PT103355B

PT103355B - Novos compostos de alendronato de lítio processos para o seu fabrico composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e o seu uso em medicina

Info

Publication number: PT103355B
Application number: PT103355A
Authority: PT
Inventors: Ana Maria Staack Reis Machado; Jose Manuel Abecassis Empis; Joaquim Alberto Barros Pereira; Joao Carlos Ramos Damil; Carlos Alberto Casimir Caixado
Original assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa
Priority date: 2005-09-21
Filing date: 2005-09-21
Publication date: 2007-07-26
Also published as: PT103355A

Abstract

ESTA INVENÇÃO DIZ RESPEITO A NOVOS COMPOSTOS DE ALENDRONATO DE LÍTIO, A PROCESSOS PARA O SEU FABRICO, A COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO ESTES COMPOSTOS E AO SEU USO EM MEDICINA. ESTES COMPOSTOS SÃO ÚTEIS COMO PRINCÍPIOS ACTIVOS PARA O TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE DOENÇAS QUE ENVOLVEM A REABSORÇÃO ÓSSEA. SÃO REVELADAS A FORMA 1 DO SÓLIDO CRISTALINO DE ALENDRONATO DE LÍTIO, ALENDRONATO MONOLÍTIO DIHIDRATO, FORMA II, ALENDRONATO MONOLÍTIO ANIDRATO, FORMA III, ALENDRONATO MONOLÍTIO MONOHIDRATO, FORMA IV, ALENDRONATO MONOLÍTIO HEMIHIDRATO.

Description

DESCRIÇÃO

WOS COMPOSTOS DE ALENDRONATO DE LÍTIO, PROCESSOS PARA O

SEU FABRICO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO ESTES

COMPOSTOS E 0 SEU USO EM MEDICINACampo da Invenção

Esta invenção diz respeito a novos compostos de alendronato de lítio, a processos para o seu fabrico, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e ao seu uso em medicina. Estes compostos são úteis como princípios activos para o tratamento e prevenção de doenças que envolvem a reabsorção óssea. Como exemplos destas doenças podem ser mencionadas a osteoporose, osteoporose menopáusica, doença de Paqet, miosite de ossificação, doença de Bechterew, hipercalcemia maligna, doença da metástese óssea, doença periodontal, colelitíase, nefrolitíase, urolitíase, cálculo urinário, esclerose, artrite, bursite, neurite e tétano.

Antecedentes da Invenção ácido alendrónico e alguns dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis são compostos conhecidos.

Ácido alendrónico significa ácido

4-amino-lhidróxibutilidene-1,1-bifosfónico. No estado da conhecidos vários métodos de preparação técnica são de ácido alendrónico que foram divulgados por M.I. Kabachnik et al,,

Synthesis and Acid-Base Complexing Properties of Amino

Substituted a-Hydroxyalkylidene-diphosphonic Acids, Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2,433 (1978) e nos documentos de patentes de invenção US n°s 4,407,761, 4,621,077,

4,705,651, 5,039,819 e 5,159,108.

documento US n° 4,922,007 descreve a preparação de um trihidrato de alendronato de sódio. A EP 833643 revela formulações do sal de alendronato monossódico anidro. A EP 837863 revela o sal dissódico e os seus hidratos do ácido alendrónico. A EP 449405 revela sais de cálcio de ácido alendrónico. O pedido de patente de invenção WO 99/02539 reivindica sais entre ácidos difosfónicos e amino-álcoois. O pedido de patente de invenção WO 99/20635 revela sais dipotássicos de ácido alendrónico. O pedido de patente de invenção WO 00/12517 reivindica novas formas hidratadas de alendronato de sódio e novas formas cristalinas de alendronato de sódio. O pedido de patente de invenção WO 03/033508 reivindica sais de alendronato farmacêuticamente aceitáveis na forma amorfa.

