PT109101B - Novo processo para a preparação de 2-halo-piridinas e analógos 3-substituidos - Google Patents

Novo processo para a preparação de 2-halo-piridinas e analógos 3-substituidos Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms

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Abstract

O PRESENTE PEDIDO PROPORCIONA UM NOVO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-HALOPIRIDINAS 3-SUBSTITUÍDAS E DERIVADOS DE FÓRMULA (III), SENDO QUE; X REPRESENTA O, S, OU UMA AMINA (PRIMÁRIA, SECUNDÁRIA OU TERCIÁRIA), HAL REPRESENTA F, CL, BR E I, LG REPRESENTA UM GRUPO DE SAÍDA, A REPRESENTA UMA CADEIA ALQUILO COM 1 A 10 CARBONOS, A CADEIA ALQUILO PODE ESTAR COMPLETAMENTE SATURADA, REVESTIDA OU RAMIFICADA, PODE CONTER LIGAÇÕES DUPLAS OU TRIPLAS OU SER UM POLIÉTER, POLITIOÉTER OU POLIAMINA, R E R1-R3 REPRESETAM, HIDROGÉNIO, GRUPOS ALQUILO, ARILO, VINILO, ALILO, HALOGÉNIO, ALCÓXILO, NITRILO, NITRO, CETONA, ALDEÍDO OU UM ÉSTER, ATRAVÉS DE ALQUILAÇÃO NA POSIÇÃO 3 DE 2-HALOPIRIDINAS E DERIVADOS DE FÓRMULA (I) UTILIZANDO UM ÁLCOOL ATIVADO APROPRIADO DE FÓRMULA (II). OS COMPOSTOS 2-HALOPIRIDINAS 3-SUBSTITUÍDAS E DERIVADOS DE FÓRMULA (III) TÊM POTENCIAL ATIVIDADE BIOLÓGICA E APLICAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA.

Description

DESCRIÇÃO «NOVO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-HALO-PIRIDINAS E ANALÕGOS 3-SUBSTITUÍDOS
Domínio técnico
O presente pedido proporciona ura novo processo para a preparação de 2-halopiridinas 3-substituídas e derivados, de. fórmula (III) através de alquila.ção seletiva na posição 3 de 2-halopiridinas e derivados de fórmula (I) utilizando um reagente de álcool ativado apropriado de fórmula (II).
Estado de Arte
A unidade de piridina está presente numa multiplicidade de moléculas farmacêuticas e é considerada ura importante farmacóforo (Lednícer, 1998, Eaumann e Baxendale 2013). Verificou-se que os derivados de 2-halopiridina 3substituídos são blocos de construção úteis para moléculas alvo biologicamente ativas. 2-[2-bromo-3-piridinil)oxi]etanol por exemplo foi utilizado na síntese de um determinado peptidomimético macrocíclico com potencial terapêutico (Marsault et aí., 2008) . A síntese desta molécula foi conseguida através do tratamento de 2-bromo-3hidroxipiridina com carbonato de etileno e carbonato de césio em DMF a 130“C.
De um modo semelhante, Tranzyme Pharma Inc., utilizou o mesmo procedimento para proporcionar o mesmo bloco de. construção na construção macrocíclicas do receptor de raotilina agentes terapêuticos para distúrbios composto como um de antagonistas que servem como gas t r o i n t e s t i na i s (Fraser et al. , 2005), Contudo, este procedimento é limitado na produção de 2-halopiridinas substituídas em 3, uma vez e a cadeia lateral está limitada a apenas una cadeia a -a.· ta 1 3 - hid.ro.xi et ilo donsidexando c? fato de que mu.lt.Gs eompost.os fármacêutimos potenciais contêm pivídil eticloacçancd (Han et ai,, 2 014; e piridina contende deri.vs;d.o:s de 1 -aminat etraii.na. áieiss et al,, 2012; , a eres-ste invenção concerne o deitanslviieato da orna nova via para estas estr sentas de niioieo e 1 ao;,noí pdano st :.i lisando os substratos de 3-Ácarbmxd aldeído -aiquil s-2-halopi ridi.na obtidos a. partir dos seus precursores cor r e sponden t e s i.
