PT101077B - Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona susbtituidos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona susbtituidos Download PDF

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Stefan Ronald Woroniecki
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Smithkline Beecham Plc
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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TIAZOLIDINODIONA SUBSTITUÍDOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito preparação de um composto da fórmula (I):
a um processo para a
(D ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: T representa um grupo arilo substituído ou não substituído e T1 é 0 ou S; processo esse que compreende o tratamento de ura composto da fórmula (II):
(II) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal e/ou um seu solvato, em que T e são tal como foram definidos em relação à fórmula (I), com uma reductase microbiana obtida a partir de uma levedura vermelha apropriada; e em seguida, conforme requerido, a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um solvato farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) ou uma sua forma tautomérica.
Os compostos assim preparados são utilizados em medici na.
Este invento relaciona-se com um novo processo para preparar certos derivados da tiazolidinediona substituídos, com certos novos compostos, com composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e com a utilização desses compostos em medicina.
Pedido de Patente Europeia, Publicação Número 0.306.228 apresenta inter alia certos derivados de tiazolidinediona da fórmula (A):
(A) ou uma sua forma tautomérica e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: Aa representa um grupo heterociclilo aromático substituído ou não substituído;
â.
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a porção arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído;
R^ e Rc representam cada um deles hidrogénio ou R e Rc em conjunto representam uma ligação;
A° representa um anel benzeno tendo no total até cinco substituintes; e n' representa um número inteiro variando entre 2 e 6.
A PE 0.306.228 também apresenta um processo para converter compostos da fórmula (A), em particular um processo para reduzir a dupla ligação benzilideno de compostos da fórmula b c . · (A) em que R e R em conjunto representam uma ligação para b c proporcionar compostos da fórmula (A) em que R e R cada um deles representa hidrogénio.
Métodos de redução particulares em PE No. 0.306.228 são métodos de redução catalíticos e métodos de redução metal/solvente.
Foi actualmente descoberto que a redução da dupla ligação benzilideno do composto da fórmula (A) pode ser efectuada por um enzima reductase a partir de um microorganismo, em particular a partir de um microorganismo levedura, e surpreendentemente que a referida redução se realiza de um modo com estrutura específica. A redução é também capaz de se realizar de um modo enantioselectivo.
Alguns dos compostos obtidos no processo são novos e são indicados como tendo uma boa actividade que faz descer a glucose sanguínea e são assim de potencial utilização no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia e são particularmente utilizados no tratamento da diabetes do Tipo II.
Estes compostos são também indicados como sendo potencialmente utilizáveis para o tratamento e/ou profilaxia de outras doenças incluindo a hiperlipidémia, hipertensão, doença cardiovascular e certas perturbações do apetite.
Consequentemente, o presente invento proporciona um processo para preparar um composto da fórmula (I):
(I) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: T representa um grupo arilo substituído ou não substituído e T1 é 0 ou S; processo esse que compreende o tratamento de um composto da fórmula (II):
(II) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal e/ou um seu solvato, em que T e T1 são tal como foram definidos em relação à fórmula (I), com uma reductase microbiana obtida a partir de uma levedura vermelha apropriada; e em seguida, como seja requerido, preparação de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um solvato farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) ou uma sua forma tautomérica.
Apropriadamente T representa uma porção seleccionada de entre a lista consistindo em (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) , (Ig), (Ih), (li), (Ij) , (II), Im), (In), (Io) e (Ip):
R . I
A— N—(CH2)„— 0
(Ia)
1 em que A , A , R e n são tal como foram definidos em relação fórmula (I) ou PE No 0.306.228;
1 em que R , L , fórmula (I) da
(Ib)
L2
PE e L são tal como foram definidos
No. 0.008.203;
em relação (Ic)
em que R1, R2, R3, R4, R5, W e n são tal como foram definidos em relação à fórmula (I) da PE No. 0.139.421;
(Id)
3 em que R , R e R sao tal como foram definidos em relação fórmula (I) da PE No. 0.032.128;
(Ie) em que A, R, R e X são tal como foram definidos em relação, à fórmula (I) da PE No. 0.428.312;
(If) em que A, B, R e R são tal como foram definidos em relação ã fórmula (II) da PE No. 0.428.312;
em que R1 é tal
No 0.489.663;
como foi definido em relação à
(Ig) fórmula (I) da
PE (Ih)
3 em que R , R , R e n sao tal como foram definidos em relação fórmula (I) da PE No. 0.155.845;
(li) em que R1 é tal como foi definido em relaçao à fórmula (I) da
No.0.257.781;
PE
1 2 3 4 5 em que Ar, R,R, R,R, R,n, U e W sao tal como foram
definidos em relação à 5.104.888; fórmula (I) da Patente dos E.U.A. No.
