PT100992B

PT100992B - Pirimidocicloalcanos e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100992B
Application number: PT100992A
Authority: PT
Inventors: John Laurent Primeau; Lloyd Michael Garrick; Timothy Donald Ocain
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1999-07-30
Also published as: US5234936A; DE69230442D1; WO1993008171A1; PT100992A; EP0610439A1; CA2121814A1; ATE187717T1; AU3122893A; JPH07500345A; EP0610439B1

Description

PIRIMIDOCICLOALCANOS Ε PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO”

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a compostos da fórmula geral I:

em que X é, por exemplo, Η, NH ou OH; Y é, por exemplo, NH ou 1 ² 2 3_

NHCH ; R e, por exemplo, 5-tetrazolilo ou CO H; R e R sao, por . . 4 II exemplo, H, alquilo ou alcoxialquilo; R a R são, por exemplo, H, F ou alquilo; em é 1-5; e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; compostos estes que em virtude da sua capacidade para antagonizarem a angiotensina II são úteis para o tratamento da

hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva. Os compostos são também úteis para reduzir os níveis de lípidos no plasma sanguíneo sendo assim úteis para o tratamento da hiperlipidémia e da hipercolésterolémia. São também apresentados processos para a produção dos referidos compostos e composições farmacêuticas contendo os referidos compostos.

Os compostos descritos neste invento assim como os seus sais e composições farmacêuticas não tóxicos que os contêm são úteis para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva. Estes compostos são também úteis como agentes para fazer descer a taxa dos lípidos.

O sistema renina-angiotensina desempenha um papel bem definido na homeostase cardiovascular [Ocain, T.D. et al. (1991) Drugs of the Future 16, 37-51]. 0 angiotensinogénio é convertido em angiotensina I pelo enzima renina. A angiotensina I é então submetida ao enzima de conversão da angiotensina (ACE) a fim de formar angiotensina II (A II). A II possui muitas propriedades cruciais incluindo a vasoconstrição, libertação de aldosterona, e retenção de água e é responsabilizada pela pressão sanguínea elevada num certo número de espécies incluindo a espécie humana. Estas respostas hipertensivas resultam da actuação de A II nos sítios receptores específicos. É esperado que compostos capazes de competir com A II em relação a estes sítios receptores mas que não desenacadeiam respostas agonisticas em relação ao receptor neutralizem (antagonizem) os efeitos hipertensores de A II.

Técnicas anteriores são indicadas a seguir:

E.E. Allen et al descrevem 4-oxo-quinazolinas em EP 0411766 A.

D.A. Roberts et al descrevem éteres quinolina em EP 0412848 A.

D.J. Carini et al descrevem benzimidaloles substituídos em N em U.S. Patent 4,880,804. P. Chakravarty et al apresentam estruturas imidazole semelhantes em EP 0401030 A onde o anel aromático fenilo é substituído por um heterociclo com sete membros.

E.E. Allen et al apresentam oxipirimidinas substituídas em N em EP 0419048 A.

Estruturas semelhantes são referidas em EP 0424317 A por P. Herold et al.

presente invento difere das técnicas anteriores acima referidas pelo facto de apresentar heterociclos com 6 membros azotados substituídos com amino não-peptídico reunidos a aneis carbocíclicos com 6-10 membros. Os antagonistas A II não peptídicos apresentados nas técnicas anteriores acima referidas são oxo-quinazolinas, éteres quinolina, benzimidazoles, imidazoles heterocíclicos reunidos ou oxo-pirimidinas.

presente invento proporciona novos compostos da fórmula geral I:

X é H, NR¹²R¹³, OR¹⁴, CN, F, Cl, I, Br, perfluoroalquialquilo, alquil-OH, alcoxialquilo, -(CH ) COR¹⁴, CONR¹²R¹³;

Y é NR¹⁵, NR¹⁸CR¹⁶R¹⁷, CR¹⁶R¹⁷NR¹⁵;

. 14

R é 5-tetrazolllo, CO₂R , SO₃H, NHSO₂CH₃,

NHSO₂CF₃;