Os difosfonatos são geralmente administrados por via oral, mas para além do inconveniente não resolvido de uma má absorção (de 1 a 5% da dose) , eles também desenvolvem efeitos secundários primários adversos de esofagite e desordens gastrointestinais de uma intensidade moderada a grave. Novas formas salinas cristalinas estão constantemente a ser investigadas para ultrapassar estas desvantagens.

A presente invenção diz respeito às propriedades físicas do estado sólido do alendronato de litio. Uma das propriedades mais importantes de um fármaco que pode formar polimorfos ou solvatos é a sua solubilidade em solução aquosa, em particular a solubilidade no suco gástrico de um doente. Outras propriedades importantes dizem respeito à facilidade de processamento das formas cristalinas nas dosagens farmacêuticas, tal como a tendência de escoamento de uma forma em pó ou granulada e as propriedades superficiais que determinam se os cristais da forma vão aderir uns aos outros, quando compactados num comprimido.

A identificação de novos sais, novas formas polimórficas, ou solvatos de um composto com uso farmacêutico, disponibiliza uma nova oportunidade para melhorar as características de desempenho de um produto farmacêutico. Aumenta a carteira de materiais que um cientista de formulação possui para conceber, por 'exemplo, uma forma de dosagem farmacêutica de um fármaco com um perfil de libertação alvo, ou outras características desejadas. Novos sais de ácido alendrónico, nomeadamente novas formas cristalinas de alendronato de lítio são revelados na descrição da presente invenção.

Breve Descrição das Figuras

Figura 1 representa um espectro de difracção de raios-X (DRXP) de pós de alendronato de lítio Forma I.

Figura	2	representa	um espectro	de	DRXP	de	alendronato	de
		lítio Forma	II.
Figura	3	representa	um espectro	de	DRXP	de	alendronato	de
		lítio Forma	III.
Figura	4	representa	um espectro	de	DRXP	de	alendronato	de

lítio Forma IV.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção disponibiliza novas formas cristalinas de alendronato de lítio, alendronato de lítio anidro e hidratos.

Num aspecto, a presente invenção disponibiliza um novo sal de ácido alendrónico designado por alendronato de lítio Forma I. 0 alendronato de lítio Forma I é caracterizado por um espectro de DRXP substancialmente como apresentado na Figura 1 com picos a cerca de 9,6, 11,2, 12,0, 12,4, 13,3,

14,1, 15, 3, 15, 6, 16, 8, 18,3, 18,9, 20,6, 20,9, 21,5, 23, 9,

24,5, 25,8, 27,1, 27,4, 28,3, 30,4 °2θ.

A presente invenção disponibiliza alendronato monolítio dihidrato.

A presente invenção também disponibiliza processos de preparação de um sólido cristalino de alendronato monolítio de Forma I. Um processo consiste na preparação de uma solução de uma fonte de ião lítio em água, ou numa mistura de água/álcool inferior e adicioná-la ao ácido alendrónico. Adiciona-se água à suspensão e agita-se durante mais 1 hora aproximadamente. Um agente de precipitação, tal como etanol ou metanol é adicionado à mistura e precipitam cristais brancos. Para se obter alendronato monolítio Forma I, a razão molar entre água e ácido alendrónico na mistura final, após adição de um agente de precipitação, deverá ser mais elevada do que 1000. A mistura é filtrada e seca numa estufa de vácuo.

Num outro processo, prepara-se uma suspensão de ácido alendrónico numa solução de água/álcool inferior. A suspensão agitada aquecida sob refluxo, adiciona-se gota a gota uma solução da fonte de lítio em água, ou numa mistura de água/álcool inferior. Após a adição se encontrar terminada a mistura é agitada durante 2 horas e depois agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados são filtrados e secos numa estufa de vácuo. Para se obter a Forma I pura de alendronato de lítio, a razão molar entre a água e o ácido alendrónico na mistura final, após adição da fonte de litio, deverá ser mais elevada do que 1000.