• Ctk) . .
em que A, R , R e X são tal como foram definidos em relação a fórmula (I) de PE No. 0.208.420;
. .
em que R , R , X, Z, me n são tal como foram definidos em relação à fórmula (I) de PE No. 0.177.353;
de acordo em que A, relação à
com a fórmula (I) de PE No.
0.319.189;
B,
2
X, X1, xz, (Im) (In) n e Z são tal como foram definidos fórmula (I) de PE No. 0.332.331;
em em que V,
No. 0.332
W, X, Y, Z, Z1 e n são tal como foram definidos na .332; e
PE
(Ιρ) em que Q e X sao tal como foram definidos em relação à fórmula (I) do Pedido de Patente Internacional No. WO 92/18501.
Favoravelmente, T representa uma porção da fórmula atrás definida (Ia), (Ic), (Ie) , (If), (li) , (Ik) ou (Io).
Em particular T representa uma porção seleccionada de entre a lista consistindo em (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) e (i):
ch3 (c)
(d)
(g) (h), e
Apropriadamente, T representa uma porção da fórmula (Ia) tal como foi atrás definido.
, i
De preferência, T representa S.
Assim, num aspecto preferido, o invento proporciona um processo para preparar um composto da fórmula (I) tal como é definido em PE No. 0.306.228. Consequentemente, o invento proporciona um processo para preparar um composto da fórmula (1):
ou uma sua
um seu sal forma tautomérica e/ou farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que:
A1 representa um grupo heterociclilo aromático substituído ou não substituído;
R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a proção arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído;
A representa um anel benzeno tendo um total de até cinco substituintes; e n representa um número inteiro variando entre 2 e 6; processo esse que compreende o tratamento de um composto da fórmula (2) :
ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal, e/ou um seu solva12 1 . .
to, em que A , A , R e n são tal como foram definidos em relação à fórmula (1) com uma reductase microbiana obtida a partir de uma levedura vermelha apropriada; e em seguida, como seja requerido, preparação de um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou de um solvato farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (1) ou uma sua forma tautomérica.
A não ser que mencionado de um modo diferente, os valores apropriados, aptos, favorecidos e preferidos para cada variável nas porções atrás mencionadas da fórmula (Ia), (Ib) , (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (11), (Im), (In), (Io) ou (Ip) são tal como foram definidos nos pedidos de patente Europeia e Internacional ou patentes dos E.U.A-. atrás mencionados no que se refere a cada uma das fórmulas referidas.
Em particular, os valores apropriados, aptos, favoreci12 1 dos e preferidos das variáveis A , A , R e n na formula (1) e na fórmula (2) são tal como foram referidos em relação à fórmula (I) da PE 0.306.228.
A1 na fórmula (D na fórmula fórmula
Um valor mais (2) é uma porção preferido de da fórmula:
A2 na fórmula (1) na
Um valor mais preferido de R1 nã fórmula (1) e na
fórmula (2) é um grupo metilo.
Um valor mais preferido de n na fórmula (1) e na
fórmula (2) é 2.
Um valor mais preferido de T é uma porção da fórmula
(a) tal como foi atrás definido.
Um valor mais preferido da fórmula (1) é 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxijbenzil)-2,4-tiazolidinadiona, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
Um valor mais preferido da fórmula (2) é 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxijbenzilideno)-2,4-tiazolidinediona ou uma sua forma tautomérica, e/ou um seu solvato.
A não ser que mencionado aqui de um modo diferente, os sais farmaceuticamente aceitáveis, apropriados, aptos, favorecidos e preferidos, os solvatos farmaceuticamente aceitáveis e formas tautoméricas de cada um dos compostos nas porções atrás mencionadas da fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) , (Ih), (li), (Ij), (II)/ (Im), (In), (Io) ou (Ip) são tal como foram definidos nos pedidos de patentes Europeia e Internacional ou patentes dos E.U.A. atrás mencionados no que se refere a cada uma das fórmulas referidas.
Em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados incluem sais de metal, tais como por exemplo de alumínio, sais de metal alcali tais como sódio ou potássio, sais de metal terroso alcalino tais como cálcio ou magnésio e sais de amónio ou de amónio substítuido, por exemplo os com alquilaminas inferiores tais como trietilamina, alquilaminashidroxi tais como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tais como biciclohexilamina, ou com procaina, dibenzilpiperidina, N-benzil-B-fenetilamina, dehidroabietilamina, Ν,Ν'-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina ou bases da piridina tais como piridina, colidina ou quinolina.
Em particular, solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem hidratos.
