MXPA05002379A - Procedimiento para preparar biocompuesto basado de fosfato de calcio. - Google Patents

Abstract

El objeto de la presente invencion es obtener una formula cementante osea, basada en fosfatos de calcio, en este caso a-fosfato tricalcio e Hidroxiapatita (HA), la cual sufre fraguado y endurecimiento rapidos al contacto con la solucion acuosa de cloruro de calcio y fosfato de sodio mediante mecanismos de hidrolisis y reacciones acido-base. Se produce una estructura amorfo- cristalina tipo apatita, lo que le da el caracter cementante y biocompatible. A su vez, la microestructura de enramado y la morfologia de hojuelas conlleva buenas propiedades fisico-mecanicas. De acuerdo a las propiedades de esta formulacion, se hace aplicable principalmente en relleno de cavidades oseas, fijador de protesis metalicas e implante oseo en general, donde se requiera. La pureza de los polvos e implantes de cemento oseo, asi como la microestructura de los implantes puede verificarse por las tecnicas de Difraccion de Rayos X y Microscopia Electronica de Barrido.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR BIOCEMENTO BASADO EN FOSFATO DE CALCIO DESCRIPCIÓN Introducción La presente invención se relaciona con el procedimiento de preparación de un biocemento aplicable como implante, elemento de fijación de prótesis, relleno, sustituto de partes dañadas del sistema óseo y auxiliar en la remineralización de tejido conjuntivo duro.

Un grave problema de salud en todo el mundo es la lesión de tejido óseo debida a accidentes, enfermedades u otras causas. En este trabajo se presenta un procedimiento para obtener un biocemento de fosfato de calcio, capaz de fijar prótesis metálicas al hueso y unir a biocerámicas.

El material se obtiene directamente en el laboratorio a partir de compuestos químicos, es de gran valor biomédico ya que puede ayudar a la fijación de prótesis e implantes, como substituto en cavidades óseas y como adhesivo del hueso a prótesis.

Los fosfatos de calcio son los constituyentes inorgánicos más importantes de los tejidos biológicos duros, se encuentran presentes en forma de hidroxiapatita carbonatada, en hueso, dientes y tendones. Los implantes de fosfatos de calcio están compuestos de los mismos iones que se encuentran en dichos sistemas y son bien aceptados por los tejidos vivos. Su carácter osteoconductivo los hace eficientes en el reemplazo o aumento de tejido óseo.

El cemento de fosfato de calcio descrito en la presente invención, incluye fosfato tricálcico, fase a y una solución acuosa de fosfato de sodio y cloruro de calcio. Tiene como principales ventajas: buena manejabilidad y moldeabilidad, tiempos razonables de fraguado y cohesión y principalmente, rápida formación de cristales tipo apatita. Esto último se muestra en la gráfica 1.

La moldeabilidad es una de las características principales de un biocemento ya que la pasta es capaz de adaptarse a cualquier tipo de cavidad durante una cirugía u operación dental. La moldeabilidad se relaciona con las propiedades cohesivas que adquiera la pasta. En condiciones quirúrgicas, la pasta debe permanecer en forma, aún al contacto con fluidos fisiológicos y a temperatura corporal.

El tiempo de cohesión se estima por inspección visual, cuando la pasta es sumergida en un líquido fisiológico como solución Ringer o sangre artificial, inmediato al mezclado. La pasta no debe presentar desprendimiento o desintegración de partículas. El tiempo de cohesión establecido por la pasta cementante, de esta formulación permanece en un rango de 12 a 15 minutos.

La manejabilidad se refiere a la facilidad con la que una pasta puede ser preparada, desde un mezclado rápido, un minuto aproximadamente, hasta la conformación uniforme del material, con una simple espátula sin la ayuda de un mortero. El criterio para medir la manejabilidad consiste en observar la mezcla de fases polvo-líquido. Un cemento es manejable si se obtiene una pasta homogénea con "mojabilidad" adecuada. Y de lo contrario, la pasta resulta seca e in homogénea.