Num outro aspecto, a presente invenção disponibiliza um novo sal de ácido alendrónico designado por alendronato de litio Forma II. O alendronato de litio forma II é caracterizado por um espectro de DRXP substancialmente como apresentado na Figura 2 com picos a cerca de 9,6, 12,0,

14,1, 15, 6, 16, 8, 18,9, 19, 3, 20,0, 20,3, 21, 5, 25, 8, 26, 2,

26,6, 27,1, 29,4, 31,5, 32,0 °2θ.

A presente invenção disponibiliza alendronato monolítio anidrato.

A presente invenção também disponibiliza processos de preparação de um sólido cristalino de alendronato monolítio de Forma II. Estes processos consistem na preparação de uma suspensão de ácido alendrónico numa solução de água/álcool inferior. A suspensão agitada aquecida sob refluxo, adiciona-se gota a gota uma solução da fonte de litio em água, ou numa mistura de água/álcool inferior. Após a adição se encontrar terminada a mistura é agitada durante 2 horas e depois agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados são filtrados e secos numa estufa de vácuo. Para se obter a Forma II pura de alendronato de litio, a razão molar entre a água e o ácido alendrónico na mistura final após adição da fonte de litio deverá ser cerca de 406.

Num outro processo, a Forma II de alendronato monolítio pode ser obtida por desidratação de alendronato monolítio Forma I, Forma III e Forma IV. As duas últimas formas são reveladas a seguir.

Na presente invenção, o termo anidrato significa uma amostra com uma perda de peso por secagem inferior a 2%.

Num outro aspecto, a presente invenção disponibiliza um novo sal de ácido alendrónico designado por alendronato de lítio Forma III. 0 alendronato de lítio forma III é caracterizado por um espectro de DRXP substancialmente como apresentado na Figura 3 com picos a cerca de 11,5, 12,7,

14,2, 15,6, 16,6, 20,7, 22,6, 23,4, 24,6, 26,7, 26,9, 29,0, 29,8, 30,9, 33,0 ^s 2 Θ.

A presente invenção disponibiliza alendronato monolítio monohidrato.

A presente invenção também disponibiliza processos de preparação de um sólido cristalino de alendronato monolítio de Forma III. Estes processos consistem na preparação de uma suspensão de ácido alendrónico numa solução de água/etanol. A suspensão agitada aquecida sob refluxo, adiciona-se gota a gota uma solução da fonte de lítio em água, ou numa mistura de água/etanol. Após a adição se encontrar terminada a mistura Θ agitada durante 2 horas e depois agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados são filtrados, lavados com etanol anidro e secos numa estufa de vácuo. Para se obter a Forma III pura de alendronato monolítio, a razão molar entre a água e o ácido alendrónico na mistura final após adição da fonte de lítio deverá situar-se no intervalo de 2-93.

Num outro processo a Forma III pode ser obtida por desidratação de alendronato monolítio Forma I.

Num outro aspecto, a presente invenção disponibiliza um novo sal de ácido alendrónico designado por alendronato de lítio Forma IV. 0 alendronato de lítio Forma IV é caracterizado por um espectro de DRXP substancialmente como apresentado na Figura 4 com picos a cerca de 11.5, 12.3,

12.6, 14.2, 15.2, 15.6, 15.9, 16.5, 20.6, 22.6, 24.6, 26.8, 28.9, 29.8, 30.8, 32.9, 35.6, 36.9 °2θ.

A presente invenção disponibiliza alendronato monolítio hemihidrato.

A presente invenção também disponibiliza processos de preparação de um sólido cristalino de alendronato monolítio Forma IV. Pode ser obtido por desidratação de alendronato monolítio Forma I e/ou alendronato Forma III.

Para outras razões molares entre a água e o ácido alendrónico na mistura final, após adição da fonte de lítio, diferentes das reveladas para as formas cristalinas da presente invenção são obtidas misturas destas formas.

Neste pedido de patente é utilizado geralmente hidróxido de lítio como fonte de ião lítio. Contudo será do conhecimento de um perito na arte que outras fontes de ião lítio poderão substituir o hidróxido de lítio, tal como carbonato de lítio, metóxido de lítio, etóxido de lítio e outros.