íEsquema 11,
- th i droxri a 1 qn i 1; < 2 - ha lop a vi d t na
Esquema 1
Deste mode, a presente invenção proporciona 2-halopí t i.dinas 3 ~ .0 i toldas e de r i; ol.s de fórmula (III; por alquilarão seletiva na. posição 3 de 2 halopir idina e derivados de fórmula (I; 010.1 içando um reagente de alecol ativado apropriado de fórmula (II;,
SUMARIO DA INVENÇÃO
A presente invenção descreve uro novo processo para a preparação de 2-halopiridinas 3.-substituídas e derivadas de fórmula (III) através de alquilação seletiva na posição 3 de 2 -halopiridinas e derivados de fórmula (I) utilizando um reagente de álcool ativado apropriado de. fórmula (II).
Os rendimentos da reação são muito bons e o processo é globalmente sustentável, sendo a sua principal vantagem a sua capacidade inerente de produzir 2-halopiridinas de hidroxialquilo 3-substituído e derivados que são intermediários importantes para produzir moléculas biologicamente ativas úteis.
Qs substratos de piridina utilizados no processo podem ser preparados a partir de matérias-primas comerciais simples (March 199-2) ou estão comercialmente disponíveis. Mo caso do agente de alquilação, vários álcoois halogenados estão disponíveis comercialmente, outros precisam sei sintetizados a partir de precursores comerciais através de transformações de g.rupos funcionais apropriadas, conto redução de ésteres ou cetonas ou clivagem oxidativa de olefinas (Larcock, 1999).
No caso dos agentes de alquilação que contêm outros tipos de grupos elimináveis, tais como sulfonatos ou fosfatos, são necessárias substituições apropriadas no precursor de álcool (Larcock, 1999).
Neste contexto, a presente invenção descreve um novo processo que proporciona 2-halopiridinas 3-substituídas e derivados de fórmula (III) através de alquilação seletiva na posição 3 de 2-halopiridina e derivados de fórmula (I) util.isando ura álcool ativado apropriado de fórmula (II) .
Esta via é altamente inesperada considerando que com estas condições de reação e, com base na literatura precedente, espera-se que a eliminação da adição na posição 2 (Joule et al . , 1995 , fíicher e Hauptraann, 2003) proporcione um 2a.lcoxi, 2-amino ou 2-tiol.
Numa concretização deste método, o substrato de piridina é adicionado a um balão contendo um solvente seco sob uma atmosfera de gás inerte (azoto ou árgon).
Numa concretização, ê adicionada ao substrato piridina uma base adequada a uma carga entre 1 e 6 equivalentes, com uma preferência por 6 equivalentes e a mistura reacional é aquecida a uma temperatura entre 40 e 150oC e deixada em agitação durante entre 15 e 6 0 min. Após este período adiciona-se o reagente álcool e agita-se: a mistura reacional com aquecimento entre 8:0 e 160°C durante um período de 12 a 4 8' h. A. reação é então interrompida, e o processamento é realizado. O produto é geralraente purificado por c r ora a. t og r a f i a e m c o 1 una .
DESCRIÇÃO GERAL presente pedido proporciona um novo processo para a preparação de 2-halopiridinas 3 - substituídas e derivados de fórmula (III) através de alquilaçao seletiva na posição 3 de 2--halopiridinas e derivados de fórmula (I) utilizando um reagente de álcool ativado apropriado de fórmula (II).