No existe aún, un método estándar para poder medir esta propiedad, más que la experiencia al medir el tiempo de mezclado, el que transcurre desde el primer contacto entre las fases hasta que se presenta una incorporación total de éstas, y algunos otros métodos empíricos. Determinadas propiedades fundamentales de reología, tales como la viscosidad del cemento se relacionan con la variación de algunos parámetros fundamentales como son: el tamaño de partícula, la razón L/P y los aditivos, los cuales se reflejan directamente en la manejabilidad e inyectabilidad del cemento durante los periodos iniciales de fraguado [Sarda S., Fernández E., Llorens J., Martínez S., Nilsson M. Rheological properties ofan apatitic bone cement during initial setting. J Mat Se: Materials in Medicine, 12, 905-909, 2001]. La pasta obtenida del biocemento aquí descrito presenta buena manejabilidad, y un tiempo de mezclado de aproximadamente 1.5 minutos.

El tiempo de fraguado es el periodo que tarda la pasta en fraguar o pasar de un estado fluido a rígido. Se define como el tiempo que transcurre desde el contacto de la fase líquida con la sólida hasta que la pasta que se forma resista una cierta presión fijada arbitrariamente. Esta magnitud sirve para comparar las características de fraguado con respecto a otros cementos. Los instrumentos de medición utilizados, para cementos en general, se establecen en las normas ASTM C191-92 y ASTM C 266-89. Los cuales están basados en la identación de agujas. Se determina un tiempo inicial (l), que se refiere al tiempo que transcurre desde el contacto de fases hasta que la pasta alcanza cierta dureza evaluada por una aguja, de cierto diámetro y peso, al no dejar rastro o huella. Y otro tiempo final (F), que se mide también desde el contacto de fases hasta que el cemento alcanza cierta dureza evaluada por una aguja de diámetro menor y mayor peso.

En la aplicación clínica estos métodos se han aceptado, y por analogía I se relaciona al tiempo requerido por el cirujano para moldear la pasta sin causar daño a la estructura física del cemento. Y, F se relaciona al tiempo de espera por el cirujano para poder cerrar la herida, sin causar daños a la microestructura del cemento por cierta presión. Sin embargo, l no puede ser menor a 4 minutos, tomando en cuenta el tiempo de mezclado, 8 minutos es suficiente. Mientras que F, de acuerdo a la experiencia clínica puede caer en le intervalo 10<F<15 minutos. 2? (grados) T29-0359 - Fosfato de Calcio- Ca3(PO .)3 - Monoclínica H9-0432 - Hidroxiapatita- Ca5(P04)3(OH) - Hexagonal Gráfica 1. Patrón de difracción de Rayos X, evolución cristalina de la hidratación del cemento. A 24 horas de reacción el producto de partida se ha transformado en hidroxiapatita.

ANTECEDENTES El desarrollo de cementos de fosfato de calcio ha sido muy variado desde los últimos 15 años, algunos de ellos ya son comercializados y otros más siguen en líneas de investigación. Su capacidad de transformarse en una estructura apatita (Ca-to-x(HPO_.)?(PO4)6-x(OH)2-x) a temperatura ambiente o corporal, es la característica más atractiva de estos minerales. Los cementos de fosfato de calcio se han empleado en gran cantidad como implante o material de relleno en prótesis dentales u óseas, los detalles técnicos y de obtención se encuentran en una gran variedad de patentes: US Pat. 4,518,430, 1985, utiliza mezclas de DCPD, DCPA e hidroxiapatita (HA, Ca?o(PO )6(OH)2) reportando tiempos de fraguado entre 8 y 22 minutos y una resistencia a la compresión de 34 MPa. Constituye el primer experimento exitoso realizado por Brown W.E. & Chow L. C.

US Pat. 5,053,212, hace alusión a la obtención de hidroxiapatita empleando fosfatos de calcio con un componente ácido ortofosfórico o monocalcio fosfato monohidratado.

US Pat. 5,092,888, utiliza una mezcla de tetracalcio fosfato y fosfato de calcio con una relación atómica Ca:P menor a 1.67 con una solución acuosa coloidal, una vez mezclados se endurece y no tiene efectos dañinos para los tejidos vivos.

US Pat. 5,149,368, se refiere a un fosfato de calcio bioactivo y reabsorbible, empleando tetracalcio fosfato y un citrato ácido.

US Pat. 5,180,426, cuyo procedimiento consiste en mezclar una solución de alfa-TCP y TTCP con una solución de ácido acuosa en donde se ha disuelto al menos un polisacárido y chitosan en tal cantidad que alcance una viscosidad de 70cp.

