o implante é fabricado usando-se uma mistura de acordo com a Reivindicação 1, a qual é proporcionada na forma de uma solução aquosa, de uma suspensão ou de uma pasta e que apresenta endurecimento ex vivo. Lisboa, 28 de Setembro de 2006