ES2269914T3

ES2269914T3 - Material para protesis osea a base de fosfato con fases cristalinas y amorfas.

Info

Publication number: ES2269914T3
Application number: ES03090349T
Authority: ES
Inventors: Georg Berger; Andrea Spitzer; Christian Prof. Jager; Jutta Pauli; Renate Gildenhaar
Original assignee: Bundesanstalt fuer Materialforschung und Pruefung BAM
Current assignee: Bundesanstalt fuer Materialforschung und Pruefung BAM
Priority date: 2002-10-21
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2023-10-16
Also published as: US7459170B2; ATE332152T1; PT1413322E; PT1413323E; DE50304128D1; DE10261992B4; EP1413322A3; DE10261992A1; US20040175430A1; ES2353647T3; EP1413322A2; DK1413323T3; EP1413322B1

Abstract

Material protésico óseo con contenido de ortofosfato, caracterizado por el hecho de que a) el material protésico óseo según las mediciones por resonancia magnética nuclear del fósforo 31P-NMR, , comprende grupos Q0 de ortofosfato y grupos Q1 de difosfato, es decir los ortofosfatos o más bien los grupos Q0, en lo que concierne el contenido total en fósforo del material acabado, constituyen del 65 al 99, 9% en peso, y los difosfatos o bien los grupos Q1, en lo que concierne el contenido total en fósforo del material acabado, constituyen del 0, 1 al 35% en peso, y b) según mediciones difractométricas por rayos X, en lo que concierne el peso total del material acabado, 35 a 99, 9% en peso de una fase cristalina principal a base de Ca10Na(PO4)7, Ca10K(PO4)7, sus mezclas o cristales de mezcla en el volumen de Ca10KxNa1~x(PO4)7 con x = 0 a 1 están contenidos en el material protésico óseo, y como fase cristalina secundaria, con respecto al peso total del material acabado, 0, 1 a 25% en peso de un material, seleccionado del grupo consistente en Na2CaP2O7, K2CaP2O7, Ca2P2O7 y sus mezclas, y c) las fases amorfas por difracción de rayos X junto a la fase cristalina principal, constituyen en total del 0, 1 al 65% en peso, con respecto al peso total del material acabado, que puede obtenerse por mezcla de materias primas, conteniendo (en % en peso) 30 a 50 de CaO, 1 a 12 de Na2O, 0, 5 a 15 de K2O, 0, 1 a 5 de MgO, 0 a 5 de SiO2 y un tratamiento con H3PO4 correspondiente a una proporción de 35 a 55 de P2O5, es decir que SiO2 o MgO o una mezcla de éstos constituye al menos el 1% en peso, la mezcla siendo homogeneizada y secada y sometida a un tratamiento térmico gradual respectivamente de 1 a 2 horas a una temperatura comprendida entre 350 y 450ºC, 750 y 850ºC y 950 y 1050ºC, la mezcla siendo fundida a una temperatura comprendida entre 1550 y 1650ºC y, mantenida bajo la temperatura de fusión durante 10 a 60 minutos y finalmente enfriada espontáneamente o con control de la temperatura y eventualmente molida y sinterizada en piezas moldeadas.

Description

Material para prótesis ósea a base de fosfato con fases cristalinas y amorfas.

La invención se refiere a un material con contenido en ortofosfato de alta solubilidad, que puede ser aplicado tanto como material protésico óseo bioactivo, como p. ej. material similar a una esponja, como revestimiento de tallos protésicos metálicos por salpicadura térmica, por erosión superficial rf, como también en la biotecnología como material de substrato, especialmente en la ingeniería de tejidos, p. ej. en forma de lámina cerámica, como un cuerpo modelable compacto o poroso, es decir, una pieza modelable similar a una esponja y "escalonada"). La invención se refiere también a un procedimiento de producción. Los materiales inorgánicos con alta reabsorbibilidad en sí son conocidos. También aquellos materiales, que son usados especialmente como materiales protésicos óseos bioactivos y poseen una rápida solubilidad, están descritos en la literatura. Por ejemplo se ha informado continuamente sobre el éxito del uso clínico de cerámicas cuyas fases cristalinas principales son de fosfato alfa- o beta-tricálcico (TCP). Además, ha habido análisis comparativos de estas dos fases TCP usando ensayos en animales. Por la EP 237043 es sabido que en la superficie de granulados preparados de alfa-TCP hay contenido fosfato dicálcico, lo que presentaba especialmente en la fase inicial y después de la implantación una solubilidad más alta que el material de núcleo puro de alfa-TCP.

Se superó su solubilidad química mediante materiales igualmente bioactivos a base de fosfatos cálcicos, conteniendo adicionalmente óxidos de potasio, sodio, magnesio y/o silicio (EP 541546 B1) y cuyo material vitreo-cristalino se basa en las sucesivas fases cristalinas principales: Fase X, renanita, fase según Ando (fase A) o cristales de mezcla derivados de las fases previamente citadas que contienen estas fases cristalinas.

La invención se basa en proveer un material nuevo con contenido en ortofosfato que contenga otros fosfatos y permita un ligamento óseo en su mayoría directo, exento de tejido conjuntivo o sea el cultivo ex vivo de células óseas y que se disuelva al contacto con el tejido óseo y al mismo tiempo presente solubilidades mejor regulables y en caso de compuestos, coeficientes de dilatación adaptados a determinados metales. Otra función de la invención consiste en proveer un procedimiento de fabricación para este material.

