PT1146910E

PT1146910E - Métodos e preparações químicas para marcação limitada no tempo de locais de biópsia

Info

Publication number: PT1146910E
Application number: PT00914446T
Authority: PT
Inventors: Michael L Jones; Fred H Burbank; Paul Lubock; Nancy Forcier
Original assignee: Senorx Inc
Priority date: 1999-02-02
Filing date: 2000-01-26
Publication date: 2010-12-02
Also published as: AU3583500A; US20060084865A1; DE60045094D1; EP2277553A1; US20160128797A1; US20060155190A1; CA2361530A1; EP1146910B1; US20100198059A1; ES2353684T3; US20020161298A1; US6567689B2; JP2003517453A; EP1146910A2; US6161034A; ATE484296T1; US20060122503A1; DK1146910T3; WO2000045854A3; WO2000045854A2

Description

ΡΕ1146910 1 DESCRIÇÃO "MÉTODOS E PREPARAÇÕES QUÍMICAS PARA MARCAÇÃO LIMITADA NO TEMPO DE LOCAIS DE BIÓPSIA"

DOMÍNIO DO INVENTO O presente invento refere-se de uma maneira geral ao dominio da medicina e da cirurgia e, mais particularmente, a um material que pode ser utilizado para marcar o local em que uma amostra de tecido foi removida de forma a que os tratamentos subsequentes (e.g. excisão cirúrgica, radioterapia, terapia com fármacos, etc.) possam ser efectuados com precisão em tal localização.

ANTECEDENTES DO INVENTO A. A Utilização das Biópsias de Tecidos na Medicina & Cirurgia Modernas

Na prática médica moderna, pequenas amostras de tecidos, conhecidas como amostras de biópsia, são frequentemente removidas de tumores, lesões, órgãos, músculos e outros tecidos do corpo. Tal temoção de amostras de tecido pode ser conseguida através de uma técnica cirúrgica aberta (i.e. remoção de uma pequena amostra de tecido através de uma pequena incisão cirúrgica utilizando um anestésico 2 ΡΕ1146910 local), ou através da utilização de um instrumento de biópsia especializado, tal como uma agulha de biópsia. Após as amostras de tecido terem sido removidas, estas são tipicamente sujeitas a testes de diagnóstico ou exames, tais como a) exame visual e microscópico para determinar a citologia e histologia, b) análises bioquímicas para determinar a presença ou a ausência de substâncias químicas que indicam certos estados de doença, c) cultura microbiológica para determinar a presença de bactérias ou outros micróbios, e/ou d) outros procedimentos de diagnóstico. A informação obtida a partir destes testes de diagnóstico e/ou exames pode ser então utilizada para fazer ou confirmar os diagnósticos e/ou formular planos de tratamento para o doente. B. Considerações Especiais Relacionadas Com a Biópsia de Cancros da Mama

Aproximadamente uma em nove mulheres americanas desenvolverão cancro da mama em algum período durante a sua vida. 0 cancro da mama é, presentemente, o cancro mais comum nas mulheres. 0 exame físico periódico dos seios é importante para a detecção precoce de lesões potencialmente cancerosas. Adicionalmente, estudos de raios X especializados conhecidos como mamografia são uma ferramenta com provas dadas para diagnosticar o cancro da mama em mulheres acima dos 40 anos de idade. Vários praticantes de medicina acreditam também que a mamografia é diagnosticamente benéfica também em mulheres mais novas. Na mamografia a ΡΕ1146910 mama é comprimida entre duas placas enquanto são recolhidas imagens de raios X especializadas.

Se for encontrada uma massa anormal na mama através de exame físico ou de mamografia, podem ser utilizados ultrassons para determinar se a massa é um tumor sólido ou um quisto cheio com fluido (líquido). As lesões quisticas são geralmente benignas e o diagnóstico de uma lesão quística é frequentemente confirmada por aspiração com agulha do fluido do interior do quisto. (Deve notar-se contudo que a aspiração com agulha das lesões quisticas é diferente da "biópsia com agulha" de massas sólidas, tal como aqui discutido abaixo). Contudo, as massas sólidas são usualmente sujeitas a algum tipo de biópsia do tecido para determinar se a massa é cancerosa.

Se uma massa ou lesão sólida for suficientemente grande para ser palpável (i.e. sentida com as pontas dos dedos) pode ser removida uma amostra do tecido da massa através de uma variedade de técnicas, incluindo mas não limitadas a biópsia cirúrgica aberta ou uma técnica conhecida como Biópsia de Aspiração de Agulha Fina (FNAB). Na biópsia cirúrgica aberta é feita uma incisão e uma quantidade de tecido é removido da massa para subsequente exame histopatológico. No procedimento FNAB, uma pequena amostra de células é aspirada da massa através de uma agulha e as células aspiradas são então sujeitas a exame citológico. 4 ΡΕ1146910

Se uma massa sólida da mama for pequena e não palpável (e.g. o tipo tipicamente descoberto pela mamo-grafia), pode ser utilizado um procedimento de biópsia relativamente novo conhecido como "biópsia com agulha estereotáctica". Ao realizar uma biópsia com agulha estereotáctica de uma mama, o doente deita-se numa mesa de biópsia especial com a sua mama comprimida entre as placas de um dispositivo de mamografia e são tiradas duas radiografias digitais de dois pontos de vista ligeiramente diferentes. Um computador calcula a posição exacta da lesão com as coordenadas X e Y assim como a profundidade da lesão dentro da mama. Depois disto, um dispositivo estereotáctico mecânico é programado com a informação das coordenadas e da profundidade calculada pelo computador e o tal dispositivo é utilizado para avançar com precisão a agulha da biópsia para dentro da pequena lesão. Dependendo do tipo de agulha(s) de biópsia utilizada(s), esta técnica estereotáctica pode ser utilizada para obter amostras citológicas (obtidas através de FNAB) e/ou amostras histológicas (obtidas através de biópsia com agulha do caroço). Usualmente, pelo menos, cinco amostras de biópsia separadas são obtidas a partir de localizações à volta da lesão pequena assim como uma a partir do centro da lesão. 1) Atraso de Tempo Potencial Entre a Biópsia e o Começo da Cirurgia ou Outro Tratamento