Uma. levedura vermelha apropriada é uma levedura vermelha que proporcione a redução atrás mencionada, incluindo leveduras vermelhas conhecidas e as leveduras vermelhas que podem ser
produzidas a partir de leveduras vermelhas conhecidas por métodos convencionais, tais como métodos de mutação convencionais, incluindo a utilização de luz ultravioleta, agentes mutagénicos químicos e manipulação genética.
Leveduras vermelhas particulares incluem as espécies do género Rhodotorula, Rhodosporidium ou seus sinónimos.
Exemplos particulares dos géneros Rhodotorula incluem Rhodotorula glutinis CBS 4406, Rhodotorula rubra CBS 6469, Rhodotorula rubra CBS 17 e Rhodotorula glutinis IFO 0869.
Exemplos particulares dos géneros Rhodosporidium incluem Rhodosporidium toruloides CBS 14.
Espécies apropriadas dos géneros Rhodotorula e Rhodosporidium e seus sinónimos são tal como foram apresentados em The Yeasts, 2nd edition, 1970, J. Lodder (ed.), North-Holland Publishing Co.
Leveduras vermelhas conhecidas podem ser obtidas a partir de uma colecção apropriada tais como as apresentadas na National Collection of Yeast Cultures Catalogue, 1990, AFRC, Institute of Food Research, Norwich, UK.
Rhodotorula glutinis CBS 4406, Rhodotorula rubra CBS 6469, Rhodotorula rubra CBS 17 e Rhodosporidium toruloides CBS 14 são microorganismos de levedura conhecidos e podem ser obtidos a partir de Central bureau voor Schimmelcultures, Baarn, Delft, Netherlands. Rhodotorula glutinis IFO 0869 é um microorganismo da levedura conhecido e pode ser obtido a partir do Institute for Fermentation, Osaka, Japan.
Os compostos da fórmula (I) e fórmula (1) têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, indicado com um asterisco nas fórmulas; podem assim existir em pelo menos duas formas ópticamente isoméricas.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, por exemplo pela utilização do método apropriado apresentado nos pedidos de patente Europeia e Internacional ou patentes dos E.U.A atrás mencionados. Os conteúdos dos pedidos de patente Europeia e Internacional e das patentes dos E.U.A. atrás mencionados são aqui incorporados como referência.
Em particular compostos da fórmula (2) podem ser preparados de acordo com os métodos apresentados na PE No. 0.306.228.
Os enzimas reducatse microbianos podem ser obtidos a partir de leveduras vermelhas apropriadas por meio de técnicas de cultura convencionais tais como as apresentadas em J. Bacteriol., 1982, Vol. 150 498-505. H. Gilbert and M. Tully, Pedido de
Patente Europeia No. 0.198.440 e Patente britânica No. 1.474.519.
A reductase pode ser isolada sob a forma de um enzima puro ou, alternativamente uma fonte apropriada da reducatse pode ser incorporada na reacção.
Fontes apropriadas da reducatse incluem culturas totais de células de levedura ou células de levedura imobilizadas a partir dos organismos atrás mencionados, apropriadamente, em que as células de levedura são Rhodotorula glutinis CBS 4406 ou Rhodotorula rubra CBS 6469.
Os organismos podem crescer em qualquer meio de crescimento apropriado, incluindo extracto de levedura, meio sintético, por exemplo peptona, ou suas misturas, por exemplo um extracto de levedura/caIdo de peptona, a qualquer temperatura compatível com o crescimento do organismo, sendo geralmente uma temperatura ambiente ou ligeiramente elevada, tal como uma temperatura variando entre 20°c e 50°C de acordo com a natureza do organismo utilizado, uma temperatura apropriada variando entre 20°C e 40°C, favoravelmente, apropriadamente entre 20°C e 30°C, por exemplo 28°C.
A redução do composto da fórmula (II) pode ser realizada em qualquer solvente apropriado, incluindo o meio de crescimento atrás mencionado, ou, após separação e transferência das células ou células imobilizadas, numa solução salina, tal como um tampão, por exemplo um tampão citrato aquoso pH 3,75 contendo 5 p/v de sacarose.
Geralmente, o composto da fórmula (II) é introduzido no sistema da reacção sob a forma de uma solução num solvente orgânico que pode ser um solvente miscível com a água tal como dioxano, um solvente parcialmente miscível, tal como acetato de metilo, ou um solvente não miscível com água, tal como acetoacetato de etilo. A reacção pode então ser realizada no sistema sinples ou de duas fases resultante.
