ES2269913T3

ES2269913T3 - Mezcla de polvo para cementos biologicos de fosfato calcico reasorbible.

Info

Publication number: ES2269913T3
Application number: ES03090347T
Authority: ES
Inventors: Georg Berger; Heidi Marx; Christian Prof. Jager; Jutta Pauli
Original assignee: Bundesanstalt fuer Materialforschung und Pruefung BAM
Current assignee: Bundesanstalt fuer Materialforschung und Pruefung BAM
Priority date: 2002-10-21
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2023-10-16
Also published as: EP1413320A1; US20040086545A1; ATE332151T1; DE10249625A1; DE10249625B4; US7223420B2; DE50304127D1; PT1413320E; EP1413320B1

Abstract

Mezcla de polvo para cementos biológicos de fosfato cálcico reasorbible, caracterizada por una mezcla de fracción consistente en (en relación al volumen total de la mezcla de polvo): 40-99% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 0, 1-10 µm 1-20% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 10-43 µm 0-59% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 43-315 µm donde el polvo es obtenido moliendo las fusiones que cristalizan espontáneamente de un material que comprende fases cristalinas y amorfas a los rayos X, material que a) según las mediciones 31P-NMR, , contiene grupos Q0 de ortofosfato y grupos Q1 de difosfato, los ortofosfatos o grupos Q0 constituyendo del 65 al 99, 9% en peso con relación al contenido de fósforo total de la mezcla de polvo y los difosfatos o grupos Q1 constituyendo del 0, 1 al 35% en peso con relación al contenido de fósforo total de la mezcla de polvo, y b) según las mediciones difractométricas con rayos X y con respecto al peso total de la mezclade polvo, contiene del 35 al 99, 9% en peso de una fase cristalina principal seleccionada del grupo consistente en Ca2K1-Na1+x (PO4)2, donde x = 0, 1 a 0, 9, Ca10Na(PO4)7, Ca10K(PO4)7, mezclas derivadas y cristales mezclados según la fórmula general Ca10KxNa1-(PO4), donde x = 0 a 1, y 0, 1 a 20% en peso de una sustancia seleccionada del grupo consistente en NaPO3, KPO3 y sus mezclas derivadas como una fase cristalina secundaria, y c) además la fase cristalina principal, contiene una fase amorfa a los rayos X que en total constituye del 0, 1 al 65% en peso con respecto al peso total de la mezcla de polvo y donde el polvo se puede obtener combinando las sustancias adecuada para preparar la mezcla para ser fundida, es decir, 30-55% en peso deCaO , 35-50% en peso de P2O5, 1-20% en peso de Na2O, 0.5-20% en peso de K2O y 0.1-5% en peso de MgO y opcionalmente hasta el 5% en peso de SiO2, homogeneizando y secando la mezcla y sometiéndola a un tratamiento térmico gradual que dura 1-2h a 350-450ºC,750-850ºC y 950-1, 050ºC respectivamente, fundiendo la mezcla a entre 1.550 y 1.650ºC, manteniéndola a la temperatura de fusión durante entre 10 y 60 minutos y enfriando finalmente la mezcla de forma espontánea o con control de la temperatura y triturándola.

Description

Mezcla de polvo para cementos biológicos de fosfato cálcico reasorbible.

La presente invención se refiere a mezclas de polvo a base de fosfatos cálcicos. La invención también se refiere al uso de las mezclas de polvo mencionadas para fabricar cementos biológicos de alta solubilidad que sólo contienen las fases cristalinas habitualmente conocidas después del fraguado, es decir hidroxiapatita (HA), apatita precipitada (PHA) e hidroxiapatita pobre en calcio (Ca-d-HA), en cantidades subordinadas, es decir como fases secundarias.

En principio, se conocen materiales inorgánicos que son fácilmente reasorbidos. También han sido descritos, en la literatura pertinente, materiales que son específicamente usados como materiales bioactivos de sustitución de huesos y que se disuelven rápidamente. Por ejemplo, ha habido numerosas publicaciones dedicadas al uso clínico exitoso de materiales cerámicos cuyas fases cristalinas principales son fosfato alfa- o beta-tricálcico (TCP). Además, ha habido análisis comparativos de estas dos fases TCP usando ensayos en animales. Con respecto a las explicaciones siguientes, llama la atención especialmente el hecho de que un fosfato dicálcico conteniendo alfa-TCP en la superficie de materiales granulados hechos de los mismos, tiene una solubilidad superior a aquella del material con núcleo de alfa-TCP puro, especialmente en la fase inicial siguiente a una implantación (EP 0237043 B1).

La solubilidad química de los mencionados materiales granulados fue sobrepasada por otros materiales bioactivos a base de fosfatos cálcicos que además contienen óxidos de potasio, sodio, magnesio y/o silicio (EP 541564 B1) y cuyo material vitreo-cristalino se basa en las fases cristalinas principales siguientes: Fase X, renatita, fase según Ando (Fase A) y/o cristales mezclados derivados de las fases mencionadas.

Los productos mencionados son obtenidos por procesos de fusión, éstos contienen ortofosfatos y una fase cristalina y sus ingredientes en cada fase individual están distribuidos de una manera homogénea, pero no se conoce que éstos hayan sido procesados en cementos.

En cambio, se han compuesto cementos biológicos inorgánicos usando mezclas de polvo de varios fosfatos cálcicos, como las que se describen p. ej. en EP 1153621 o U.S. 5129905.