Según la invención, el material protésico óseo a) según las mediciones por resonancia magnética nuclear del fósforo ^{31}P-NMR, comprende grupos Q_{0} de ortofosfato y grupos Q_{1} de difosfato, es decir que los ortofosfatos o bien los grupos Q_{0}, en lo que concierne el contenido total en fósforo del material acabado, constituyen del 65 al 99,9% en peso, y los difosfatos o bien los grupos Q_{1}, en lo que concierne el contenido total en fósforo del material acabado, constituyen del 0,1 al 35% en peso, y

b) según las mediciones por difractometría de rayos X, en lo que concierne el peso total del material acabado, 35 a 99,9% en peso de una fase cristalina principal de Ca_{10}Na(PO_{4})_{7}, Ca_{10}K(PO_{4})_{7}, mezclas de la misma o cristales de mezcla en el volumen de Ca_{10}K_{x}Na_{1-x}(PO_{4})_{7} con x = 0 hasta 1, y como fase cristalina secundaria, con respecto al peso total del material acabado, es de 0,1 a 25% en peso de una sustancia seleccionada del grupo que comprende Na_{2}CaP_{2}O_{7}, K_{2}CaP_{2}O_{7}, Ca_{2}P_{2}O_{7} y sus mezclas, y

c) fases amorfas a los rayos X, que junto a la fase cristalina principal alcanzan en total del 0,1 al 65% en peso, en lo que concierne el peso total del material acabado, que puede obtenerse mezclando materias primas conteniendo (en % en peso) 30 a 50 de CaO, 1 a 12 de Na_{2}O, 0,5 a 15 de K_{2}O, 1,5 a 5 de MgO, 0 a 5 de SiO_{2} y un tratamiento con H_{3}PO_{4} correspondiente a una proporción de 35 a 55 de P_{2}O_{5}, es decir que el SiO_{2} o MgO o una mezcla de éstos alcanza al menos el 1% en peso, la mezcla siendo homogeneizada y secada y sometida a un tratamiento con temperatura progresiva de 1 a 2 horas a una temperatura comprendida entre 350 y 450ºC, 750 y 850ºC y 950 y 1050ºC respectivamente, fundiendo la mezcla bajo una temperatura comprendida entre 1550 y 1650ºC y manteniéndola bajo la temperatura de fusión durante 10 a 60 minutos y finalmente enfriándola espontáneamente o con control de la temperatura y moliéndola eventualmente y aglomerándola por sinterización en piezas
moldeadas.

x es preferiblemente 0,1-1, en particular 0,2-1.

Se prefieren en la fase cristalina secundaria o en la fase amorfa, adicionalmente una o varias sustancias complementarias del grupo \beta-Ca_{3}(PO_{4})_{2}, Ca_{2}K_{1-x}Na_{1+x}(PO_{4})_{2} (x = 0,1-1),

CaNaPO_{4}, NaPO_{3}, KPO_{3} y cristales de mezcla de éstos, es decir los fosfatos de cadena NaPO_{3} y KPO_{3}han de verificarse según las mediciones ^{31}P-NMR como grupos Q_{2} y los ortofosfatos según las mediciones ^{31}P-NMR han de verificarse como grupos Q_{0}.

Además en la fase secundaria puede estar contenido conforme a la proporción de SiO_{2} una fase de silicato en una proporción de hasta el 6% en peso.

En la fase cristalina principal arriba indicada así como en los componentes de la fase cristalina secundaria en cristales de mezcla, el elemento Ca puede ser sustituido por Mg hasta una proporción del 10% en peso, en lo que concierne el peso del material acabado.

La proporción de la fase de ortofosfato como grupos Q_{0} puede estar preferiblemente en el orden del 40 al 95% en peso, en particular del 50 al 90% en peso.

La proporción de la fase de difosfato como grupos Q_{1} puede ser preferiblemente de 1 a 22% en peso, particularmente de 5 a 8% en peso.

La composición del material según la invención a base de CaO, P_{2}O_{5}, Na_{2}O, K_{2}O, y en su caso también MgO así como SiO_{2}, que ha de considerarse como cristalino amorfo a los rayos X, es de (en % en peso):

35 a 55: P_{2}O_{5}; 30 a 50 CaO;

1 a 12: Na_{2}O, 0,5 a 15 K_{2}O;

0 a 5: MgO, preferiblemente 0,1 a 5 MgO;

0 a 5: SiO_{2}; donde MgO o SiO_{2} o una mezcla de éstos constituyen al menos el 1% en peso.

La composición contiene, como fases cristalinas principales, las fases arriba citadas y, como componentes adicionales, cristalinos, uno o varios componentes del grupo Na_{2}CaP_{2}O_{7}, K_{2}CaP_{2}O_{7}, Ca_{2}P_{2}O_{7}, \beta-Ca_{3}(PO_{4})_{2}, Ca_{2}K_{1-x}Na_{1+x}(PO_{4})_{2}, CaNaPO_{4}, NaPO_{3}, y KPO_{3}, así como una fase amorfa a los rayos X, donde x = 0,1 - 0,9.

Un material preferido contiene los siguientes componentes:

en % en peso: 43 a 55 de P_{2}O_{5}, 32 a 48 de CaO, 1,5 a 11 de Na_{2}O, 1,5 a 12 de K_{2}O, 0,5 a 2 de MgO, 0,0 a 2 de SiO_{2}. Una forma de realización especial preferida contiene de 44 a 54 de P_{2}O_{5}, 34 a 48 de CaO, 1,5 a 10,5 de Na_{2}O, 1 a 11 de K_{2}O, 1,5 a 3 de MgO, 0,1 a 4 de SiO_{2}.

El concepto aquí utilizado de material "amorfo a los rayos X" generalmente no es claramente definible. Bajo amorfo a los rayos X se entiende aquí un material, cuya estructura ya no puede ser captada con la XRD habitual (difractometría por rayos X) y por consiguiente puede ser denominada amorfa por difracción de rayos X. En este caso se puede tratar de áreas muy pequeñas ordenadas (microcristalinas) como también de áreas estadísticamente desordenadas. Al contrario que con la XRD, puede detectarse mediante los resultados ^{31}P-NMR la existencia de cada fase cristalina. Por lo tanto, en la estimación de cantidades entre los resultados NMR y XRD puede haber discrepancias agravantes. Especialmente las proporciones en difosfato y fosfatos de cadena parecen ser sintomáticas de este fenómeno; por regla general se determinan con las mediciones por resonancia magnética nuclear del fósforo ^{31}P-NMR unas proporciones evidentemente más altas que con XRD o con XRD no se determina incluso proporción alguna en componentes cristalinos de los últimos fosfatos mencionados. Esto muestra sorprendentemente por qué las mediciones ^{31}P-NMR para la caracterización y finalmente la fabricación de los materiales según la invención suponen una condición esencial. Las mediciones XRD ocurrieron con un PW 1710, Philips, NL (radiación CuK).