A reacção pode ser realizada com qualquer pH que proporcione uma taxa de formação apropriada do produto requerido que é geralmente um pH variando entre 2 e 10, tal como uma variação entre 2 e 7, 4 e 8 ou 7 e 10, ou mais particularmente variando entre 2 e 4, 3 e 5, 4 e 6, 5e7, 6 e 8 ou 8 e 10, por exemplo a pH 3 ou pH 8.
Num aspecto particular do invento, a reacção é realizada com um pH acídico, que é indicado para proporcionar uma redução estereoselectiva do substrato, a fim de proporcionar um produto enriquecido em um enantiómero (0 enantiómero seleccionado) do átomo de carbono com asterisco.
Consequentemente, é proporcionado um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) (aqui a seguir referido como o composto (I) enriquecido enantioméricamente) em que mais de 50% p/v do referido composto se apresenta sob a forma de um composto da fórmula (IA):
(IA) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que T e T sao tal como foram definidos em relação a formula (I) e o átomo de carbono ** é um átomo de carbono enantiomérico, processo esse que compreende a reacção de um composto da fórmula (II) atrás definida com uma reductase microbiana obtida a partir de uma levedura vermelha apropriada e em que a reacção é realizada com um pH acídico; e em seguida, como seja requerido, preparação de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto (I) enriquecido enantioméricamente ou uma sua forma tautomérica.
Os valores da variavel T e T no composto da fórmula (IA) são tais como os atrás discutidos em referência ao composto da fórmula (I).
Uma forma mais preferida do composto da fórmula (IA) é (+)-5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil)tiazolidina-2,4-diona, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
Um pH acídico apropriado é um pH variando entre 2 e 6, especialmente entre 2 e 4, e de preferência um pH 3.
processo estereoselectivo proporciona o composto (I) enriquecido enantioméricamente no enantiómero tendo a mesma estereoquímica no átomo de carbono com asterisco que o átomo de carbono equivalente em (+)-5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amrno)etoxi]-benzil)tiazolidina-2,4-diona; a análise por raios X indicou que se tratava do enantiómero (R).
As condições da reacção, tais como o pH acídico particular e a temperatura da reacção que proporcionam enriquecimento óptimo para qualquer composto (I) particular enriquecido enantioméricamente podem ser determinadas por experimentação de rotina.
Apropriadamente, a reacção de estereoselectividade proporciona composto (I) enriquecido enantioméricamente em que mais de 70% p/p é composto (IA); e favorávelmente superior a 80% p/p. Mais favorávelmente, o produto obtido pelo processo estereoselectivo proporciona composto (I) enriquecido enantioméricamente em que 80-100% p/p é o composto da fórmula (IA), de preferência 90-100%, tal como 90-95%, e com a maior preferência 95-100%, por
exemplo 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% p/p de composto da fórmula (IA).
O composto (I) enriquecido enantioméricamente atrás mencionado é considerado como formador de um outro aspecto do presente invento. Consequentemente o presente invento proporciona composto (I) enriquecido enantioméricamente ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
presente invento proporciona também um composto (I) enriquecido enantioméricamente ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que mais de 50% p/p se apresenta sob a forma de composto (IA); apropriadamente superior a 70% p/p e favorávelmente superior a 80% p/p. 0 mais favorávelmente, o composto (I) enriquecido enantioméricamente apresenta-se sob uma forma em que 80-100% p/p é um composto da fórmula (IA), de preferência 90-100%, tal como 90-95%, e com a maior preferência 95-100%, por exemplo 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de um composto da fórmula (IA).
Num aspecto preferido é proporcionado um composto da fórmula (IA) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, de preferência sob uma forma ópticamente pura.
A estereoquímica absoluta de compostos deve ser determinada usando métodos convencionais, tais como cristalografia por raios X.
As reduções podem ser realizadas a qualquer temperatura que proporcione uma taxa apropriada de formação do produto
requerido, sendo geralmente uma tempertaura ambiente ou ligeiramente elevada, tal como uma temperatura variando entre 20°C e 50°C, tal como uma variação entre 20°C e 40°C e de preferência uma variação entre 20°c e 30°C, por exemplo 28°C.
O produto a partir de qualquer uma das reacções atrás referidas pode ser purificado por separação de fase e/ou extracção para um solvente apropriado, tal como diclorometano e em seguida, se requerido pode ser cromatografado.
As reacções atrás mencionadas podem também ser realizadas usando métodos de produção contínua envolvendo reciclagem contínua da fase orgânica na reacção ou imobilização das células e fazendo passar o substrato em solução orgânica sobre a biomassa imobolizada numa coluna, reactor de espiral ou outro reactor semelhante.