US Pat. 5,262,166, se refiere a un cemento bioabsorbible bioactivo que contiene fosfatos de calcio y comprime un polvo cementante del grupo de fosfatos de calcio alcalinos (sodio o potasio) un reactivo de ácido cítrico o sales de citrato y una solución acuosa, lo cual forma una goma de cemento que alcanza una acidez neutra después de fraguar.

US Pat. 5,336,264, trata sobre la composición y el método de un fosfato de calcio preparado "in situ" capaz de fraguar rápidamente en un mamífero anfitrión que sea viable.

US Pat. 5,342,441 , utiliza tetracalcio fosfato y al menos un fosfato de calcio hidratado con una componente líquida obteniendo un compuesto biocompatible que endurece y sirve para la reparación de tejidos.

US Pat. 5,525,148 incluye métodos y composiciones relativos a cementos de fosfatos de calcio que endurecen a temperatura ambiente en contacto con un medio acuoso. Incluyen fosfatos de calcio con una solución acuosa ajustada a un pH de 12.5 o mayor.

US Pat. 5,542,973, US Pat. 5,545,254 y US Pat. 5,695,729 divulgan composiciones de fosfatos de calcio que son útiles como cementos y remineralizantes ortopédicos y dentales. Abarcan fosfatos de tetracalcio con un cociente de Ca:P menor a 2 que bajo condiciones anhidras se convierten en hidroxiapatita, son gradualmente reabsorbidas y convertidas en hueso cuando son implantadas en contacto con tejido óseo vivo.

US 6,616,742, detalla el proceso utilizado en la preparación de una pasta cementante de fosfato de calcio. Mezcla una solución acuosa de ácido y polvo conteniendo al menos un fosfato de tricalcio y de fosfato tetracálcico y la mezcla con una solución básica, resultando una pasta cementante.

Por otra parte, en la literatura se menciona que Grüninger et. al. introdujeron el término cemento de fosfato de calcio como 0..un polvo o una mezcla de polvos, los cuales mezclados con agua o alguna solución acuosa forman una pasta que reacciona a temperatura ambiente o corporal, dando lugar a un precipitado que contiene cristales de uno o más fosfatos de calcio y fragua por el entrecruzamiento de dichos cristales..." [O. Bermúdez, M. G. Boltong, F. C. M. Driessens and J. A. Planell, J. Mater, Sci. Mater. Med. 5 (1994) 160].

Por su parte Monma et al. estudiaron el proceso de hidratación del a-TCP en temperaturas entre 37 y 40°C, a diferentes valores de pH y con aditivos [E. Fernández, M. P. Ginebra, "Kinetic study the setting reaction of a calcium phosphate bone cement", J Biomedical Mat Res, Vol. 32, 367-374 (1996)]. Los principales productos obtenidos fueron fosfato dicálcico dihidratado para pH<5.5, OCP (Ca8(HPO4)2(PO4)45H2O) en el rango 5.5<pH<7.5, e HA para pH>7.5. Los tiempos de fraguado variaron entre 4 y 25 minutos; algunos aditivos actuaron como aceleradores o retardadores.

Kon, Miyamoto et al. desarrollaron un cemento de fosfato de calcio (a-TCP) de fraguado rápido, utilizando soluciones acidas de fosfato de sodio y cloruro de calcio como fase líquida, con el propósito de obtener un producto con estructura de agujas, vinculada principalmente a mejoras con las propiedades físico-mecánicas [Kon M., Miyamoto Y., Asaoka K. and Ishikawa K. "Development of Calcium Phosphate Cement for Rapid Crystallization to Apatite" Dental Materials Journal 17(4), 223-232, 1998].

La optimización de cementos con base a-TCP se ha enfocado principalmente en la hidratación y en la reducción de los tiempos de fraguado como se indica en el estudio realizado por Durucan y Brown [Durucan C. and P. W. Brown, "Reactivity of a-tricalcium phosphate" J Mat Se, 37 (2002), 963-969.] Este estudio detalla además algunos métodos para la obtención de a-TCP.