R², R³ é H, alquilo, roalquilo, aralquilo, CN,

1314

-(CH ) CONR R , OR , F, Cl, ^{2 n} 411 ,

R -R é H, F,

-OH, perfluoroalquilo,

12 1314

-(CH_) CO_R , -(CH_) CONR R , OR , ^v 2' n 2 ' ^k 2' n' grupos geminados podem ser 0 ou CH₂;

é H, alquilo, aralquilo;

alquilo, aralquilo, alquilo, -(CH_o)_inCO_oR

13 .·* R , OR em que lo,

-(ch₂) „12 „13

K

R

R quilo,

-COR , R é H, ; é H,

CONR alcoxialquilo, alquil-OH, perfluoNO , SOR¹⁹, -(CH)COR¹⁴, 12 13 ^{Z Z}

Br, I, NR R ;

alquilo, alcoxialquilo, -OCOR , alquilaralquilo, arilo, CN, NO , SOR¹⁹,

13 14 12 13 . ² .

R , OR , -NR R , quaisquer dois

I

-(CH_) CCNR ²12 13 , -CONR^±ZR ;

R¹⁶,R¹⁷ é H, alquilo, fluoroalquilo, aralquilo, CN, -(CH ) CONR¹²R¹³;

R¹⁸ é H, aralquilo, OR ,

-COR¹⁴ alcoxialquilo;

.14 ₂,_n^₂x( , alcoxialquilo, aralperfluoroalquilo, alquil-OH, alcoxialquilo, alquil-OH, perN0₂, SO₂R¹⁹, -(CH₂)_nCO₂R¹⁴, alcoxialquilo, alquil-OH, perfluoroalquilo, OR’, -(CH ) COR¹⁴, -(CH ) CONR¹²R¹³, alquilo, , -CONR¹²R¹³;

R¹⁹ “R é alquilo, aralquilo;

0, 1, 2 ou 3;

1-5;.

alquilo é definido como cadeia ramificada ou linear, com 1-8 átomos de carbono; perfluoroalquilo é definido como tendo 1-6 átomos de carbono; aralquilo é definido como tendo 7-12 átomos de carbono ou 7-12 átomos de carbono substituídos com fluoro, bromo ou cloro; arilo é definido como tendo 6-10 átomos

de carbono ou 6-10 átomos de carbono substituídos com fluoro, bromo ou cloro e os seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos mais preferidos da fórmula I são aqueles em que:

Cl, I, Br, perfluoroalquilo, alquilo, . . 14 alcoxialquilo, ^-^^CH2^n^CO2^R , alcoxi,

X é H, CN, F, alquil-OH, -(CH ) CONR¹²R¹³;

Y é NR¹⁵, NR¹⁸CR¹⁶R¹⁷, CR¹⁶R¹⁷NR¹⁵;

R¹ é 5-tetrazolilo, CO₂H, SO₃H, NHSO₂CF₃,

NHSO CF ;

^J 2 3 ..

R , R é H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-OH, perfluo1914 roalquilo, aralquilo, CN, NO„, SO„R , -(CH) COR ,

13 14 ² 12 132 Π 2

-(CH ) CONR R , OR , F, Cl, Br, I, NR R ;

^{2 n} 4 11 . . .14

R -R é H, F, alquilo, alcoxialquilo, OCOR , alquil. . ·19

-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, arilo, CN, ^N02' SO2R ' -(CH2)nCO2R¹⁴, -(CH2)_nCONR¹²R¹³, OR¹⁴, -NR¹²R¹³, quaisquer dois grupos geminados podem ser O ou CH ;

13 .

R , R é H, alquilo, aralquilo;

. . ..

R é H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

. 14 ..