Preparações de células imobilizadas podem ser preparadas de acordo com processos convencionais, por exemplo os apresentados em Alginate as immobilisation matrix for cells; Smidsrod and Skjak-Braek, Tibtech 1990, 8, 71-78 ou Immobilised enzymes and cells; Rosevar, Kennedy and Cabral, IOP Publishing Ltd, 1987.
Tal como foi atrás mencionado o composto (I) enriquecido enantioméricamente é indicado como possuindo propriedades terapêuticas úteis: O presente invento consequentemente proporciona composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substancia terapêutica activa.
Assim o presente invento proporciona composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia.
Num outro aspecto o presente invento também proporciona composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidémia, hipertensão, doença cardiovascular e certas perturbações do apetite.
O composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado per se ou, de preferência, como uma composição farmacêutica compreendendo também um veículo farmaceuticamente aceitável.
Consequentemente, o presente invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou uma sua forma tautomérica, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável para esse fim.
Tal como é aqui usada a expressão farmaceuticamente aceitável abrange compostos, composições e ingredientes para utilização tanto humana como veterinária: por exemplo a expressão sal farmaceuticamente aceitável abrange um sal veterináriamente aceitável.
A composição pode, se desejado, apresentar-se sob a forma de uma embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas para utilização.
Usualmente as composições farmacêuticas do presente invento serão adapatadas para administração oral, embora sejam também encaradas composições para administração por outras vias.
Composições particularmente apropriadas para administração oral são formas de unidade de dosagem tais como comprimidos e cápsulas. Outras formas de unidades de dosagem fixas, tais como pós apresentados em saquinhos, podem também ser usadas.
De acordo com a prática farmacêutica convencional o veículo pode compreender um diluente, agente de enchimento, desintegrante, agente de humidificação, lubrificante, corante, aromatizante ou outro adjuvante convencional.
Veículos típicos incluem, por exemplo, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona, estearato de magnésio ou sulfato laurilo de sódio.
mais apropriadamente a composição irá ser formulada sob a forma de unidade de dosagem. Essa unidade de dosagem irá normalmente conter uma guantidade do ingrediente activo variando entre 0,1 e 1.000 mg, mais usualmente entre 0,1 a 500 mg, e mais especialmente entre 0,1 a 250 mg.
presente invento proporciona ainda um método para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia num mamífero humano ou não humano que compreende a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica de composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável a um mamífero humano ou não humano hiperglicémico necessitado desse tratamento.
presente invento proporciona ainda um método para o tratamento da hiperlipidémia num mamífero humano ou não humano, que compreende a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica, de composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamífero humano ou não humano hiperlipidémico, necessitado desse tratamento.
Convenientemente, o ingrediente activo pode ser administrado sob a forma de uma composição farmacêutica aqui anteriormente definida, e isto constitui um aspecto particular do presente invento.
No tratamento e/ou profilaxia de seres humanos com hiperglicémia, e/ou no tratamento e/ou profilaxia do ser humano com hiperlipidémia, o composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser tomada em doses, tais como as anteriormente descritas, uma a seis vezes por dia de um modo tal que a dose diária para um adulto com 70 kg varie entre 0,1 e 6.000 mg, e mais usualmente entre cerca de 1 e 1.500 mg.
No tratamento e/ou profilaxia de mamíferos não humanos com hiperglicémia, especialmente cães, o ingrediente activo pode ser administrado pela boca, usualmente uma a duas vezes por dia numa quantidade variando entre cerca de 0,025 mg/kg e 25 mg/kg,
por exemplo 0,1 mg/kg e 20 mg/kg. Regimes de dosagem semelhantes são apropriados para o tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidémia em mamíferos não humanos.
Os regimes de dosagem para o tratamento da hipertensão, doença cardiovascular e perturbações do apetite serão geralmente os atrás mencionados em relação à hiperglicémia.
Num outro aspecto o presente invento proporciona a utilização de composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia.
presente invento também proporciona a utilização de composto (I) enriquecido enantioméricamente, ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidémia, hipertensão, doença cardiovascular ou certas perturbações do apetite.
Os Exemplos que se seguem ilustram o invento. Será considerado que a actividade catalítica, e por esse motivo o rendimento podem ser melhorados realizando melhoria da estirpe no organismo, por técnicas conhecidas.
Exemplos: Preparaçao de Meio de Cultura Microbiológico
Os meios de cultura microbiológica que se seguem foram usados nos exemplos dados:
Meio A: extracto de levedura (10 g), e peptona micológica (20 g) foram dissolvidos em águs desionizada para formar 1 litro e o pH foi ajustado para 7,0-7,2 pela adição de solução 2M de hidróxido de sódio. Esta foi distribuída em volumes de 90 ml para frascos Erlenmeyer de 500 ml antes da esterilização, e em seguida 10 ml de solução de D-glucose a 30% p/v foram adicionados a cada frasco com esterilização por filtração.
