PT101367B

PT101367B - Pr0cesso para a preparacao da 7-isopropoxiisoflavona

Info

Publication number: PT101367B
Application number: PT10136793A
Authority: PT
Inventors: Aurelio Orjales Venero; Ramon Mosquera Pestana; Gonzalo Canal Mori
Original assignee: Espanola P Q Y Farmaceuticos S
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-15
Publication date: 1999-11-30
Also published as: PT101367A; ITMI932004A0; ES2072802B1; ES2072802A1; IT1270986B; ITMI932004A1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA 7-ISOPROPOXIISOFLAVONA invento diz respeito a um novo processo de preparação da 7-isopropoxi isoflavona.

A 7-isopropoxiisoflavona reduz significativamente a perda de massa óssea (osteõlise) e favorece a formação de novo tecido ósseo (osteogénese) através de um mecanismo de acção directo, conforme foi provado nos ensaios farmacológicos e clínicos oportunamente realizados.

Em estudos in vitro realizados com ratas descobriu-se que a 7-isopropoxiisoflavona inibe a reabsorção óssea em culturas de tecido ósseo fetal, inclusivamente em condições de estimulo da libertação do cãlcio, exercido pela prostaglandina PGE2 e pela hormona paratirodeia.

In vivo, em ratas com osteoporose induzida por prednisolona, mostrou-se que, depois de um tratamento oral de 12 semanas com 7-isopropoxiisoflavona, é suprimida marcadamente a reabsorção óssea na metãfise onde existe um alto conteúdo de osso trabecular com rápida velocidade de regeneração, e possivelmente inibe a reabsorção óssea na diãfise.

Por outro lado, este composto potência o efeito de estrogêneos endógenos no metabolismo ósseo. Assim, quando se administra juntamente com estrona o estradiol a ratas ovariectomizadas aumenta a actividade uterotrÓpica dos estrogêneos. Em animais intactos, a actividade uterotrÓpica ê possivelmente devida a uma acção sobre o orgão diana do estrogêneo aumentando a resposta ã hormona.

Na osteopatia experimental em ratas com uma dieta carente de cãlcio e vitamina D, a 7-isopropoxiisoflavona tem um efeito positivo sobre a densidade e o peso da estrutura Óssea, assim como sobre o conteúdo em cãlcio.

Clinicamente este composto revela-se eficaz na prevenção e tratamento da osteoporose postmenopausica e senil. 0 sintoma caracteristico da enfermidade, dor tanto em repouso como em movimento, diminui de intensidade a partir da primeira semana de terapia devido não a uma acção analgésica directa, mas sim ao seu efeito anti-osteoporÕsico.

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Também se estudou as suas propriedades cardiovasculares e se relatou em pormenor que diminui a duração da dor anginal. Reduz, igualmente, o défice de oxigénio e a depressão no segmento S-T (Drugs Fut 1979, 4, 812).

A 7-isopropoxiisoflavona, administrada por via oral a voluntários sãos, é rapidamente absorvida no tracto digestivo e metabolizada no corpo, sem que se detecte acumulação do dito composto nem dos seus metabolitos (Drugs Fut 1986, 11, 996).

Em patentes anteriores (Ger. Offen 2, 125, 245; Hung. Teljes 6072; etc) descreve-se a sintese da 7-isopropoxiisoflavona por reacção da 2-hidroxi-4-isopropoxifenil benzil cetona com ortoformiato de etilo em presença de morfolina e utilizando Ν,Ν-dimetilformamida como dissolvente. Para a obtenção do produto com rendimentos aceitáveis é necessária uma temperatura de reacção elevada, neste caso, refluxo de Ν,Ν-dimetilformamida, durante 8 horas e separar o etanol que se forma.

novo processo de preparação que se descreve é caracterizado por se fazer reagir um cloreto de ácido com uma enamina seguido de hidrólise básica. 0 cloreto de ácido utilizado como produto de partida é um derivado do cloreto de benzoilo, substituido na posição 4 do anel aromático por um grupo isopropoxi, e na posição 2 por qualquer substituto facilmente hidrolizãvel em condições básicas para dar lugar a um grupo hidroxilo. No presente invento utilizaram-se, devido ã sua fácil obtenção e alta estabilidade, os cloretos de 2-aciloxi-4-isopropoxibenzoilo, preferindo-se o cloreto de 2-acetoxi-4-isopropoxibenzoilo. A enamina de partida obtem-se por sua vez como produto de condensação entre um aldeído, neste caso o fenilacetaldeido, e uma amina secundária cíclica.

A reacção realiza-se inicialmente a baixa temperatura (0-5Q C) para reduzir a formação de subprodutos não desejados.

