PT1413322E - Produto de substituição óssea contendo fosfato com fases cristalinas e amorfas aos raios x - Google Patents
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Description
ΡΕ1413322 1 DESCRIÇÃO "PRODUTO DE SUBSTITUIÇÃO ÓSSEA CONTENDO FOSFATO COM FASES CRISTALINAS E AMORFAS AOS RAIOS X" A presente invenção refere-se a um material contendo ortofosfato e com uma elevada solubilidade que pode ser usado como um material bioactivo de substituição óssea, por exemplo na forma de um material tipo esponjoso, de um revestimento aplicado em varas de prótese metálicas por pulverização térmica ou por pulverização catódica rf, e como um material substrato em biotecnologia, especialmente em engenharia de tecidos, por exemplo na forma de uma folha cerâmica ou de um corpo moldado compacto ou poroso, ou seja tipo esponjoso, tipo armação ("scaffold"). A invenção refere-se também a um método de fabrico.
Em principio, são conhecidos materiais inorgânicos que são facilmente reabsorvidos. Na literatura relevante foram também descritos materiais que são especi-ficamente usados como materiais bioactivos de substituição óssea e que se dissolvem rapidamente. Por exemplo, existem inúmeras publicações dedicadas ao bem sucedido uso clínico de materiais cerâmicos cujas fases cristalinas principais são o fosfato tricálcico (TCP) alfa ou beta. Para além disso, existem análises comparativas destas duas fases de TCP em que se usam testes em animais. É sabido, da EP 2 ΡΕ1413322 237043, que materiais granulados feitos de alfa-TCP contêm fosfato dicálcico na sua superficie, cuja solubilidade é superior à do material alfa-PCT puro, especialmente na fase inicial após um implante. A solubilidade quimica dos materiais granulados supracitados foi superada por outros materiais bioactivos baseados em fosfatos de cálcio que contêm também óxidos de potássio, de sódio, de magnésio e/ou de silício (EP 541546 Bl), e cujo material vitreo-cristalino é baseado nas seguintes fases cristalinas principais: Fase X, renanite, fase de acordo com Ando (Fase A) e/ou cristais mistos derivados das fases acima referidas entre estas fases cristalinas. O objectivo da invenção é proporcionar um material novo contendo ortofosfato que contém fosfatos adicionais e que possibilita uma ligação directa dos ossos sem tecido conjuntivo e/ou o cultivo ex vivo de células ósseas, e que se dissolve em contacto com tecido ósseo, e que ao mesmo tempo tem solubilidades que são ajustáveis de uma forma mais precisa e, no caso de materiais compósitos, coeficientes de expansão adaptados a certos metais. Outro objectivo da invenção é proporcionar um método para o fabrico do material anteriormente referido.
De acordo com a invenção, o material de substituição óssea compreende: a) de acordo com medições por 31P-RMN, grupos Qo de 3 ΡΕ1413322 ortofosfato e grupos Qi de difosfato, perfazendo os ortofosfatos ou grupos Qo 65 a 99,9% em peso relativamente ao teor total de fósforo do material acabado e perfazendo os difosfatos ou grupos Qi 0,1 a 35% em peso relativamente ao teor total de fósforo do material acabado, e b) de acordo com medições por difracção de raios X, e relativamente ao peso total do material acabado, 35 a 99,9% em peso de uma fase cristalina principal constituída por CaioNa (PO4) 7, CaioK(P04)7, misturas dos mesmos ou cristais mistos de acordo com a fórmula geral CaioKxNai_x (P04) 7, onde x = 0 a 1, e 0,1 a 25% em peso de uma substância selec-cionada do grupo constituído por Na2CaP207, K2CaP207, Ca2P207 e misturas dos mesmos como uma fase cristalina secundária, e c) para além da fase cristalina principal, fases amorfas aos raios X que conjuntamente perfazem 0,1 a 65% em peso relativamente ao peso total do material acabado, que se pode obter por mistura das matérias-primas contendo (em % em peso) 30-50 de CaO, 1-12 de Na20, 0,5-15 de K20, 1,5-5 de MgO e 0-5 de Si02 e tratamento da referida mistura com H3PO4 numa quantidade correspondente a 35-55 de P2Os, Si02 ou MgO ou uma mistura dos mesmos perfazendo pelo menos 1% em peso, homogeneização e secagem da mistura, a qual é submetida a um tratamento térmico passo a passo que dura l-2h a 350-450°C, 750-850°C e 950-1.050°C, respectivamente, fusão da mistura a uma temperatura entre 1.550 e 1.650°C, mantendo-a à temperatura de fusão durante 10 a 60 minutos, e finalmente arrefecimento da mistura de uma forma espontânea 4 ΡΕ1413322 ou com controlo da temperatura, moagem da mesma, se necessário, e sinterização para se obterem corpos moldados.
Preferencialmente, x varia entre 0,1 e 1, particularmente entre 0,2 e 1.
Além disso, a fase cristalina secundária ou a fase amorfa contêm preferencialmente uma ou mais substâncias do grupo constituído por 5-Ca3(P04)2, Ca2Ki_xNan-x (PO4) 2 (x = 0,1-1), CaNaPCb, NaPC>3, KPO3 e cristais mistos dos mesmos, sendo a cadeia de fosfatos NaP03 e KP03 detectável como grupos Q2 de acordo com medições por 31P-RMN, e sendo os ortofosfatos detectáveis como grupos Qo de acordo com medições por 31P-RMN.
Além disso, a fase secundária pode conter uma fase silicato numa quantidade que vai até 6% em peso, correspondendo ao teor de Si02.
