PT1378267E - Utilização de fluamazenil para se produzir um medicamento para o tratamento da dependência em relação a cocaína - Google Patents
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Description
«ormss&çlo si e fkodosir hm mmcmmiT®
Mm .&. tmwimiwazL· m k .çKàtsfc*
mí» m mmmçM A invenção diz respeito a utilização de composições farmacêuticas que contenham flumazeníl no tratamento da dependência em relação a cocaína. «8.fâ®o., m TÉmim. k mm m. ímííçIo A cocaína é uma droga com um efeito estimulante poderoso, que aumenta a consciência (diminui a fadiga), aumenta a concentração, diminui o apetite, aumenta a resistência física, e pode induzir um estado de bem estar ou de euforia.
Pode tomar-se a cocaína por via oral, pode inalar-se sob forma de um pó, ou pode injectar-se, directamente numa veia. Quando e aquecida com bicarbonato de sódio, a cocaína é transformada numa base denominada crack, que pode ser fumada. A cocaína aumenta a tensão sanguínea e a pulsação cardíaca, e pode provocar um ataque cardíaco fatai.
Incluem-se nos seus outros efeitos as disfunções gastrointestinais, danos nos intestinos, um nervosismo intenso, uma sensação de que algo se move por debaixo da pele, ataques tpilèpticõi, alucinações, perturbações do sono, delírio paranóide, e comportamento violento.
Devido ao facto de que os efeitos da cocaína têm curta duração, cerca de 30 minutos, os utilizadores de cocaína tomam em geral doses repetidas da droga. Para diminuir algum do extremo nervosismo provocado pela cocaína, muitos viciados utilizam heroína ou depressores do sistema nervoso central, por exemplo o álcool. A síndrome do afastamento em relação a cocaína é uma síndrome que se desenvolve nos viciados em cocaina quando param de tomar a cocaina. As reacções que são típicas desta síndrome incluem uma fadiga extrema e uma depressão, isto e, reacções opostas aos efeitos da droga, e, frequentemente, aparecem tendências suicidarias quando se interrompa o consumo desta droga. A dependência em relação a cocaína é habitualmente tratada, na fase inicial, com um tratamento psicossocial. No entanto, os pacientes ou os indivíduos que apresentam formas deveras de dependência em relação I cocaína que não reagem ao tratamento psicosçocial referido, podem ser scbmetidos â um tratamento farmacológico. Hoje em dia não existe nenhum tratamento realmente eficaz para a síndrome do afastamento em relação à cocaína.
Pode encontrar-se uma revisão sobre os diversos tratamentos farmacológicos para diminuir os sintomas da dependência em relação a cocaína, e para combater a síndrome de afastamento em relação a cocaína, em "Practice Guideline for the Treatment of Patients With Substance Use Disorders: Alcohol, Cocaine and Opioids", produzido pelo Grupo de Trabalho em Disfunções de Utilização de Substâncias da American Psychiatric Association, e publicado no Am. J. Psychiatry 152: 11, Nov°. 1995 Suplemento, págs. 36-39.
Esta publicação afirma que cerca de 20 produtos farmacêuticos diferentes já foram estudados com o objectivo de se encontrar um tratamento eficaz para a dependência em relação a cocaína, embora ainda não exista nenhum tratamento disponível que seja de facto eficaz. Os resultados mais prometedores têm sido obtidos com desipramina, uma amantadina, embora alguns dos estudos existentes não tenham podido confirmar as expectativas positivas que haviam sido criadas, possivelmente devido a diferenças entre as populações dos viciados em cocaína, e entre as vias de administração do fármaco. Incluem-se noutros farmacos que já se testaram a carbamazepina, o pergolido, o carbidopa/L-dopa, a fluoxetina, o flupentixcl, o bupropion, a maprotilina, a fenelzina, a buprenorfina, e a metadona.
Da mesma forma, a publicação que se referiu acima afirma que o tratamento com agonistas da dopamina por exemplo com amantadina, diminui os sintomas da sindrome de afastamento em relação a cocaína, embora dois estudos mais recentes não tenham podido confirmar estes resultados. Estudos iniciais feitos com bromocriptina permitiram obter alguns resultados no tratamento da sindrome do afastamento em relação à cocaína, os quais não foram subsequentemente confirmados. De facto, Moscoviz et ai., J. Gen. Intern. Med. 1993, 8: 1-4, não encontraram uma diminuição significativa comparando a bromocriptina com um placebo, em pacientes externos.