Para alguns tipos de biópsias (outras que não as lesões da mama), podem ser preparadas "secções congeladas" 5 ΡΕ1146910 da amostra de biópsia por um patologista e as tais secções congeladas podem ser utilizadas para chegar a um diagnóstico razoavelmente preciso no espaço de minutos após a remoção da amostra da biópsia. Tais secções congeladas são preparadas congelando rapidamente o tecido, laminando o tecido em secções que têm aproximadamente mais de 10 microns de espessura e monta(m)-se a(s) secção(ões) em lâminas de vidro para exame microscópio imediato por um patologista. As secções congeladas deste tipo não são tipicamente utilizadas para biópsias de lesões da mama porque a secção congelada usual é muito espessa para uma visualização definitiva e diagnóstico dos tipos de células encontrados nos tumores da mama. Em vez disso, as amostras de biópsias da mama são usualmente preparadas para exame histopatológico através de uma técnica de não congelação mais tradicional em que a amostra de tecido é imersa numa solução de fixação química (e.g. formalina, glutaraldeído, etc.) durante um período de tempo suficiente para provocar a reticulação das proteínas de tecido conjuntivo presentes no tecido, sendo o tecido fixado laminado em secções finas com aproximadamente 8 microns de espessura, sendo as secções de tecido montadas e sendo aplicadas corantes histológicos selectivos das células para corararem o tecido antes do exame microscópico. Esta técnica de preparação de tecido não congelado requer tipicamente, pelo menos, 24-48 horas para ser completada e, como resultado, o diagnóstico do patologista da lesão da mama pode não estar disponível até 24 a 72 horas após a amostra da biópsia ter sido removida da mama. Deste modo, por estas razões, o exame 6 ΡΕ1146910 histopatológico e o diagnóstico das lesões da mama podem ser muito maiores consumidores de tempo do que o exame histopatológico e o diagnóstico de outros tipos de lesões. Depois disto, se a lesão da mama tiver sido diagnosticada como cancerosa, o doente pode requerer algum tempo (e.g. de vários dias a mais de uma semana) a considerar cada uma das opções cirúrgicas disponíveis, a procurar segunda(s) opinião(ões) e a chegar à decisão do tratamento. As opções cirúrgicas disponíveis para as lesões cancerosas da mama incluem vários graus de mastectomia e lumpectomia. Além disso, nalguns casos, dependendo da histologia (tipo de cancro), grau (quão agressivo parece ao microscópio), estágio (quão grande é o cancro e quão está disseminado) e prognóstico adicional ou informação previsional, os médicos podem recomendar que alguma terapia de radiação ou qumioterapia sejam realizadas antes de proceder à lumpectomia cirúrgica. 2) Marcação dos Locais da Biópsia Para Facilitar a Localização Subsequente e o Tratamento da Lesão

De modo a que o cirurgião ou o oncologista de radiação dirija o tratamento cirúrgico ou de radiação para a localização precisa da lesão da mama vários dias ou semanas após o procedimento da biópsia ter sido realizado, é desejável que um marcador do local da biópsia seja colocado em ou no corpo do doente para servir como marco para a localização subsequente da lesão. Vários tipos de marcadores do local da biópsia são conhecidos da arte 7 ΡΕ1146910 precedente. Por exemplo, a arte precedente incluiu marcadores que se podem discernir visualmente que são aplicados externamente à pele do doente, tal como descrito no Pedido de Patente nos Estados Unidos Nos. 2.192.270 (Carswell, Jr.) e 5.147.307 (Gluck). Adicionalmente, a arte precedente incluiu marcadores radiograficamente visíveis que podem ser introduzidos no local da biópsia, tais como fios marcadores que são inseridos através da agulha da biópsia após a amostra de tecido ser removida e que são depois disso deixados a permanecer a sair do corpo do doente e marcadores radiológicos de tecidos (e.g. clips ou agrafos) que são ligados ao tecido adjacente ao local do qual a amostra da biópsia foi removida, tal como descrito na Publicação de Patente Internacional No. WO 98/06346 (Biopsys Medicai, Inc.). Contudo, devido à consistência do tecido da mama e ao facto de estes marcadores do local da biópsia serem tipicamente introduzidos enquando a mama está ainda comprimida entre as placas de mamografia, estes marcadores de biópsia da arte precedente podem ficar ligados a bandas adjacentes de tecido conjuntivo que não permanecem no local específico da biópsia após a mama ter sido descomprimida e removida do dispositivo de mamografia. Para além disso, pelo menos alguns dos locais de biópsia da arte precedente podem permanecer presentes no local da implantação durante um período de tempo indefinido se não removido cirurgicamente. Deste modo, se a cirurgia não for considerada como sendo presentemente indicada (ou se o doente prefere que não se realize a cirurgia) os marcadores radiográficos de biópsia da arte anterior podem permanecer indefinidamente intactos e podem obscurecer ou interferir ΡΕ1146910 nos estudos de seguimento ou subsequentes de mamografia ou imagiologia. Embora a Publicação de Patente Internacional No. WO 98/06346 não mencione que os marcadores de tecido do tipo clip ai descritos podem ser "biodegradáveis", tal publicação não proporciona informação sobre quais os materiais que podem ser utilizados para formar o tal marcador de tecido "biodegradável" ou o período de tempo preferido em que esse marcador de tecido vai permanecer presente (i.e., não degradável e visível) no local da biópsia.

Deste modo, permanece uma necessidade na arte para o desenvolvimento de marcadores do local da biópsia que a) sejam administráveis na cavidade criada por remoção da amostra de biópsia (e não no tecido que está localizado fora dessa cavidade da biópsia), b) não migrem da cavidade da biópsia mesmo quando o tecido da mama é movido, manipulado ou descomprimido, c) permaneçam detectáveis no local da biópsia (e.g. dentro da cavidade da biópsia no local em que a cavidade da biópsia tenha uma vez existido) até, pelo menos, um ponto de tempo pré-determinado (e.g. 2 semanas após a biópsia) para facilitar a localização subsequente do local da biópsia por um cirurgião ou oncologista de radiação e d) desapareçam suficientemente do local da biópsia ou de outro modo não interfiram com a imagiologia do local da biópsia e tecidos adjacentes num segundo ponto de tempo pré-determinado (e.g. 6 meses após a biópsia) de modo a não obscurecer ou interfeir com os procedimentos de mamografia ou imagiologia de seguimento. ΡΕ1146910 9

SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento refere-se à utilização de um material que venha a desaparecer de um local dentro do corpo de um mamifero doente do qual uma amostra de tecido foi removida e que é caracterizado por i) permanecer presente no local em quantidade suficiente para permitir a detecção e a localização do local durante, pelo menos, 2 semanas após introdução, e ii) desapareça suficientemente do local de modo a não interferir com a imagiologia do tecido adjacente 5 a 8 meses após introdução deste, como marcador detectável para marcar o referido local dentro do corpo do mamifero doente.

Deste modo, o invento proporciona um método para marcar locais de biópsia, em que é introduzido um marcador detectável (i.e. uma substância ou artigo que seja detectável por imagiologia e/ou palpação e/ou visualização) na cavidade criada por remoção de uma amostra de biópsia (e.g. a "cavidade da biópsia") de forma que (i) o marcador permaneça presente e detectável no local da biópsia num primeiro ponto de tempo (e.g. 2 semanas após introdução), e (ii) o marcador desaparecerá suficientemente do local da biópsia, ou de outro modo será indetectável por imagiologia de modo a não interferir com a imagiologia de seguimento do 10 ΡΕ1146910 local da biópsia e tecidos adjacentes num segundo ponto de tempo (tipicamente 5-8 meses e, preferencialmente, cerca de 6 meses após introdução). A. Tipos de Marcadores 1) Formas de Concretização do Marcador Detec- táveis por Imagiologia