Nos cristais mistos contidos na fase cristalina principal supracitada e nos constituintes da fase cristalina secundária, o elemento Ca pode ser substituído por Mg numa quantidade que vai até 10% em peso relativamente ao peso do material acabado. A fase de ortofosfatos representada por grupos Qo constitui, preferencialmente, 40 a 95% em peso, particularmente 50 a 90% em peso. 5 ΡΕ1413322 A fase de difosfatos representada por grupos Qi constitui, preferencialmente, 1 a 22% em peso, particularmente 5 a 8% em peso. A composição do material de acordo com a invenção, o qual é baseado em CaO, P2O5, Na20, K20 e opcional mente MgO e SÍO2, e que deverá ser considerado como amorfo aos raios X-cristalino, varia entre (em % em peso): 35 e 55 de P2O5; 30 e 50 de CaO; 1 e 12 de Na20; 0,5 e 15 de K20; 0 e 5 de MgO, preferencialmente 0,1-5 de MgO; 0 e 5 de Si02; MgO ou Si02 ou uma mistura dos mesmos, perfazendo pelo menos 1% em peso. A composição compreende as fases anteriormente referidas como fases cristalinas principais e um ou mais constituintes do grupo constituido por Na2CaP207, K2CaP207, Ca2P207, fl-Ca3(P04)2, Ca2Ki_xNai+x (P04) 2, onde x = 0,1-0,9,
CaNaP04, NaP03 e KP03 como constituintes cristalinos secundários, bem como uma fase amorfa aos raios X.
Um material preferido contém os seguintes constituintes (em % em peso) : 43 a 55 de P205, 32 a 48 de CaO, 1,5 a 11 de Na20, 1,5 a 12 de K20, 0,5 a 2 de MgO, 0,0 a 2 de Si02. Uma concretização especial preferida contém 44 a 54 de P205, 34 a 48 de CaO, 1,5 a 10,5 de Na20, 1 a 11 de K20, 1,5 a 3 de MgO, 0,1 a 4 de Si02.
Em geral, o termo material "amorfo aos raios X" 6 ΡΕ1413322 aqui usado não pode ser definido claramente. "Amorfo aos raios X", da forma como é aqui usado, refere-se a um material cuja estrutura não pode ser determinada usando-se XRD (difractometria de raios X) padrão e que pode assim ser chamado por amorfo por raios X. As áreas não detectáveis podem ser áreas organizadas muito pequenas (microcrista-linas) bem como áreas estatisticamente não organizadas. Ao contrário da XRD, os resultados de 31P-RMN podem ser usados para se detectar a existência de qualquer fase cristalina. Assim, estimativas quantitativas baseadas em resultados de RMN e de XRD podem ser bastante diferentes. Este fenómeno parece ser particularmente verdadeiro para os teores de difosfato e de cadeia de fosfato; como regra, as medições por 31P-RMN originam teores consideravelmente mais altos do que a XRD e nalguns casos não se detecta qualquer teor das partes cristalinas dos fosfatos mencionados usando-se XRD. Isto mostra, de forma impressionante, porque é que as medições por 31P-RMN são um pré-requisito essencial para a caracterização e finalmente para o fabrico dos materiais de acordo com a invenção. As medições de XRD foram feitas com PW 1710, Philipps, NL (radiação de CuK).
Ambas as fases, cristalina e amorfa aos raios X, podem por conseguinte ser proporcionadas num estado completamente misturado. Não é importante para a presente invenção se uma fase está situada adjacente à outra ou se uma fase envolve a outra. O termo "fase cristalina principal", da forma como é aqui usado, refere-se a uma fase cristalina que é detectada usando-se difracção de raios X e 7 ΡΕ1413322 que está contida numa quantidade que é pelo menos o dobro da de uma fase secundária, sendo concentrações de 25% e inferiores, preferencialmente inferiores a 15% em peso, referidas como fases secundárias.
Surpreendentemente, descobriu-se que se pode conseguir uma solubilidade elevada por meio das fases principais CaioNa (PO4) 7, CaioK(P04)7 e razões K-Na entre elas de acordo com as fórmulas supracitadas (ortofosfatos) e através das fases secundárias Na2CaP207, K2CaP207 e Ca2P207 (difosfatos), ou seja, que teores de alcalinos relativamente pequenos provocam o mesmo efeito conforme descrito na literatura relevante para composições que contêm apenas Ca2KNa (PO4) 2 · Além disso, uma substituição crescente de potássio por sódio não conduz a uma transição de fase abrupta como acontece no caso de Ca2KNa(P04)2 que inevitavelmente muda para Ca5Na2 (P04) 4, mas o único efeito é uma alteração nas quantidades das fases de Cai0Na(PO4)7 e Cai0K(PO4)7 e/ou dos cristais mistos de acordo com a fórmula geral CaioKxNai-x (P04) 7 onde x = 0-1, que se podem ter formado entre estas substâncias, sem qualquer transição de fase abrupta.
Preferencialmente, x varia entre 0,1 e 1, particularmente entre 0,2 e 1.
Além disso, descobriu-se surpreendentemente que as fases cristalinas principais CaioNa(P04)7 e CaioK(P04)7 e as razões K-Na entre elas podem ser inequivocamente ΡΕ1413322 caracterizadas por intermédio de medições por 31P-RMN e que, em contraste com o método difractométrico por raios X até agora usado [ficheiros de XRD: PDF-2 (1996) 450339 e 450138; Zh. Neoorg. Khim., 33 (1988) 73, incluindo as instruções lá contidas para preparação de Cai0Na(PO4)7 e CaioK (P04) 7] , não pode ocorrer qualquer confusão com a fase beta-TCP nem quaisquer problemas relativos à sua identificação. A presença das fases cristalinas principais de acordo com a invenção também contribui para a muito maior solubilidade destes materiais vitreo-cristalinos comparativamente ao alfa- e/ou beta-TCP.