Posteriormente, e a fim de optimizar o rendimento da reacção, aumenta-se a temperatura até 20-709. C, sendo estes valores em todo o caso sensivelmente inferiores aos utilizados nas patentes anteriormente comentadas, e permitem obter a 7-isopropoxiisoflavona com uma elevada pureza.

processo requer a utilização de um dissolvente anidro (por exemplo clorofórmio anidro) pois a presença de água durante a reacção dá lugar ã = 3 =

Vhidrólise dos produtos de partida, diminuindo o rendimento final da sintese.

Para a fixação do cloreto de hidrogénio separado durante a reacção emprega-se um aceitador de protões sob a forma de uma base do tipo trietilamina.

As preparações das substâncias de partida são simples e realizam-se seguindo procedimentos descritos na bibliografia química a partir de produtos adquiríveis comercialmente. Assim, o cloreto de 2-acetoxi-4-isopropoxibenzoTlo obtem-se a partir do ácido 2,4-dihidroxibenzoico mediante uma sequência de reacções que inclui, em primeiro lugar, a alquilação com 2-bromopropano do grupo hidroxilo situado na posição 4 do anel aromático, seguida de uma acilação com um cloreto de ácido do hidroxilo na posição 2 e posterior tratamento a refluxo com cloreto de tionilo. As enaminas obtem-se por condensação em presença de uma base inorgânica ou orgânica, do fenilacetaldeTdo com uma amina secundária cíclica, como a pirrolidina ou, mais convenientemente, a piperidina.

A preparação de 7-isopropoxiisoflavona pode fazer-se conforme se descreve nos seguintes exemplos que não são limitativos jã que são possíveis diversas variações no âmbito do invento.

Exemplo 1

A uma solução de trietilamina (2,lg, 21 mmol) e 1-estirilpiperidina (3,7g, 20 mmol) em clorofórmio seco (12 ml), junta-se gota a gota e com agitação mecânica, cloreto de 2-acetoxi-4-isopropoxibenzoãlo (5,lg, 20 mmol) dissolvido em clorofórmio seco (10 ml). Durante a adição, a temperatura da mistura de reacção matem-se entre 0 e 52 C. Em seguida agita-se durante 6 horas mantendo a temperatura, deixa-se toda a noite ã temperatura ambiente e concentra-se a pressão reduzida. 0 resíduo reflui-se durante 3 horas com piridina (30 ml), ãgua (6 ml) e piperidina (3 ml) e concentra-se posteriormente a pressão reduzida até ã obtenção de um óleo denso. Este extrai-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (40 ml) e filtra-se o sólido formado que se lava em primeiro lugar, com NaOH aquoso (2x15 ml), depois com ãgua (2x15 ml) e seca-se a 50Q C. Por este processo obtem-se, uma vez recristalizado o solido em etanol/ãgua (1:1), 2,9g de 7-isopropoxiisoflavona = 4 = (87%).

Exemplo 2

A uma solução de trietilamina (2,lg, 21 mmol) e 1-estirilpiperidina (3,7g, 20 mmol) em clorofórmio seco (12 ml) junta-se, gota a gota e com agitação mecânica, cloreto de 2-propanoiloxi-4-isopropoxibensoilo (5,4g 20 mmol) dissolvido em clorofórmio seco (10 ml). Durante a adição, a temperatura da mistura de reacção mantém-se entre 0 e 52 C. A seguir agita-se durante 3 horas mantendo a temperatura, deixa-se subir a temperatura durante 1 hora e seguidamente aquece-se a 70Q C pelo espaço de 2 horas. Seguidamente concentra-se a pressão reduzida e o residuo reflui-se durante 3 horas com piridina (30 ml), ãgua (6 ml) e piperidina (3 ml) e concentra-se posteriormente a pressão reduzida até ã obtenção de um óleo denso. Este extrai-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (40 ml) e filtra-se o sólido formado que se lava, em primeiro lugar, com NaOH aquoso (2x15 ml), depois, com ãgua (2x15 ml) e seca-se a 502 C. Por este processo obtem-se, uma vez recristalizado o sólido em etanol/ãgua (1:1), 2,6g de 7-isopropoxiisoflavona (62%).

Claims

REIVINDICAÇÃO

1- Processo para a preparação da 7-isopropoxiisoflavona caracterizado porque se faz reagir em condições anidras um cloreto de 2-aciloxi-4-iso propoxibenzoilo, sendo preferido o cloreto de 2-acetoxi-4-isopropoxibenzoi1 o, com uma enamina derivada do fenilacetaldeido e de piperidina ou pirrolidina, na presença de uma base de tipo trietilamina, seguido de hidrólise básica.