Además se conoce por la DE 19744809 C un cuerpo de cristal cristalino vítreo con fases cristalinas principales de Ca-K-Na-Fosfato con una solubilidad más rápida como material de sustitución de huesos, producido a través de la fundición de dos cristales, donde uno de los cristales contiene 20-55% de CaO, 5-25 de Na_{2}O, 0,01-20 de K_{2}O, 0-15 de MgO, 30-50 de P_{2}O_{5} y 0-15 de SiO_{2}. La porosidad, por la lixiviación de la fase vítrea de borosilicato, contiene un resto de 0.05-2% en peso. US-A-3922155 divulga un proceso para la fabricación de cerámicas vítreas biocompatibles que comprende la fundición de una mezcla de SiO_{2}, Na_{2}O, K_{2}O, MgO, CaO y Ca_{3} (PO_{4})_{2} así como otros pasos de ceramización. De este modo se forman estructuras de apatita favorables para la composición de huesos y dientes artificiales.

El objetivo de la invención es proveer un polvo que se base en un producto obtenido por un proceso de fusión y que pueda fraguar directamente después de mezclarlo con agua o una solución acuosa y que preferiblemente comprenda ortofosfatos alcalinos de alcalinotérreos una vez ha fraguado cuya solubilidad sea superior a la de los componentes de fase apatitica, especialmente cuando constituyen la mayor parte de una fase.

Según la invención, la mezcla de polvo para cementos biológicos de fosfato cálcico reasorbible está caracterizada por una mezcla de fracción consistente en (con respecto al volumen total de la mezcla de polvo):

: 40-99% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 0,1-10 \muM

: 1-20% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 10-43 \muM

: 0-59% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 43-315 \muM

donde el polvo es obtenido moliendo las fusiones que cristalizan espontáneamente de un material que comprende fases cristalinas y amorfas a los rayos X, donde el material

a): según mediciones ^{31}P-NMR, contiene grupos Q_{0} de ortofosfato y grupos Q_{1} de difosfato, los ortofosfatos o grupos Q_{0} constituyendo del 65 al 99,9% en peso con respecto al contenido de fósforo total de la mezcla de polvo y los difosfatos o grupos Q_{1} constituyendo del 0,1 al 35% en peso con respecto al contenido de fósforo total de la mezcla de polvo, y

b): según mediciones difractométricas con rayos X y con respecto al peso total de la mezcla de polvo, contiene del 35 al 99,9% en peso de una fase cristalina principal seleccionada del grupo consistente en Ca_{2}K_{1-x}Na_{1+x}(PO_{4})_{2}, donde x = 0,1 a 0,9, Ca_{10}Na(PO_{4})_{7}, Ca_{10}K(PO_{4})_{7}, mezclas derivadas y cristales mezclados según la fórmula general Ca_{10}Ks Na_{1-x}(PO_{4})_{7}, donde x = 0 a 1, y 0,1 al 20% en peso de una sustancia seleccionada del grupo consistente en Na_{2}CaP_{2}O_{7}, K_{2}CaP_{2}O_{7}, Ca_{2}P_{2}O_{7}, NaPO_{3}, KPO_{3} y sus mezclas derivadas como una fase cristalina secundaria, y

c): además la fase cristalina principal, contiene una fase amorfa a los rayos X que en total constituye del 0,1 al 65% en peso con respecto al peso total de la mezcla de polvo y donde el polvo se puede obtener combinando las sustancias adecuada para preparar la mezcla para ser fundida, es decir, 30-55% en peso de CaO, 35-50% en peso de 1-20% en peso de Na_{2}O, 0,5-20% en peso de K_{2}O y 0,1-5% en peso de MgO y opcionalmente hasta el 5% en peso de SiO_{2}, homogeneizando y secando la mezcla y sometiéndola a un tratamiento térmico gradual que dura 1-2h a 350-450ºC, 750-850ºC y 950-1,050ºC respectivamente, fundiendo la mezcla a entre 1.550 y 1.650ºC, manteniéndola a la temperatura de fusión durante entre 10 y 60 minutos y enfriando finalmente la mezcla de forma espontánea o con control de la temperatura y moliéndola.

Preferiblemente, la mezcla contiene del 0,1-15% en peso, preferiblemente 0,5-4% en peso, de fosfatos de cadena seleccionados de entre NaPO_{3}, KPO_{3}, cristales mezclados de los mismos y mezclas de éstos, que en mediciones ^{31}P-NMR indican grupos Q_{2}.

Los ortofosfatos preferiblemente constituyen entre el 40 y el 95% en peso, particularmente 50 y 90% en peso.

Los difosfatos preferiblemente constituyen entre el 1 y el 22% en peso, particularmente 5 y 22% en peso.

El material (mezcla de polvo) que es adecuado para preparar un cemento del modo descrito anteriormente se basa en CaO, P_{2}O_{5}, Na_{2}O, K_{2}O, MgO y opcionalmente SiO_{2} y consiste en (en % en peso): 30 a 55 de P_{2}O_{5}; 25 a 50 de CaO, 1 a 20 de Na_{2}O, 0,5 a 20 de K_{2}O, 0,1 a 13 de MgO, 0 a 10 de SiO_{2}.