As medições por 31P-RMN, as quais foram efec-tuadas usando-se um espectrómetro de RMN supercondutor de Fourier conhecido como Avance DMX400 WB e fabricado pela Bruker BioSpin GmbH (Alemanha), mostraram também que o material é preferencialmente constituído por 65 a 99, 9% de ortofosfato de cálcio e nalguns casos por ortofosfato de sódio, de potássio e de magnésio, em que o teor de ortofosfato supracitado é determinado usando-se medições por 31P-RMN (grupos Qo) e refere-se na sua totalidade a material cristalino e/ou amorfo aos raios X, por 0,1 a 35% de difosfato de cálcio e nalguns casos difosfato de sódio, de potássio e de magnésio, em que o teor de difosfato supracitado é determinado usando-se medições por 31P-RMN (grupos Qi) e refere-se na sua totalidade a material cristalino e/ou amorfo, e por 0 a 15% de cadeia de fosfato de sódio e/ou potássio, em que o teor da cadeia de fosfato supracitada é determinado usando-se medições por 31P-RMN (grupos 9 ΡΕ1413322 Q2) e refere-se na sua totalidade particularmente a material amorfo aos raios X e, conforme seja o caso, a material cristalino. Além disso, pode existir 0 a 10% de uma fase silicato, dependendo da quantidade de S1O2 adicionada.
Descobriu-se também de forma surpreendente que o efeito desejado, ou seja, uma melhoria considerável na solubilidade, é provocada pela presença de difosfatos e/ou cadeia de fosfatos, preferencialmente difosfatos, como será demonstrado no Exemplo 4. Em contraste com o alfa-TCP que tem uma camada exterior de fosfato dicálcico, que é mencionado na secção que descreve o estado da arte, todos os difosfatos do material de acordo com a invenção estão "minuciosamente misturados" com os outros constituintes da fase, ou seja, a fase não tem uma estrutura em camadas, o que provoca uma solubilidade elevada ou permite inclusivamente o desaparecimento completo ou biodeqradação do material.
Os teores de difosfato resultam de um teor de fosfato comparativamente elevado relativamente aos outros constituintes. O teor de fosfato anteriormente referido pode também ser a razão pela qual as composições de acordo com a invenção fundem muito facilmente, originando um material fundido bastante fluido comparativamente com materiais reabsorviveis conhecidos.
Além disso, descobriu-se surpreendentemente que devido à presença de difosfatos, o comportamento de descar- 10 ΡΕ1413322 ga de ião do material (o material vitreo-cristalino), que no inicio mostra uma forte reacção alcalina, muda mais pronunciadamente para valores de pH próximos do fisiológico (7,4) do que o de materiais que não contêm difosfato, desde que o material tenha sido armazenado em água desionizada. Devido a esta mudança nos valores de pH, o material é também de interesse para biotecnologia, em particular para engenharia de tecidos. A caracteristica supracitada pode ser aumentada fervendo-se os corpos moldados (compactos ou de poros abertos) em água desionizada (37-90°C), e opcionalmente a uma pressão que varia até 10 bar, lixiviando-se assim a sua superfície de tal forma que o material ou corpo moldado assim tratado tenha valores de pH consideravelmente inferiores uma vez concluído o tratamento. Este fenómeno poderia ser atribuído a uma redução dos iões alcalinos na área próxima da superfície do material. É preferida tal concretização da invenção.
Outra caracteristica do material de acordo com a invenção consiste no facto da sua solubilidade poder ser ajustada dentro de gamas relativamente largas, dependendo da composição seleccionada; especificamente, a solubilidade total pode variar entre 60 e 250 pg/mg relativamente ao material de partida se o teste for efectuado em solução tampão TRIS-HC1 0,2M a pH = 7,4, T = 37°C, usando-se uma fracção de tamanho de grão de 315-400 pm, sendo a duração do teste 120 h e a razão entre amostra pesada e solução tampão de 50 mg para 40 ml. 11 ΡΕ1413322
Outra caracteristica do material consiste no facto de poder ser mordo mais fino do que materiais que contêm apenas Ca2KNa(P04)2 como fase cristalina principal, nas mesmas condições de moagem (Pulverizette 5, fabricado pela Frisch GmbH, taça de moagem de Zr02) [descrito em: Biomaterials 16 (1995) 1241-1248]. A caracteristica acima referida, a qual pode ser devida a um elevado teor de substâncias amorfas aos raios X, é de particular importância se o material for para ser processado em corpos tipo esponjoso .
De acordo com a invenção, o material é fabricado combinando-se as substâncias apropriadas para a preparação da mistura a ser fundida, estando as suas concentrações na gama de 35-55% em peso de CaO, 30-50% em peso de P2O5, 1-12% em peso de Na20, 0,5-15% em peso de K20 e 0-5% em peso de MgO e opcionalmente até 5% em peso de Si02, MgO ou Si02, ou uma mistura dos mesmos perfazendo pelo menos 1% em peso, e fundindo-se a mistura a uma temperatura entre 1.550 e 1.650°C num cadinho de material apropriado, por exemplo constituído por uma liga de Pt/Rh, utilizando-se programas de tratamento térmicos multi-etapas (mantendo as etapas na gama entre 200 e 1.500°C, nomeadamente l-2h a 350-450°C, 750-850°C e 950-1.050°C, por exemplo lh a 400, 800 e 1.000°C respectivamente, ou por exemplo lh a 800°C e lh a 950°C). O material fundido pode ser mantido à temperatura de fusão entre 20 e 60 min. O material fundido é então vazado e uma vez solidificada a massa é arrefecido até à 12 ΡΕ1413322 temperatura ambiente em ar (arrefecimento espontâneo) ou numa fornalha de arrefecimento usando-se um processo de arrefecimento com controlo da temperatura, por exemplo a uma velocidade de 1 a 20 graus/min, dependendo do seu uso pretendido. Enquanto o material fundido arrefece ocorre um processo de cristalização espontâneo. A mistura a ser fundida pode conter óxidos, carbonatos, hidrogenofosfatos e/ou ácido ortofosfórico. As medições por 31P-RMN originam diferentes espectros, permitindo tirar conclusões sobre as matérias-primas usadas ou indicar a existência de pequenas quantidades de óxidos de ferro ou de óxidos de manganésio lá contidos.