Por lo tanto pueden existir tanto fases cristalinas como también amorfas a los rayos X bien mezcladas. Para la presente invención no es importante si existe una fase junto a la otra, o si una fase oculta la otra. Como "fase cristalina principal" se denomina aquí una fase cristalina determinada por difracción de Rayos X, cuya proporción es al menos el doble que la de una fase secundaria, donde las concentraciones del 25% y por debajo, preferiblemente por debajo del 15% en peso, son denominadas fases secundarias.

Sorprendentemente se acaba de descubrir que puede obtenerse una alta solubilidad por las fases principales Ca_{10}Na(PO_{4})_{7}, Ca_{10}K(PO_{4})_{7}, y las relaciones K-Na intermedias según las fórmulas arriba indicadas (ortofosfatos) y por las fases secundarias Na_{2}CaP_{2}O_{7}, K_{2}CaP_{2}O_{7}, Ca_{2}P_{2}O_{7} (difosfatos), es decir, que los porcentajes relativamente pequeños en álcalis provocan el mismo efecto que es conocido en los compuestos en la literatura, que contienen exclusivamente Ca_{2}KNa(PO_{4})_{2}. Una sustitución creciente de potasio por sodio tampoco da lugar a una transición de fases brusca, como ocurre con Ca_{2}KNa(PO_{4})_{2}, que inevitablemente cambia a Ca_{5}Na_{2}(PO_{4})_{4}, sino que las fases Ca_{10}Na(PO_{4})_{7} y Ca_{10}K(PO_{4})_{7} cambian simplemente sus proporciones o los cristales de mezcla formados posiblemente entre estas sustancias según Ca_{10}K_{x}Na_{1-x}(PO_{4})_{7} con x = 0 hasta 1 sin transición de fases brusca. x es preferiblemente 0,1-1, en particular 0,2-1.

Además se observó sorprendentemente, que se pueden caracterizar claramente las fases cristalinas principales Ca_{10}Na(PO_{4})_{7} y Ca_{10}K(PO_{4})_{7} y las relaciones de K-Na intermedias por mediciones ^{31}P-NMR, y contrariamente al procedimiento difractográfico de rayos X aplicado hasta ahora [XRD Files: PDF-2 (1996) 450339 y 450138; Zh. Neoorg. Khim., 33(1988)73, inclusive las normas preparativas dadas en el mismo para Ca_{10}Na(PO_{4})_{7} y Ca_{10}K
(PO_{4})_{7}], tampoco pueden aparecer confusiones o problemas de identificación con la fase beta-TCP. La presencia de las fases cristalinas principales según la invención explica también por qué estos materiales cristalino vítreos poseen una solubilidad considerablemente más alta en comparación con el alfa-TCP y/o beta-TCP.

Las mediciones ^{31}P-NMR, que se realizan con un espectrómetro NMR Fourier superconductivo Avance DMX400 WB de la empresa Bruker BioSpin GmbH (Alemania), mostraban también que el material consiste ventajosamente en del 65 al 99,9% de ortofosfato, formado por calcio y en su caso sodio, potasio y magnesio, donde esta proporción en ortofosfato es verificable por mediciones ^{31}P-NMR (grupos Q_{0}) y se refiere a material cristalino y/o amorfo a los rayos X en su totalidad, 0,1 a 35% en difosfato, formado por calcio y en su caso sodio, potasio y magnesio, donde la proporción de difosfato es verificable por mediciones ^{31}P-NMR (grupos Q_{1}) y se refiere a material cristalino y/o amorfo en su totalidad, 0 a 15% en fosfato de cadena, consistente en sodio y/o potasio, donde la proporción en fosfato de cadena se verifica por mediciones ^{31}P-NMR (grupos Q_{2}) y se refiere particularmente a material amorfo a los rayos X y en su caso a material microcristalino en su totalidad. Además puede estar contenido del 0 al 10% de una fase de silicato en función de la adición de SiO_{2} elegida.

Además se ha comprobado sorprendentemente que la presencia de di-fosfatos o fosfatos de cadena, preferiblemente sin embargo difosfatos, provoca el efecto deseado con respecto a una mejora obvia de la solubilidad, como demuestra el Ejemplo 4 a continuación. Contrariamente al alfa-TCP con capa exterior de fosfato dicálcico citado en el apartado sobre el estado de la técnica, todos los difosfatos en el material según la invención son "mezclados homogéneamente" con otros componentes de fases y no se constituyen en capas, lo que produce una alta solubilidad hasta incluso la desaparición completa o la biodegradación sin residuos.

Las proporciones en difosfatos resultan de un porcentaje alto en fosfato en comparación con los demás componentes. Esto podría ser la causa de que los compuestos según la invención en comparación con los materiales reabsorbibles conocidos se funden muy fácilmente y proporcionan una masa fluida.

Además se constató sorprendentemente que por la presencia de difosfatos después de una suspensión en agua desionizada, el material (el material amorfo a los rayos X o el material cristalino), tras una fuerte reacción alcalina inicial, modifica con mayor fuerza su descarga de iones hacia valores de pH fisiológicos (7,4) en comparación con los materiales que no contienen difosfato. Esta variación del valor de pH hace el material también interesante para la biotecnología correspondiente a la ingeniería de tejidos.

Esta característica se puede reforzar de manera que la pieza modelable (compacta o de poros abiertos) por cocción en agua desionizada (37 a 90ºC) sea lixiviada superficialmente y eventualmente también bajo presión hasta 10 bar, de modo que el material o la pieza modelable tratada de esta manera presente valores de pH evidentemente más bajos después de este tratamiento. Como causa de ello podría tomarse en consideración un empobrecimiento de los iones alcalinos en la zona muy cercana a las superficies. Dicha forma de realización de la invención es preferida.