Meio B. (NH4)2HPO4 (13 g), KB^PO^ (7 g), extracto de levedura (3 g), MgSO4-7H2O (0,8 g), NaCl (0,1 g), ZnSO4«7H2O (60 mg), FeSO4’7H2O (90 mg), CuSO4»5H2O (5 mg) e MnSO4*4H2O (10 mg) foram dissolvidos em água desionizada para formar 900 ml e o pH foi ajustado para 7,0-7,2 pela adição de solução 2M de hidróxido de sódio. Esta foi distribuída em porções alíquotas de 90 ml para frascos Erlenmeyer de 500 ml para esterilização por pressão e em seguida 10 ml de soluão de D-glucose a 40% (p/v) foram esterilizados por filtração para cada frasco.
Exemplo 1: Redução Usando Células de levedura Livres
Uma ansa de Rhodotorula rubra CBS 6469 foi usada para inocular um frasco para agitação de meio A e este foi incubado com agitação a 28°C durante 72 horas. Este caldo (1 ml) foi usado para inocular um frasco semelhante de meio A que foi agitado tal como anteriormente durante 48 horas antes da centrifugação. A pílula foi suspensa de novo em tampão Tris/HCl 0,lM pH 8,0 contendo 5% (p/v) de sacarose dando origem a uma densidade relativa de células no caldo de 1,3. A uma porção desta suspensão (40 ml) num frasco Erlenmeyer de 250 ml foi adicionada 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzilideno)tiazolidina-2,4-diona (7,5 ml de uma solução 5 mg/ml em 1,4-dioxano) e a mistura foi agitada a 28°C durante 22 horas. A centrifugação foi seguida
por remoção de 41,5 ml de produto flutuante que por cromatografia líquida de elevada performance indicou uma produção de 80% de 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil)tiazolidina-2,-
4-diona.
Exemplo 2: Redução Usando células de Levedura Imobilizadas
Uma ansa de Rhodotorula rubra CBS 6469 foi usada para inocular um frasco de agitação de meio B e este foi incubado com agitação a 28°C durante 72 horas. Este caldo (1 ml) foi usado para inocular frascos semelhantes com meio B que foram agitados como anteriormente durante 48 horas antes da centrifugação de 120 ml do caldo. A pílula resultante foi lavada uma vez em tampão Tris/HCl 0,1M pH 8,0 e suspensa de novo até 12,5 ml neste tampão. Um volume igual de solução de alginato de sódio a 2% (p/v) no mesmo tampão foi adicionado e as células foram imobilizadas usando metodologia padrão (Alginato como matriz de imobilização para as células. Smidsrod and Skjak-Braek, Tibqech 1990, 8, 71-78). As pérolas resultantes foram lavadas no tampão Tris préviamente descrito e o volume foi levado até 40 ml com este tampão. A esta suspensão num frasco Erlenmeyer de 250 ml foi adicionada 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]benzilideno)tiazolidina-2,4-diona (7,5 ml de uma solução a 5 mg/ml em
1,4-dioxano) e a mistura foi agitada a 28°C durante 22 horas. O produto flutuante foi decantado e as pérolas foram lavadas com 50 ml de 1,4-dioxano a 20% (v/v) no tampão Tris. Cromatografia líquida de elevada performance das soluções combinadas indicou uma conversão para 87% de 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxijbenzil)tiazolidina-2,4-diona. O produto foi extraído para diclorometano e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar o produto tal como foi confirmado por espectroscopia.
Exemplo 3: Redução Usando Células de Levedura Livres
Uma ansa de Rhodotorula rubra CBS 6469 foi usada para inocular um frasco de agitação de meio A e este foi incubado com agitação a 28°C durante 72 horas. Este caldo (1 ml) foi usado para inocular um frasco semelhante de meio A que foi agitado como anteriormente durante 48 horas antes da centrifugação de 10 ml do caldo. A pílula foi suspensa de novo em tampão Tris/HCl 0,3M pH 8,0 contendo 5% (p/v) de sacarose até um volume de 4,0 ml. A esta suspensão num frasco Erlenmeyer de 25 ml foi adicionada 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzilideno)tiazolidina-2,4-diona (0,55 ml de uma solução 8,33 mg/ml em 1,4-dioxano) e a mistura foi agitada a 28°C durante 4 horas. O ensaio da mistura da reacção por cromatografia líquida de elevada performance indicou uma conversão para 59% do produto (5-[4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil)tiazolidina-2,4-diona) que tinha uma relação enantiomérica idêntica a um padrão racémico.