Una forma de realización especialmente preferida de una fase cristalina principal que comprende Ca_{2}K_{1-x}Na_{1+x}(PO_{4})_{2}, donde x = 0,1 a 0,9, contiene de 40 a 52 de P_{2}O_{5}; 28 a 33 de CaO, 8,5 a 13 de Na_{2}O, 9,5 a 15 de K_{2}O, 1,5 a 3 de MgO, 0,1 a 4 de SiO_{2}.

Una forma de realización especialmente preferida de una fase cristalina principal que comprende Ca_{10}K_{x}Na_{1-x}(PO_{4})_{7}, donde x = 0 a 1, contiene de 44 a 54 de P_{2}O_{5}; 34 a 48 de CaO, 1,5 a 10,5 de Na_{2}O, 1 a 11 de K_{2}O, 1,5 a 3 de MgO, 0,1 a 4 de SiO_{2}.

Según una forma de realización preferida, la mezcla de polvo adicionalmente contiene hasta el 30% en peso de un fosfato cálcico seleccionado del grupo consistente en fosfato alfa-tricálcico, fosfato beta-tricálcico y sus mezclas derivadas además del polvo obtenido por un proceso de fusión.

Según otra forma de realización preferida, la mezcla de polvo adicionalmente contiene un agente activo seleccionado del grupo consistente en antibióticos, otros agentes activos farmacéuticos, desinfectantes, bacteriostáticos y sus mezclas derivadas, preferiblemente antibióticos tal como tetraciclina, etc.

En cristales mezclados que pueden estar contenidos en la mezcla de polvo según la invención, el elemento Ca puede ser sustituido por Mg en una cantidad que varía hasta el 20% en peso con respecto al peso de la mezcla de polvo.

Una forma de realización particularmente preferida de la invención consiste en un kit de dos componentes donde un componente es la mezcla de polvo según la invención y el otro componente es una fase acuosa.

En consecuencia se prefiere que la mezcla de polvo según la invención sea procesada en una solución acuosa, una suspensión o una pasta.

En general, el término "material amorfo a los rayos X" usado aquí no puede ser claramente definido. "Amorfo a los rayos X" se refiere a un material cuya estructura no puede ser determinada usando una XRD estándar (difractometría de rayos X). Las áreas no detectables pueden ser áreas organizadas muy pequeñas (microcristalinas) al igual que áreas estadísticamente desorganizadas. A diferencia de la XRD, se pueden utilizar los resultados de ^{31}P-NMR para detectar la existencia de cualquier fase cristalina. En consecuencia las estimaciones cuantitativas basadas en los resultados de NMR y XRD pueden ser más bien diferentes. En el presente caso, este fenómeno parece ser particularmente cierto en cuanto a los contenidos de difosfato y fosfatos de cadena; en general, las mediciones ^{31}P-NMR dan contenidos considerablemente superiores que XRD y en algunos casos no se encuentra absolutamente ningún contenido usando XRD. Esto demuestra sorprendentemente por qué las mediciones ^{31}P-NMR son un requisito previo esencial para caracterizar y finalmente fabricar los materiales según la invención.

Ambas fases cristalina y amorfa a los rayos X pueden en consecuencia ser provistas en un estado homogéneamente mezclado. No es importante para la invención si una fase está localizada adyacente a la otra o una fase incluye la otra. El término "fase cristalina principal" como se utiliza en este caso se refiere a una fase cristalina que es detectada usando difracción por rayos X y está contenida en una cantidad que excede aquella de una fase secundaria en al menos un tercio mientras que las concentraciones del 20% e inferior, preferiblemente por debajo del 15% en peso, son las denominadas fases cristalinas secundarias y no deberían excederse.

Para mayor claridad, cabe señalar que "Ca_{2}KNa(PO_{4})_{2}" puede ciertamente ser identificado como fase cristalina principal, entre otros. No obstante, hay cambios de intensidad en las composiciones individuales, que pueden ser más bien sustanciales en algunos casos, debido a la proporción variable de sodio a potasio o la inclusión de otros iones (p. ej. Mg^{2}+ o SiO_{4}^{4}) de manera que se debe usar la fórmula "Ca_{2}K_{1-x}Na_{1+x}(PO_{4})_{2}, donde x = 0,1-0,9". Se prefieren contenidos superiores de Na, p. ej. x = 0,2-0,9.

Sorprendentemente, se ha descubierto que los polvos cuya composición varía dentro del intervalo indicado en la invención y que son mezclados con agua pura o soluciones acuosas pueden fraguar en 2 a 10 min sin que se tengan que utilizar necesariamente otros aditivos. Este efecto podría ser atribuido probablemente a que los polvos tienen propiedades hidráulicas o latentemente hidráulicas. El mencionado efecto aumenta si los difosfatos en forma de difosfatos cristalinos Ca_{10}Na(PO_{4})_{7}, Ca_{10}K(PO_{4}), y/o sustancias amorfas a los rayos X están contenidas en el producto obtenido por el proceso de fusión además de las fases cristalinas principales mencionadas anteriormente, es decir preferiblemente Na_{2}CaP_{2}O_{7}, K_{2}CaP_{2}O_{7}, Ca_{2}P_{2}O_{7} y/o fases cristalinas mezcladas entre dichos compuestos, y ortofosfatos amorfos a los rayos X. Además, se descubrió sorprendentemente que la constatación anteriormente mencionada puede ser claramente cuantificada usando mediciones ^{31}P-NMR.