Os substratos podem ser descritos pela fórmula (I) e (II) re spe t ivaraente, sendo que,
X representa O, S, ou uma amina, Hal representa F, Cl, Br e I, A representa uma cadeia alquilo com 1 a 10 carbonos, a cadeia alquilo pode estar completamente saturada, revestida ou ramificada, pode conter ligações duplas ou triplas ou ser um poliéter, politioéter ou poliamina, R-R3 representa, hidrogénio, grupos alquilo, arilo, vinilo, alilo, .halogenio, alcóxilo, nitrilo, nitro, cetona, aldeído ou um grupo éster,
Os produtos podem ser descritos pela fórmula. (III), sendo que,
X representa O, S, ou uma amina (primária, secundária ou terciária),
Hal representa F, Cl, Br e I,
A representa uma cadeia alquilo com 1 a 10 carbonos, a cadeia alquilo pode estai' completamente saturada, revestida ou ramificada, pode conter ligações duplas ou triplas ou ser um poliéter, politioéter ou poliamina, R-R3 representa, hidrogénio, grupos alquilo, arilo, vinilo, alilo, halogénÍQ, alçõxilo, nitrilo, nitro, cetona, aldeído ou um grupo éster,
Os substratos de piridina utilizados no processo estão comercialmente disponíveis ou preparados a partir de precursores mais simples comercialraente disponíveis por transformações químicas padrão (Larock, 1999, March 1992).
reagentes álcool, que são utilizados neste processo são também comerei a Intente disponíveis ou obtidos a partir de blocos de construção comercialraente disponíveis (Larock,
1999, Mar eh 1992).
A introdução de um grupo arilo ou sulfonato de alquilo ou grupo de saída de fosfato pode ser realizada transformações químicas padrão (Larock,
1999, March 1992).
substrato de piridina é adicionado a um balão contendo um solvente seco sob uma atmosfera de gás inerte (azoto ou árgon) . 0 solvente seco é. escolhido do seguinte grupo de solventes: dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilacetamida (DMAD), acetonitrilo, diglíma, 1,4dioxano, tetra-hidrofurano (THF), acetona, diclorometano, clorofórmio, com uma preferência por DMF.
Uma base adequada a uma carga entre 1 e 6 equivalentes, com. uma preferência, por 6 equivalentes quando se utiliza uma base fraca (por exemplo, carbonato de sódio ou potássio de césio ou triet i,lamina, etc) ao substrato de piridina e a mistura reacional é aquecida a uma temperatura entre 40 e 159 °C e deixou-se em agitação durante entre 15 e 60 min. A base é utilizada para desprotonar o substituinte na posição 3 que inclui um hídroxilo, tio.l ou amina (primária ou secundária, no caso de substratos de amina terciária não é necessária base) e ativá-lo, tornando-o suficientemente nucleófilo para reagir com o reagente de álcool. Devido a esta ativação, a posição 2 do substrato de piridina é desativada para adição/eliminação do reagente de álcool possivelmente através de efeitos de ressonância e indutivos que é normalmente a via de reação com os substratos ativados Moule et al. 1995, Eíoher a Hauptmanri, 2 003 ; na ausência do grupo de desativação na posição 3. A base é escolhida da seguinte lista: carbonato de sódio, potássio ou césio, hidróxido de sodio/potâssio/1 ítio/bário, metóxido de sôdio/potássio, tero-butóxido de sódio/ potássio, hidrato de sódio / lí t io, crieti laminaet i 1 di i sopr op i lamina, diazabíoiclo [5.4.0] undec -7 eno í D.BU) , 1,5 diasabicíolo [4 .. 3.0] non 5 -eno ÍDBN; ou uma resina de permuta idriica básica.
Após este período adiciona-se ·,> reagente álcool a uma carga entre 1 e: 2 equivalentes e agita- se a mistura reacíonal com aquecimento entre 80 e 160 °C durante período de 12 a 48 h, A reação e então interrompida, e o processamento é realizado, 0 produto é geralmente purificado por croraa t ogra f ia. em coluna,
EXEMPLOS
PROCEDIMENTO GERAL composto 2-bromo 3- substituído foi adicionado a um balão de fundo redondo e dissolvido em DMF seca. Em seguida, foram adicionados 6 equivalentes de K?CO5 â solução, A mistura foi deixada em agitação durante 20 minutos, a 60 ;:C. Depois disso, taram adicionados 1,2 equivalentes do reagente de álcool alifãtico à mistura e a temperatura foi elevada para 120 í:C, A reação foi deixada em agitação durante várias horas, seguida por TLC, Após o consumo total de material de partida, a reação foi. parada e a mistura foi deixada arrefecer, O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi lavada com agua destilada e a camada orgânica foi extraída cam acetato de etilo, (EtOAc). 0 solvente foi seco com flqSCu anidro e evaporado scb pressão purificação por oroiaatograf ia a? gel de
-se compostos com rsooimentos o bons a
Síntese l-ol 2a de 3-((2-broaiopíridín-3-11)oxi)-2,2-dimetllprapan-
íHex: EtOAc (1; 1)), obteve-se o composto 2a sob a forma de um solido branco pk.Su Çp 6'?%') · XH RMN (400 MHk, CDCls) δ (ppm) : 8,00 (dd, j= 4.6, 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 2H), 7,16 (dd, J - 8,1, 1,6 Hz, 1H) , 3,85 (s, 2H) , 3,63 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 1.10 (s, 6H).