Em nenhuma das revisões mencionadas foi considerada a utilização de flumazenil para o tratamento da dependência em relação á cocaína.
0 flumazenil, I CS-isddâtí:;! [1,5-ãj de etilo, é um antagonista benzodiazepínico que bloqueia selectivamente os efeitos que são exercidos sobre o sistema nervoso central através dos receptores de benzodiazepina. Este princípio activo esta indicado para neutralizar o efeito sedativo central das benzodiazepinas; em consequência ele é regularmente utilizado em anestesia, para terminar a anestesia geral induzida e mantida com benzodiazepinas em pacientes hospitalizados, ou para terminar a sedação produzida com benzodiazepinas em pacientes a que sejam administrados procedimentos diagnósticos ou terapêuticos de curta duração, numa base ambulatória ou sob internamento.
A invenção trata do problema de se desenvolver um método para se tratar a dependência da cocaína. A solução proporcionada por esta invenção é baseada na utilização de flumazenil no tratamento da dependência da cocaína.
Desta forma, um objecto desta invenção e constituído pela utilização de flumazenil para diminuir os sintomas da dependência da cocaína, ou para os erradicar.
Um objecto adicional desta invenção é constituído pela utilização do flumazenil para se produzir um medicamento para o tratamento da dependência da cocaína.
Outro objecto adicional desta invenção é constituído por um método de tratamento da dependência da cocaína o qual inclua a administração de uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de flumazenil a um paciente que necessite do tratamento referido.
A invenção diz respeito a utilização de flumazenil para a produção de um medicamento para o tratamento da dependência de cocaína. No sentido que se utiliza nesta descrição, a expressão "dependência da cocaína" inclui o abuso da cocaína, a síndrome do afastamento da cocaína, e as recaídas.
Numa concretização, administra-se o flumazenil sequencialmente, a intervalos curtos de tempo, em pequenas quantidades, até que se haja administrado uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico para o tratamento da dependência da cocaína.
Mais especificamente, a invenção diz respeito *a utilização de flumazenil para se produzir um medicamento para a administração sequencial, a intervalos de tempo de entre 1 e 15 minutos, de quantidades de flumazenil de entre 0,1 e 0,3 mg, até se haver administrado uma quantidade de flumepazina eficaz do ponto de vista terapêutico para tratar a dependência da cocaína, habitualmente entre 1,5 e 2,5 mg/.
Embora a dose diária eficaz de flumazenil pudesse ser administrada de uma só vez, verificou-se, de forma surpreendente, que se pode administrar o fiumazenil com segurança, a pacientes com dependência da cocaína, em pequenas quantidades que sejam aplicadas sequericialmente a intervalos de tempo relativamente curtos, até se atingir uma quantidade de flumazenil que seja eficaz do ponto de vista terapêutico, para tratar a dependência da cocaína. Esta constatação surpreendente significa que é possível administrar pequenas doses sucessivas de flumazenil, para tratar a dependência da cocaína, ao longa do um período de tempo muito curto, o que diminui o risco de efeitos secundários no paciente e proporciona uma melhor utilização do flumazenil para o tratamento dos sintomas de dependência da cocaína. 0 exemplo 1 demonstra que a administração de 2 mg/día de flumazenil, divididos em doses de 0,2 mg de 3 em 3 minutos, aniquila os sintomas de dependência da cocaína numa percentagem elevada dos pacientes que foram tratados.
Em consequência, numa concretização específica, a invenção diz respeito a utilização do flumazenil para se produzir um medicamento destinado a ser administrado, sequencialmente, a intervalos de 3 minutos, contendo 0,2 mg de flumazenil, até se atingir uma dose eficaz do ponto de vista farmacêutico, de 2 mg/dia de flumazenil, para se tratar a dependência da cocaína.