Las mediciones ^{31}P-NMR, que fueron realizadas usando un espectrómetro NMR Fourier superconductor conocido como Avance DMX400 WB y fabricado por Bruker BioSpin Gmbh (Alemania), demostraron que el material consiste en 65 a 99,9% de ortofosfato de calcio y en algunos casos ortofosfato de sodio, potasio y magnesio, donde el contenido de ortofosfato mencionado es determinado usando mediciones ^{31}P-NMR (grupos Q_{0}) y se refiere a material cristalino y/o amorfo a los rayos X en su totalidad, 0,1 a 35% de difosfato de calcio y en algunos casos difosfato de sodio, potasio y magnesio, donde el contenido de difosfato mencionado es determinado usando mediciones ^{31}P-NMR (grupos Q_{1}) y se refiere a material cristalino y/o amorfo en su totalidad, y 0 a 10% de fosfato de cadena consistente en fosfato sódico y/o fosfato potásico, donde el contenido de fosfato de cadena mencionado es determinado usando mediciones ^{31}P-NMR (grupos Q_{2}) y se refiere particularmente a material amorfo a los rayos X y, como puede ser el caso, cristalino en su totalidad. Además, puede haber contenido del 0 al 10% de una fase de silicato, dependiendo de la cantidad de SiO_{2} añadida.

Los contenidos de difosfato son el resultado de un contenido de fosfato comparativamente alto con respecto a otros componentes. El contenido de fosfato mencionado podría también ser la razón por la que las composiciones según la invención se funden muy fácilmente produciendo una fusión más bien fluida en comparación con los materiales reasorbibles conocidos.

Aunque se considera ventajoso que el proceso de fraguado pueda tener lugar usando agua pura, se pueden añadir cationes, particularmente sodio y potasio, y aniones, particularmente cloruros.

La invención también se refiere al uso de la mezcla de polvo con la composición descrita anteriormente para la producción de cementos biológicos de fosfato cálcico reasorbible conteniendo menos del 20% en peso de hidroxiapatita (HA) y/o hidroxiapatita precipitada además de sus fases cristalinas principales iniciales una vez finalizado el proceso de fraguado. Resulta particularmente ventajoso que la solubilidad de HA sea inferior a aquella de la fase principal según la invención. HA constituye preferiblemente menos del 10% en peso.

En general, una mezcla de polvo con la composición indicada anteriormente es mezclada con agua pura o soluciones acuosas antes de su uso. Ventajosamente, el proceso de fraguado puede tener lugar usando soluciones acuosas conteniendo cationes, particularmente sodio y potasio, y aniones, particularmente cloruros.

La solución acuosa puede adicionalmente contener promotores de cohesión, que pueden ser seleccionados de los grupos de almidón de hidroxietilo, almidón soluble, ciclodextrinas, alginatos, sulfatos de dextrano, polivinilpirrolidona y/o ácido hialurónico, y/o aceleradores del fraguado. Los promotores de cohesión preferidos son almidón, ciclodextrinas y PVP.

Preferiblemente, se añade fosfato hidrógeno disódico para la solución acuosa como acelerador del fraguado.

La solución acuosa es mezclada con el polvo de cemento en una proporción que varía entre 0,15 y 0,4 ml/g, preferiblemente 0,18 y 0,23 ml/g. Por ejemplo, se utilizan 0,5 ml de agua y 2,5 g polvo para conseguir una proporción de 0,2 ml/g.

El material necesario para preparar el polvo es fabricado combinando las sustancias adecuadas para preparar la mezcla para ser fundida, es decir, 30-55% en peso de CaO, 35-50% en peso de P_{2}O_{5}; 1-20% en peso de Na_{2}O, 0.5-20% en peso de K_{2}O y 0,1-5% en peso de MgO y opcionalmente hasta 5% en peso de SiO_{2}, homogeneizando y secando la mezcla y sometiéndola a un tratamiento térmico gradual que dura 1-2 h a 350-450ºC., 750-850ºC. y 950-1.050ºC. respectivamente, fundiendo la mezcla a entre 1.550 y 1.650ºC, manteniéndola a la temperatura de fusión durante entre 10 y 60 minutos y finalmente enfriando la mezcla de manera espontánea o controlando la temperatura y moliéndola.

El proceso de fusión se realiza en un material de crisol adecuado, p. ej. consistente en una aleación de Pt/Rh. La fusión es vertida, preferiblemente tras un tiempo de mantenimiento de entre 10 y 60 min, y una vez que la masa se ha solidificado es enfriada hasta la temperatura ambiente en el aire (enfriamiento espontáneo) o en un horno de enfriamiento (p. ej. en un régimen de 1 a 20 grados/min), dependiendo del uso al que esté destinado. La fusión también puede ser soplada formando así directamente la fusión en gránulos esféricos. En ambos casos se desarrolla un proceso de cristalización espontánea mientras la fusión se enfría. La mezcla para ser fundida puede comprender óxidos, carbonatos, fosfatos de hidrógeno y/o ácido ortofosfórico. Las mediciones ^{31}P-NMR dan espectros diferentes que permiten conclusiones en cuanto a las materias primas usadas o indicando pequeñas cantidades de óxidos de hierro u óxidos de manganeso contenidos en ellas.

Una vez que el material se ha enfriado, es molido, fraccionado en partículas y mezclado para obtener

: partículas que varían entre 0,1 y 10 \mum constituyendo el 40-99% en volumen

: partículas que varían entre 10 y 43 \mum constituyendo el 1-20% en volumen

: partículas que varían entre 43 y 315 \mum constituyendo el 0-59% del volumen

si el producto obtenido por el proceso de molienda no corresponde al espectro deseado.