Em formas de concretização do invento em que o marcador é detectável por imagiologia, este será tipicamente detectável por imagiologia através de meios ou dispositivos de imagiologia. Por exemplo, o marcador pode ser radiograficamente visível (e.g. mais radio-opaco ou mais radio-luminoso do que o tecido circundante de modo a ser detectável por raios X, exame CT, mamografia, fluoros-copia ou outros meios roentgenológicos. Noutras formas de realização detectáveis por imagiologia, o marcador pode ser detectável por imagiologia através de outros meios tais como imagiologia de ressonância magnética (MRI), ultrassons, Doppler ou outras técnicas de imagiologia presentemente conhecidas ou posteriormente inventadas. 2) Formas de Concretização Palpáveis do Marcador

Em formas de concretização do invento em que o marcador é detectável por palpação, o marcador compreenderá uma substância que ocupa um espaço ou (objeto(s) que, quando introduzido(s) na cavidade criada por remoção da 11 ΡΕ1146910 amostra de biópsia, formará(ão) uma massa palpável que pode ser localizada através de uma palpação cuidadosa da mama e/ou por palpação local por um cirurgião durante a dissecação do tecido da mama circundante. Os marcadores que ocupam espaço que são palpáveis incluem balões, esferóides, microesferas de materiais com massa fluida, tais como colagénio. 3) Formas de Concretização do Marcador Visualmente Discerníveis

Em formas de concretização do invento em que o marcador é visualmente detectável, o marcador compreenderá uma substância ou objecto(s) que têm uma cor que é diferente da cor do tecido da mama e do sangue de forma a que, quando introduzido na cavidade criada pela remoção da amostra de biópsia, o marcador será visualmente detectável por um cirurgião durante a dissecação do tecido da mama circundante. 4) Formas de Concretização do Marcador Que Emitem

Energia

Nalgumas formas de concretização do invento, o marcador pode emitir energia que é detectável através de um dispositivo de detecção. Por exemplo, o marcador pode compreender uma substância radioactiva que é detectável através de um detector gama, um contador de cintilação ou 12 ΡΕ1146910 outro dispositivo para detecção de radiação. Similarmente, o marcador pode compreender um dispositivo que emite sinais (e.g. um transmissor ou um emissor-receptor) que continua-mente ou ocasionalmente quando interrogado por uma energia de ultrassons ou outro tipo de energia de interrogação, emitirá um sinal (e.g. radio-frequência, ultrassons etc.) que pode ser detectado através de um dispositivo que seja utilizável para detectar o tipo particular de sinal. 5) Formas de Concretização do Marcador Que São Detectáveis Por Mais de Um Meio de Detecção

Nalgumas formas de concretização do invento, o marcador detectável pode ser detectável através de uma combinação de quaisquer duas ou mais das técnicas de imagiologia atrás sumarizadas, visuais, palpação e/ou emis-são/detecção. Por exemplo, um marcador detectável por imagiologia do presente invento pode compreender, adicionalmente, um componente palpável tal como descrito atrás (e.g. um material ou artigo que ocupa espaço) de modo a tornar o marcador quer detectável por imagiologia quer palpável após implantação do local da biópsia. Alternativamente, um marcador detectável por imagiologia do presente invento pode ser adicionalmente proporcionado com um componente visível, tal como descrito atrás (e.g. uma substância ou artigo colorido), de modo a tornar o marcador quer detectável por imagiologia quer visualmente discernível após implantação no local da biópsia. Similarmente, através 13 ΡΕ1146910 de um exemplo ilustrativo, um marcador detectável por ima-giologia do presente invento pode compreender adicionalmente um componente palpável, tal como descrito atrás (e.g. um material ou artigo que ocupe espaço) e um componente visivel, tal como descrito atrás (e.g. uma substância ou artigo colorido) de modo a tornar o marcador detectável por imagiologia, palpável e visível durante a cirurgia. B. Consistência das Propriedades do Marcador 1) Substâncias Marcadoras Substancialmente Insolúveis

De acordo com o invento, o marcador detectável pode compreender uma substância (e.g. um gás, lípido, óleo, pó, suspensão ou pasta) que pode ser administrada na cavidade formada por remoção de uma amostra de biópsia (í.e. a "cavidade da biópsia") e que tem uma solubilidade e/ou propriedades biodistributivas que permitem que permaneça presente e detectável (e.g. detectável por imagiologia, palpável, emitindo energia e/ou visível) no local da biópsia até, pelo menos, o primeiro ponto de tempo pré-determinado (e.g. pelo menos 2 semanas após a introdução), mas que permita que a susbtância desapareça substancialmente (e.g. dissolvida, distribuída a partir de ou localmente metabolizada) do local da biópsia no segundo ponto de tempo pré-determinado (e.g., 6 semanas após a introdução). 14 ΡΕ1146910 2) Substâncias Marcadoras Solúveis Que São Combinadas Com Elemento(s) de Atraso do Desaparecimento

Ainda de acordo com o invento, o marcador detec-tável pode compreender a) uma substância detectável (e.g. detectável por imagiologia, palpável, emitindo energia e/ou visível) que, se administrada só na cavidade formada pela remoção da amostra de biópsia, desaparecerá da referida cavidade da biópsia de forma a não ser mais detectável no primeiro ponto de tempo pré-determinado (e.g. duas (2) semanas após a introdução) em combinação com b) um elemento de limitação do desaparecimento (e.g. uma matriz polimérica limitadora da difusão, uma membrana ou encapsulamento lipossomal, uma matriz biodegradável ou encapsulante, etc.) que limitem a dissolução, biodistribuição e/ou metabolismo local da substância detectável para permanecer presente e detectável no local da biópsia durante, pelo menos, 2 semanas após introdução, mas que permita que a substância detectável desapareça substancialmente (e.g. dissolvida, distribuída a partir de ou localmente metabolizada) do local da biópsia no segundo ponto de tempo pré-determinado (e.g. 5-8 meses e, preferencialmente, cerca de 6 meses após a introdução). 3) Marcadores Que Permanecem Presentes No Local da Biópsia Sem Interferir Com os Subsequentes Estudos de Seguimento

Ainda mais de acordo com o invento, o marcador 15 ΡΕ1146910 detectável pode compreender uma substância ou artigo que é detectável através de um método de detecção que é diferente do método de imagiologia que se pretende seja utilizado para a imagiologia de seguimento do local da biópsia para lá do segundo ponto de tempo (í.e., aquele ponto de tempo em que os estudos de imagiologia de seguimento vão ser realizados) ou mesmo indefenidamente, sem interferir com tais estudos de imagiologia de seguimento. Por exemplo, o marcador pode ser detectável por palpação, visualização e/ou ultrassons mas não visivel aos raios X, permitindo assim estudos de raios X de seguimento sem interferência do marcador ao mesmo tempo que permanece localizável por palpação, visualização, detecção especializada e/ou ultrassons no caso de um cirurgião, radiologista ou outro profissional poder desejar localizar subsequentemente o local da biópsia. 4) Marcadores Que Aderem à(s) Parede (s) da Cavidade da Biópsia

Ainda mais de acordo com o invento, o marcador detectável do presente invento, pode compreender, ou pode estar combinado com, um adesivo que fará com que o marcador detectável adira ao tecido imediatamente adjacente ao espaço vazio criado por remoção da amostra de biópsia.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma vista em perspectiva de uma mama 16 ΡΕ1146910 humana possuindo uma lesão da qual foi recolhida uma amostra de biópsia e mostrando uma seringa e a cânula de introdução operativamente posicionada para introdução de um marcador detectável do presente invento na cavidade criada pela remoção da amostra de biópsia. A Figura la é uma vista em perspectiva aumentada da mama da Figura 1 após o marcador detectável ter sido introduzido e após a seringa e as cânulas de introdução terem sido removidos.