La adición de aceleradores (NaH2PO4 2H2O, Na2HPO4) a la fase líquida del cemento disminuye considerablemente los tiempos de fraguado e incrementa los valores iniciales de la resistencia a la compresión [Ishikawa K, Takagi S, Chow L.

C. and Ishikawa Y. "Properties and Mechanism of fast Setting Phosphate Cements". J. Mat Se: Mater Med 1995; 6: 528-33].

Por su parte Fernández y Gil establecen que un tiempo de 10 a 15 minutos de fraguado es razonable de acuerdo a la experiencia clínica [Fernández E., Gil F.J., Ginebra M.P., Driessens F. C. M., Planell J.A. Production and characterization of new calcium phosphate bone cements in the CaHP04—D-Ca3(P04)2 system: pH, workability and setting times. J. Mat. Se: Mater Med., 10(1999) 223-230].

Respecto a la moldeabilidad, Fernández et al. desarrollaron un método para determinar el tiempo de cohesión de una pasta, el cual consiste en mezclar las fases en un mortero de vidrio durante un minuto, colocar la pasta en varios anillos de latón de 5 mm de altura y 10 mm de diámetro (en un minuto), extraer un cilindro y sumergirlo en medio fisiológico. Tomar el tiempo hasta que el cilindro se desintegre, y sumergir inmediatamente otro cilindro seco. Observar si sufre desintegración. Este procedimiento se repite hasta que la pasta no sufra descohesión [Fernández E., Boltong M. G., Ginebra M.P. Bermúdez O., Driessens F. C. M. and Planell J. A., J. Mat Se, Mater. Letters. 15 (1996) 1004].

(Manejabilidad) Wise D.L., Trantolo D.J., et al. Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering, Part B: Applications. Ed. Marcel Decker Inc., N.Y., USA, [855-877], 1995.

Un cemento de fosfato de calcio generalmente se prepara por la mezcla de dos o más sales de fosfato de calcio inorgánicas, tal como fosfato tetracálcico (TTCP, Ca4(PO4)O), fosfato dicálcico anhidro (DCPA, CaHPO4) fosfato de calcio dihidratado (DCPD, CaHPO4H2O), fosfato monocálcico (MCP, Ca(H2PO4)2) a-fosfato tricálcico (a-TCP, a-Ca3(PO4)2), entre otros y una solución de fosfato. La producción de las biocerámicas de partida involucra obtener reactivos desde el sistema Ca(OH)2-H3PO4-H2O o por sinterizado a alta temperatura para: a-TCP, ß-TCP o TTCP.

Uno de los componentes en esta invención, es el a-TCP, el cual por si solo al ser mezclado con agua forma HA deficiente en calcio, de acuerdo a la reacción de hidrólisis: 3Ca3(PO4)2 + H2O ?Ca9(HPO4)(PO4)5OH. La formulación del cemento óseo, incluyendo la fase líquida consistente en un fosfato ácido de calcio y en un cloruro de calcio hidratado es lo que hace la diferencia de este a otros productos cementantes ya conocidos, pues la fase líquida acorta el tiempo de fraguado haciendo más duro el cemento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objetivo de la invención es suministrar y mejorar una composición de fosfatos de calcio (a-TCP) destinada como material cementante. Esta composición emplea un componente en polvo y otro líquido, ambos obtenidos por el método presentado en esta invención, que al ser mezclados permiten una reacción de fraguado en la pasta, procediendo de manera uniforme y en un rango neutral (pH~7) y que puede ser modelado a pocos minutos después de su preparación. El uso principal que se le da al cemento óseo es emplearlo para fijar implantes de acero inoxidable, de aleaciones de titanio o de cobalto cromo con hueso, como relleno óseo, como un auxiliar en la remineralización de tejido óseo o como implante. El polvo está formado por a-TCP y HA, el líquido es una solución acuosa preparada a partir de NaH2PO4 • 2H2O y CaCl2.