Otra característica del material según la invención es que se puede ajustar su solubilidad en función de la composición elegida en márgenes relativamente amplios, es decir de 60 a 250 \mug/mg de solubilidad total relativa con respecto al material inicial, cuando la prueba se realiza en una solución tampón TRIS-HCl 0,2 M con pH = 7,4, T = 37ºC, en una fracción granulométrica de 315 a 400 \mum, durante 120 horas y con una proporción de 50 mg de muestras pesadas con 40 ml de solución tampón.

Otra característica del material es que se puede triturar más fino siempre bajo las mismas condiciones de molienda (Pulverizette 5 de la compañía Frisch GmbH, vaso triturador de ZrO_{2}) que aquellos materiales que exclusivamente contienen Ca_{2}KNa(PO_{4})_{2} como fase cristalina principal [descrito en: Biomaterials 16 (1995)1241-1248]. Esta propiedad causada posiblemente por una alta proporción amorfa a los rayos X, es significante particularmente cuando se deben fabricar a partir del material piezas modelables en forma esponjosa.

Según la invención se prepara el material combinando las sustancias adecuadas para la formación de una mezcla de 35 a 55% en peso de CaO, 30 a 50% en peso de P_{2}O_{5}, 1 a 12% de Na_{2}O, 0,5 a 15% en peso de K_{2}O y 0 a 5% en peso de MgO y en su caso hasta 5% en peso de SiO_{2}, en cuyo caso MgO o SiO_{2} o una mezcla de éstos comprenden al menos el 1% en peso y la mezcla es llevada a la fusión con tratamiento térmico gradual (por etapas de mantenimiento de 200 a 1500ºC, es decir 1 a 2 horas a temperaturas comprendidas entre 350 y 450, 750 y 850 y 950 y 1050ºC respectivamente, p. ej., 1 hora a temperaturas de 400, 800 y 1000ºC, o por ejemplo durante 1 hora a una temperatura de 800ºC y durante 1 hora a una temperatura de 950ºC) en un material de crisol idóneo, por ejemplo consistente en una aleación de Pt/Rh, a una temperatura comprendida entre 1550 y 1650ºC. La masa fundida puede mantenerse a esta temperatura durante 20 a 60 min. Luego se vierte la masa fundida y la masa fundida solidificada es enfriada, según su uso, al aire (enfriamiento espontáneo) o en el horno de enfriamiento con refrigeración a una temperatura programada de por ejemplo 1 a 20 grados/min. a temperatura ambiente. Durante el enfriamiento de la masa fundida se produce una cristalización espontánea. Como componentes de mezcla pueden usarse óxidos, carbonatos, fosfatos de hidrógeno y/o ácido ortofosfórico. Las mediciones ^{31}P-NMR muestran en este caso diferencias en los espectros, que permiten sacar conclusiones de las materias primas utilizadas o sus adiciones insignificantes de hierro u óxidos de mangano. Las temperaturas de fusión son de 1590 a 1650ºC.

Después de la refrigeración el material es por ejemplo molido, se le añade medios de sinterización habituales y luego el mismo es prensado isostáticamente en piezas moldeadas, para obtener después de la sinterización un trozo cerámico a ser posible quemado.

El material fabricado según la invención por ejemplo puede ser también molido, provisto de los medios de sinterización habituales y elaborado para obtener un polvo en emulsión, este último puede ser aplicado sobre una esponja de poliuretano y ser sinterizado en varias etapas de sinterización de tal manera que se recuezan la esponja de poliuretano y el agente de sinterización, obteniendo así una pieza modelable de tipo esponjoso con componentes principales cristalinos en Ca_{10}Na(PO_{4})_{7}, Ca_{10}K(PO_{4})_{7}, en su caso cristales de mezcla entre estas dos fases, así como Na_{2}CaP_{2}O_{7}, K_{2}CaP_{2}O_{7}, Ca_{2}P_{2}O_{7}.

En una forma de realización especialmente ventajosa de la invención es también posible fundir una parte de las materias primas empleadas por separado, para fabricar a partir de esto un cristal que actúe como agente de sinterización y pueda utilizarse con particular ventaja para la pieza modelable tipo esponja. Este cristal igualmente molido en este caso puede ser añadido al polvo en emulsión, consistente en el material fabricado según la invención, que previamente tras la fusión y el enfriamiento ha sido molido y luego convertido en polvo en emulsión. Respecto al contenido en materia sólida en el polvo en emulsión, el cristal fundido por separado puede ser añadido hasta el 15% en masa, de modo que los componentes individuales no sobrepasen las reglas de composición según la invención. Dicho cristal puede formarse particularmente a base de SiO_{2}, MgO y Na_{2}O. En el proceso de sinterización se logra en caso de esta forma de realización una estructura muy resistente de la pieza modelable, mientras que durante la fusión común de todos los componentes y posterior sinterización puede producirse el descascarillamiento de la pieza modelable. El cristal fundido por separado tiene, en la adición al material molido, un tamaño de grano D_{50} de 0,7 a 7 \mum, teniendo el material aproximadamente el mismo o mayor tamaño de grano.

Un cristal como agente de sinterización para materiales reabsorbibles con contenido de fosfato cálcico con la excepción de \beta-TCP tiene p. ej. una composición química en % en peso de:

: SiO_{2}: 73-78, preferiblemente 74-75

: MgO: 8-11, preferiblemente 8,5-10

: Na_{2}O: 12-19, preferiblemente 14,5-17

: K_{2}O: 0-22, preferiblemente 0-5

: P_{2}O_{5}: 0-20, preferiblemente 0-10.

Otra posibilidad de elaboración consiste en moler el material, añadirle agentes de sinterización habituales y elaborar el polvo en emulsión obtenido en una lámina, que después del proceso de combustión presenta una estructura de poros abiertos.