Se pueden añadir otros fosfatos cálcicos, p. ej. fosfato alfa-tricálcico, fosfato beta-tricálcico o incluso Ca_{5}Na_{2}(PO_{4})_{4}, CaNaPO_{4} y sus mezclas derivadas, aunque los tres últimos no son preferidos. Las sustancias mencionadas son añadidas en una cantidad que varía hasta el 30% en peso usando fracciones de partícula similar a aquellas del material molido aunque esta fase puede reducir la ventaja de una mezcla homogénea de las fases conseguidas por fusión de éstas.

En cambio, la ventaja consiste en que el producto obtenido por el proceso de fusión es molido o una mezcla de polvo es preparada de este único componente, si fuera necesario, y en que este único componente es mezclado con agua o una solución acuosa que opcionalmente contiene promotores de cohesión y/o aceleradores del fraguado. El proceso de fraguado dura entre 2 y 10 min. Los cuerpos de muestra producidos in vitro son inmediatamente almacenados en SBF (fluido fisiológico simulado) según KOKUBO et al. [J. Biomed. Mater. Res. 24 (1990)721-734], en cuya solución permanecen mecánicamente estables y no se desintegran durante un periodo de 4 semanas.

La estabilidad mencionada antes no se ve afectada en modo alguno por un agente activo farmacéutico, un antibiótico, un desinfectante o bacteriostático que pueda ser añadido al polvo o mezcla de polvo antes de combinarlo con agua o una solución acuosa.

La invención será explicada a continuación con detalle mediante ejemplos. Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique lo contrario.

En el dibujo correspondiente muestran

Fig. 1: espectros XRD del material 40-30-30 según la invención cuya composición corresponde al Ejemplo 4 y cuyas fases corresponden al Ejemplo 6;

Fig. 2: espectros XRD del material 50-25-25 según la invención cuya composición corresponde al Ejemplo 4 y cuyas fases corresponden al Ejemplo 6;

Fig. 3: espectros XRD de la composición según el código GA 1 en un estado inicial (1) y después de ser almacenado en SBF durante 4 semanas (2);

Fig. 4a: una comparación de espectros ^{31}P-MAS-NMR de la muestra 40-30-30 antes y después de ser almacenada en SBF según el Ejemplo 12;

Fig. 4b: una comparación de los espectros ^{31}P-MAS-NMR de la muestra 40-30-30 antes y después de ser almacenada en SBF, incluyendo una vista aumentada del intervalo -16 ppm a -30 ppm;

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

Se sintetizaron los siguientes materiales según las especificaciones en % en peso:

Código	CaO	MgO	P_{2}O_{5}	Na_{2}O	K_{2}O	SiO_{2}
GA 1	30,67	2,45	43,14	9,42	14,32	0,00
GA 2	29,92	2,39	44,53	9,19	13,97	0,00
GA 3	29,21	2,33	45,85	8,97	13,64	0,00

\newpage

Para una mejor comprensión se puede representar esta secuencia de fusión también como sigue:

\vskip1.000000\baselineskip

Ga 1;

\hskip0,3cm

Ga 2 (=GA 1 + 2,5% P_{2}O_{5});

\hskip0,3cm

GA 3 (=GA 1 + 5% P_{2}O_{5})º

\vskip1.000000\baselineskip

Se pesaron las mezclas como sigue:

Código	CaCO_{3}	MgO	H_{3}PO_{4} al 85%	Na_{2}CO_{3}	K_{2}CO_{3}	SiO_{2}
	en g	en g	en ml	en g	en g	en g
GA 1	54,74	2,45	41,48	16,11	21,01	0
GA 2	53,40	2,39	42,82	15,72	20,50	0
GA 3	52,13	2,33	44,09	15,34	20,01	0

\vskip1.000000\baselineskip

En primer lugar se pesaron los componentes de calcio, magnesio, sodio y potasio, eventualmente también silicio. Después del pesado se mezcló la respectiva mezcla durante una hora en un mezclador oscilante. Después la mezcla es mezclada con el ácido ortofosfórico al 85%, molida en el mortero y agitada, así como secada a 100ºC durante una hora, nuevamente molida en el mortero y conservada de nuevo durante una hora a 100ºC en el armario desecador. A continuación la mezcla es nuevamente molida en el mortero y vertida en un crisol de Pt/Rh y calentada a 400ºC, después de haber alcanzado esta temperatura se mantuvo durante una hora a esta temperatura, a continuación se calentó hasta 800ºC, después de haber alcanzado esta temperatura se mantuvo de nuevo durante una hora a esta temperatura y a continuación se calentó hasta 1000ºC y después de haber alcanzado esta temperatura se mantuvo durante una hora a esta temperatura. Se refrigeró este aglomerado de sinterización por aire y se molió nuevamente en el mortero para su homogeneización. Se pasó esta mezcla pretratada a continuación a un crisol de platino y se calentó en el horno de fusión a 1600ºC. Después de haber alcanzado esta temperatura se dejó la fusión media hora a esta temperatura. Las fusiones homogéneas fluidas son luego vertidas sobre una chapa de acero y prensadas con otra chapa de acero en una placa solidificada de manera parecida a una sal. La cristalización sucesiva confiere a los cuerpos de fusión un color opaco blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Según el mismo procedimiento de producción como el descrito en el Ejemplo 1, es decir producción de la mezcla con carbonato cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico y ácido ortofosforico, se trataron las siguientes composiciones según las especificaciones siguientes en % de peso:

\vskip1.000000\baselineskip

Código	CaO	MgO	P_{2}O_{5}	Na_{2}O	K_{2}O	SiO_{2}
GA4	31,54	1,19	42,37	9,17	13,95	1,78
GA 5	30,79	1,16	43,74	8,95	13,62	1,73

\vskip1.000000\baselineskip

Para todas las composiciones se obtuvieron fusiones fluidas, que cristalizaban espontáneamente durante el enfriamiento. Los productos de cristalización presentaban un color blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Otra posibilidad de producción consiste entre otras cosas en introducir toda la cantidad de fósforo o de fosfato, o como en el presente ejemplo una parte, a través de un vehículo de calcio. La siguiente composición ha sido sintetizada según las especificaciones en % de peso:

\vskip1.000000\baselineskip

Código	CaO	MgO	P_{2}O_{5}	Na_{2}O	K_{2}O	SiO_{2}
GA 1	30,67	2,45	43,14	9,42	14,32	0,00

La mezcla fue pesada como sigue:

Código	CaCO_{3}	carbonato de	H_{3}PO_{4} al	Na_{2}CO_{3}	K_{2}CO_{3}	CaHPO_{4}
	en g	hidróxido de	85% en ml	en g	en g	en g
		magnesio en g
GA 1	0,00	5,13	4,25	16,11	21,00	74,43

La mezcla fue mezclada según estas especificaciones, mezclada durante una hora en el mezclador oscilante, mezclada con el ácido fosfórico, secada durante una hora a 100ºC, enfriada al aire y molida en el mortero. Se pasó esta mezcla a un crisol de platino y se puso en un horno precalentado a 450ºC y se dejó durante 16 horas a esta temperatura. Se retiró el crisol y se precalentó entonces el horno a 750ºC, se mantuvo durante 4 horas y se llevó al horno precalentado a 950ºC y se mantuvo durante 6 horas. A continuación se calentó la muestra a 1600ºC y media hora después de haber alcanzado esta temperatura se mantuvo a esta temperatura. La fusión homogénea fluida fue vertida luego sobre una chapa de acero y prensada con otra chapa de acero en una placa solidificada de manera parecida a una sal. La cristalización sucesiva confiere a los cuerpos de fusión un color opaco blanco. En función del componente CaHPO_{4} empleado y de su contaminación con hierro y/o manganeso puede observarse una decoloración.

Es también posible templar la fusión después del proceso de fusión (1600ºC 0,5 h, mantenida 0,5 h) en un baño de agua (sinterización), para facilitar la ulterior fragmentación del producto de fusión.

Ejemplo 4

Según el mismo procedimiento de producción como se describe en el Ejemplo 1, es decir producción de la mezcla con carbonato cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico y ácido ortofosfórico se trataron las siguientes composiciones según las siguientes especificaciones en % en peso:

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

Resultaban para todas las composiciones fusiones fluidas, que cristalizaban espontáneamente durante el enfriamiento. Los productos de cristalización presentaban un color blanco.

Ejemplo 5

De las muestras según el Ejemplo 1 y según el Ejemplo 2 se retormaron los espectros ^{31}P-MAS-NMR con una espera de 120 s entre los impulsos individuales. La velocidad de rotación de las muestras alcanzaron los 12,5 kHz. En la tabla siguiente se indica la composición cuantitativa de las muestras respecto al porcentaje de fosfato:

Código	Porcentaje ortofosfato	Porcentaje de difosfato	Porcentaje de fosfato de
	[(PO_{4})^{3-}] en %	[(P_{2}O_{7})^{2-}] en %	cadena [sobretodo
			(PO_{3})^{1-}] en %
GA 1	99,5-96	0,5-4	-
GA 2	88	12	-
GA 3	79	21	-
GA 4	95	5	-
GA 5	89	11	-

Mientras que de las muestras indicadas se ha examinado cada vez una sola muestra, el resultado con el ancho de banda indicado para la composición GA 1 se refiere a tres cargas en conjunto, donde una carga ha sido sintetizada según el método de producción citado en el Ejemplo 3.

Ejemplo 6

De las muestras seleccionadas según el ejemplo 4 se retomaron los espectros ^{31}P-MAS-NMR con una espera de 120 s entre los impulsos individuales. La velocidad de rotación de las muestras alcanzó 12,5 kHz. En la tabla siguiente se indica la composición cuantitativa de las muestras en relación al fósforo:

Código	Porcentaje de ortofosfato	Porcentaje de difosfato	Porcentaje de fosfato de
	[(PO_{4})^{3-}] en %	[(P_{2}O_{7})^{2-}] en %	cadena [sobretodo
			(PO_{3}) ^{1-}] en %
50-40-10	92,5	7,5	-
50-32,5-17	93	7	-
50-25-25	86	14	-
40-50-10	91	9	-
40-40-20	84	16	-
40-30-30	82,5	13	4,5
30-50-20	88	9	3
20-50-30	73	27	-
60-20-20	92	8	-

Ejemplo 7

En un molino planetario (200 giros/min) en el vaso de óxido de circonio (250 ml) se molieron bajo las condiciones tres veces durante 20 min 30 g del producto fundido de la composición con código GA 1 según el Ejemplo 1.

El resultado es representado en la siguiente tabla.