La presente invención contiene la formulación de un cemento óseo basado en fosfatos de calcio, destinado para aplicaciones clínicas. El cemento es preparado en tres etapas: I. Obtención de las fases sólidas: a) Preparación de la fase a-TCP b) Adición de semillas nucleadoras (HA) c) Mezcla de polvos II. Preparación de la fase acuosa lll. Formación de la pasta Etapa 1 : Obtención de las fases sólidas a) Fase a-TCP Esta fase ocupa un contenido mayoritario en la mezcla en polvo en un rango de 98 a 99.5% en peso. Preparación: El a-Ca3(PO4)2, se prepara a partir de la reacción en estado sólido: 2CaCO3+CaH4O8P2 H2O ? aCa3(PO4)2+2CO2+3H2O, los reactivos de partida en cantidades estequiométricas son mezclados homogéneamente con acetona, se dejan secar y se someten a un tratamiento térmico en crisol de platino. Tratamiento térmico: Este tratamiento comienza a temperatura ambiente, alcanzando una temperatura máxima de 1300 °C, comprende cuatro etapas; en la última de ellas se obtiene el compuesto deseado (D-TCP ). Se utiliza un horno de alta temperatura con resistencias de kantal (marca CHESA) sin atmósfera controlada ni flujo de aire o algún otro gas. Primera etapa.- Se utiliza una primer rampa de calentamiento a una velocidad de 15 a 20 °C/min desde temperatura ambiente, hasta llegar a una temperatura entre 680 y 720 °C. Segunda etapa.- Se mantiene una meseta o descanso a la temperatura anterior en un periodo de 2 a 3 horas. Tercera etapa.- Continúa una segunda rampa de calentamiento a una velocidad entre 10-15 °C/min hasta un límite de rango entre 1200-1300 °C. Cuarta etapa.- Finalmente, la temperatura anterior se sostiene en un rango de 10 a 13 horas, prosiguiendo con un templado rápido sobre barra de cobre a temperatura ambiente. El producto se muele en una jarra de ágata con medios de molienda del mismo material hasta obtener un tamaño de partículas menores o iguales a 20µm. Se recomienda un rango de tamaños de 0.1-10 mieras. El a-TCP obtenido puede ser puro o contener ligeramente trazas de ß-TCP. b) Semillas o nucleadores Se adiciona HA como semilla en un rango de 0.5-2% en peso de la mezcla en polvo. Preparación: Los polvos de HA, adquiridos comercialmente o por métodos conocidos, se someten a molienda y tamizan a tamaños menores que 20 µm. c) Mezcla de polvos Las dos fases sólidas, a-TCP y HA, se pesan hasta sumar un 100% en peso, de 98% a 99% de a-TCP y 1% a 2% de HA. Se mezclan homogéneamente en seco en un mortero y luego con metanol, se introducen en un equipo de ultrasonido en un lapso de 6 a 8 minutos y se dejan secar en una mufla a 65°C durante un mínimo de 2 hrs.

Etapa 2: Solución acuosa Se preparan tres soluciones, la primera contiene 1 mol/L a 2 mol/L de CaCI2, la segunda contiene de 0.5-1 mol/L de NaH2PO -2H2O, ambas en agua desionizada.

La tercera solución se prepara a partir de la mezcla de la primera y la segunda soluciones, ambas a un 50% en peso.

Etapa 3: Preparación de la pasta: La pasta se prepara con una razón líquido/polvo, L/P, de 0.4 a 0.6. Primeramente, se vierte el líquido a un recipiente abierto y extendido, luego se vacía el polvo hasta observar que éstos estén completamente mojados. Se mezcla homogéneamente durante 1 o 2 minutos. Después de este tiempo se moldea o es colocado en la cavidad en un lapso no menor a 15 minutos, un tiempo de reposo de 5 minutos es suficiente para que mantenga la forma deseada.

Ejemplos Ejemplo 1 Se preparan 5 gr de polvo cementante (98% a-TCP, 2% HA) a una relación de L/P=0.5 mlg"1, por lo que se necesitan 2.5 ml de solución acuosa. Se prepara una solución de cloruro de calcio al 1.0 mol/L en agua desionizada, a la cual se le llamará solución A. Se prepara una solución B de fosfato de sodio al 0.5 mol/L. Se prepara por separado una solución C al 50% en volumen de la solución A y B, en ese caso 1.25 ml de A más 1.25ml de B. Se colocan 2.5 ml de la solución C en un vidrio de reloj, se vierten 5 gr de los polvos y se espera hasta observar que estén completamente mojados, se mezclan durante 1 o 2 minutos. El tiempo de cohesión cae en un rango 10-15 minutos, suficiente para modelar.