Exemplo 4: Produção de Produto Aperfeiçoado Enantioméricamente
Rhodotorula rubra CBS 6469 foi feita crescer tal como foi descrito no Exemplo 1, e a pílula de células a partir de 66 ml de meio centrifugado foi suspensa de novo até 25 ml em tampão citrato 0,lM contendo 5% p/v de sacarose com pH 3,0, 3,5 ou 4,0. A cada foram adicionados 3,44 ml de uma solução 8,33 mg/ml de
5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]benzilideno)tiazolidina-2,4-diona em 1,4-dioxano. Após agitação em frascos durante 4 horas as misturas da reacção foram ensaiadas por cromatografia líquida de elevada performance para o produto.
PH % conversão no produto relação enantiomérica do produto
3,0 71 >98:<2
3,5 77 95:5
4,0 81 91:9
Usando estes resultados a pílula a partir de 220 ml de caldo foi suspensa de novo em 88 ml de tampão citrato/sacarose pH 3,75 e a cada uma das duas porções de 44 ml em frascos de 500 ml foram adicionados 6 ml da solução de substrato atrás referido. Após 3 horas e 20 minutos de agitação a 28°C as misturas da reacção foram centrifugadas e as células foram lavadas com 25 ml de 1,4-dioxano a 12% v/v no sistema tampão atrás referido. A cromatografia líquida de elevada performance indicou uma relação enantiomérica de 94:6 de produto no produto flutuante combinado..
A solução foi reduzida para 2/3 do volume original sob vácuo à temperatura ambiente a fim de remover o dioxano. A solução foi basificada até pH 8 usando amónia aquosa a 10% e extraida com diclorometano (3 x 50 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados até à secura sob vácuo a <25°C e o produto gomoso foi dissolvido em água (10 ml) contendo ácido clorídrico concentrado (0,2 ml). Após arrefecimento até 2°C durante 24 horas este sólido foi filtrado e seco sob vácuo (20°C) para dar origem a hidrocloreto de (+)-5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxijbenzil)tiazolidina-2,4-diona. (p.f. 123,5-124°C; água).
-’ 32
Exemplo
Rhodotorula glutinis CBS 4406 foi cultivada tal como foi descrito no Exemplo 2, a fim de proporcionar 120 ml de caldo. O caldo foi centrifugado e suspenso de novo até 12,5 ml em tampão tris/HCl O,1M, pH 8,0, contendo 5% (p/v) de sacarose. Foi adicionado um volume igual de 2% (p/v) de alginato de sódio e as células foram imobilizadas tal como no Exemplo 2, sendo então suspensas de novo até 40 ml no tampão atrás referido. A suspensão foi introduzida num frasco Erlenmeyer de 250 ml, ao qual se adicionaram 7,5 ml de uma solução 5 mg/ml de 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzilideno)tiazolidina-2,4-diona em
1,4-dioxano. O frasco foi agitado durante 22 horas a 28°C, sendo então o produto flutuante analisado usando cromatografia líquida de elevada performance que indicou uma produção de 51% de 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxijbenzil)tiazolidina-2,4-diona.
Exemplo 6: Redução Usando Rhodotorula rubra CBS 6469
Rhodotorula rubra CBS 6469 foi cultivada tal como foi descrito no Exemplo 1. 0 caldo (12 ml) foi centrifugado e suspenso de novo até 4,0 ml em tampão Tris/HCl 0,3M, pH 9,0, contendo 5% (p/v) de sacarose. A suspensão foi dispersa num frasco Erlenmeyer de 25 ml, ao qual se adicionou 0,55 ml de uma solução
8,3 mg/ml de 5-(4-[2-N-(2-benzoxazolil-(N-metil)amino)etoxijbenzilideno)tiazolidina-2,4-diona em 1,4-dioxano. 0 frasco foi agitado durante 24 horas a 28°C, e em seguida o caldo foi
->· .· X analisado usando cromatografia líquida de elevada performance que indicou uma produção de 49% de 5-(4-[2-N~](2-benzoxazolil-(N-metil)amino)etoxi]benzil)tiazolidina-2,4-diona.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Ia. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I):
    (I) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: T representa um grupo arilo substituído ou não substituído e T1 é 0 ou S;
    caracterizado por compreender o tratamento de um composto da fórmula (II):
    (Π) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal e/ou um seu solvato, em que T e T1 são tal como foram definidos em relação à fórmula (I), com uma reductase microbiana obtida a partir de uma levedura vermelha apropriada; e em seguida, conforme requerido, a preparação de ' um sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um solvato farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) ou uma sua forma tautomérica.