As Figuras 2a-2g são esquemas que mostram passo a passo um método preferido para utilizar um marcador detectável do presente invento para marcar o local de uma lesão que foi biopsiada enquanto a mama é comprimida num equipamento de mamografia. A Figura 3a é um esquema que mostra uma primeira forma de realização de um marcador detectável do presente invento após introdução num local de biópsia. A Figura 3b é um esquema que mostra uma segunda forma de realização de um marcador detectável do presente invento após introdução num local de biópsia. A Figura 3c é um esquema que mostra uma terceira forma de realização de um marcador detectável do presente invento após introdução num local de biópsia. 17 ΡΕ1146910

As Figuras 5a-5c mostram um método preferido de excisão de remoção do tecido que fica dentro de uma zona pré-determinada localizada em todos os lados e apenas num lado da fronteira de uma cavidade de biópsia previamente criada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO

PREFERIDAS A descrição detalhada seguinte e os desenhos em anexo a que se referem são proporcionados com o fim de exemplificar e ilustrar exemplos e formas de realização do invento. A Figura 1 mostra uma mama humana B que contém uma lesão L, uma massa suspeita de ser cancerosa. Uma cânula 12 exterior foi inserida percutaneamente na lesão L e uma agulha de biópsia (não mostrada) foi feita passar através da cânula 12 exterior e utilizada para remover uma amostra de biópsia do centro da lesão, formando assim uma cavidade de biópsia BC dentro da lesão L. Após a remoção da agulha de biópsia (não mostrada) uma cânula 15 de introdução do marcador foi feita passar através da cânula exterior de forma a que a extremidade 12d distai esteja localizada dentro da cavidade da biópsia BC. Um dispositivo 14 para administração de um marcador 10 detectável, fluido do presente invento é ligado à extremidade 12p proximal da cânula 12 de introdução e é utilizado para injectar a quantidade de marcador 10 detectável na cavidade da biópsia BC, tal como mostrado. 18 ΡΕ1146910 A. propriedades de Requisitos Funcionais do Marcador Detectável 1) Formas de Concretização Preferidas Detectáveis Por imagiologia e Por Instrumentos

Os marcadores 10 detectáveis do presente invento podem ser visíveis numa imagem criada pelo tipo particular de dispositivo(s) de imagiologia disponível durante o procedimento. Em muitos casos, será utilizada uma forma de imagiologia roentgenográfica (e.g., mamografia, raios X, fluoroscopia, CT, etc.), e o marcador 10 detectável por imagiologia compreenderá, deste modo, um material que é mais ou menos radio-luminoso ou mais ou menos radio-opaco do que o tecido circundante da cavidade da biópsia (e.g. ar, outro gás, lípido, óleo, sal metálico, bário em pó, etc.) de forma a que o marcador 10 possa ser detetado por imagiologia através de tais meios de raios X. Noutros casos, pode ser utilizada imagiologia de ultrassons e o marcador detectável por imagiologia compreenderá um material ou substância que tem diferentes propriedades reflectivas de ultrassons (e possível diferente densidade radiográfica) das do tecido do corpo circundante da cavidade da biópsia BC (e.g. ar, dióxido de carbono, outros gases, solução salina, outros líquidos, etc.). Noutros casos, pode ser utilizada uma técnica de imagiologia genética, tal como imagiologia de ressonância magnética (MRI) e o marcador 10 detectável por imagiologia 19 ΡΕ1146910 compreenderá um material ferromagnético ou um material (e.g. pó de ferro) possuindo diferente densidade magnética da do tecido do corpo circundante da cavidade BC da biópsia.

Similarmente, o marcador 10 pode ser uma substância ou artigo que emite energia (e.g. radiação) que é detectável através de um equipamento (e.g., detector gama). 2) Formas de Concretização Palpáveis Preferidas

As formas de concretização palpáveis do invento compreendem, preferencialmente, uma substância (e.g. um material de colagénio, tal como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 4066083) ou um artigo (e.g. balão(ões), esferóide(s), etc.) que tenham uma massa suficiente para serem palpados e localizados através de meios tácteis quando está(ão) disposto(s) dentro do local da biópsia. 3) Formas de Concretização Visíveis Preferidas

As formas de concretização visíveis preferidas do invento podem compreender uma substância colorida, tal como um pigmento ou corante (e.g. azul de metileno, violeta de genciana, índigo, pigmentos utilizados em tatuagens, etc.) ou partículas corantes (e.g., índia, indigo, partículas de carbono ou preparações de carbono descritas em Langlois, S.L.P. e Cárter, M.L., Carbon Localization of Impalpable 20 ΡΕ1146910

Mammographic Abnormalities Australas Radiol. 35: 237-241 81991) e/ou Svane, G. A Stereotaxis Technique for preoperative Marking of Non-Palpable Breast Lesions, Acta Radiol. 24(2): 145-151 (1983). 4) Formas de Concretização de Combinação

Preferidas

Os marcadores 10 deste invento podem combinar os atributos de qualquer uma das formas de realização detectáveis por imagiologia, palpáveis e/ou visíveis para proporcionar a detecção do marcador 10 através de meios múltiplos, tais como a) imagilogia e palpação, b) imagiologia e visualização, c) imagiologia, palpação e visualização ou d) visualização e palpação. 4a) Exemplos de Material marcador Radiogra-ficamente Visível/Palpável Formado por Iões Metálicos Em Combinação Com Uma Matriz Colagenosa ou Gelatinosa A Patente dos Estados Unidos No. 4.847.049 (Yamamoto) descreve uma técnica de impregnação de iões ou de quelação em que um ião pode ser impregnado ou quelado em colagénio com o fim de conferir propriedades antimicro-bianas à preparação de colagénio. Deste modo, utilizando esta técnica, iões detectáveis por imagilogia, tais como iões metálicos radiograficamente visíveis podem ser ligados a um material colagenoso volumoso para formar um marcador 10 que pode ser a) detectado por imagiologia por meios 21 ΡΕ1146910 radiográficos e b) localizado por palpação do tecido envolvente do local da biópsia. Por exemplo, uma composição de colagénio renaturado com iões de prata pode ser preparada através do processo seguinte:

Passo 1 - Renaturação de Colagénio (ou gelatina): 0 colagénio pode ser renaturado numa forma insolúvel processando colagénio desnaturado que foi obtido a partir de uma fonte natural tal como cório bovino (pele), tendões bovinos e pele suina. Alternativamente, colagénio insolúvel pré-processado pode ser adquirido na forma de um material hemostático comercialmente disponível, tal como malha não tecida Collastat™ e Avitene™. Os métodos para renaturar o colagénio são conhecidos na literatura, incluindo, por exemplo, os métodos descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.294.241 e 3.823.212.