Ejemplo 2 Se preparan 12 gr de polvo cementante (99% a-TCP, 1% HA) a una relación L/P=0.6mlg"1, con 7.2ml de solución acuosa. Se prepara una solución de cloruro de calcio al 1.5 mol/L en agua desionizada, a la cual se le llamará solución A. Se prepara una solución B de fosfato de sodio al 0.8 mol/L. Se prepara por separado una solución C al 50% en volumen de la solución A y B, en este caso 3.6 ml de A más 3.6 ml de B. Se colocan los 7.2 ml de la solución acuosa C en un vidrio de reloj se vierten los 12 gr de los polvos y se espera hasta observar que están completamente mojados, se mezcla durante 1 o 2 minutos. El tiempo de cohesión cae en un rango 10-15 minutos, suficiente para modelar.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS GRÁFICAS Gráfica 1. Se refiere al patrón de difracción de Rayos X, evolución cristalina de la hidratación del cemento. A 24 horas de reacción el producto de partida comienza a transformarse en hidroxiapatita. En los siguientes 15 días existe una completa transformación a hidroxiapatita deficiente en calcio, sin observar cambio alguno ya en un mes.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito suficientemente nuestra invención, consideramos como una novedad y por lo tanto reclamamos como de nuestra exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes cláusulas:

1. Procedimiento para preparar biocemento basado en fosfato de calcio que comprende los siguientes pasos: I. Obtención de las fases sólidas mediante: a) Preparación de la fase a-TCP b) Adición de semillas nucleadoras (HA) c) Mezcla de polvos II. Preparación de la fase acuosa lll. Formación de la pasta 2. Procedimiento para preparar biocemento basado en fosfato de calcio de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque en el paso I a) el a- Ca3(PO4)2, se prepara a partir de la reacción del estado sólido: 2CaCO3 + CaH4O8P2 H2O ? aCa3(PO4)2 + 2CO2 + 3H2O mediante un tratamiento térmico que se describe en el siguiente paso, la fase a-TCP ocupa de 98 a

99.5% en peso de la mezcla total.

3. Procedimiento para preparar biocemento basado en fosfato de calcio de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el paso I a) el tratamiento térmico se realiza en cuatro etapas, la primer etapa consiste en una rampa de calentamiento a una velocidad de 10 a 20 °C/min hasta llegar a una temperatura fijada entre 680-700 °C. La segunda etapa es una meseta de 2 a 3 horas en la temperatura anterior. La tercer etapa, contiene una segunda rampa preferentemente a una velocidad de 10- 15°C/min hasta llegar a un rango de 1200-1300 °C. Finalmente en la cuarta etapa, se sostiene ésta temperatura en un rango de 10 a13 horas.

4. Procedimiento para preparar biocemento basado en fosfato de calcio de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso I b) la semilla nucleadora es preferiblemente HA (Hidroxiapatita) en una proporción de 0.5 a 2% en peso de la mezcla total.

5. Procedimiento para preparar biocemento basado en fosfato de calcio de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque en el paso II la solución acuosa se forma con 50% en volumen de la solución CaCl2, preferiblemente en un rango de concentración de 1-2 mol/L y de la solución de NaH2P04 2H20, preferiblemente en una concentración de 0.5 a 1 mol/L.

6. Procedimiento para preparar biocemento basado en fosfato de calcio de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el paso lll tiene el siguiente procedimiento: La pasta se prepara en a una relación líquido/polvo, L/P, de 0.4 a 0.6. a) Se vierte el líquido a un recipiente abierto y extendido, b) Se vacía la cantidad requerida de polvo hasta observar que éstos estén completamente mojados c) Se mezcla homogéneamente durante uno o dos minutos, después de este tiempo d) Se moldea en un lapso no menor a 15 minutos y e) Un tiempo de reposo de 5 minutos es suficiente para que mantenga la forma deseada.

7. Biocemento basado en fosfato de calcio preparado de acuerdo a todas las reivindicaciones anteriores.

8. Uso del biocemento de fosfato de calcio, de conformidad con todas las reivindicaciones anteriores, para ser aplicado como implante, elemento de fijación de prótesis, relleno, sustituto de partes dañadas del sistema óseo y auxiliar en la remineralización de tejido conjuntivo.