PT1242098E - Soluções iónocas aquosas e suas utilizações particularmente em oftalmologia - Google Patents

Description

ΡΕ1242098 1 DESCRIÇÃO "SOLUÇÕES IÓNICAS AQUOSAS E SUAS UTILIZAÇÕES PARTICULARMENTE EM OFTALMOLOGIA" A invenção relaciona-se com soluções iónicas aquosas do tipo das que são obtidas em particular através de água do mar e as suas utilizações em oftalmologia.

De certos que algumas destas soluções iónicas aquosas são novas. A invenção visa por consequência também produtos industriais novos. À parte destas últimas, as soluções iónicas aquosas obtidas através de água do mar são conhecidas. Já se propôs a sua aplicação na prevenção, higiene e tratamento das vias respiratórias, orais, pele e as membranas mucosas ginecológicas.

Com efeito, era aí que as suas aplicações pareciam estar a ser consideradas pelo especialista da matéria.

Porém, a Sociedade requerente teve o mérito de, por um lado, encontrar no final de pesquisas apro- 2 ΡΕ1242098 fundadas em que as soluções em questão já conhecidas, são reservadas de uma adaptação da sua composição, o seu pH e a sua osmolalidade, poderiam ser utilizadas para o tratamento e a higiene do olho e seus anexos e, por outro lado, finalizar as soluções iónicas aquosas do tipo em questão, de modo a que a composição iónica quantitativa, a osmolalidade e o pH sejam novos. A invenção tem ainda por objectivo a utilização não terapêutica para a higiene do olho e seus anexos das soluções iónicas aquosas obtidas através da água do mar e nas quais a composição iónica, a osmolalidade e o pH foram consequentemente adaptados. A invenção tem igualmente por objectivo a utilização das referidas soluções iónicas aquosas para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento do olho e seus anexos.

De um ponto de vista qualitativo, a composição iónica das soluções consideradas em conformidade com a invenção é a da água do mar. A titulo ilustrativo, indica-se na tabela seguinte a composição da água do mar tal como na figura da página F 163 de trabalho "Handbook of Chemistry and Physics" 63a edição, 1982-1983, CRC PRESS. 3 ΡΕ1242098

TABELA

Elemento Quantidade (p.p.m.) Cl 18980 Na 10561 Mg 1272 S 884 Ca 400 K 380 Br 65 C(inorgânico) 28 Sr 13 (S102) 0,01 - 7,0 B 4,6 Si 0,02 - 4,0 C(orgânico) 1,2 - 3,0 Ai 0,16 - 1,9 F 1,4 N(como nitrato) 0,001 - 0,7 N(como azoto orgânico) C\] o 1 00 o o Rb 0,2 Li 0,1 P(como fosfato) > 0,001 - 0,10 Ba LO o o I 0,05 N(como nitrito) 0,0001 - 0,05 N(como amoníaco) > 0, 005 - 0, 05 As(como arsénico) 0,003 - 0,024 4 ΡΕ1242098 (continuação)

Fe 0,002 - 0,02 P(como fosfato orgânico) 0,016 Zn 0,005 - 0,014 Cu 0,001 - 0,009 Mn 0,001 - 0,01 Pb 0,004 - 0,005 Se 0,004 Sn 0,003 Cs 0,002 (aproximadamente) U 0,00015 - 0,0016 Mo 0,0003 - 0,002 GcL 0,0005 Ni 0,0001 - 0,0005 Th < 0,0005 Ce 0,0004 V 0,0003 La 0,0003 Y 0,0003 Hg 0,00003 Ag 0,00015 - 0,0003 Bi 0,0002 Co 0,0001 Sc 0,00004 Au 0,000004 - 0,000008 Fe(em solução verdadeira) < 10~9 Ra 2,10~n - 3,10~10 Ge Presente 5 ΡΕ1242098 (continuação)

Ti Presente W Presente Cd Presentes nos organismos marinhos Cr Presentes nos organismos marinhos TI Presentes nos organismos marinhos Sb Presentes nos organismos marinhos Zr Presentes nos organismos marinhos Pt Presentes nos organismos marinhos

Na mesma página do mesmo trabalho é especificado que o pH da água do mar seja de 8-9.

Sabe-se que caso contrário (IFREMER, Departamento do Ambiente Litoral e Gestão do Meio marinho) que a osmolalidade da água do mar é > 1000 mOsm/kg.

Do tem ponto de vista quantitativo, a composição iónica das soluções em questão obtidas através da água do mar é seleccionada de modo a que o seu pH seja de 4 a 9, de preferência de 7 a 8 e que a sua osmolalidade seja de 150 a 700, de preferência de 250 a 350 mOsm/kg.