Uma forma particularmente preferida de colagénio renaturado para utilização de acordo com o presente invento é um que foi renaturado e reticulado covalentemente. Este colagénio pode ser preparado utilizando agentes de reticulação ou de fixação polifuncionais rapidamente disponíveis, tais como dialdeídos, ácidos dicarboxílicos, diaminas e outros do género. Tipicamente, tropocolagénio é dissolvido num tampão de pH 3,0 a 5,0 para proporcionar uma solução contendo aproximadamente 1 a 2% em peso de colagénio. Então é adicionado 1% de agente de reticulação de dialdeído, tal como glutaraldeído ou formaldeído. A 22 ΡΕ1146910 mistura é então congelada e armazenada durante aproxima-damente 24 horas. Após descongelamento e lavagem, para remover agente de reticulação por reagir, o colagénio reticulado renaturado está então pronto para contactar com uma solução contendo iões de prata.

Passo 2 - Ligação de Iões Metálicos ao Colagénio Renaturado A fonte de iões de prata pode ser um sal de prata solúvel em água, preferencialmente nitrato de prata. Embora a concentração dos iões de prata na solução não seja particularmente crítica, será usualmente conveniente utilizar soluções na gama de concentração de cerca de 10 a cerca de 103 milimolar. 0 colagénio renaturado é, preferencialmente, feito contactar com uma solução contendo iões de prata na gama de pH de cerca de 4 a 9. O pH da solução contendo iões de prata pode ser controlado por adição de um agente de titulação adequado, tal como ácido nítrico, ou hidróxido de potássio, como requerido, para manter o pH a menos de cerca de 9,0 para evitar a degradação da prata. Acredita-se que não existe limite inferior para o pH, contudo, normalmente, um pH acima de 4,0 seja conveniente. Uma gama particularmente preferida para o pH é de cerca de 7,0 até 7,5. A capacidade de ligação da prata pelo colagénio é particularmente eficaz nesta gama de pH preferida, embora a quantidade de ligação da prata pelo colagénio seja ainda 23 ΡΕ1146910 controlável pela concentração da solução contendo iões de prata e/ou tempo de exposição do colagénio à solução contendo iões de prata. Simultaneamente com ou subsequentemente à exposição do colagénio à solução contendo iões de prata, o colagénio é então exposto a radiação ultravioleta com energia e duração suficientes para fortalecer a ligação dos iões de prata ao colagénio sem formação substancial de prata metálica formada como resultado de oxidação de vários grupos fincionais no colagénio pelos iões de ferro. Embora os limites exactos das gamas das condições que serão suficientes para fortalecer a ligação dos iões de prata sem formação substancial de prata metálica não sejam determináveis com exactidão, será geralmente suficiente manter o pH do ambiente prata-colagénio em menos do que 8,0 enquanto se submete exposição do colagénio à radição ultravioleta na gama de comprimento de onda de cerca de 210 a 310 nm, durante cerca de 5 a 15 minutos. O tempo de exposição UV para reacção completa é inversamente proporcional à intensidade de luz que está preferencialmente na gama de 100 a 1000 microwatts/cm. Uma coloração ligeira do colagénio devido à exposição à radiação ultravioleta é aceitável, i.e. uma variação de branco para uma cor de castanha clara a amarela, indicando uma ligeira reacção de oxidação que ocorre no colagénio, contudo, a radiação não se deve prolongar de forma a que ocorram áreas castanhas escuras ou negras no colagénio devido a sobre-oxidação e/ou formação substancial de prata metálica. Normalmente, a exposição será ralizada à temperatura ambiente, i.e. na gama de cerca de 20 graus a 25 graus centígrados, contudo, acredita-se que não existe nenhuma razão pela qual a exposição não 24 ΡΕ1146910 ocorra a temperaturas maiores ou menores desde que a temperatura não seja suficientemente elevada que provoque degradação do colagénio e/ou iões de prata. Acredita-se que não existe limite inferior para a temperatura à qual a exposição ocorra, desde que seja superior ao ponto de congelação da solução que contém os iões. A radiação ultravioleta pode ser proporcionada através de qualquer fonte de radiação ultravioleta convencional com comprimento de onda apropriado, tal como lâmpadas germicidas e lâmpadas mercúrio/xénon.

Passo 3 (Opcional) - Adição de Componente Marcador Visível à Matriz de Colagénio ou Gelatina

Se for desejável que o marcador seja visualmente detectável, assim como por imagiologia e palpação, pode ser adicionada uma quantidade de uma substância visível possuindo uma cor diferente da do sangue ou do tecido. Por exemplo, as partículas de carbono ou um corante (e.g. Azul de metileno, índigo) podem ser adicionados à preparação de iões de prata/colagénio atrás preparadas para proporcionar um marcador 10 de iões de prata/colagénio com cor que é detectável por imagiologia (através de meios radiográ-ficos), palpável (com as mãos) e visível (sob a luz branca na sala de operações) . O marcador 10 de iões de prata/colagénio atrás descrito (com ou sem componente marcador visível) é introduzido na cavidade criada por remoção da amostra de 25 ΡΕ1146910 biópsia. A quantidade deste marcador 10 introduzido pode ser suficiente para distender ou esticar de algum modo a cavidade da biópsia, criando assim uma massa mais palpável e óbvia de material marcador no local da biópsia.

Gelatina renaturada ou uma preparação de gelatina reticulada tal como Gelfoam pode ser impregnada ou combinada com um ião metálico para proporcionar um material marcador de gelatina-iões de prata. A gelatina pode ser preparada e ligada aos iões através do mesmo método que foi apresentado aqui atrás para o colagénio. 4b) Exemplo de Material Marcador Palpável Radio-graficamente ou Ultrassonicamente Visível Formado Por um Gás em Combinação Com Uma Matriz Colagenosa ou Gelatinosa

Passo 1 - Renaturação de Colagénio (ou Gelatina): O colagénio ou a gelatina é renaturado/a, tal como através do método descrito no Passo 1 do exemplo imediatamente precedente e descrito na literatura, incluindo, por exemplo, os métodos descritos nos Pedidos de Patente dos Estados Unidos Nos. 4.294.241 e 3.823.212.

Passo 2 - Dispersão de Ar ou Outro Gás na Matriz de Colagénio ou Gelatina Renaturada

Ar ou outro gás bilogicamente inerte (e.g., dióxido de carbono) é então disperso na matriz de colagénio 26 ΡΕ1146910 ou gelatina renaturada através de meios adequados, tais como agitação, mistura mecânica, nucleação, borbulhamento, etc.. Isto resulta na formação de muitas bolhas pequenas de gás na matriz colagenosa ou gelatinosa e proporciona uma substância 10 marcadora que pode ser introduzida na cavidade da biópsia através de uma cânula ou tubo e é substancialmente mais radio-luminosa do que o tecido circundante da cavidade da biópsia. Em relação a isto, este marcador 10 pode ser detectado por imagiologia de raios X ou ultrassons mas não bloqueará ou obscurecerá a imagiologia do tecido que está imediatamente adjacente à cavidade da biópsia. Também por causa do volume da matriz de colagénio ou gelatina, este marcador 10 é facilmente palpável e localizável através de meios tácteis no tecido de mama envolvente ou outro tecido.