El material según la invención puede ser provisto también ventajosamente en combinación con una superficie de implante metálica. Dado que el coeficiente de expansión se encuentra en el margen de 10 a 17 x 10^{-6}K^{-1}, medido mediante dilatómetro (dilatómetro con barra de empuje de sílice vítrea transparente, de la empresa Netzsch, Alemania), resulta especialmente ventajosa una adaptación de los metales conocidos, como p. ej aceros de cromo-cobalto-molibdeno con coeficientes de dilatación similares.

La utilización del material cristalino vítreo según la invención para la fabricación de granulados, piezas moldeadas cerámicas o láminas cerámicas es igualmente objeto de la invención.

La invención es descrita detalladamente a continuación mediante ejemplos. Todos los datos porcentuales están indicados en peso, siempre que no se indique lo contrario.

En el dibujo correspondiente muestran:

Fig. 1: espectros ^{31}P-MAS-NMR de los materiales según la invención 50-25-25 y 30-50-20 con la composición según el Ejemplo 2 y las fases según el Ejemplo 5 (MAS = Magic Angle Spinning = Rotación bajo el ángulo mágico);

Fig. 2: espectro ^{31}P-MAS-NMR de \beta-TCP.

Ejemplo 1

(Ejemplo comparativo)

Los siguientes materiales fueron sintetizados según las especificaciones en % en peso:

Código	CaO	MgO	P_{2}O_{5}	Na_{2}O	K_{2}O	SiO_{2}
100-0-0	30,67	2,45	43,14	9,42	14,32	0,00
97,5-0-2,5	29,92	2,39	44,53	9,19	13,97	0,00
95-0-5	29,21	2,33	45,85	8,97	13,64	0,00

La preparación ocurre en este caso según el siguiente procedimiento:

Las mezclas fueron pesadas como sigue:

Código	CaCO_{3}	MgO	H_{3}PO_{4} en una	Na_{2}CO_{3}	K_{2}CO_{3}	SiO_{2}
	en g	en g	concentración	en g	en g	en g
			de 85% en ml
100-0-0	54,74	2,45	41,48	16,11	21,01	0
97,5-0-2,5	53,40	2,39	42,82	15,72	20,50	0
95-0-5	52,13	2,33	44,09	15,34	20,01	0

Primero son pesados los componentes de calcio, magnesio, sodio y potasio, en su caso también silicio. Tras el pesado se mezcla la respectiva mezcla en una mezcladora excéntrica durante una hora. Luego se añade a la mezcla un ácido ortofosfórico al 85% de concentración, se machaca bien en el mortero y se agita y se seca la misma durante una hora a 100ºC y se machaca de nuevo en el mortero y se guarda una hora a 100ºC en el armario secador. Luego la mezcla fue machacada de nuevo en el mortero y pasada a un crisol de Pt/Rh y calentada a 400ºC y, una vez alcanzada esta temperatura, mantenida durante una hora a esta temperatura, luego recalentada a 800ºC, una vez alcanzada esta temperatura se mantuvo de nuevo durante una hora a esta temperatura y luego se calentó a 1000ºC y una vez alcanzada esta temperatura, se mantuvo durante una hora a esta temperatura. Esta masa sinterizada fue enfriada al aire y de nuevo machacada en el mortero para su homogeneización. Esta mezcla previamente tratada fue pasada luego a un crisol de platino y calentada en el horno de fusión a 1600ºC. Una vez alcanzada esta temperatura, se mantuvo la masa fundida durante media hora a esta temperatura. Las masas fundidas fluidas homogéneas fueron vertidas entonces sobre una plancha de acero y prensadas con otra plancha de acero a una placa solidificada en forma de sal. La cristalización que se produce entonces confiere a los cuerpos fundidos un color blanco opaco.

Los exámenes por rayos X de estas muestras mostraban que las mismas como fase cristalina principal contenían Ca_{2}K_{1-x}Na_{1+x}(PO_{4})_{2}, que no es objeto de la presente invención, sino de una solicitud de patente presentada contemporáneamente por los inventores. Puede mostrarse sin embargo también en estos ejemplos el efecto positivo de proporciones en difosfato (compárese los valores del Ejemplo 5) relativas a la solubilidad (compárese los valores del 4). Con un aumento en la proporción de difosfato se obtuvo un aumento evidente de la solubilidad.

Ejemplo 2

Según el mismo procedimiento de preparación, según se describe en el ejemplo 1, es decir, producción de una mezcla con carbonato cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico y ácido ortofosfórico, se prepararon los siguientes compuestos según las siguientes especificaciones en % en peso:

1

Para todas las composiciones de compuestos resultaron masas fundidas fluidas que cristalizaron espontáneamente al enfriarse. Los productos de cristalización presentaron un color blanco.

Ejemplo 3

Otra posibilidad de producción consiste entre otras cosas en introducir toda la cantidad de fósforo o de fosfato, o como en el presente ejemplo una parte, a través de un vehículo de calcio. La siguiente composición ha sido sintetizada según las especificaciones en % de peso:

Código	CaO	MgO	P_{2}O_{5}	Na_{2}O	K_{2}O	SiO_{2}
80-20-20	37,99	1,49	46,08	6,73	8,71	0

La mezcla fue pesada como sigue:

Código	CaCO_{3}	MgO	H_{3}PO_{4} en una	Na_{2}CO_{3}	K_{2}CO_{3}	CaHPO_{4}
	en g	en g	concentración	en g	en g	en g
			de 85% en ml
60-20-20	2,82	1,49	0,00	9,80	12,78	88,34

La mezcla fue pesada según esta suposición, mezclada una hora en la mezcladora excéntrica y pasada a un crisol de platino y metida en un horno precalentado a 400ºC y mantenida a esta temperatura durante 16 horas. El crisol fue retirado y entonces el horno precalentado a 600ºC, mantenida durante 4 horas y luego el horno precalentado a 950ºC. En el horno precalentado a 950ºC se mantuvo el crisol durante 6 horas. La muestra fue calentada a 1600ºC y media hora después de alcanzar esta temperatura se mantuvo a esta temperatura. La masa fundida fluida homogénea fue vertida entonces sobre una plancha de acero y prensada con otra plancha de acero a una placa en forma de sal solidificada. La cristalización que se produce entonces confiere a los cuerpos fundidos un color blanco opaco. En función del componente empleado CaHPO_{4} y su contaminación con hierro y/o manganeso puede observarse una coloración.