Entre as soluções que têm dado resultados particularmente encorajadores na utilização de acordo com a invenção podem mencionar-se: as soluçoes iónicas aquosas obtidas através da diluição 6 ΡΕ1242098 de água do mar, em particular com água destilada, designadamente à razão de 2 a 5 vezes, as soluções iónicas aquosas, obtidas através da água do mar pelas técnicas conhecidas sob o termo dessalga e, opcionalmente, enriquecidas em pelo menos um dos seus iões, as soluções iónicas aquosas obtidas artificialmente através de sais marinhos.

As soluções iónicas aquosas de acordo com a invenção, que constituem os produtos industriais novos e que são particularmente obtidos através da água do mar caracterizada por: um valor de pH preferencialmente inferior ou pelo menos igual aos valores mais baixos do pH da água do mar, uma osmolalidade inferior à da água do mar, uma composição do ponto de vista iónico que é qualitativamente e quantitativamente a mesma que a água do mar, à excepção do ponto de vista quantitativo, por um lado, da concentração em potássio que é superior à da água do mar e, por outro lado, das concentrações de Na, Mg, Ca e Cl que são inferiores às da água do mar, sendo as referidas concentrações para Na+, de 1300 a 1500, de preferência de 500 a 1000 mg/L, para K+, de 4500 a 6500, de preferência de 5000 a 6000 mg/L, 7 ΡΕ1242098 para Mg++, de 50 a 1300, de preferência de 100 a 500 mg/L, para Ca++, de 20 a 350, de preferência de 40 a 200 mg/L, para Cl", de 4000 a 6000, de preferência de 4500 a 5000 mg/L.

No caso da água do mar, os valores correspondentes são materializados pelos gráficos que reflectem os resultados de 134 medidas efectuadas sobre a água do mar extraida ao largo de Saint-Malo em Agosto de 1998 a Julho de 1999, a saber: 7,70 a 8,30 osmolalidade: > 1000 mOsm/kg

[Cl"] : 10500-11500 mg/L 365-420 mg/L 1200-1450 mg/L 380-435 mg/L 18900-20500 mg/L.

As novas soluções iónicas aquosas de acordo com a invenção são particularmente apropriadas para a higiene do olho e seus anexos.

Por outro lado, as novas soluçoes iónicas aquosas de acordo com a invenção são particularmente apropriadas para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento do olho e dos seus anexos. ΡΕ1242098

As soluções iónicas aquosas de acordo com a invenção tal como definido mais adiante, assim que eles são colocadas em evidência na utilização não terapêutica para a higiene do olho e seus anexos, são notáveis por elas apresentarem o pH e a osmolalidade fisiológica das lágrimas, e elas estarem isentas de agentes conservantes.

Esta última vantagem é de uma grande importância.

De facto, os agentes conservantes apresentados na maioria dos medicamentos para o olho são considerados nocivos para a córnea.

Para a preparação da solução iónica aquosa de acordo com a invenção, utilizou-se água do mar recolhida ao largo de Saint-Malo e extraída a uma profundidade de 5 a 10 metros numa zona com fortes movimentos de corrente; esta água é caracterizada por um teor em sais superior a 32 g/L; ela é naturalmente rica em cálcio, magnésio e oligo-elementos.

Esta água é submetida a uma electrodiálise selectiva; num primeiro tempo, retirou-se unicamente o cloreto de sódio para se obter somente a osmolalidade, de seguida ajusta-se as concentrações iónicas em função da utilização terapêutica; o pH encontrado é obtido de preferência trocando os iões Na+ pelos protões. 9 ΡΕ1242098 A electrodiálise selectiva pode ser efectuada com um aparelho de tipo EUR 6B comercializado pela Société EURODIA Industrie SA sob a marca EURODIA.

As diferentes etapas de electro-dialise selectiva correspondente ao ajuste de osmolalidade, concentração em conhecido.

EXEMPLO

As caracteristicas seguintes: pH: osmolalidade: [Na+] : [K+] : [Mg++] : [Ca++] : [Cl-] : cada um dos parâmetros (pH, iões) são efectuadas de modo da solução examinada são as 7, 45 309 mOsm/kg 680 mg/L 5818 mg/L 128 mg/L 54mg/L 4850mg/L.