Temperaturas de fusão preferidas variam entre 1.590 e 1.650°C.
Após arrefecimento do material, este é, por exemplo, mordo, misturado com auxiliares de sinterização vulgarmente usados e prensado isostaticamente em corpos moldados para se obter um corpo cerâmico densamente cozido após sinterização.
Alternativamente, o material fabricado de acordo com a invenção pode, por exemplo, ser mordo, misturado com auxiliares de sinterização vulgarmente usados e processado numa pasta ("slurry"), a qual é então aplicada numa esponja de poliuretano e sinterizada em várias etapas de sinterização a temperaturas tão elevadas de tal forma que a esponja de poliuretano e os auxiliares de sinterização são 13 ΡΕ1413322 completamente queimadas, obtendo-se um corpo tipo esponjoso, do qual os constituintes cristalinos principais são CaioNa (P04) 7, Cai0K(PO4)7 e nalguns casos cristais mistos entre estas duas fases, bem como Na2CaP207, K2CaP207 e Ca2P207.
Numa concretização particularmente preferida da invenção, algumas das matérias-primas usadas podem também ser fundidas separadamente para se obter um vidro que actua como um auxiliar de sinterização e que pode ser usado para a produção de corpos tipo esponjoso de uma forma particularmente vantajosa. 0 vidro supracitado é mordo e pode ser adicionado à pasta constituída pelo material de acordo com a invenção, o qual foi moído após os processos de fusão e arrefecimento e em seguida processado numa pasta. 0 vidro fundido separadamente pode ser adicionado à pasta numa quantidade que vai até 15% em peso relativamente à quantidade de material sólido lá existente, contanto, no entanto, que os componentes individuais não existam na composição em quantidades superiores às indicadas na invenção. Tal vidro pode em particular ser produzido à base de S1O2, MgO e Na20.
Nesta concretização, o processo de sinterização conduz a uma estrutura muito sólida do corpo moldado, enquanto partes do corpo moldado podem desintegrar-se se todos os componentes forem fundidos juntamente e em seguida sinterizados. 0 vidro fundido separadamente tem um tamanho de grão D50 que varia entre 0,7 e 7 μιη quando adicionado ao material moído, cujo tamanho de grão é semelhante ou maior. 14 ΡΕ1413322
Um vidro usado como um auxiliar de sinterização para materiais reabsorviveis que contêm fosfatos de cálcio, à excepção de β-TCP, tem a seguinte composição química em % em peso: S1O2: 73-78, preferencialmente 74-75 MgO: 8-11, preferencialmente 8,5-10 Na20: 12-19, preferencialmente 14,5-17 K20: 0-22, preferencialmente 0-5 P2O5: 0-20, preferencialmente 0-10.
Outra opção de processamento consiste em moer o material, adicionar auxiliares de sinterização vulgarmente usados e processar a pasta assim obtida numa folha com uma estrutura de poro aberto, uma vez concluído o processo de cozedura.
Vantajosamente, o material de acordo com a invenção pode também ser proporcionado em combinação com uma superfície de implante metálica. O coeficiente de expansão do material varia entre 10 e 17χ10-6 K-1, medido usando-se um dilatómetro (dilatómetro com haste de vidro de sílica (Kieselglas-Schubstangen-Dilatometer) fabricado pela Netzsch Gerátebau GmbH, Alemanha), de forma a que uma adaptação a metais conhecidos, por exemplo aços de crómio-cobalto-molibdénio que têm coeficientes de expansão semelhantes, seja particularmente vantajosa. A presente invenção refere-se também ao uso do 15 ΡΕ1413322 material vítreo-cristalino de acordo com a invenção para o fabrico de materiais granulados, corpos cerâmicos ou folhas cerâmicas. A invenção será seguidamente explicada por meio de exemplos. Todas as percentagens são em peso, salvo indicação em contrário.
Nos esquemas anexos:
Fig. 1: mostra espectros de 31P-MAS-RMN dos materiais 50-25-25 e 30-50-20 de acordo com a invenção, cuja composição corresponde ao Exemplo 2 e cujas fases correspondem ao Exemplo 5 (MAS = Magic Angle Spinning, Rotação no Ângulo Mágico); FIG. 2: mostra o espectro de 31P-MAS-RMN do β- TCP.
Exemplo 1 (exemplo comparativo)
Os materiais seguintes foram sintetizados de acordo com as quantidades indicadas na tabela, em % em peso: Código CaO MgO p2o5 Na20 K20 Si02 100-0-0 30, 67 2,45 43, 14 9, 42 14,32 0,00 97,5-0-2,5 29, 92 2,39 44,53 9, 19 13, 97 0,00 95-0-5 29,21 2,33 45, 85 8, 97 13, 64 0,00 16 ΡΕ1413322 0 procedimento para preparação dos materiais foi o seguinte:
As misturas a serem fundidas foram pesadas da seguinte forma: Código CaC03 em g MgO em g H3PO4 a 85% em ml Na2CC>3 em g K2CO3 em g Si02 em g 100-0-0 54,74 2,45 41,48 16,11 21,01 0 97,5-0-2,5 53, 40 2,39 42,82 15, 72 20,50 0 95-0-5 52,13 2,33 44,09 15, 34 20,01 0
Primeiramente, pesam-se os componentes que contêm cálcio, magnésio, sódio e potássio e opcionalmente silicio. Uma vez concluído o processo de pesagem, cada mistura é misturada num misturador em tambor rotativo ("tumbling") durante uma hora. Em seguida, adiciona-se o ácido orto-fosfórico a 85% à mistura, esta é minuciosamente moída num almofariz, agitada e seca a 100°C durante uma hora, moída novamente num almofariz e armazenada mais uma vez numa câmara de secagem a 100°C durante uma hora. Subsequentemente, a mistura foi novamente moída num almofariz, colocada num cadinho de Pt/Rh e aquecida até 400°C, temperatura à qual foi mantida durante uma hora, em seguida aquecida até 800°C, temperatura à qual foi novamente mantida durante uma hora, e depois aquecida até 1.000°C, temperatura à qual foi também mantida durante uma hora. 0 17 ΡΕ1413322 bolo aglomerado assim produzido foi arrefecido em ar e novamente moido num almofariz de forma a torná-lo mais homogéneo. A mistura pré-tratada foi então colocada num cadinho de platina e aquecida até 1.600°C numa fornalha de fundição. Uma vez atingida a temperatura indicada, o material fundido foi mantido a esta temperatura durante meia hora. Os materiais fundidos de baixa viscosidade e homogéneos foram então vazados para um prato de aço e prensados usando-se um segundo prato de aço de forma a obter-se um prato solidificado tipo sal. A cristalização que ocorre durante esta fase dá uma cor opaca, branca aos corpos obtidos pelo processo de fusão.