R é H, alquilo, -(CH ) CO R , alcoxialquilo, aral12 13 14 ^{2 n 2} quilo, -(CH₂) CONR R , OR , perfluoroalquilo, alquil-OH, 14 ²19 13

-COR , -CONR R ;

17

R , R é H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-OH, . . 19 14 perfluoroalquilo, aralquilo, CN, NO , SOR , -(CH ) CO R ,

13 ^{2 2} z n 2

-(CH_) CONR^X R ;

ⁿ 18

R é H, alcoxialquilo, alquil-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, OR¹⁴, -(CH ) CO R¹⁴, -(CH ) CONR¹²R¹³, alquilo, 14 12 13 z n z z n

-COR , -CONR R ;

R é alquilo, aralquilo;

n é 0, 1, 2 ou 3;

m é 1,2,3; · .:.

alquilo é definido como cadeia ramificada ou linear, com 1-8 átomos de carbono; perfluoroalquilo é definido como tendo 1-6 átomos de carbono; aralquilo é definido como tendo 7-12 átomos de carbono ou 7-12 átomos de carbono substituídos com fluoro, bromo ou cloro; arilo é definido como tendo 6-10 átomos de carbono ou 6-10 átomos de carbono substituídos com fluoro, bromo ou cloro e os seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos ainda mais preferidos da fórmula I são aqueles em que:

X é perfluoroalquilo, alquilo, alcoxi, alquil-OH;

Y é -NR¹⁸CR¹⁶R¹⁷, -CR¹⁶R¹⁷NR

R é 5-tetrazolilo,

3

R , R roalquilo, -CN,

13

Cl, Br, NR R ;

11

R -R perfluoroalquilo, é H, no₂, ¹⁶R¹⁷NR¹⁵;

-CO H, SO H, NHSO CF alquilo, alcoxialquilo, alquil-OH, perfluo-(CH₂)_nCO₂R¹⁴, -(CH₂)_nCONR¹²R¹³, OR¹⁴, F,

F, alquilo, alcoxialquilo, OCOR , alquil-0H, perfluoroalquilo, aralquilo, CN, -(CH ) CO R¹⁴,

13 14 12 13 . . ^{z n} .

-(CH₂)_nCONR ^R , OR , NR R , quaisquer dois grupos geminados é H, podem ser O ou CH ;

1213

R , R é H, alquilo, aralquilo;

14...

R é H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

R¹⁵ é H, alquilo, -(CH ) CO alquilo, -(CH ) CO H, 2 Ώ 2 2 1*12

-COalquilo, -COH;

R¹⁶,R¹⁷ é H, -CO H, -CO alquilo;

i O

R é H, alquilo, -(CH ) CO alquilo, -(CH ) CO H, 2 n 22 n 2

-COalquilo, -COH;

m é 1,2,3;

alquilo é definido como cadeia ramificada ou linear, com 1-8 átomos de carbono; perfluoroalquilo é definido como tendo 1-6 átomos de carbono; aralquilo é definido como tendo 7-12 átomos de carbono ou 7-12 átomos de carbono substituídos com fluoro, bromo ou cloro; e os seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos mais preferidos da fórmula I são aqueles em que:

^X θ ^CFÍ8

Y é -NR

-iPr

R¹ é 5-tetrazolilo, -CO H;

3

R , R é H, F;

411 . 14

R -R é F, alquilo, -OCOR , perfluoroalquilo,

-OH,

Oalquilo, quaisquer dois grupos geminados podem ser 0;

R e alquilo;

R¹⁶, R¹⁷ é H, -CO H, -CO CH ;

IR J

R é H, alquilo, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂H;

m é 1,2,3;

alquilo é definido como cadeia ramificada ou linear, com 1-8 átomos de carbono; perfluoroalquilo é definido como tendo 1-6 átomos de carbono e os seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

Os que se seguem são exemplos específicos dados a fim de ilustrar o invento e não devem ser interpretados como limitativos do invento apresentado nas reivindicações apensas.