Pode-se administrar o flumazenil por qualquer via de administração, por exemplo, por via oral ou por via parenterica, para a qual ele possa ser formulado com os excipientes adequados I forma de administração que se vais utilizar. Numa concretização, administração o flumazenil por via endovenosa. A invenção também diz respeito 'utilização do flumazenil para a produção de um medicamento para utilização num método para o tratamento da dependência da cocaína, o qual inclua a administração, a um paciente que necessite do tratamento referido, de uma quantidade de flumazenil que seja eficaz do ponto de vista terapêutico, habitualmente entre 1,5 e 2,5 mg/dia de flumazenil.
Numa concretização, inclui-se no método para se tratar a dependência da cocaína que esta invenção proporciona, a administração a pacientes que necessitem de um tal tratamento, de uma quantidade de flumazenil eficaz do ponto de vista terapêutico, em geral de entre 1,5 e 2,5 mg/dia, de flumazenil, repartidos em quantidades de entre 0,1 e 0,3 mg de flumazenil destinadas a administração sequencial, a intervalos de tempo de entre 1 e 15 minutos, até que se atinja a referida quantidade de flumazenil eficaz do ponto terapêutico para tratar a dependência da cocaína.
Numa concretização específica, a invenção proporciona um método para o tratamento da dependência da cocaína o qual inclui a administração a um paciente que dele necessite, o referido tratamento de 2 mg de flumazenil por dia, repartidos em quantidades de 0,2 mg de flumazenil destinadas a uma administração sequencial de 3 em 3 minutos, até se atingir a referida quantidade de 2 mg de flumazenil por dia. C método do tratamento para a dependência da cocaína que é proporcionado por esta invenção ê aplicável a qualquer paciente que, na altura de se iniciar o tratamento, não evidencie nenhuma doença aquda ou descompensada, nem esteja a tomar medicamentos que sejam contra indicados face ao flumazenil. Em geral, o método de tratamento da dependência de cocaína que é proporcionado por esta invenção inicia-se com um exame medico e psicológico completo. Avaliam-se normalmente, antes e depois da administração do flumazenil, os sintomas de afastamento da cocaína, a pulsação cardíaca, e a tensão sanguínea. No caso de o paciente apresentar uma crise de ansiedade, é possível administrar um agente terapêutico adequado, por exemplo clometiazole, antes de se administrar o flumazenil. De igual modo, caso o paciente apresente uma reacção disfórica significativa, leva-se a cabo a primeira aplicação de flumazenil sob efeito de sedativos, por exemplo utilizando propofol, sob condições de cuidados intensivos. A administração do flumazenil pode ser levada a cabo por via oral ou endovenosa, por exemplo utilizando bolus que contenham a quantidade apropriada, observando-se a reacção do paciente. Concluído o tratamento do paciente internado, e como parte do programa terapêuticc, o paciente tem que continuar o tratamento farmacológico e, opcionalmente, continuar as sessões com o seu terapeuta para avaliar o seu progresso. 0 exemplo seguinte aemonstra a invenção mas não deve ser levado em consideração no sentido de delimitar o seu âmbito. EXEMPLO 1
Tratamento de pacientes com flumazenil, sequencialmente a doses baixas 1.1 Protocolo Experimental
Três viciados em cocaína (2 homens e uma mulher) entraram voluntariamente num programa de tratamento para deixarem de utilizar cocaína. Os pacientes referidos foram informados e foi obtido deles um impresso de consentimento informado. Os pacientes foram prevenidos para não utilizarem cocaína na manhã do dia em que iria ser levado a cabo o tratamento, para permitir avaliar melhor os sintomas do afastamento em relação a cocaína.
Na Tabela 1 resumem-se as características dos pacientes tratados, que se associam com a utilização de cocaína.