As medições de raios X das amostras supracitadas mostraram que elas continham Ca2Ki_xNai+x (PO4) 2 como fase cristalina principal, o que não está incluído no tema da presente invenção, mas está no pedido de patente do mesmo dia efectuado pelos inventores. Porém, estes exemplos podem também ser usados para se demonstrar o efeito positivo dos teores de difosfato (conferir valores no Exemplo 5) com respeito à solubilidade (conferir valores no Exemplo 4). Um maior teor de difosfato aumentou claramente a solubilidade.
Exemplo 2
Seguindo-se o mesmo procedimento de produção conforme descrito no Exemplo 1, ou seja, preparando-se uma mistura de carbonato de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e ácido ortofosfórico, sintetizaram- 18 ΡΕ1413322 se as seguintes composições de acordo com as quantidades indicadas na tabela, em % em peso: Código CaO MgO P2O5 Na20 K2o Si02 50-25-25 39, 86 1,25 46, 82 4,79 7,28 0 60-20-20 37, 99 1,49 46, 08 5, 73 8,71 0 40-30-30 41,74 1 47,58 3, 84 5, 84 0 80-10-10 34,31 1, 97 44, 6 7,59 11,53 0 60-30-10 39, 05 1,48 45, 13 5, 69 8, 65 0 50-40-10 41,43 1,23 45, 39 4,74 7,21 0 50-32,5-17,5 40, 65 1,24 46, 1 4,77 7,24 0 40-50-10 43, 8 0, 99 45, 65 3,79 5, 77 0 40-40-20 42,78 0, 99 46, 61 3, 82 5, 8 0 30-50-20 45,16 0,75 46, 88 2,86 4,35 0 20-50-30 46, 55 0,5 48,11 1, 92 2, 92 0 30-0-70 40,1 0,73 52,04 2,83 4,3 0 50-0-50 37,4 1,23 49, 5 4,71 7,16 0 70-0-30 34,71 1,72 4 6,96 6, 59 10,02 0 50-40-10-Si 41,4 1,3 44,4 10,2 1,7 1
Obtiveram-se materiais fundidos de baixa viscosidade para todas as composições, que cristalizaram espontaneamente ao serem arrefecidos. Os produtos de cristalização tinham uma cor branca.
Exemplo 3
Outra opção de fabrico consiste em, inter alia 19 ΡΕ1413322 se poder introduzir a quantidade de fósforo ou de fosfato por meio de um veiculo de cálcio, em parte ou, como no presente exemplo, na sua totalidade. A seguinte composição foi sintetizada de acordo com as quantidades indicadas na tabela, em % em peso: Código CaO MgO p2o5 Na20 K20 Si02 60-20-20 37, 99 1,49 46, 08 5,73 8,71 0 A mistura a ser fundida foi pesada da seguinte forma: Código C3CO3 MgO H3PO4 a Na2C03 K2C03 CaHP04 em g em g 85% em g em g em g em ml 60-20-20 2,82 1,49 0,00 9, 80 12,78 88,34 A mistura a ser fundida foi pesada de acordo com as quantidades acima indicadas, misturada num misturador em tambor rotativo durante uma hora, colocada num cadinho de platina, colocada numa fornalha que tinha sido pré-aquecida a 400°C e mantida a esta temperatura durante 16 horas. 0 cadinho foi retirado e a fornalha pré-aquecida a 600°C, temperatura esta que foi mantida durante 4 horas, e em seguida a fornalha foi pré-aquecida a 950°C. 0 cadinho foi então mantido na fornalha pré-aquecida a 950°C durante 6 horas. Subsequentemente, a amostra foi aquecida até 1.600°C e mantida a esta temperatura durante meia hora. 0 material fundido de baixa viscosidade e homogéneo foi então vazado 20 ΡΕ1413322 para um prato de aço e prensado usando-se um segundo prato de aço de forma a obter-se um prato solidificado tipo sal. A cristalização que ocorre durante esta fase dá uma cor opaca, branca aos corpos obtidos pelo processo de fusão. Pode-se observar uma descoloração, dependendo do componente de CaHP04 usado e das quantidades indesejáveis de ferro e/ou manganésio lá contidas. É também possível temperar directamente a fundição num banho de água uma vez terminado o processo de fusão (frita) (1.600°C, 0,5 h) de modo a facilitar-se a cominuição adicional do produto obtido pelo processo de fusão, se pretender-se que este seja adicionalmente processado na forma de uma pasta.