También es posible enfriar la masa fundida bruscamente (fritas) después del proceso de fusión (1600ºC, 0,5 h) directamente en un baño de agua para facilitar el posterior desmenuzamiento del producto fundido en caso de otra elaboración en la forma de polvo en emulsión.

Ejemplo 4

Para la determinación de la solubilidad se prepararon a partir de las muestras seleccionadas según el Ejemplo 1 y el ejemplo 2 (véase la siguiente tabla) los granulados en la fracción granulométrica 315 \mum a 400 \mum. Como disolvente se utilizó una solución tampón 0,2 M de TRIS-HCl con pH = 7,4 a 37ºC. La cantidad comprobada ascendía a 50 mg por 40 ml de disolvente. El almacenamiento de los granulados se realizó a 37ºC durante un tiempo de 120 h. Luego se determinó la solubilidad total por determinación de los iones individuales (de Ca, Mg, P, Na, K) en la solución con ayuda de una medición ICP, a:

Código	Solubilidad [\mug/mg]
50-25-25	187 \pm 10
60-20-20	164 \pm 14
40-30-30	160 \pm 15
80-10-10	108 \pm 8
60-30-10	123 \pm 11
50-40-10	123 \pm 7
50-32,5-17,5	127 \pm 22
40-50-10	105 \pm 16

(Continuación)

Código	Solubilidad [\mug/mg]
40-40-20	152 \pm 4
30-50-20	121 \pm 14
20-50-30	78 \pm 4
100-0-0	95 \pm 8
97,5-0-2,5	134 \pm 16
95-0-5	221 \pm 22

Sorprendentemente los valores de solubilidad de los compuestos según el Ejemplo 2 son impresionantemente más altos en comparación con aquellos según el Ejemplo 1, aunque la suma de los componentes de álcali, es decir en relación al óxido de sodio y de potasio, en los compuestos según el Ejemplo 2 son evidentemente más bajos.

Ejemplo 5

De las muestras según el Ejemplo 1 y las muestras seleccionadas según el Ejemplo 2 se tomaron espectros ^{31}P-MAS-NMR con una espera de 120 s entre los impulsos individuales. La velocidad de rotación de las muestras ascendía a 12,5 kHz. La composición cuantitativa de las muestras respecto al contenido de fosfato está indicada en la siguiente tabla:

Código	Proporción de ortofosfato	Proporción de difosfato	Proporción de fosfato
	[(PO_{4})^{3-}]	[(P_{2}O_{7})^{2-}]	de cadena
	en %	en %	[sobretodo (PO_{3})^{1-}] en %
50-40-10	92,5	7,5	-
50-32,5-17	93	7	-
50-25-25	86	14	-
40-50-10	91	9	-
40-40-20	84	16	-
40-30-30	82,5	13	4,5
30-50-20	88	9	3
20-50-30	73	27	-
60-20-20	92	8	-
100-0-0	99,5-96	0,5-4	-
97,5-0-2,5	88	12	-
95-0-5	79	21	-

Aunque se examinó sólo una muestra de las muestras indicadas, el resultado con la amplitud indicada para la composición 100-0-0 se refiere a tres cargas en total, por lo cual ha sido sintetizada una carga según el citado método de preparación en ejemplo 3.

Ejemplo 6

En un crisol de óxido de zirconio (250 ml) de un molino planetario se molieron los productos fundidos de los compuestos con el código 30-50-20, 40-30-30 y 60-20-20 así como una composición GB9/1 según Biomaterials 16 (1995)1241-1248 siempre bajo las mismas condiciones (dos veces durante 20 min). Los resultados están indicados en la siguiente tabla, según los cuales los compuestos según la invención bajo las mismas condiciones de molienda dan lugar a una fracción granulométrica más pequeña:

Código	valor D_{50} [en \mum]
30-50-20	4,21
40-30-30	3,98
60-20-20	3,67
GB9/1	6,50

Ejemplo 7

La muestra 30-50-20 molida según el Ejemplo 6 debe elaborarse por "escalas". De esta molienda se elaboraron 100 g con 45 g de una mezcla consistente en 90% de polietilenglicol y 10% de un humectante usual, bajo adición de 5ml de alcohol isopropílico, en un polvo en emulsión. Este polvo en emulsión es aplicado sobre esponjas PUR con porosidad abierta con 31,49-7,87 poros/cm (0 a 20 poros por pulgada) sumergiendo y escurriendo repetidamente las esponjas, secándolo en el armario secador por la noche a 120ºC y luego calentándolo lentamente a 10ºC por minuto hasta 1000ºC. El resultado es un material tipo esponja cuya estructura es similar a la esponja inicial, y la esponja PUR es recocida sin residuos.

Ejemplo 8

La muestra molida 60-20-20 según el Ejemplo 6 debe elaborarse por "escalas". Esto sucedió según el método del Ejemplo 7. El resultado no fue completamente satisfactorio, puesto que la muestra obtenida en el Ejemplo 7 era evidentemente más sólida. Para compensar esta carencia, se añadió, como agente de sinterización 3% en masa de un cristal previamente fabricado con la composición química en % en masa de 74,97 de SiO_{2}:, 9,22 de MgO: y 15,81 de Na_{2}O (fundido como 27,04 de Na_{2}CO_{3}) y un D_{50} de 6,56 \mum, a la molienda de 60-20-20. De esta mezcla de polvo se añadieron 100 g con 45 g de una mezcla consistente en 90% de polietilenglicol y 10% de un humectante usual, bajo la adición de 5 ml de alcohol isopropílico, a un polvo en emulsión. Este polvo en emulsión es aplicado sobre esponjas PUR con porosidad abierta con 31,49 a 7,87 poros/cm (80 a 20 poros por pulgadas) sumergiendo y escurriendo repetidamente las esponjas, secándolo en el armario secador por la noche a 120ºC y luego calentando lentamente a 10ºC por minuto hasta 1000ºC. El resultado es un material tipo esponja con una estructura similar a la esponja inicial, y la esponja PUR es recocida sin residuos.