;t?'C RMN {101 MHz, CDCla) δ (ppm) : 152,34 (C) , 141,28 (CH; , 133,12 CC) , 123,39 (CH) , 119,38 (CH) , 75,70 (CHJ , 69,4 3 (CHs) , 30,92 (2xCHs) .
ESI-TOF MS (m/z): 276,00 (M+l).
Síntese de 2-((2-bromopiridin-3-il)oxijetanol 2b
para, reagir coso descrito acima., Após purificação por croma t. ogra f ia ere gel de sílica- (He?:: EtOAc (1.· 1); foi obtido o composto 2b sob a forma de um sólido b-rsutco (0,87 g, 67¾} .
*Η RW (400 MHz., CDC13) δ (ppm) j 8,0.5 (dd, J « 4,5, 1,7 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, LH) , 7,21. (dd, J - 8,1, 1,7 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H).
13C RMN (101 MHz, CDClj) δ (ppm) : 152,1.3 (C) , 141/96 (CH) , 133,33 (C) , 123,48 (CH) , 120,34 (CH) , 70,90 (CH?.) ,
61,10 (CHa) ·
Síntese de 3- (('2~bromopíridin-3~íl) oxi)propan~l-ol 2c
Seguindo o procedimento geral, dissolveras-se 2-bromo-3 prridoi (1,00 g, 5,80 gtol) , K :..06./ (4,77 g, 34,80 mmcl) e 2-bromopropanol (0,88 g, 7,20 mmol) em 10 mL de DMF e deixou-se para reagir como descrito acima. Apôs purificação por oromatograf ia. e® gel de sílica. (Hex; EtQA(1: 1}) foi obtido e- composto 2c sob a forma de um sólido branco (1,02 g, 76%) .
XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 8,01 (dd, J - 4,6, 1,6. Hz, 1.H) , 7,24 (dd, J 8,1, 4,6 Hz, 1H) , 7,18 (dd, d 8,1, 1,6 Hz, 1H) , 4.23 (t, J - 5,9 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 2,14 (dt, J- 11,5, 5,8 Hz, 2H).
I3C RMN (101 MHz, CDC1.}). δ (ppm) : 152,22 (C) , 14.1,41 (CH) , 13 3,03 (C) , 123,44 (CH) , 119/50 (CH.) , 67,13 (Cm2) , 60,08 (CHa) , 31,65 (CH2) .
Síntese de 3~ ((2-brofflopiridin-3-xl)amino)propan-l-ol 2d íteguindo o procedi mento geral, ftra® dis sol. v idos 2bromopiridin -1 -arnica (0,5 g, 2,89 rnacl.; , ddl (2,49 g, T'?, 38 otnolc e 3 - brcctocropatt- .1-ol (3,48 g, 3,47 irmoU es DM9 (19 oL( 9 doittob-se reagir ooç;g descrito acima. Aps purrficacac por cropiafcogratia &«s gol de sílica, (beco StOlc (5: 13; o comporto 2d toa. obtido çoçíO ta óleo opaco (9,31 g, 79%;.