Exemplo 4
As amostras de acordo com o Exemplo 1 e as amostras seleccionadas de acordo com o Exemplo 2 (ver a tabela seguinte) foram usadas para se produzirem materiais granulados com um tamanho de grão na gama entre 315 ym e 400 ym para se determinar a solubilidade. O solvente usado foi solução tampão TRIS-HC1 0,2M com um valor de pH de 7,4 e a uma temperatura de 37°C. A quantidade analisada foi 50 mg usando-se 40 ml de solvente. Os materiais granulados foram armazenados a 37°C durante um período de 120h. Subsequentemente, a solubilidade total foi determinada por determinação dos iões individuais (de Ca, Mg, P, Na, K) na solução por intermédio de uma medição de ICP: 21 ΡΕ1413322 Código Solubilidade [pg/mg] 50-25-25 187+10 60-20-20 164+14 40-30-30 160+15 80-10-10 108+8 60-30-10 123+11 50-40-10 123+7 50-32,5-17,5 127+22 40-50-10 105+16 40-40-20 152+4 30-50-20 121+14 20-50-30 78+4 100-0-0 95+8 97,5-0-2,5 134+16 95-0-5 221+22
Surpreendentemente, as composições de acordo com o Exemplo 2 têm valores de solubilidade impressionantemente elevados comparativamente com os das composições de acordo com o Exemplo 1, embora a soma dos constituintes alcalinos, ou seja, relativa a óxido de sódio e óxido de potássio, seja muito menor nas composições de acordo com o Exemplo 2.
Exemplo 5
Os espectros 31 P-MAS-RMN das amostras de acordo 22 ΡΕ1413322 com o Exemplo 1 e das amostras seleccionadas de acordo com o Exemplo 2 foram registados com um tempo de espera de 120 s entre os impulsos individuais. As amostras rodaram a uma velocidade de 12,5 kHz. A composição quantitativa das amostras no que diz respeito ao seu teor de fosfato é indicada na seguinte tabela: Código Teor de ortofosfato [ (P04)3-] em % Teor de difosfato [ (Ρ207) 2Ί em % Teor de cadeia de fosfato [predominantemente (PO3)1-] em % 50-40-10 92,5 7,5 _ 50-32,5-17 93 7 _ 50-25-25 86 14 _ 40-50-10 91 9 _ 40-40-20 84 16 _ 40-30-30 82,5 13 4,5 30-50-20 88 9 3 20-50-30 73 27 _ 60-20-20 92 8 _ 100-0-0 99,5-96 0,5-4 _ 97,5-0-2,5 88 12 _ 95-0-5 79 21 - A gama indicada para a composição 100-0-0 é 23 ΡΕ1413322 baseada na análise de três lotes, um dos quais sintetizado de acordo com o método de fabrico descrito no Exemplo 3, ao passo que só se analisou uma amostra para cada uma das outras composições.
Exemplo 6
Na taça de óxido de zircónio (250 ml) de um moinho planetário (200 rpm), moeram-se, nas mesmas condições (duas vezes durante 20 min), os produtos obtidos pelo processo de fusão com uma composição de acordo com os códigos 30-50-20, 40-30-30 e 60-20-20 e uma composição GB9/1 de acordo com Biomaterials 16 (1995) 1241-1248. Os resultados são apresentados na tabela seguinte, segundo a qual as composições de acordo com a invenção originam fracções com tamanho de grão menores nas mesmas condições de moagem: Código Valor de D50 [em pm] 30-50-20 4,21 40-30-30 3, 98 60-20-20 3, 67 GB9/1 6, 50
Exemplo 7 A amostra morda 30-50-20 de acordo com o Exemplo 6 será processada em armações. Para este fim, produziu-se 24 ΡΕ1413322 uma pasta por combinação de 100 g do material moido com 45 g de uma mistura constituída por 90% de polietileno glicol e 10% de um agente tensoactivo comercialmente disponível e adicionaram-se 5 ml de álcool isopropílico. A pasta assim obtida é aplicada sobre esponjas PUR de poros abertos cuja porosidade varia entre 31,49 - 7,87 Poren/cm (80 e 20 poros por polegada, ppi), imergindo-se repetidamente e espremendo-se as esponjas, seca durante a noite numa câmara de secagem a 120°C e em seguida lentamente aquecida até 1.000°C a uma velocidade de 10°C por minuto. O resultado é um material tipo esponjoso cuja estrutura se assemelha à da esponja usada, enquanto a esponja PUR foi completamente queimada.
Exemplo 8 A amostra moída 60-20-20 de acordo com Exemplo 6 será processada em armações. Isto foi feito de acordo com o método descrito no Exemplo 7. O resultado não foi completamente satisfatório pois a amostra obtida no Exemplo 7 tinha obviamente uma estrutura mais sólida. Para compensar esta deficiência, adicionou-se ao material moído de acordo com 60-20-20 3% em peso de um vidro previamente produzido com uma composição química de (em % em peso) 74, 97 de SiCg, 9,22 de MgO e 15,81 de Na20 (fundido como 27,04 de Na2CC>3) e com um valor de D50 de 6,56 ym como um auxiliar de sinterização. Em seguida produziu-se uma pasta por combinação de 100 g desta mistura em pó com 45 g de uma mistura constituída por 90% de polietileno glicol e 10% de 25 ΡΕ1413322 um agente tensoactivo comercialmente disponível e adicionaram-se 5 ml de álcool isopropílico. A pasta assim obtida é aplicada sobre esponjas PUR de poros abertos cuja porosidade varia entre 31,49 - 7,87 Poren/cm (80 e 20 poros por polegada, ppi), imergindo-se repetidamente e espre-mendo-se as esponjas, seca durante a noite numa câmara de secagem a 120°C e em seguida lentamente aquecida até 1.000°C a uma velocidade de 10°C por minuto. O resultado é um material tipo esponjoso cuja estrutura se assemelha à da esponja usada, enquanto a esponja PUR foi completamente queimada.
Exemplo 9
Preparam-se amostras de acordo com o Exemplo 2 e as amostras seleccionadas das mesmas foram analisadas usando-se medições por 31P-RMN. Os espectros de 31P-MAS-RMN foram registados com um tempo de espera de 120 s entre os impulsos individuais. As amostras rodaram a uma velocidade de 12,5 kHz.