Tabela 1
Características dos pacientes ambulatórios, que se relacionam com a utilização de cocaína Código do Paciente
Idade (anos) : : ~ : P'" : j j V: I V; ! j j t; ··: ·;: : "< ;.· : ' '· - L.........v:.·:·:'.·........i Idade quando iniciou a utilização diária í;·: v.;g· de cocaína (anos) pé; j pp i ; i rv.; · ·; ; Quantidade de cocaína, em mg, utilizada ;.......... .....; Ml j 11,01)0 : nos 30 dias anteriores ao tratamento PO 2 ! S ,QM ! ! ' ! ooo i soo i ! ! 001 ! .0 i : ! Número de desintoxicações prévias pó? 1 o ! ; ; ................ ............................................................................................................ ^'0 ^ : {'} \
Antes de começar o tratamento, os pacientes foram submetidos a um exame médico e psicológico completo. Na monitorização dos pacientes durante a manhã incluiu-se uma análise exaustiva do seu sangue com uma contagem completa de todas as séries (vermelhos, brancos e plaquetas), um perfil bioquímico (creatinina, glucose, ureia, colesterol (HDL e LDL), triacilgliceróis, fosfatase alcalina, LDH ( desidrogenase láctica) e proteínas totais), testes de função hepática COTO* GPT, GGT, bilirrubina), electrocardiograma e, caso fosse necessário, um teste de gravidez e um exame com raios-X. Incluíam-se nos critérios de exclusão a existência de doenças agudas ou descompensadas. Depois da entrevista prévia condicionara a admissão, nenhum dos paciente foi excluído e levaram-se a cabo os testes.
Antes e depois da administração do flumazenil avaliou-se a sintomatologia de afastamento utilizando critérios clínicos, bem como a pulsação cardiaca e a tensão sanguínea. A Tabela 2 apresenta o protocolo de tratamento que se utilizou durante a hospitalização.
Tabela 2
Protocolo seguido durante a hospitalização
Tempo Dia da Dia 2 Dia da alta Admissão Clometiazole 192 Clometiazole 192 9 da mg, Complexo de mg, Complexo de mfl nhãi Vitamina B Vitamina B Piracetam 3 g Piracetam 3 g (oral). Bebida (oral). Bebida com vitaminas, com vitaminas, minerais, minerais, proteínas e proteínas e aminoácidos aminoácidos 11:00 Flumazenil 2 mg da manhã (continuação) Ma,-.ti» Dia Í 1 Ma da alta ( Admissão „ i ·,?>,· ' í na 1 CdsstpXsxo d© Ϊ Vitamina B FirÂcatam 3 o : : i i Γ -Ç: r ns 3 } . ............. ......................................^ ........................................................,,,.J i 1 j | da i. tarde mg 7:30 da noite Complexo de vitamina B Complexo de vitamina B Dissulfirame 250 mg 9:30 da Clometiazole 384 mg Clometiazole 384
Administrou-se o flumazenil a uma dose de 0,2 mg de 3 em 3 minutos (até perfazer no total 2 mg/dia), por causa do facto de ser possível detectar os efeitos do flumazenil 1,2 minutos depois da sua administração. Estabeleceu-se esta quantidade por dose de forma a minimizar os efeitos colaterais adversos associados ao afastamento em relação á cocaína, ou as interacções com outros fármacos ou psicopatologias. Ao administrarem-se 2 mg de flumazenil num período de tempo inferior a 1 horas, mais do que 55 % dos receptores GABA estavam ocupados.
Administrou-se uma dose adicional de 192 mg de clometiazol 30 minutos antes da administração do flumazenil, aos pacientes que exibiam uma ansiedade forte. Antes de se iniciar a administração inicial de flumazenil, levou-se a cabo um teste que constava da administração de um bolus de 0,1 mg de flumazenil só para avaliar as reacções do sujeito. Nos pacientes que apresentavam uma reacção disfórica significativa, levou-se a cabo a administração inicial do flumazenil sob sedaçãu com propofol em condições de cuidados intensivos.
Antes de ser dada a alta no hospital, receitaram-se os seguintes medicamentos:
Complexo de vitamina B: 1 mês 1-1-0 (pequeno almoço - almoço - jantar);
Piracetam 3 g: 1 semana 1-0-0; Piracetam 800 mg; 1 mês 1—1—0;
Fluoxetina 20 mg: 2 meses 1-0-0; e
Clometiazole 192 mg: 1 semana 1-0-1, e diminuição ate 0-0-0 durante a segunda semana. 1.2 Resultados
Dos 3 pacientes tratados, em 2 casos o teste inicial foi positivo e a primeira administração de flumazenil foi feita sob sedação com propofol, na unidade de cuidados intensivos.