exemolo		R~	R¹	R—	R-	R—	X
1	H	CO^Na	H	H	H	H	^CF3
2	H	5-tetrazolilo	H	H	H	H	^CF3
3	H	5-tetrazolilo	H	H	H	H	^CH3
10	-^CH2- CO Me	5-tetrazolilo	H	H	H	H	cf₃
11	C°2^H	5-tetrazolilo	H	H	H	H	^CF3
12	H	5-tetrazolilo	OAc	H	H	H	^CF3
13	H	5-tetrazolilo	OH	H	H	H	^CF3
15	H	5-tetrazolilo	H	H	^CH3	H	^CF3
16	H	CO₂Na	H	H	H	H	ch₃
17	H	5-tetrazolilo	H	H	H	H	iPr
18	H	5-tetrazolilo	H	H	H	^CH3
22	^CH3	5-tetrazolilo	H	H	H	H	^CF3
25	H	5-tetrazolilo	OMe	H	H	H	cf₃

exemplo	R—	R	R	R	R	' R	R	X
19	H	CO₂Na	F	H	H	H	H	^CH3
20	H	5-tetrazolilo	F	H	H	H	H	^CF3
21	H	5-tetrazolilo	F	H	H	H	H	CH_

exemplo R“

R— X

H 5-tetrazolilo H -CO₂Me 5-tetrazolilo H -CC>₂H 5-tetrazolilo H

H	H	F	F	^CF3
H	H	H	H	cf₃
H	H	H	H	cf₃

exemplo

R- R- R- R- X

5-tetrazolilo Η H cf₃

R³

exemplo	R~	R-	R~
5	H	5-tetrazolilo	H	^CF3
6	H	CO₂Na	H	^CF3
9	H	5-tetrazolilo	H	ch₃

Processo de apresentação

Os compostos do invento podem ser preparados por um

processo que compreende

(a) condensação, por exemplo na presença de uma base, de um

composto da fórmula:

(II) com um composto da fórmula

(III) . 1 11 onde nas formulas atrás referidas m, R -R e X são tal como foram atrás definidas e . i (ι) Z e um grupo separavel, tal como halogénio (por exemplo cloro), ou um grupo sulfoniloxi orgânico, tal como um grupo aralquilo ou aril sulfoniloxi (por exemplo um grupo metanossulfo• · 1 15 niloxi ou um grupo p-toluenossulfomloxi) _t e Y é NHR - ou

NHR¹⁸CR¹⁶R¹⁷ (onde R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ e R¹⁸ são tal como foram atrás definidos) ou (ii) Z¹ é NHR¹⁵ ou -CR¹⁶R¹⁷NHR¹⁵ (onde R¹⁵, R¹⁶ e R¹⁷ são tal como foram atrás definidos) e Y¹ é um grupo separável tal como foi atrás descrito, ou (b) reacção de um composto da fórmula

(IV)

3-11 - . . 2 onde m R , X e Y são tal como foram atras definidos e Z e cloro ou bromo com uma espécie de arilo da fórmula



	R'
Q = B(OH)₂ ou MgX¹ ou cloro ou bromo)	ZnX¹ (onde X¹ é halogénio, de preferência

na presença ou ausência de um

2 paladio ou níquel onde R e R sao

composto 'catalítico contendo tal como foram atrás definidos ou (c) conversão de uma oxazolina da fórmula

11 (onde m, R -R , X e Y são tal como foram atras definidos) num

2.^.1 composto da fórmula I em que R e hidrogénio e R e 5-tetrazolilo 14 14 .

ou -CO₂R (onde R é atras definido) por métodos conhecidos per se (por exemplo, pelos processos descritos em US-A-4880804) (d) conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I) por métodos conhecidos per se, por exemplo:

(i) reacção de um composto da fórmula (I) em que X é halo (por exemplo cloro) com um nucleofilo (por exemplo uma amina, um álcool tal como metanol ou água), por exemplo sob catalisação ácida ou básica a fim de dar origem a um composto da fórmula I em

13 14 · que X é NR R ou OR ou

(ii) hidrólise de um éster para dar origem a um·'ácido ou (e) formação de uma sal do composto da fórmula (I) numa base inorgânica ou orgânica ou (f) conversão de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal num N-óxido por meio de um agente de peroxidização, por exemplo peróxido de hidrogénio.

Se necessário em qualquer uma das reacções atrás referidas os grupos substituintes reactivos podem ser protegidos durante a reacção e o grupo protector pode ser removido em seguida de um modo conhecido como seja requerido.

processo atrás referido e a preparação de materiais de partida representativos para estes processos são descritos mais abaixo fazendo referência a vários esquemas. Estes esquemas ilustram métodos que são geralmente aplicáveis ã preparação de outros compostos do invento. Os materiais de partida não específicamente exemplificados são conhecidos nesta técnica ou podem ser preparados por métodos análogos a partir de materiais de partida conhecidos.