Passo 3 (opcional) - Adição de Componente de Marcador Visível

Se for desejado que o marcador seja detectável visualmente, assim como por imagiologia e palpação, Pode ser adicionada uma quantidade de substância visível possuindo uma cor diferente da do sangue ou tecido. Por exemplo, partículas de carbono ou um corante (e.g. azul de metileno, índigo) podem ser adicionados à anterior preparação de iões de prata/colagénio para proporcionar um marcador 10 de iões de prata/colagénio corado que seja detectável por imagiologia (através de meios radiográfi-cos), palpável (com as mãos) e visível (sob luz branca na sala de operações). 27 ΡΕ1146910

Em uso de rotina, o marcador 10 de colagénio/gás ou gelatina/gás atrás descrito (com ou sem componente marcador visível) é introduzido na cavidade criada por remoção da amostra de biópsia. A quantidade deste marcador 10 introduzida pode ser suficiente para distender ou esticar de algum modo a cavidade de biópsia, criando assim uma massa mais palpável e óbvia do material marcador no local da biópsia. 5) Tempo de Residência Preferido do Marcador no Local da Biópsia

Os marcadores 10 detectáveis do presente invento são formulados e/ou construídos de modo a não se moverem ou migrarem do local da biópsia quando o tecido envolvente é flectido ou reconfigurado (e.g. tal como ocorre ado uma mama é descomprimida e removida de um equipamento de mamografia). Adicionalmente, os marcadores 10 detectáveis são formulados e/ou construídos para (i) permanecerem no local em quantidade suficiente para permitir a imagiologia e a localização do local durante, pelo menos, duas (2) semanas após a introdução e (ii) desaparecer suficientemente do local para permitir a imagiologia do tecido adjacente ao local, sem interferência do referido marcador detectável, seis (6) meses após introdução.

Por causa do marcador 10 ser localizado e não se mover ou migrar do local da biópsia, este serve como um 28 ΡΕ1146910 marco que o cirurgião pode utilizar para localizar e tratar ou remover a porção remanescente da lesão sem ter que dissecar e explorar o tecido circundante na tentativa de localizar a lesão. Este aspecto do invento é particularmente benéfico em casos (tais como em procedimentos de lum-pectomia da mama) em que é desejada a remoção cirúrgica da lesão L com desfiguração, cicatriz ou alteração da arquitectura do tecido envolvente minimas.

Dado que o marcador 10 permanece detectável no lugar da biópsia durante, pelo menos, duas(2) semanas, o começo do tratamento médico ou cirúrgico da lesão L pode ser atrasado durante até duas (2) semanas a seguir à remoção da amostra de biópsia e o marcador 10 estará ainda presente e utilizável para auxiliar o cirurgião ou outro médico do tratamento na localização e direccionamento do tratamento para a porção remanescente da lesão. Este período mínimo de duas (2) semanas de residência é especialmente benéfico em casos em que as secções congeladas imediatas não podem ser lidas por um patologista, tais como os casos em que se suspeita de cancro da mama em que uma lesão pequena não palpável da mama foi biopsiada através de um biópsia estereotáctica e a amostra de biópsia é enviada para exame histopatológico de rotina (e.g., fixação, coloração e exame microscópico) que demora vários dias para se completar.

Também, dado que o marcador desaparece substancialmente do local da biópsia no espaço de seis (6) meses 29 ΡΕ1146910 após a sua introdução, não interferirá com ou obscurará a imagiologia de diagnóstico subsequente de qualquer porção remanescente da lesão L ou do tecido envolvente. Este tempo de residência máximo de seis (6) meses do marcador é especialmente benéfico em casos em que a lesão é determinada como não sendo cancerígena actualmente, mas que apresente risco futuro de tumorigénese que garanta imagiologia periódica do local da lesão L e do tecido envolvente. 5a) Formas de Concretização Em Que as Propriedades do Componente Detectável do Marcador Só Resultam no Tempo de Residência Desejado

Nalgumas formas de concretização, o marcador 10 detectável pode compreender um material detectável que possua propriedades farmaco-cinéticas (e.g. solubilidade, dissolução, potencial de distribuição a partir do local da biópsia, potencial para metabolismo local ou degradação no local da biópsia) que façam com que permaneça presente no local da biópsia em quantidade suficiente para permitir imagiologia e localização do local durante, pelo menos, 2 semanas após a sua introdução, ao mesmo tempo que desaparece suficientemente do local para permitir imagiologia do tecido adjacente ao local sem interferência a partir do referido marcador detectável, 6 meses após introdução.

Em muitas aplicações do invento a(s) particular (es) propriedade(s) farmacocinética(s) ou biodistribu-tiva(s) para determinar a velocidade com que o marcador 10 30 ΡΕ1146910 desaparece do local da biópsia pode incluir a sua solubilidade nos fluidos intersticiais que estão presentes no local da biópsia. A este respeito, foi determinado que quando o marcador 10 é formado por material detectável possuindo um coeficiente de solubilidade inferior a lxl(T3 gramas por 100 centímetros cúbicos de água, tal material detectável terá tipicamente o tempo de residência detectável desejado dentro do local da biópsia de, pelo menos, duas (2) semanas mas não mais do que 5 a 7 meses e, preferencialmente, não mais do que cerca de 6 meses. Contudo, será apreciado que o tempo de residência detectável do marcador 10 no local da biópsia variará adicionalmente com a quantidade do material marcador 10 que foi introduzido na cavidade da biópsia. Relativamente a isto, um grande volume de material possuindo um coeficiente de solubilidade relativamente elevado pode ser introduzido na cavidade da biópsia para assegurar que, mesmo embora o material tenha uma velocidade de desaparecimento relativamente elevada, uma quantidade detectável por imagiologia do material permanecerá presente no local da biópsia no primeiro ponto de tempo (e.g. duas (2) semanas). Por outro lado, um volume relativamente pequeno de material possuindo um baixo coeficiente de solubilidade pode ser introduzido na cavidade da biópsia e, devido a esta baixa velocidade de desaparecimento, permanecerá detectável por imagiologia no local da biópsia no primeiro período de tempo (e.g., duas (2) semanas).

Exemplos específicos de materiais radiografica- 31 ΡΕ1146910 mente visíveis que, se introduzidos só no local da biópsia, exibirão o desejado tempo de residência detectável (i.e. pelo menos 2 semanas mas não mais de 6 semanas) incluem mas não estão necessariamente limitados a: AgCl; Agi; BaC03; BaS04; K; CaC03; ZnO; A1203; e as possíveis cominações destes. 5b) Formas de Concretização Em Que as Propriedades do Componente Detectável do Marcador Farão Com Que Este Desapareça do Local da Biópsia Muito Rapidamente Mas Em Que o Componente Detectável é Combinado Com um Elemento de Atraso do Desaparecimento Para Proporcionar o Tempo de Residência Desejado

Noutras formas de concretização, o marcador 10 detectável pode compreender um material detectável que, se introduzido só no local da biópsia, desaparecerá substancialmente do local da biópsia em menos de duas (2) semanas após introdução, falhando assim em proporcionar o tempo de residência detectável mínimo no local da biópsia de, pelo menos duas(2) semanas. Em tais formas de concretização, o material detectável será combinado (e.g. misturado com, encapsulado por, suspenso em, etc.) com um elemento de atraso de desaparecimento que fará com que o material detectável permaneça presente no local da biópsia em quantidade suficiente para permitir a imagiologia do tecido adjacente ao local sem interferência do referido marcador detectável 6 semanas após introdução. 32 ΡΕ1146910

Exemplos de materiais radiograficamente visíveis que desaparecerão da maior parte dos locais de biópsia em menos de dias (2) semanas incluem mas não estão necessariamente limitados a: ar, gás, lípido, óleo, AgN03, sais de amónio; sais de sódio; sais de potássio; óleo etiodizado (Ethiodol disponibilizado comercialmente pelo Savage Laboratories, Mellville, NY e certos agentes de contraste radiográfico tais como o io-hexol (Omniapaque, disponibilizado pela Nyegaard-Schering AG, disponibilizado pela Squibb/Bristol Meyers.