:ίΗ RMN (400 MHz, CDCla) 5 (ppm) ; 7?75 (dd, J' * 7,2, 1,6
Hr, 1H; , 7,38 (dd, d - 3,8, 1,3 He, 1H) , 6,16 (6, o - 7,0
Ha, 1H? , 4.18 (t, o - 6,3 Hz, 2H, CH:.g , 3.61 (s, 1H, ΜΗ'Ϊ , 3.35 (s, 2H, CHi:) ,. 2.00 - 1.91 (m, 2H, CH d .
i3C RMN (100 MHz, CDC1:J δ (ppm) : 159,68 (C) , 141,89 (CH) , 137,23 ( CH ) , 116,39 (C) , 196,83 (CH) , 57/72 (OH), 4 7,47 ÍC», 32,05 (CH;Ò .
ESI-TOF MS (m/z) : 232,00 (M-i-1) .
ABBREVIATURAS
DBU 1,8-Diazabiciclc[5.4.0]undec-7- -eno
DBN 1,5-Díaaabicicio[4.3.0]non-5-eno
DMA Diraetilscetamido
DMF Dl met i 1 f .oram da
TH F T e t r a - h 1 d r o f u r ano
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Maturalraente, a presente forma de realização· não se restringe de modo algum às tormae de realisação descritas neste documento, e uma pessoa com conhecisnentos médios na arte pode prever muitá.s possibilidades de alterar a mesma sem se afastar da ideia geral, tal como definida nas i e l v i nd... c a e o e s .
Todas as formas de realização descritas acima podem obviaraente ser combinadas uma com a outra. As reivindicações seguintes definem adicionalmente concretizações preferidas.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação de 2-halopiridinas 3-substituídas e derivados de fórmula (III) através da alquilação seletiva na posição 3 de 2-halopiridina e derivados de fórmula (I) utilizando um de álcool ativado apropriado de fórmula (II),
    compreendendo opcionalmente a utilização de 1-6 equivalentes de uma base, a qual não é requerida no caso dos compostos de fórmula (I) serem aminas terciárias, e aquecimento, em presença de um solvente apropriado, durante um período variável entre 15 a 60 minutos sob uma atmosfera de azoto ou árgon, seguido pela adição de 1 a 2 equivalentes de um álcool de fórmula (II), seguido de aquecimento adicional durante um período variável de 12 a 48 h, e em que:
    X representa O, S, amina (primária, secundária ou terciária) e em que R representa um grupo alquilo ou um grupo arilo, Hal representa F, Cl, Br e I,
    A representa uma cadeia alquilo com 1 a 10 carbonos, podendo a cadeia alquilo estar completamente saturada, revestida ou ramificada, conter ligações duplas ou triplas ou ser um poliéter, politioéter ou poliamina,
    R, R1, R2 R3 representa, hidrogénio, grupos alquilo, arilo, vinilo, alilo, halogénio, alcóxilo, nitrilo, nitro, cetona, aldeído ou um grupo éster, LG representa um grupo de saída,
    Sendo o valor dos equivalentes calculado de acordo com a definição IUPAC e
    O solvente adequado ser selecionado de entre dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilacetamida (DMAD), acetonitrilo, diglima, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF), acetona, diclorometano, clorofórmio, com uma preferência por DMF.
  2. 2. Processo de acordo com a revíndicação 1, em que a base utilizada é selecionada do grupo compreendendo: carbonato de sódio, potássio ou césio, hidróxido de sódio/potássio/lítio/bário, metóxido de sódio/potássio, terc-butóxido de sódio/potássio, hidreto de sódio/iítio, trietilamina, etildiisopropilamina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), l,5-diazabicido[4.3.0]non-5-eno (DBN) ou uma resina de permuta iónica básica.
  3. 3. Processo de acordo com a revindicação 1, em que o solvente utilizado é selecionado do grupo compreendendo: dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DIVISO), dimetilacetamida (DMAD), acetonitrilo, diglime, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano (THF), acetona, dicloromethano e clorofórmio.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que aquando da utilização de 1-6 equivalentes de uma base, a temperatura de reação é variável de 40 a 150°C e, aquando da alquilação dos compostos de fórmula (I) com os compostos de fórmula (II), a temperatura de reação é variável de 80 e 160°C.
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