Código	Valor D_{50} [in \mum]
GA 1	8,79

Ejemplo 8

En un molino planetario (200 giros/min) en el vaso de óxido de circonio (250 ml) se molieron en las mismas condiciones (tres veces durante 20 min) cada vez 30 g de los productos fundidos de las composiciones con el código 30-50-20, 40-30-30, 50-25-25 y 60-20-20 según el Ejemplo 4:

Código	valor D_{50} [in \mum]
30-50-20	4,21
40-30-30	9,08
50-25-25	8,78
60-20-20	8,30

Ejemplo 9

Se mezclaron 2,5 g de polvo de las composiciones con el código 50-25-25 o 40-30-30 o 60-20-20 respectivamente producido según el Ejemplo 8 con 0,5 ml de agua (agua E pura) y se introdujeron en moldes con las dimensiones 10 mm de diámetro y 8 mm de altura. Después de tres minutos la mezcla de polvo/agua fraguó de tal manera que podía ser desmoldada sin complicaciones. Después de en total 5 minutos después del mezclado se depositaron las muestras en una solución SBF (37ºC en incubadora con 75 Umin^{-1}) sin descomponerse. El almacenamiento en SBF sucedía a elección y en función de los ulteriores exámenes de las características durante 1 día o 4 semanas.

Ejemplo 10

Se mezclaron 2,5 g de polvo de la composición con el código GA 1 según el Ejemplo 8, y 0,2 g de
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}\cdotH_{2}O con 0,5 ml de agua (agua E pura) y se introdujo en moldes con las dimensiones 10 mm de diámetro y 8 mm de altura. Después de tres minutos la mezcla de polvo/agua fraguó de tal manera que podía desmoldarse sin complicaciones. Después de en total 5 minutos después del mezclado las muestras fueron depositadas en una solución SBF (37ºC en incubadora con 75 Umin^{-1}) sin descomponerse. El almacenaje en SBF sucedía a elección y en función de los exámenes ulteriores de las características durante 1 día o 4 semanas.

Ejemplo 11

Sobre muestras según los Ejemplos 8 y 9 (composición con código 40-30-30 y 50-25-25; Fig. 1 y Fig. 2) y los ejemplos 7 y 10 (GA 1; Fig. 3) se efectuaron exámenes de difracción de rayos X (XRD), es decir sobre el polvo de salida y sobre muestras nuevamente pulverizadas depositadas durante 4 semanas en SBF. Los resultados están representados en la Fig. 1 a 3 y muestran que los espectros XRD no se distinguen mucho y que en particular no se presenta HA, PHA o Ca-d-HA en las muestras.

Ejemplo 12

Se examinó el material del código 50-25-25 y 40-30-30 (Fig. 4a-b) según el Ejemplo 8 y 11 como material de base y después del almacenaje en SBF durante 4 semanas con la ayuda de la ^{31}P-MAS-NMR. El resultado muestra que entre el material de base y la muestra depositada durante 4 semanas en SBF esencialmente no hay diferencias y solamente los contenidos de fosfato de cadena aumentaron 15 veces (cfr. Inserto en Fig. 4 b) ya no están presentes.

Ejemplo 13

Sobre muestras del material de código 40-30-30 según el Ejemplo 11 se determinó después del almacenaje en SBF durante un día al instante en el estado húmedo la resistencia a la presión a 3,7 MPa y después de su posterior desecación durante un día a 110ºC a 6,5 MPa.

Ejemplo 14

Sobre muestras del material de código 40-30-30 según el Ejemplo 11 se determinó después del almacenaje en SBF durante 4 semanas y posterior desecación durante un día a 110ºC la resistencia a la presión a 6,4 MPa. Sobre muestras del material de código 50-25-25 según el Ejemplo 11 se determinó después del almacenaje en SBF durante 4 semanas y ulterior desecación durante un día a 110ºC la resistencia a la presión a 6,4 MPa.

Claims

1. Mezcla de polvo para cementos biológicos de fosfato cálcico reasorbible, caracterizada por una mezcla de fracción consistente en (en relación al volumen total de la mezcla de polvo):

: 40-99% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 0,1-10 \mum

: 1-20% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 10-43 \mum

: 0-59% en volumen de polvo con un tamaño de partícula de 43-315 \mum

donde el polvo es obtenido moliendo las fusiones que cristalizan espontáneamente de un material que comprende fases cristalinas y amorfas a los rayos X, material que

a): según las mediciones ^{31}P-NMR, contiene grupos Q_{0} de ortofosfato y grupos Q_{1} de difosfato, los ortofosfatos o grupos Q_{0} constituyendo del 65 al 99,9% en peso con relación al contenido de fósforo total de la mezcla de polvo y los difosfatos o grupos Q_{1} constituyendo del 0,1 al 35% en peso con relación al contenido de fósforo total de la mezcla de polvo, y

b): según las mediciones difractométricas con rayos X y con respecto al peso total de la mezcla de polvo, contiene del 35 al 99,9% en peso de una fase cristalina principal seleccionada del grupo consistente en Ca_{2}K_{1-x}Na_{1+x} (PO_{4})_{2}, donde x = 0,1 a 0,9, Ca_{10}Na(PO_{4})_{7}, Ca_{10}K(PO_{4})_{7}, mezclas derivadas y cristales mezclados según la fórmula general Ca_{10}K_{x}Na_{1-x}(PO_{4}), donde x = 0 a 1, y 0,1 a 20% en peso de una sustancia seleccionada del grupo consistente en NaPO_{3}, KPO_{3} y sus mezclas derivadas como una fase cristalina secundaria, y