Ejemplo 9

Se prepararon muestras según el ejemplo 2 y las muestras seleccionadas de las mismas se examinaron con ayuda del ^{31}P-NMR. Los espectros ^{31}P-MAS-NMR fueron recogidos con una espera de 120 s entre los impulsos individuales. La velocidad de rotación de las muestras ascendía a 12,5 kHz.

Como resultado se puede mostrar que, bajo otras muestras, las muestras 50-25-25 así como 30-50-20 (compárese Fig. 1) según la invención no contienen en su mayoría ningún \beta-TCP contrariamente a una muestra de referencia certificada consistente en \beta-TCP (Clarkson Chromatography Products, Inc., South Williamsport. PA, Estados Unidos) (compárese Fig. 2), pero pueden asignarse a las fases cristalinas según la invención Ca_{10}Na(PO_{4})_{7} o Ca_{10}K(PO_{4})_{7}. No se puede excluir pero probablemente no existen hasta ahora fases cristalinas de mezcla conocidas entre las dos fases cristalinas Ca_{10}Na(PO_{4})_{7} y Ca_{10}K(PO_{4})_{7},. Aclarar esto es una futura tarea científica y no influye en la fabricación y en el uso del material según la invención.

En la Fig 1 el pico izquierdo muestra grupos Q_{0} y el pico derecho más alto grupos Q_{1}.

Las fases principales según la invención, es decir Ca_{10}Na(PO_{4})_{7} o Ca_{10}K(PO_{4})_{7} o relaciones Na-K situadas entre estas pudieron ser identificadas con los exámenes NMR evidentemente como grupos Q_{0}. También fue posible una atribución unívoca, incluso cuando aparecieron las fases principales Ca_{10}Na(PO_{4})_{7} o Ca_{10}K(PO_{4})_{7} y \beta-TCP como componente de fases secundarias.

Ejemplo 10

El material de la composición con el código 30-50-20 fue recientemente y se introdujo 1g de una fracción granulométrica de <45 \mum en 100 ml de agua E-pura y se determinó el valor del pH después de 1 minutos y pasadas 72 horas. El resultado después de un minuto fue 9,71 y pasadas unas 72 horas 8,3, es decir un cambio evidente hacia las condiciones fisiológicas.

Ejemplo 11

Para reforzar este efecto a priori, se efectuó el siguiente experimento. Se fabricó una pieza modelable en forma de esponja según el Ejemplo 7, es decir la composición con el código 30-50-20, y se sinterizó en el presente ejemplo en una esponja básica PUR de 45 ppi. Esta pieza modelable con unas dimensiones externas de aprox. 12 mm x 10 mm x 6 mm fue introducida en 100 ml de agua E-pura y se midió el valor del pH pasados unos 10 min. Esta medición dio un valor de 8,25.

Luego se eluyó la pieza modelable a una temperatura de 60ºC y con una presión de 3 bar en agua E-pura durante una hora. Tras un enjuague quíntuplo de cada vez 20 ml de agua E-pura fresca, se metió el cuerpo modelable de nuevo en 100 ml de agua E-pura y se determinó el valor del pH después de 1 h a 7,84 y pasadas 4 h, a 7,86.

Con ello se demuestra que un tratamiento previo de este tipo de cuerpos moldeados en forma esponjosa representa un procedimiento significativo, puesto que los productos previamente tratados según el mismo presentan una basicidad inferior, lo que tanto en la implantación bajo condiciones in vivo como también en la ingeniería de tejidos bajo condiciones ex vivo, respectivamente in vitro, puede manifestarse como ventajoso.

Ejemplo 12

Para un revestimiento de materiales con estos materiales reabsorbibles según la invención es significativo que el coeficiente de expansión térmica pueda ser variado, teniendo en cuenta que éste en los implantes de titanio es de alrededor de 8\cdot10^{-6} K^{-1} y en aceros de Co-Cr-Mo de alrededor de 14-16\cdot10^{-6} K^{-1} (en función de los componentes de la aleación). Para producir un compuesto óptimo para el respectivo propósito de la aplicación correspondiente, es importante saber en qué margen de temperatura se aplica el material sobre el substrato metálico, puesto que de esta manera se puede someter también intencionadamente el substrato bajo tensiones en el proceso de revestimiento a presión, lo que en general se considera una unión mecánicamente estable. La siguiente tabla muestra ahora un extracto de la posibilidad de variación:

2

Claims

1. Material protésico óseo con contenido de ortofosfato, caracterizado por el hecho de que

a): el material protésico óseo según las mediciones por resonancia magnética nuclear del fósforo ^{31}P-NMR, comprende grupos Q_{0} de ortofosfato y grupos Q_{1} de difosfato, es decir los ortofosfatos o más bien los grupos Q_{0}, en lo que concierne el contenido total en fósforo del material acabado, constituyen del 65 al 99,9% en peso, y los difosfatos o bien los grupos Q_{1}, en lo que concierne el contenido total en fósforo del material acabado, constituyen del 0,1 al 35% en peso, y

b): según mediciones difractométricas por rayos X, en lo que concierne el peso total del material acabado, 35 a 99,9% en peso de una fase cristalina principal a base de Ca_{10}Na(PO_{4})_{7}, Ca_{10}K(PO_{4})_{7}, sus mezclas o cristales de mezcla en el volumen de Ca_{10}K_{x}Na_{1-x}(PO_{4})_{7} con x = 0 a 1 están contenidos en el material protésico óseo, y como fase cristalina secundaria, con respecto al peso total del material acabado, 0,1 a 25% en peso de un material, seleccionado del grupo consistente en Na_{2}CaP_{2}O_{7}, K_{2}CaP_{2}O_{7}, Ca_{2}P_{2}O_{7} y sus mezclas, y