Como resultado, pode-se mostrar que as amostras de acordo com a invenção, por exemplo as amostras 50-25-25 e 30-50-20 (ver Fig. 1) , não contêm na sua maioria β-TCP, ao contrário de uma amostra de referência certificada constituída por β-TCP (Clarkson Chromatography Products, Inc., South Williamsport, PA, Estados Unidos da América) (ver Fig. 2), mas podem ser atribuídas às fases cristalinas Cai0Na(PO4)7 ou Cai0K(PO4)7 de acordo com a invenção. Não 26 ΡΕ1413322 pode ser excluído, mas é em vez disso bastante provável, que possivelmente também existam fases cristalinas mistas entre as duas fases cristalinas CaioNa(PC>4)7 e CaioK(P04)7. Este é um problema científico a ser clarificado no futuro e não tem nenhuma influência qualquer que seja o fabrico e uso do material de acordo com a invenção.
Na Fig. 1, o pico da esquerda indica grupos Qo e o pico da direita, maior, grupos Qi.
As fases principais de acordo com a invenção, ou seja, Cai0Na(PO4)7 ou Cai0K(PO4)7 ou razões Na-K entre elas, puderam ser claramente identificadas detectando-se os grupos Q0 por intermédio de análises por RMN. Foi possível uma alocação clara, mesmo nos casos em que CaioNa(P04)7 ou CaioK(P04)7 compõem as fases principais e existe β-TCP como um constituinte de uma fase secundária.
Exemplo 10
Moeu-se material composto de acordo com o código 30-50-20, adicionou-se 1 g de uma fracção com tamanho de grão <45 ym (material recentemente moído) a 100 ml de água E-pura, e determinou-se o valor de pH após 1 min e após 72 h. O resultado foi 9,71 após um minuto e 8,3 após 72 horas, ou seja, pode-se observar uma mudança clara para condições fisiológicas. 27 ΡΕ1413322
Exemplo 11
Para se aumentar este efeito a priori, realizou-se a seguinte experiência: produziu-se um corpo tipo esponjoso de acordo com o Exemplo 7, ou seja, aplicou-se a composição de acordo com o código 30-50-20 sobre uma esponja PUR e procedeu-se à sinterização, com a excepção da esponja usada no presente exemplo ter uma porosidade de 45 ppi. O corpo moldado assim obtido, cujas dimensões exteriores eram aproximadamente 12 mm χ 10 mm * 6 mm, foi submergido em 100 ml de água E-pura e o valor de pH medido após 10 min. O valor medido foi 8,25.
Subsequentemente, o corpo moldado foi eluido em água E-pura a 60°C e a uma pressão de 3 bar durante uma hora. O corpo moldado foi então enxaguado 5 vezes em 20 ml de água E-pura fresca, novamente mergulhado em 100 ml de água E-pura, e os valores de pH de 7,84 e 7,86 foram medidos após 1 hora e 4 horas, respectivamente.
Isto demonstra que o pré-tratamento de corpos tipo esponjoso acima descrito é uma actividade útil pois produtos pré-tratados desta forma têm uma menor basicidade, o que pode ser vantajoso para implantação in vivo e para engenharia de tecidos ex vivo ou in vitro. 28 ΡΕ1413322
Exemplo 12
Uma característica importante relativamente ao revestimento de materiais com os materiais reabsorviveis de acordo com a invenção consiste no facto do coeficiente de expansão térmica poder ser variado, levando em linha de conta, por exemplo, que este coeficiente é aproximadamente 8χ10“6 K"1 para implantes de titânio e aproximadamente 14-16χ10”5 K-1 para aços de Co-Cr-Mo (dependendo dos constituintes da liga). Para se obter um material compósito que está optimamente adaptado ao seu uso pretendido, a gama de temperatura na qual o material é aplicado sobre o substrato metálico deve ser cuidadosamente seleccionada, visto que deste modo o substrato pode ser submetido a tensão compressiva de uma forma objectiva durante o processo de revestimento, obtendo-se assim um material compósito que em geral é considerado ser mecanicamente mais estável. A tabela seguinte mostra algumas das possíveis variações:
Amostra CE30-100 (10-6 K_1) CE30-200 (10“6 K_1) CE30-300 (IO-6 K_1) 40-30-30 13, 45 14,85 16, 35 60-20-20 11,09 12,32 13, 43 40-40-20 13,24 14,04 14, 95 30-50-20 12,12 13, 14 14,46 50-25-25 12,22 12, 65 14,14 29 ΡΕ1413322
Na tabela, CE30-ioo é o coeficiente de expansão entre 30 e 100°C, CE30-200 é o coeficiente de expansão entre 30 e 200°C, e CE30-300 é o coeficiente de expansão entre 30 e 300°C.