Foi com o auxilio de um teste derivado do teste de Draize que se demonstrou que esta solução podia ser irritante no que diz respeito ao olho e, de qualquer modo, menos irritante que o soro fisiológico. O teste de Draize permite avaliar a irritação ocular após múltiplas aplicações; ele pode ser colocado sobre um olho de coelhos albinos. 10 ΡΕ1242098 A solução de referência utilizada neste teste é constituída, como indicada anteriormente, ppelo soro fisiológico, isto é por uma solução de cloreto de sódio (NaCl 0,9%); o soro fisiológico é tradicionalmente utilizado para o enxaguamento dos olhos em caso de projecção química acidental, para limpar os olhos das crianças e igualmente como solvente de lágrimas artificiais, como colírio ou como solução de lavagem oftálmica; é a solução de referência em oftalmologia pela Agência Francesa da Segurança Sanitária dos Produtos de Saúde.

De acordo com o teste Draize, 12 coelhos albinos foram separados em dois grupos (um grupo de referência e um grupo para a solução testada).

Administrou-se, seis vezes de seguida com 1 hora de intervalo no canto do saco conjuntivo do olho direito por um lado, 50 pL de soro fisiológico no caso dos coelhos do grupo de referência e por outro lado, 50 pL da solução testada nos casos dos coelhos do outro grupo.

Examinou-se os olhos tratados dos coelhos com o auxílio de um candeeiro com ranhuras (Slit Lampe AiT-20, Topcon, Topcon France-F 92300 Levallois-Perret), após instilação, depois de 1 hora após respectivamente a Ia e a 11 ΡΕ1242098 6a instilação, depois de 1, 2 e 3 dias após a sexta instilação.

Observou-se os efeitos produzidos sobre a conjuntiva, a iris e a córnea.

No que se refere à conjuntiva, indica-se para: (a) a infiltração edematosa, atribuiu-se uma nota de 0 a 4, a nota 0 designa a ausência de infiltração e a nota 4 o fecho completo das pálpebras, (b) o derramamento, atribuiu-se uma nota de 0 (nenhum derramamento) a 3 (pálpebras e pestanas molhadas sobre uma grande superfície em redor do olho), (c) a vermelhidão (c), atribuiu-se uma nota de 0 a 3, a notas 0 designa os vasos normais e a nota 3 uma vermelhidão intensa da conjuntiva.

Para avaliar o efeito sobre a conjuntiva, reteve-se o número obtido pela aplicação da fórmula: (a+b+c)x 2.

No caso da íris, atribuiu-se uma nota de 0 a 2, a nota 0 corresponde à íris normal e a nota 2 corresponde a uma iris que não apresenta nenhuma reacção à luz mas apresentando, por outro lado, hemorragias e alterações pro fundas . 12 ΡΕ1242098

Para a avaliação do efeito sobre a íris, reteve-se o número dado pela fórmula: (d) x 5.

No que se relaciona por fim à córnea, avaliou-se, por um lado, a intensidade (e) da opacidade, sabendo que a nota 0 é atribuída à ausência de opacidade e a nota 4 a uma opacidade praticamente total com a iris invisivel e, por outro lado, a superfície das opacidades (f), as notas variam de 0 a 4, esta última nota correspondendo a uma opacificação de mais de 3/4 da superfície total.

Para avaliação, reteve-se o valor dado pela fórmula: e x f x 5. A soma dos valores obtidos pela conjuntiva, a íris e a córnea, a cada medida e a cada animal, representa o índice de irritação individual ocular (IOI) que é no máximo de 110. A média aritmética dos valores encontrados para os 6 coelhos representa o índice de irritação ocular médio (IOM). O índice de irritação ocular máximo (IOM max) é o valor individual máximo obtido a cada medida. 13 ΡΕ1242098

Os resultados obtidos com a solução de acordo com a invenção e com o soro fisiológico estão reunidos nas tabelas I e II seguintes e em que:

Dia 1/0 designa a medição realizada 1 dia antes da instilação,

Dia 1/1 designa a medição realizada 1 hora após a Ia instilação,

Dia 1/6 designa a medição realizada 1 hora após a 6a instilação,

Dia 2 designa a medição realizada 24 horas após a última instilação, Dia 3 designa a medição realizada 48 horas após a última instilação, Dia 4 designa a medição realizada 72 horas após â última instilação.

TABELA I (solução conforme a invenção) Dia 1/0 Dia 1/1 Dia 1/6 Dia 2 Dia 3 Dia 4 IOM 0, 00 0,67 O O o O O o 0, 00 0,00 IOM Max 0 4 0 0 0 0

TABELA II (soro fisiológico) Dia 1/0 Dia 1/1 Dia 1/6 Dia 2 Dia 3 Dia 4 IOM 0, 00 O O o 1, 00 0,33 0,67 O O O IOM Max 0 0 4 2 2 0 14 ΡΕ1242098

Comparando estes valores, constatou-se que a superioridade da solução de acordo com a invenção se manifesta na medida realizada no dia 1/6 e torna-se interessante aos dias 2 e 3, o que significa que a solução definida mais à frente alta é especialmente benéfica para as utilizações não terapêuticas de longa duração e as que necessitam de aplicações múltiplas.