Exemplos de elementos de atraso do desaparecimento que podem ser combinados com o material detectável para formar um marcador detectável do presente invento incluem mas não estão necessariamente limitados a: poli(ácido láctico); poli(ácido glicólico); policapro-lactona; uma membrana de encapsulamento envolvendo o material detectável.

Os exemplos seguintes são formulações presentemente preferidas para marcadores 10 detectáveis desta forma de concretização:

Formulação 1

Componente

AgN03

Poli(ácido láctico)

Quantidade 20-70 partes em peso 30-80 partes em peso ΡΕ1146910 33

Formulação 2

Componente Etiodol Poli(ácido glicólico)

Quantidade 10-50 partes em peso 50-90 partes em peso

Formulação 3

Componente Etiodol Trombina tópica

Quantidade 10-70 partes em peso 30-90 partes em peso

Formulação 4

Componente Poli(ácido láctico) Ar

Quantidade 50-70 partes em peso 30-50 partes em peso 6) Forma e Consistência do Marcador Detectável

As Figuras 3a-3c ilustram exemplos de formas ou consistências possíveis diferentes de marcadores 10 detectáveis do presente invento. 6a) Marcadores Fuidos A Figura 3a mostra um exemplo de um marcador 10a detectável com uma consistência fluida que é injectável através do lúmen da cânula 15 de introdução na cavidade de biópsia BC formada dentro da lesão L. Tipicamente, tais marcadores 10a fluidos compreenderão um pó seco, suspensão ou solução. Por exemplo, uma quantidade de pó seco de AgCl 34 ΡΕ1146910 com uma dimensão de partícula de 10-1000 micron pode ser feito passar através da cânula 15 de introdução. A Figura 4 mostra um exemplo de um dispositivo 100 injector que é utilizável em vez da cânula 15 de introdução, para introduzir um marcador 10 sólido (e.g. em pó, em partículas ou granular) do presente invento num local de biópsia. Tal como mostrado, este dispositivo 100 compreende um cano 110 tubular não afunilado possuindo uma parede 112 interior substancialmente cilíndrica e um êmbolo 114 que avança dentro do cano 110. Uma quantidade de um material marcador sólido deste invento é carregada para o cano 110 do dispositivo 100, sendo o cano 110 inserido no local da biópsia e o êmbolo 114 avança de modo a expelir o material marcador para fora da extremidade distai do cano 110 e para dentro do local da biópsia. 6b) Pluralidade de Esferóides ou Peletes A Figura 3b mostra um exemplo de um marcador 10b detectável que compreende uma pluralidade de esferóides ou peletes de aproximadamente 10-1000 microns de diâmetro. Cada esferóide ou pelete pode por si só ser formado por material detectável que é biodegradável ou de outro modo desaparece do local da biópsia de modo a apresentar o tempo de residência detectável desejado tal como aqui descrito atrás, tal como cloreto de prata ou nitrato de prata.

Alternativamente, cada esferóide ou pelete pode 35 ΡΕ1146910 conter um material detectável no seu interior e a superfície exterior do esferóide ou pelete pode ser uma pele ou um material de encapsulamento que é biodegradável, tal como poli(ácido láctico), de modo a proporcionar o desejado tempo de residência detectável dentro do local da biópsia. Os esferóides ou peletes cheios de ar, dióxido de carbono ou outro gás adequado podem ser utilizados como marcadores 10b do presente invento que são detectáveis quer por ultrassons quer por raios X. Contudo, mesmo embora tais marcadores 10b cheios com gás do presente invento sejam visiveis aos raios X, estes não obscurecem ou bloqueiam a imagiologia de raios X do tecido adjacente à cavidade da biópsia e, deste modo, não necessitam de se degradar ou desaparecer do local da biópsia no segundo ponto de tempo (e. g. 5-7 meses). 6c) Balões Insufláveis A figura 3c mostra um exemplo de um marcador 10c detectável que compreende um balão unsuflável. Um tal balão insuflável é feito passar através da cânula de introdução e insuflado dentro da cavidade da biópsia BC formada dentro da lesão L. O material do próprio balão pode ser detectável e biodegradável ou de outro modo desaparecer do local da biópsia de modo a apresentar o tempo de residência detectável tal como aqui descrito atrás. Um exemplo de um tal material é poliuretano que foi sujeito a hidrólise in situ. Alternativamente, o balão pode conter um material detectável e o próprio balão pode formar uma pele ou 36 ΡΕ1146910 material de encapsulamento (e.g. poliuretano) que seja biodegradável de forma a proporcionar o desejado tempo de residência detectável dentro do local da biópsia.

Os balões cheios de ar, dióxido de carbono ou outro gás adequado podem ser utilizados como marcadores 10c do presente invento que são detectáveis quer por ultrassons quer por raios X. Contudo, mesmo embora tais marcadores 10c cheios de gás do presente invento sejam visiveis aos raios X, estes não obscurarão ou bloquearão a imagiologia de raios X do tecido adjacente à cavidade da biópsia e, deste modo, não necessitam de se biodegradar ou desaparecer do local da biópsia no segundo ponto de tempo (e.g. 5-7 meses) . 7) Adesivo Opcional Para Ligar o Marcador ao Tecido Adjacente ao Local

Em qualquer uma das formas de concretização do invento atrás descritas, o marcador 10 pode ter propriedades adesivas inerentes, ou o marcador pode ainda compreender um adesivo tal como poliuretano, composto poli-acrilico, poli-hidroximetacrilato, cola de fibrina (e.g. Tisseal™), adesivo de colagénio, ou outro adesivo biológico ou biocompatível que faça com que o marcador adira ao tecido adjacente à cavidade da biópsia BC. Tal adesivo opcional assegurará ainda que o marcador 10 não migre ou se mova do local da biópsia como o tecido envolvente do local é movido, flectido, comprimido ou descomprimido. 37 ΡΕ1146910 B. Método Para Excisão Cirúrgica de Tecido Localizado Numa Distância Epecífica e/ou Adjacente a Uma Localização Específica na Fronteira de um Local de Biópsia

As Figuras 5a-5c mostram um método preferido para utilizar um marcador 10 visualmente discernivel do presente invento para guiar a excisão e a remoção dos tecidos localizados dentro de uma especifica banda, região ou localização adjacente às fronteiras da cavidade da biópsia. Tal como mostrado na Figura 5a, um marcador 10 visível foi introduzido na cavidade da biópsia BC de modo a permitir a visualização da fronteira BOU da cavidade de biópsia BC pelo cirurgião. Tal visualização da fronteira BOU desta cavidade de biópsia BC pode permitir que o cirurgião remova selectivamente o tecido que está localizado dentro da zona Z geral de tecido potencialmente cancerígeno que envolve toda a cavidade de biópsia BC (Fugura 5b) ou dentro da zona específica Z2 localizada em apenas um lado da cavidade de biópsia BC (Figura 5c).