O termo álcool inferior no âmbito deste pedido de patente significa álcoois de cadeia curta com 1 a 3 átomos de carbono lineares, ou ramificados tais como metanol, etanol ou isopropanol.

Num outro aspecto, a presente invenção disponibiliza composições farmacêuticas compreendendo alendronato de litio nas formas cristalinas aqui reveladas, ou suas misturas. A composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, grânulos, comprimidos revestidos ou grânulos revestidos com um filme de um açúcar ou com um revestimento entérico, cápsulas, suspensão, solução, emulsão, etc. Estas composições podem ser preparadas como medicamentos para serem administrados oralmente, por via parentérica, rectal, transdérmica, bucal, ou nasal, podendo compreender a adição de um ou vários compostos seleccionados entre veículos adequados, diluentes, enchimento, solventes, lubrificantes, agregantes, desintegrantes, conservantes, emulsionantes etc. Para preparar formas farmacêuticas sólidas, em particular comprimidos, os diluentes preferidos incluem lactose. Um agregante preferido é a celulose, em particular celulose microcristalina. O desintegrante pode ser um entre vários amidos modificados, ou polímeros de celulose modificados, em particular é preferida a croscarmelose sódica. Lubrificantes preferidos incluem estearato de magnésio. Composições farmacêuticas típicas (comprimidos destinados a administração oral) são apresentadas no Exemplo 7.

Um outro aspecto desta invenção é o uso dos novos compostos de alendronato de litio revelados pela presente invenção para inibir a reabsorção óssea, i.e. no tratamento e prevenção de perdas ósseas, inibindo especialmente a remoção do osso existente, por exemplo através da alteração directa e indirecta da formação ou actividade de osteoclastos. Assim, o alendronato de litio numa das formas cristalinas de acordo com a presente invenção pode por exemplo evitar a perda óssea por alteração directa, ou indirecta da formação ou actividade de osteoclastose que pode aumentar a massa óssea de populações de doentes em tratamento. Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de doenças tais como osteoporose, osteoporose menopáusica, doença de Paget, miosite de ossificação, doença de Bechterew, hipercalcemia maligna, doença da metástese óssea, doença periodontal, colelitíase, nefrolitíase, urolitíase, cálculo urinário, esclerose, artrite, bursite, neurite, tétano e semelhantes.

A invenção é de seguida explicada em mais detalhe através dos exemplos que se seguem, que contudo não são limitativos do âmbito da invenção.

Geral

Os espectros de difracção de raios-X de pós foram obtidos através de métodos conhecidos no estado da técnica utilizando um capilar de 0,5 mm de espessura total com paredes de 0,01 mm; um monocromador de quartzo de tipo Johanssen, um detector INEL CPS 120°, um gerador de raios X de 3 Kw Enraf Nonius, Fr590. Foi utilizada a radiação de cobre Ka (LFF, 50kV, 40 mA) . Os espectros de DRXP foram gentilmente disponibilizados pela Dr. Ana Matos Beja, Departamento de Física da Universidade de Coimbra, Portugal.

A perda de peso por secagem foi determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia num forno a 145°C.

O teor em lítio foi determinado por electroforese capilar (EC) num aparelho de electroforese capilar Beckman P/ACE System MDQ utilizando um método desenvolvido internamente.

Exemplo 1

Preparação de alendronato monolítio Forma I

Foi preparada uma solução de 157 mg de LÍOH.H2O em 63 ml de etanol absoluto.

Colocou-se num balão 1 g de ácido alendrónico monohidratado e adicionou-se 135 ml de etanol absoluto e 135 ml de água. A suspensão foi agitada e aquecida sob refluxo. Adicionouse gota a gota durante lh 63 ml da solução etanólica de LÍOH.H2O. Após a adição estar completa a suspensão foi agitada durante mais 2h. A suspensão foi arrefecida até a temperatura ambiente e deixada a agitar de um dia para o outro. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, o bolo de filtração foi lavado com etanol absoluto e foi colocado numa estufa de vácuo a secar. A estrutura cristalina foi determinada por difracção de raios-X de monocristal como sendo de alendronato monolitio dihidrato.