    23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por T representar uma porção seleccionada de entre a lista consistindo em (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (II), Im), (In), (Io) e (Ip):
    1 R
    A— N—0 (Ia)
    1 2 em que A , A , fórmula (I) da
    R1
    EP e n são tal
    0306228;
    como foram definidos em relação (Ib)
  2. 2 12 3 em que R , L , L e L são tal como foram definidos em relação à fórmula (I) da EP 0008203;
    12 3 4 5 em que R,R,R,R,R,Wen são tal como foram definidos em relação ã fórmula (I) da EP 0139421;
    em que R1,
    R2 e R3 sao tal como foram definidos em relaçao à fórmula (I) da EP 0032128;
    (Ie) em que A, R, R e X sao tal como foram definidos em relação à fórmula (I) da EP 0428312;
    em que A, B,
    R e R1 são tal como foram definidos em relação à fórmula (II) da EP 0428312;
    (Ig) em que R1 é tal como foi definido em relação à fórmula (I) da EP 0489663;
    (Ih)
    12 3 em que R , R , R e n são tal como foram definidos em relação à fórmula (I)' da EP 0155845;
    (Ii)
    em que R1 é tal como foi definido em relaçao à fórmula (I) 0257781; da EP 5 R 1 4 R. ll Αγ z°>b(cn2)„-o-(Atr- v 3 * R 0 1 2 R
    1 2 3 4 5 em que Ar, R,R, R,R, R,n, U e W são tal como foram definidos em relação à 5104888; fórmula (I) da Patente dos E.U.A. No.
    Ok)
    1 2 em que A, R , R e X são tal como foram definidos em relação ã fórmula (I) da EP 0208420;
    Ί τ,2 em que R , R ,
    X, Z, me n são tal como foram definidos em relaçao à fórmula (I) de EP 0177353;
    de acordo com a fórmula (I) da EP 0319189;
    (In)
    1 2 em que A, B, X, X , X , n e Z são tal como foram definidos relação à fórmula (I) da EP 0332331;
    em
    1 Ζ (Ιο) em que V, W, X, Y, Z, Z1 e η são tal como foram definidos na PE
    0332332; e (Ip) em que Q e X são tal como foram definidos em relação à fórmula (I) do Pedido de Patente Internacional No. WO 92/18501.
    32. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por T representar uma porção seleccionada de entre a lista consistindo em (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) e (i):
    (i)
    42. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por T representar uma porção da fórmula (Ia) .
    52. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por T1 representar S.
    62. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula (1):
    ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que:
    A1 representa um grupo heterociclilo aromático substituído ou não substituído;
    Rx representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a porção arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído;
    A representa um anel benzeno tendo um total de até cinco substituintes; e n representa um número inteiro de 2 a 6;
    caracterizado por compreender o tratamento de um composto da fórmula (2):
    ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal, e/ou um seu solva12 1 to, em que A , A , R e n são tal como foram definidos em relaçao à fórmula (1) com uma reductase microbiana obtida a partir de uma levedura vermelha apropriada; e em seguida, conforme requerido, a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um solvato farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (1) ou uma sua forma tautomérica.
    72. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto da fórmula (1) ser 5-(4-[2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil)-2,4-tiazolidinediona, ou uma sua forma tautomérica e /ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
    83. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações la 7, caracterizado por a levedura vermelha apropriada ser uma levedura vermelha que proporciona a redução atrás mencionada, incluindo leveduras vermelhas conhecidas e as leveduras vermelhas que podem ser produzidas a partir de leveduras vermelhas conhecidas por métodos convencionais.
    9a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações la 8, caracterizado por a levedura vermelha apropriada ser uma levedura vermelha obtida a partir da espécie do género Rhodotorula, Rhodosporidium ou seus sinónimos.
    10 a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a levedura vermelha apropriada ser Rhodotorula glutinis CBS 4406, Rhodotorula rubra CBS 6469, Rhodotorula rubra CBS 17 e Rhodotorula glutinis IFO 0869.
    11a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por a levedura vermelha apropriada ser Rhodosporidium toruloides CBS 14.
    12a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) (o composto (I) enriquecido enantioméricamente) em que mais de 50% p/p do referido composto se apresenta sob a forma de um composto da fórmula (IA):
    (IA) ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que T e Tx são tal como foram definidos em relação à fórmula (I) e o átomo de carbono ** é um átomo de carbono enantiomérico, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula (II) atrás definida com uma reductase microbiana obtida a partir de uma levedura vermelha apropriada e em que a reacção é realizada com um pH acídico; e em seguida, conforme requerido, a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um solvato farmaceuticamente aceitável do composto (I) enriquecido mericamente ou uma sua forma tautomérica.
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