c): además la fase cristalina principal, contiene una fase amorfa a los rayos X que en total constituye del 0,1 al 65% en peso con respecto al peso total de la mezcla de polvo y donde el polvo se puede obtener combinando las sustancias adecuada para preparar la mezcla para ser fundida, es decir, 30-55% en peso de CaO , 35-50% en peso de P_{2}O_{5}, 1-20% en peso de Na_{2}O, 0.5-20% en peso de K_{2}O y 0.1-5% en peso de MgO y opcionalmente hasta el 5% en peso de SiO2, homogeneizando y secando la mezcla y sometiéndola a un tratamiento térmico gradual que dura 1-2h a 350-450ºC, 750-850ºC y 950-1,050ºC respectivamente, fundiendo la mezcla a entre 1.550 y 1.650ºC, manteniéndola a la temperatura de fusión durante entre 10 y 60 minutos y enfriando finalmente la mezcla de forma espontánea o con control de la temperatura y triturándola.

2. Mezcla de polvo según la reivindicación 1, donde dicha mezcla contiene 0,1-15% en peso, preferiblemente 0,5-4% en peso de fosfatos en cadena seleccionados de entre NaPO_{3}, KPO_{3}, cristales mezclados de los mismos y mezclas de los anteriores, que están indicadas por grupos Q_{2} en mediciones ^{31}P-NMR.

3. Mezcla de polvo según la reivindicación 1, donde los ortofosfatos constituyen del 40 al 95% en peso, preferiblemente del 50 al 90% en peso.

4. Mezcla de polvo según la reivindicación 1, donde los difosfatos constituyen del 1 al 22% en peso, preferiblemente del 5 al 22% en peso.

5. Mezcla de polvo según la reivindicación 1, donde en el estado fundido o molido dicha mezcla consiste en (en % en peso):

30 hasta 55 P_{2}O_{5} 25 hasta 50 CaO 1 hasta 20 Na_{2}O 0,5 hasta 20 K_{2}O 0,1 hasta 13 MgO 0,0 hasta 10 SiO_{2}

donde MgO o SiO_{2} o una mezcla de éstos constituyen al menos el 1% en peso, y las fases cristalinas correspondientes.

6. Mezcla de polvo según la reivindicación 1, donde dicha mezcla contiene hasta el 10% de una fase de silicato.

7. Mezcla de polvo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicha mezcla adicionalmente contiene hasta el 30% en peso de fosfato alfa-tricálcico, fosfato beta-tricálcico y/o mezclas derivadas además del polvo obtenido por un proceso de fusión.

8. Mezcla de polvo según las reivindicaciones 1 a 7, donde dicha mezcla adicionalmente contiene un agente activo seleccionado del grupo consistente en antibióticos, otro agentes activos farmacéuticos, desinfectantes, bacteriostáticos y sus mezclas.

9. Mezcla de polvo según las reivindicaciones 1 a 8, donde dicha mezcla es provista en forma de solución acuosa, suspensión o pasta.

10. Mezcla de polvo según la reivindicación 1, donde en cristales mezclados el elemento Ca es sustituido por Mg en una cantidad que varía hasta el 20% en peso con respecto al peso de la mezcla de polvo.

11. Mezcla de polvo según las reivindicaciones 1 a 11, donde dicha mezcla está provista en un kit de dos componentes donde un componente es dicho polvo y el otro componente está constituido por una fase acuosa.

12. Uso de la mezcla de polvo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la producción de cementos biológicos de fosfato cálcico reasorbible conteniendo menos del 20% en peso de hidroxiapatita (HA) y/o hidroxiapatita precipitada además de sus fases cristalinas principales iniciales una vez que ha terminado el proceso de fraguado del cemento.

13. Uso según la reivindicación 12 caracterizado por mezclar una mezcla de polvo según la reivindicación 1 con agua pura o soluciones acuosas.

14. Uso según la reivindicación 13, donde el proceso de fraguado se desarrolla usando soluciones acuosas conteniendo adicionalmente cationes, particularmente sodio y potasio, y aniones, particularmente cloruros.

15. Uso según la reivindicación 14, donde se añaden promotores de cohesión y/o aceleradores del fraguado a la solución acuosa.

16. Uso según la reivindicación 15, donde compuestos de los grupos de almidón de hidroxietilo, almidón soluble, ciclodextrinas, alginatos, sulfatos de dextrano, polivinilpirrolidona y/o ácido hialurónico son seleccionados como promotores de cohesión y se añade fosfato hidrógeno disódico a la solución acuosa como acelerador del fraguado.

17. Uso según la reivindicación 13, donde la relación de mezcla entre la solución acuosa y el polvo de cemento varía entre 0,15 y 0,4 ml/g, preferiblemente 0,18 y 0,23 ml/g.

18. Uso según la reivindicación 12 de una mezcla provista en forma de una solución acuosa, una suspensión o una pasta para fabricar un material biodegradable de sustitución de huesos que puede ser usado tanto para rellenar defectos in vivo como para cultivar células in vitro en la ingeniería de tejidos.

19. Implante biodegradable con una estructura de poro abierto o de poro cerrado, donde el implante es fabricado usando una mezcla según la reivindicación 1 que está provista en forma de una solución acuosa, una suspensión o una pasta y que fragua ex vivo.