Determinação do Li por EC: 2,4% teórica: 2,38% Perda de peso por secagem: 12,7% teórica: 12,37% %C 16,62, %N 4,73, %H 5,92 det. %C 16,49, %N 4,81, %H 5,50, calc.

Exemplo 2

Preparação de alendronato monolítio Forma I

Foi preparada uma solução 0,3 N de LÍOH.H2O em metanol: (98:2). Colocou-se num balão 1 g de ácido alendrónico monohidratado e adicionou-se 175 ml de metanol anidro e 202 ml de água. A suspensão foi agitada e arrefecida sob refluxo. Adicionou-se gota a gota durante lh, 13 ml de uma solução metanólica LÍOH.H2O. Após a adição estar terminada a suspensão foi agitada durante mais 2h. A suspensão foi arrefecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, o bolo de filtração foi lavado com metanol anidro e foi colocado numa estufa de vácuo a secar. Os cristais foram analisados por DRXP e o espectro correspondia ao espectro de DRXP de alendronato monolitio dihidrato.

Exemplo 3

Preparação de alendronato monolitio Forma I

Colocou-se 624,4 mg de LiOH.H₂O num balão volumétrico, adicionou-se 50 ml de uma solução de metanol: H₂O (98:2). A solução foi levada aos ultra-sons até se obter uma dissolução total (concentração 0,3 N) . Colocou-se 200 mg de ácido alendrónico num balão e adicionou-se 2,5 ml de uma solução 0,3 N de LiOH sob agitação durante 30 minutos. Adicionou-se 40,5 ml de água. A mistura foi agitada durante 50 minutos. Adicionou-se a mistura 105 ml de metanol. Observou-se a precipitação de cristais brancos. Os cristais foram filtrados e colocados numa estufa de vácuo a secar. Os cristais foram analisados por DRXP e o espectro correspondia ao espectro de DRXP de alendronato monolitio dihidrato.

Exemplo 4

Preparação de alendronato monolitio Forma II

Foi preparada uma solução 0,3 N de LiOH.H₂O em metanol: H2O (98:2). Colocou-se num balão 1 g de ácido alendrónico monohidratado e adicionou-se 175 ml de metanol anidro e 27 ml de água. A suspensão foi agitada e arrefecida sob refluxo. Adicionou-se gota a gota durante lh, 13 ml de uma solução metanólica LiOH.H₂O. Após a adição estar completa a suspensão foi agitada durante mais 2h. A suspensão foi arrefecida a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, o bolo de filtração foi lavado com metanol anidro e foi colocado numa estufa de vácuo a secar. Obtiveram-se cristais de alendronato monolitio anidrato.

Determinação do Li por EC: 2,7% teórica: 2,72% Perda de peso por secagem: 0,2% teórica: 0% %C 18,96, %N 5,41, %H 4,61 det. %C 18,82, %N 5,50, %H 4,70, calc.

Exemplo 5

Preparação de alendronato monolitio Forma III

Foi preparada uma solução de 157 mg de LÍOH.H2O em 63 ml de etanol absoluto. Colocou-se num balão 1 g de ácido alendrónico monohidratado e adicionou-se 135 ml de etanol anidro e 1 ml de água. A suspensão foi agitada e aquecida sob refluxo. Adicionou-se gota a gota durante lh 63 ml da solução etanólica de LÍOH.H2O. Após a adição estar completa a suspensão foi agitada durante mais 2h. A suspensão foi arrefecida até a temperatura ambiente e deixada a agitar de um dia para o outro. Os cristais brancos precipitados foram filtrados, o bolo de filtração foi lavado com etanol anidro e foi colocado numa estufa de vácuo a secar a 30°C. Obtiveram-se cristais de alendronato monolitio monohidrato.

Determinação do Li por EC: 2,5% teórica: 2,54% Perda de peso por secagem: 7,6% teórica: 6,59% %C 17,57, %N 4,81, %H 5,68 det. %C 17,58, %N 5,13, %H 5,13, calc.