Resultados aos a primeira administração de flumazenil A sintomatologia de afastamento dos pacientes revelou que não era possível encontrar um único sintoma físico ou psicológico em qualquer um dos 3 pacientes.
Os valores da pulsação cardíaca dos pacientes, normais no início (67 ± 5 batimentos por minuto (b.p.m.n, permaneceram estáveis durante toda a administração do flumazenil, com a excepção de um aumento de 15 ± 5 b.p.m. após a administração do segundo bolus de flumazenil nos dois pacientes que necessitaram da utilização de sedação.
Os valores da tensão sanguínea sistólica dos pacientes também não sofrearam alterações significativas que reflectissem sofrimento por parte do paciente. Com um valor inicial de 110 ± 10 mm de Hg, e durante a totalidade da administração do flumazenil, verificou-se uma diminuição destes valores em 10 ± 5 mm de Hg, nos 3 casos.
Os valores das tensões sanguíneas diastólicas dos pacientes, 75 ± 5 mm de Hg no início, alteraram-se no mesmo sentido do que os que se apresentaram acima, com uma diminuição talvez um pouco mais acentuada (15 á 5 mm de
Resultados após a segunda administração de flumazenil A sintomatologia de afastamento dos pacientes revelou, tal como após a primeira administração, que não era possível encontrar nenhum sintoma físico em nenhum dos 3 pacientes, sendo que todos os 3 afirmaram que as "ideias" e as "recordações" associadas a droga haviam baixado marcadamente de intensidade.
Os valores das pulsações cardíacas dos pacientes (65 ± 5 b.p.m.) mantiveram-se estáveis durante toda a administração de flumazenil, sem picos elevados em qualquer altura.
Os valores da tensão sanguinea sistólica nos pacientes também não sofreram nenhumas alterações significativas, apresentando valores virtualmente idênticos aos da primeira administração: após um valor inicial de 115 ± 5 mm de Hg, ao longo da administração do flumazenil verificou-se nos 3 casos uma diminuição destes valores em 10 ± 5 mm de Hg.
Os valores das tensões sanguíneas diastólicas dos pacientes, 75 i 5 mm de Hg no início, alteraram-se no mesmo sentido que o dos valores acima, mais uma vez evidenciando um declínio ligeiramente mais importante (15 i 5 mm de Hg).
As funções psicofisiológicas tais como o apetite e o sono voltaram muito rapidamente durante a hospitalização, progressivamente a partir da primeira noite, e eram virtualmente normais na altura da alta hospitalar.
No segundo dia de hospitalização, os pacientes foram autorizados a permanecer algumas horas fora da clínica, durante a tarde.
Os resultados mais impressionantes são provavelmente as comunicações espontâneas por parte da maioria dos pacientes, no tocante a ausência de ansiedade e do desejo de consumir cocaína.
Lisboa, 30 de Agosto de 2007
Claims (9)
1. A utilização do flumazenil para o tratamento da dependência da cocaina.
2. A utilização de acordo com a reivindicaçãol, para a produção de um medicamento destinado a uma administração sequencial, a intervalos de tempo de entre 1 e 15 minutos, de quantidades de flumazenil de entre 0,1 e 0,3 mq, até se haver administrado uma quantidade de flumazenil que seja eficaz para tratar a dependência da cocaina.
3. A utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a quantidade referida de flumazenil eficaz para o tratamento da dependência da cocaina seja de entre 1,5 e 2,5 mg/dia de flumazenil.
4. A utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o medicamento contenha 0,2 mg de flumazenil.
5. A utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a administração sequencial dc medicamento referido seja levada a cabo a intervalos de 3 minutos
6. A utilizaçãc de acordo com a reivindicação 2, em que a quantidade diária eficaz de flumazenil para tratar a dependência da cocaina seja de 2 mg/dia.
7. A utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o medicamento referido baseado em flumazenil seja administrado por via oral ou parentérica.
8. A utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a administração do medicamento referido baseado em flumazenil seja levada a cabo por via endovenosa.
9. A utilização do flumazenil para se produzir um medicamento para administração, sequencial, de 0,2 mg de flumazenil a intervalos de tempo de 3 minutos, até atingir uma quantidade de 2 mg/dia, para se tratar a dependência da cocaína. Lisboa, 30 de Agosto de 2007
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