Com referência específica ao que é mostrado na Figura 5b, a remoção de todo o tecido dentro de uma zona geral Zi, que envolve toda a cavidade de biópsia BC pode ser desejável em casos em que o relatório de patologia indicou que a amostra de biópsia previamente removida não tinha uma margem limpa e, deste modo, é desejável remover todo o tecido dentro da zona 1\ de largura X envolvendo a cavidade de biópsia BC em todos os lados. 38 ΡΕ1146910

Com referência específica ao mostrado na Figura 5c, a remoção de certo tecido dentro de uma zona específica Z2 localizada num lado de um eixo que foi projectado ao longo da cavidade de biópsia BC pode ser desejável em casos em que o relatório de patologia tenha indicado que a amostra de biópsia previamente removida tinha margens limpas em todos excepto num dos lados e, deste modo, é desejável remover apenas o tecido que está localizado dentro da zona específica Zi com largura X num lado da cavidade da biópsia BC.

Lisboa, 24 de Novembro de 2010

Claims

ΡΕ1146910 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um material que desaparece de um local dentro do corpo de um mamífero doente a partir do qual uma amostra de tecido foi removida e caracterizado por: (i) permanecer presente no local em quantidade suficiente para permitir a detecção e localização do local durante, pelo menos, duas semanas após introdução, e (ii) desaparecimento do local, suficientemente, de modo a não interferir com a imagiologia do tecido adjacente ao local cinco a oito meses após introdução deste como marcador detectável para marcar o referido local dentro do corpo do mamífero doente.
2. utilização da Reivindicação 1, em que o marcador é inicialmente um marcador detectável por imagiologia e permanece detectável por imagiologia no local durante, pelo menos, duas semanas mas que desaparece sufi-centemente do local após o período de duas semanas de forma a que o marcador não interfira com a imagiologia do tecido adjacente ao local cinco a oito meses após introdução deste. 2 ΡΕ1146910
3. Utilização da Reivindicação 2, em que o marcador é detectável por métodos de imagiologia seleccionados do grupo constituído por raios X, fluoroscopia, mamografia, tomografia computorizada, imagiologia de ressonância magnética, ultrassons, Doppler, detector de radiação; e combinações destes durante, pelo menos, duas semanas após introdução.
4. Utilização da Reivindicação 1, em que o marcador é visualmente detectável.
5. Utilização da reivindicação 4, em que o marcador visualmente detectável é uma substância corada seleccionada do grupo constituído por pigmento, corante, partículas corantes, carbono e combinações destes.
6. Utilização da reivindicação 1, em que o marcador desaparece do local por dissolução, biodistribuição, biodegradação e/ou metabolismo local.
7. Utilização da reivindicação 1, em que o marcador detectável compreende um material detectável que interferirá com a imagiologia de tecidos adjacentes a este e que permanece presente no local numa quantidade suficiente para permitir a localização do local por imagiologia até ao referido primeiro ponto de tempo mas que desaparece suficientemente do local para não interferir com a imagiologia do tecido adjacente ao local no referido segundo ponto de tempo. 3 ΡΕ1146910
8. Utilização da reivindicação 1, em que o marcador detectável compreende uma quantidade de material detectável que, se introduzida no local só, desaparecerá do local de forma a que uma quantidade detectável do marcador já não esteja presente no local duas semanas após a introdução do referido marcador detectável; e um revestimento de atraso do desaparecimento no material detectável que atrase o desaparecimento do referido material do local de forma a que (i) uma quantidade detectável do referido material permaneça presente no local durante, pelo menos, duas semanas após a introdução no local e (ii) o referido material desapareça suficientemente do local para permitir a imagiologia do tecido adjacente ao local sem interferência do referido marcador detectável cinco a oito meses depois da introdução no local.
9. Utilização da reivindicação 8, em que o material detectável é um composto quimico que tem uma constante de solubilidade inferior a 1 x 1CT3 gramas por 100 centímetros cúbicos de água.
10. Utilização da referido composto químico é BâC03, BaS04, K, CaC03, ZnO, binações destes.
11. Utilização da reivindicação 9, em que o seleccionado de AgCl, Agi, A1203, e as possíveis com- reivindicação 8, em que o material detectável é seleccionado do grupo constituído por 4 ΡΕ1146910 AgNC>3, sais de amónio, sais de sódio, sais de potássio, óleo etiodizado, iso-hexol, isopamidol, gás, lipido, óleo e combinações destes.
12. Utilização da reivindicação 8, em que o revestimento de atraso do desaparecimento é seleccionado de poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), policapro-lactona, um material de encapsulamento, colagénio, cola-génio renaturado, gelatina, gelatina renaturada e gelatina reticulada.
13. Utilização da reivindicação 1, em que o marcador detectável compreende um material que é detectável por meios de imagilogia radiográficos, meios de imagiologia sonográficos ou meios de imagiologia magnéticos.
14. Utilização da reivindicação 1, em que o marcador detectável compreende um pó seco, uma esponja, uma suspensão, ou uma pasta.
15. Utilização da reivindicação 1, em que o marcador detectável compreende um material colagenoso ou gelatinoso possuindo matéria detectável por imagiologia radiográfica ligado a este.
16. Utilização da reivindicação 15, em que o material colagenoso ou gelatinoso do marcador compreende colagénio ou gelatina renaturados. 5 ΡΕ1146910
17. Utilização da reivindicação 16, em que o material colagenoso ou gelatinoso está também covalen-temente reticulado.
18. Utilização da reivindicação 15, em que a matéria detectável por imagiologia readiográfica compreende iões metálicos ou um gás.
19. Utilização da reivindicação 15, em que o material colagenoso ou gelatinoso do marcador compreende colagénio ou gelatina renaturados e a matéria detectável por imagiologia readiográfica do marcador compreende iões metálicos que estão ligados ao referido colagénio rena-turado.
20. Utilização da reivindicação 19, em que os iões metálicos são iões de prata.
21. Utilização da reivindicação 19, em que o marcador é preparado através de um processo que compreende: a) obtenção de uma quantidade de material colagenoso ou gelatinoso desnaturado; b) renaturação de material colagenoso ou gelatinoso; e c) ligação de iões metálicos ao material colagenoso ou gelatinoso. β ΡΕ1146910
22. Utilização da reivindicação 18, em que o marcador é preparado através de um processo que compreende: a) obtenção de uma quantidade de material colagenoso ou gelatinoso desnaturado; b) renaturação de material colagenoso ou gelatinoso; e c) dispersão de um gás ao longo do material colagenoso ou gelatinoso. Lisboa, 24 de Novembro de 2010