Exemplo 6

Preparação de alendronato monolítio Forma IV

Os cristais obtidos de acordo com o processo descrito no Exemplo 5 foram colocados numa estufa de vácuo a 85°C. Obtiveram-se cristais de alendronato monolítio hemihidrato.

Determinação do Li por EC: 2,5% teórica: 2,6%

Perda de peso por secagem: 3,1% teórica: 3,41% %C 18,47 %N 5,05, %H 5,28 det. %C 18,18, %N 5,3, %H 4,92, calc.

Exemplo 7

As quantidades de princípio activo são fornecidas em equivalentes de ácido alendrónico livre.

Comprimidos destinados a administração oral

	Composição em	mg/ comprimido
Alendronato de	3,12	6,24	12,36	49,96
litio anidro	(equivalente	(equivalente	(equivalente	(equivalente
	a 2,5mg de	a 5,Omg de	a 10, Omg de	a 40,Omg de
	ácido	ácido	ácido	ácido
	alendrónico	alendrónico	alendrónico	alendrónico
	livre)	livre)	livre)	livre)
Lactose anidra NF	113,88	110,76	104,64	67,04
Celulose microcristalina NF	80, 0	80, 0	80,0	80, 0
Estearato de magnésio	1,00	1,00	1,00	1,00
Croscarmelose sódica	2,00	2,00	2,00	2,00
TOTAL	200	200	200	200

Lisboa, 2 1 SET. O

Claims

1. Sólido cristalino de alendronato de litio Forma I, caracterizado por apresentar um espectro de difracção de raios-X de pós com picos a cerca de 9,6, 11,2, 12,0,

12,4, 13,3, 14,1, 15,3, 15,6, 16,8, 18,3, 18,9, 20,6,

20,9, 21,5, 23,9, 24,5, 25,8, 27,1, 27,4, 28,3, 30,4 °2θ e por apresentar um espectro de difracção de raios-X de pós substancialmente como apresentado na Figura 1.

2. Sólido cristalino de alendronato de litio de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser alendronato monolitio dihidrato.

3. Processo de preparação do sólido cristalino de alendronato de litio, de acordo com reivindicação 1, caracterizado por compreender:

iões litio em água ou numa mistura de água/álcool em e a sua adição ao ácido alendrónico, uma suspensão alcoólica de ácido alendrónico, ou a uma suspensão aquosa alcoólica de ácido alendrónico;

cristais de alendronato de litio

Forma I, através da utilização de um agente precipitante;

4.

Processo de alendronato de reivindicação dos cristais da preparação do litio Forma mistura.

sólido

I, de

3, caracterizado por cristalino acordo com o agente de de precipitação ser o metanol ou o etanol.

5. Processo de preparação do sólido cristalino de alendronato de lítio Forma I, de acordo com as reivindicações 3 e 4, caracterizado por a razão molar entre água e ácido alendrónico na mistura final, após adição do agente precipitante, ser superior a 1000.

6. Processo de preparação do sólido cristalino de alendronato de lítio Forma I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender:

a) a preparação de uma mistura de ácido alendrónico em água/álcool em

b) a preparação de uma solução de iões lítio em água ou numa mistura de água/álcool em e a sua adição a mistura descrita em a);

c) a separação dos cristais da mistura.

7. Processo de preparação do sólido cristalino de alendronato de lítio Forma I, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o álcool em CM ser metanol ou etanol.

8. Processo de preparação, do sólido cristalino de alendronato de lítio Forma I, de acordo com as reivindicações 6 e 7, caracterizado por a razão molar entre água e ácido alendrónico na mistura final, descrita na alínea b) da reivindicação 6, ser superior a 1000.í

9. Sólido cristalino de alendronato de lítio Forma II, caracterizado por apresentar um espectro de difracção de!

raios-X de pós com picos a cerca de 9,6, 12,0,14,1,

15,6, 16,8, 18,9, 19,3, 20,0, 20,3, 21,5, 25,8, 26, 2,|

26,6, 27,1, 29,4, 31,5, 32,0 °2θ e por apresentar um espectro de difracçâo de raios-X de pós substancialmente como o apresentado na Figura 2.