Isto são, e de um ponto de vista geral, os produtos, particularmente oftálmicos, preparados recorrendo no entanto às soluções iónicas aquosas de acordo com a invenção de modo mais geral a todas as soluções iónicas aquosas obtidas através de água do mar podendo estar presentes, por exemplo sob a forma de loções destinadas à lavagem do olho, sob a forma de colírios, de géis oftalmológicos ou substituindo a água nos suplementos oculares. A composição de uma tal loção pode ser como de seguida:

Solução iónica aquosa: q. s. 100% Ácido salicilico: 0,1% Água Destilada de Hamamélis 0,4%

As soluções em questão podem ser administradas utilizando mais preferencialmente os dispositivos do género dos constantes do pedido de patente francesa depositada 15 ΡΕ1242098 sobre o nome do proponente de 13 de Outubro de 1999, sob o número 99 12782 sob o título << Dispositivo para a lavagem e o banho do olho >>. A título de exemplo, assinala-se que se pode proceder a 2 ou 3 lavagens ou banhos oculares por dia.

Lisboa, 19 de Outubro de 2007

Claims (9)

1. ΡΕ1242098 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização não terapêutica para o tratamento e higiene do olho e seus apêndices de soluções iónicas aquosas obtidas de a partir de água do mar em que a composição iónica é do ponto de vista quantitativo a mesma água do mar e do ponto de vista quantitativo tal que por um lado o seu pH se encontre entre 4 e 9, preferivelmente entre 7 e 8 e por outro lado a sua osmolalidade se encontre entre 150 e 700, preferivelmente entre 250 e 350 mOsm/kg.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a solução iónica aquosa é obtida através da diluição da água do mar, particularmente com água destilada, em particular a uma razão de 2 para 5 vezes.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a solução iónica aquosa é obtida através da diluição da água do mar através de técnicas conhecidas segundo o termo dessalga e, opcionalmente enriquecida em pelo menos um dos seus iões.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a solução iónica aquosa é obtida artificialmente através de sais marinhos.
5. 5. Solução iónica aquosa obtida através da água do mar caracterizada por: 2 ΡΕ1242098 um valor de pH preferencialmente inferior ou pelo menos igual aos valores mais baixos do pH da água do mar, uma osmolalidade inferior à da água do mar, uma composição do ponto de vista iónico que é qualitativamente e quantitativamente a mesma que a água do mar, à excepção do ponto de vista quantitativo, por um lado, da concentração em potássio que é superior à da água do mar e, por outro lado, das concentrações de Na, Mg, Ca e Cl que são inferiores às da água do mar, sendo as referidas concentrações para Na+, de 1300 a 1500, de preferência de 500 a 1000 mg/L, para K+, de 4500 a 6500, de preferência de 5000 a 6000 mg/L, para Mg++, de 50 a 1300, de preferência de 100 a 500 mg/L, para Ca++, de 20 a 350, de preferência de 40 a 200 mg/L, para Cl”, de 4000 a 6000, de preferência de 4500 a 5000 mg/L.
6. 6. Produtos oftalmológicos para a higiene do olho e dos seus anexos tendo por base uma solução iónica aquosa de acordo com a reivindicação 5.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1 da solução iónica aquosa de acordo com a reivindicação 5. 3 ΡΕ1242098
8. 8. Utilização das soluções iónicas aquosas obtidas através da água do mar, em que a composição iónica é de um ponto de vista qualitativo é a mesma que a da água do mar e do ponto de vista quantitativo tal que por um lado o seu pH se encontre entre 4 e 9, preferivelmente entre 7 e 8 e por outro lado a sua osmolalidade se encontre entre 150 e 700, preferivelmente entre 250 e 350 mOsm/kg para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento do olho e dos seus anexos.
9. 9. Utilização da solução iónica aquosa de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento do olho e dos seus anexos. Lisboa, 19 de Outubro de 2007 1 ΡΕ1242098 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é somente para a conveniência do leitor e não faz parte do documento de patente Europeia. Mesmo que tenha havido bastante cuidado na sua concepção, não podem ser excluídos erros ou omissões e o IEP descarta qualquer responsabilidade a este respeito. Documentos de patentes citados na descrição • FR 92300 F Literatura que não é de patentes citada na descrição • Handbook of Chemistry and Physics, CRC PRESS 1982