Lisboa, 28 de Setembro de 2006
Claims (17)
- ΡΕ1413322 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um material de substituição óssea com orto-fosfato, caracterizado por a) de acordo com medições por 31P-RMN, o material de substituição óssea contém grupos Qo de ortofosfato e grupos Qi de difosfato, perfazendo os ortofosfatos ou grupos Qo 65 a 99,9% em peso relativamente ao teor total de fósforo do material acabado e perfazendo os difosfatos ou grupos Qi 0,1 a 35% em peso relativamente ao teor total de fósforo do material acabado, e b) de acordo com medições por difracção de raios X, e relativamente ao peso total do material acabado, o material de substituição óssea contém 35 a 99,9% em peso de uma fase cristalina principal constituída por CaioNa (PO4) 7, CaioK(P04)7, misturas dos mesmos ou cristais mistos de acordo com a fórmula geral Cai0KxNai_x (P04) 7, onde x = 0 a 1, e 0,1 a 25% em peso de uma substância seleccionada do grupo constituído por Na2CaP207, K2CaP207, Ca2P207 e misturas dos mesmos como uma fase cristalina secundária, e c) as fases amorfas aos raios X existentes, para além da fase cristalina principal, perfazem conjuntamente 0,1 a 65% em peso relativamente ao peso total do material acabado, que se pode obter por mistura das matérias-primas contendo (em % em peso) 30-50 de CaO, 1-12 de Na70, 0,5-15 de K2O, 0-13 de MgO e 0-10 de S1O2 e tratamento da referida mistura com H3PO4 numa quantidade correspondente a 35-55 de P2O5, Si02 ou MgO ou 2 ΡΕ1413322 uma mistura dos mesmos perfazendo pelo menos 1% em peso, homogeneização e secagem da mistura, a qual é submetida a um tratamento térmico passo a passo que dura l-2h a 350-450°C, 750-850°C e 950-1.050°C, respectivamente, fusão da mistura a uma temperatura entre 1.550 e 1.650°C, mantendo-a à temperatura de fusão durante 10 a 60 minutos, e finalmente arrefecimento da mistura de uma forma espontânea ou com controlo da temperatura, moagem da mesma, se necessário, e sinterização para se obterem corpos moldados.
- 2. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que existem também uma ou mais cadeias de fosfatos do grupo constituído por NaPC>3, KPO3 e cristais mistos dos mesmos, cujas cadeias de fosfatos são detectáveis como grupos Q2 de acordo com medições por 31P-RMN, ou o ortofosfato fosfato β-tricálcico, o qual pode ser detectado como grupo Qo de acordo com medições por 31P-RMN, ou misturas dos mesmos.
- 3. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que as cadeia de fosfatos perfazem 0,5 a 10% em peso, preferencialmente 0,5 a 4% em peso.
- 4. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que a fase cristalina secundária contém uma fase silicato correspondente ao teor de SÍO2.
- 5. Um material de substituição óssea de acordo 3 ΡΕ1413322 com a Reivindicação 1, em que as fases cristalina, amorfa ou ambas contêm magnésio numa quantidade que vai até 5% em peso, calculada como MgO e relativamente ao peso do material acabado.
- 6. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que os ortofosfatos perfazem 40 a 95% em peso, preferencialmente 50 a 90% em peso.
- 7. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que a fase difosfato perfaz 1 a 22% em peso, preferencialmente 5 a 8% em peso.
- 8. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que a fase cristalina secundária perfaz 0,1 a 25% em peso, preferencialmente 1 a 25% em peso.
- 9. Um material de substituição óssea de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que a solubilidade total varia entre 60 e 250 pg/mg relativamente ao material de partida se o teste for efectuado em solução tampão TRIS-HC1 0,2M a pH = 7,4, T = 37 °C usando-se uma fracção de tamanho de grão de 315-400 pm, sendo a duração do teste 120 h e a razão de amostra pesada para solução tampão de 50 mg para 40 ml.
- 10. Um material de substituição óssea de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que o 4 ΡΕ1413322 coeficiente de expansão varia entre 10 e 17x10 6 K 1, medido usando-se um dilatómetro.
- 11. Um material de substituição óssea de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que o valor do pH da superfície varia pelo menos 0,3 unidades em direcção ao ponto neutro dentro da gama alcalina se o material for armazenado em água desionizada à temperatura ambiente durante 72 horas ou aquecido a 60 °C durante 1 hora a uma pressão de 1-3 bar e enxaguado com água desionizada .
- 12. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido material é proporcionado em combinação com uma superfície de implante metálica.
- 13. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido material é constituído por (em % em peso) 44 a 54 de P2O5, 34 a 48 de CaO, 1,5 a 10,5 de Na20, 1 a 11 de K2O, 1,5 a 3 de MgO, 0,1 a 4 de SÍO2.
- 14. Um material de substituição óssea de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido material é proporcionado na forma de materiais granulados, corpos cerâmicos ou folhas cerâmicas.
- 15. Um método para o fabrico de um material de 5 ΡΕ1413322 substituição óssea que contém ortofosfato de acordo com a Reivindicação 1, que compreende a mistura das matérias-primas contendo (em % em peso) 25-30 de CaO, 1-12 de Na2<0, 0,5-15 de K2O, 0,1-5 de MgO e 0-5 de SÍO2 e o tratamento da referida mistura com H3PO4 numa quantidade correspondente a 35-55 de P2O5, SÍO2 ou MgO ou uma mistura dos mesmos perfazendo pelo menos 1% em peso, homogeneização e secagem da mistura, a qual é submetida a um tratamento térmico passo a passo que dura l-2h a 350-450°C, 750-850°C e 950-1.050°C, respectivamente, fusão da mistura a uma temperatura entre 1.550 e 1.650°C, mantendo-a à temperatura de fusão durante 10 a 60 minutos, e finalmente arrefecimento da mistura de uma forma espontânea ou com controlo da temperatura, moagem da mesma, se necessário, e sinterização para se obterem corpos moldados.
- 16. Um método de acordo com a Reivindicação 15, em que as matérias-primas são divididas em dois lotes e fundidas separadamente, sendo o primeiro lote constituído por um vidro fundido contendo 73-78 de S1O2, 8-11 de MgO, 8,5-10 de Na20, 12-19 de K2O e 0-22 de P2O5 (em % em peso), cujo vidro é arrefecido, moído e adicionado ao segundo lote, ou seja, ao material amorfo aos raios X-cristalino obtido pelo processo de fusão da reivindicação 15, numa quantidade que varia entre 0,1 e 15% em peso como um auxiliar de sinterização e que é sinterizado conjuntamente com o referido segundo lote a 900-1.200 °C para se obterem corpos moldados. 6 ΡΕ1413322
- 17. Um método de acordo com a Reivindicação 15 em que a mistura é fundida a uma temperatura entre 1.590 1.650 °C. Lisboa, 28 de Setembro de 2006
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