10. Sólido cristalino de alendronato de lítio Forma II, de

acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser alendronato monolítio anidrato. 11. Processo de preparação do sólido cristalino de alendronato de lítio Forma II, de acordo com a

reivindicação 9, caracterizado por compreender:

a) a preparação de uma mistura de ácido alendrónico em água/álcool em

b) a preparação de uma solução de iões em água ou numa mistura de água/álcool em a sua adição

d) a separação dos cristais da mistura.

12. Processo de preparaçao do sólido cristalino de alendronato de lítio Forma II, de acordo com reivindicação 6, caracterizado por o álcool em C1-C3 ser metanol ou etanol.

13. Processo de preparação, do sólido cristalino de alendronato de lítio Forma II, de acordo com as reivindicações 6 e 7, caracterizado por a razão molar entre água e ácido alendrónico na mistura final, descrita na alínea b) da reivindicação 11, ser cerca de 406.

14. Sólido cristalino de alendronato de lítio Forma III, caracterizado por apresentar um espectro de difracçâo de raios-X de pós com picos a cerca de 11,5,

15,6, 16, 6, 20,7, 22,6, 23,4, 24,6, 26,7,

12,7, 14,2,

26,9, 29,0,

33,0 °2θ e por apresentar um espectro de difracção de raios-X de pós substancialmente como o apresentado na Figura 3.

15. Sólido cristalino de alendronato de lítio Forma III, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por ser alendronato monolítio monohidrato.

16. Processo de preparação do sólido cristalino de alendronato de lítio forma III, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por compreender:

a) a preparação de uma mistura de ácido alendrónico em água/etanol,

b) a preparação de uma solução de iões em água ou numa

mistura de água/etanol e a sua adição a mistura descrita em a), e) a separação dos cristais da mistura. 17. Processo de preparação, do sólido cristalino de alendronato de lítio Forma III, de acordo com a

reivindicação 16, caracterizado por a razão molar entre água e ácido alendrónico na mistura final, descrita na alínea b) da reivindicação 16, situar-se no intervalo de 2-93.

18. Sólido cristalino de alendronato de lítio Forma IV, caracterizado por apresentar um espectro de difracção de raios-X de pós com picos a cerca de 11,4, 12,3, 12,7, 14,2, 15,2, 15, 6, 15, 9, 16, 5, 20, 6, 22,6, 23, 4, 24, 6,

26,6, 26, 8, 28,9, 29,8, 30,8, 32, 9 °2θ e por apresentar um espectro de difracção de raios-X de pós substancialmente como o apresentado na Figura 4.

19. Sólido cristalino de alendronato de litio Forma IV, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser alendronato monolítio hemihidrato.

Processo de preparação do sólido cristalino de alendronato de litio Forma IV , de acordo com a reivindicação 18 , caracterizado por compreender a desidratação do alendronato de litio Forma I, ou

alendronato de litio Forma III.

21. Processo de preparação do sólido cristalino de alendronato de litio Forma II, de acordo com a reivindicação 9 , caracterizado por compreender a desidratação do alendronato de litio Forma I, do

alendronato de litio Forma II ou do alendronato de litio

Forma IV.

22. Misturas de sólidos cristalinos de alendronato de litio, de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por compreender quantidades variáveis sólidos cristalinos de alendronato de litio da Forma de

I,

Forma II, Forma III ou Forma IV.

23. Composições farmacêuticas de sólido(s) cristalino(s) de alendronato de litio, caracterizadas por compreenderem o sólido cristalino de alendronato de litio da Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV ou suas misturas.

Õ

24. Uso do sólido cristalino de alendronato de lítio da Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV ou suas misturas, de acordo com as reivindicações anteriores, na preparação de um medicamento caracterizado por se destinar ao tratamento e prevenção de doenças que envolvem a reabsorção óssea.