c): las fases amorfas por difracción de rayos X junto a la fase cristalina principal, constituyen en total del 0,1 al 65% en peso, con respecto al peso total del material acabado, que puede obtenerse por mezcla de materias primas, conteniendo (en % en peso) 30 a 50 de CaO, 1 a 12 de Na_{2}O, 0,5 a 15 de K_{2}O, 0,1 a 5 de MgO, 0 a 5 de SiO_{2} y un tratamiento con H_{3}PO_{4} correspondiente a una proporción de 35 a 55 de P_{2}O_{5}, es decir que SiO_{2} o MgO o una mezcla de éstos constituye al menos el 1% en peso, la mezcla siendo homogeneizada y secada y sometida a un tratamiento térmico gradual respectivamente de 1 a 2 horas a una temperatura comprendida entre 350 y 450ºC, 750 y 850ºC y 950 y 1050ºC, la mezcla siendo fundida a una temperatura comprendida entre 1550 y 1650ºC y, mantenida bajo la temperatura de fusión durante 10 a 60 minutos y finalmente enfriada espontáneamente o con control de la temperatura y eventualmente molida y sinterizada en piezas moldeadas.

2. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que adicionalmente están contenidos uno varios fosfatos de cadena del grupo NaPO_{3}, KPO_{3} y cristales de mezcla de éstos, en cuyo caso los fosfatos de cadena deberán detectarse según las mediciones ^{31}P-NMR como grupos Q_{2}, o está contenido el ortofosfato \beta-fosfato tricálcico, que debe ser detectado según las mediciones ^{31}P-NMR como grupos Q_{0}, o sus mezclas.

3. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la proporción de los fosfatos de cadena es de 0,5 a 10% en peso, preferiblemente de 0,5 a 4% en peso.

4. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que conforme a la proporción en SiO_{2} está contenida una fase de silicato en la fase cristalina secundaria.

5. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que las fases, sean cristalinas o amorfas, o las dos fases, contienen magnesio en una proporción de hasta el 5% en peso, calculado como MgO y en función del peso del material acabado.

6. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la proporción en ortofosfatos es de 40 a 95% en peso, preferiblemente de 50 a 90% en peso.

7. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la proporción de la fase de difosfato es de 1 a 22% en peso, preferiblemente de 5 a 8% en peso.

8. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la proporción de la fase cristalina secundaria es de 0,1 a 25% en peso, preferiblemente de 1 a 25% en peso.

9. Material protésico óseo según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de que la solubilidad total relativa al material inicial es de 60 a 250 \mug/mg, medido en una solución tampón de TRIS-HCl 0,2 M con pH = 7,4, T = 37ºC, para una fracción granulométrica comprendida entre 315 y 400 \mum, durante 120 h en una proporción de 50 mg en peso de muestras con 40 ml de solución tampón.

10. Material protésico óseo según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de que el coeficiente de expansión se encuentra en el margen de 10 a 17 x 10^{-6} K^{-1}, medido mediante dilatómetro.

11. Material protésico óseo según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de que la superficie presenta, tras una suspensión en agua desionizada a una temperatura ambiente durante 72 horas o calentamiento a 60ºC durante 1 hora con una presión de entre 1 y 3 bar y después del enjuague con agua desionizada, una modificación de su pH dentro del margen alcalino de al menos 0,3 unidades, preferiblemente al menos 1,4 unidades hacia el punto neutro.

12. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el material es disponible en un compuesto con una superficie de implante metálica.

13. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se compone de 44 a 54 de P_{2}O_{5}, 34 a 48 de CaO, 1,5 a 10,5 de Na_{2}O, de 1 a 11 de K_{2}O, 1,5 a 3 de MgO, de 0,1 a 4 de SiO_{2}.

14. Material protésico óseo según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que es disponible bajo la forma de granulados, de piezas moldeadas cerámicas o de láminas cerámicas.

15. Procedimiento de fabricación de un material protésico óseo con contenido de ortofosfato según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que las materias primas conteniendo (en % en peso) 30 a 50 de CaO, 1 a 12 de Na_{2}O, 0,5 a 15 de K_{2}O, 0,1 a 5 de MgO, 0 a 5 de SiO_{2}, son mezcladas y tratadas con H_{3}PO_{4} conforme a una proporción de 35 a 55 de P_{2}O_{5}, es decir SiO_{2} o MgO o una mezcla de éstos constituye al menos el 1% en peso, la mezcla siendo homogeneizada y secada y sometida a un tratamiento con temperatura gradual de respectivamente 1 a 2 h a una temperatura comprendida entre 350 y 450ºC, 750 y 850ºC y 950 y 1050ºC, la mezcla siendo fundida a una temperatura comprendida entre 1550 a 1650ºC, y mantenida a la temperatura de fusión durante 10 a 60 minutos y finalmente enfriada espontáneamente o con control de la temperatura y s eventualmente molida y sinterizada en cuerpos moldeados.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado por el hecho de que las materias primas son distribuidas en dos cargas y fundidas por separado, en cuyo caso la primera carga consiste en un cristal fundido a base de 73 a 78 de SiO_{2}, 8 a 11 de MgO, 8,5 a 10 de Na_{2}O, 12 a 19 de K_{2}O y 0 a 22 de P_{2}O_{5} (en % en peso), que es pulverizado después de su enfriamiento y es añadido en una proporción de 0,1 a 15% en peso de la segunda carga, que representa, después de la fusión, el material cristalino amorfo a los rayos X de la reivindicación 15 y que es sinterizado con el mismo en piezas moldeadas a una temperatura comprendida entre 900 y 1200ºC.

17. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado por el hecho de que la mezcla es fundida a una temperatura comprendida entre 1590 y 1650ºC.