Os compostos da fórmula geral 1. podem ser preparados tal como é descrito no esquema 1. A 4-cloroquinazolina 2. pode ser feita reagir com o aminometilbifenilo 3. na presença de uma base tal como acetato de sódio, carbonato de potássio ou uma base orgânica tal como trietilamina em tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou um álcool a desde a temperatura ambiente até refluxo.

ESQUEMA 1

em que R¹, R⁵, m, R⁶ e X são tal como foram atrás definidos

1

Alternativamente compostos 1. podem ser preparados tal como é indicado no esquema 2. As bromofenilquinazolinas 4. podem ser preparadas fazendo reagir a 4-cloroquinazolina 2 com p-bromobenzilamina, seguindo-se protecção do azoto benzílico com um grupo protector apropriado tal como é descrito por T.W. Greene, Protective Groups in organic Synthesis, John wiley & Sons. 1981. A conversão de 4. no seu reagente de Grignard, seguida pela reacção deste com a oxazolina indicada usando o processo de A.I. Meyers, et al.; J. Am. Chem. Soc., 97., 7383, 1975, proporciona 5. A conversão da oxazolina 5 no seu ácido, éster e tetrazole correspondente pode ser realizada usando os processos descritos por Carini et. al. U.S. patent 4880804. para a preparação de 2·

ESQUEMA 2

em que R⁵, R⁶, m e X são tal como foram atras definidos e R é um grupo protector

A preparação de compostos 3. indicada no esquema 1 foi apresentada por Carini et. al. U.S. patent 4880804, EP 0324377, EP 0323841, EP 0253310. A preparação de compostos aminobifenilo substituído tais como 3b

R^X=5-tetrazolilo, -CO₂Me, -CO₂H

3b pode ser realizada usando processos químicos semelhantes.

A preparação de 4-clorotetra-hidróquihazolinas 2 pode ser realizada tal como é indicado no esquema 3. 0 ceto-éster 6.

funcionalizado apropriadamente pode ser feito reagir com uma amidina na presença de uma base alcóxido num solvente prótico a fim de dar origem a 4-tetra-hidroquinazolona Ί_.

ESQUEMA 3

m=l-5 m=l-5, X=alquilo, CF₃ m=l-5, X=alquilo, CF₃

7 2 (apresentado na sua forma enol no esquema 3). Esta quinazolona 7 é então feita reagir com oxicloreto de fósforo na presença de dimetilanilina catalítica a fim de gerar o requerido intermediário 2_ 4-cloro.

6_ . .

A preparação do composto 6. onde R e R sao substituição geminada com fluoro é descrita no esquema 4. O ácido dicarboxílico 8 é preparado usando o processo descrito em EP 0157567. Este ácido é convertido no seu diéster, o qual é então feito reagir com DAST a fim de proporcionar o difluoro-diéster 9. A

ciclização de 9 em 6a é realizada usando· ; uma base tal como t-butóxido de potássio num solvente apropriado.

ESQUEMA 4

1) SOCI₂

2) MeOH

3) DAST

6a

Alternativamente, compostos da fórmula geral 1, podem ser preparados tal como é descrito no esquema 5. 0 grupo funcional acetato lb pode ser convertido noutros grupos funcionais por meios convencionais.

ESQUEMA 5

x=cf₃

R=5-tetrazolilo, -CO^Me, -CO^H

2C lb

Os compostos deste invento podem também formar sais com bases inorgânicas ou orgânicas. Quaisquer sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes compostos situam-se no âmbito deste invento. Estes sais podem ser, mas não se limitam a, sais de amónio, sais de metal alcali tal como sódio e potássio, sais de metal terroso alcalino tal como cálcio, sais diciclohexilamina, sais TRIS, è sais de amino ácidos. Estes compostos podem também ser convertidos em N-óxidos por tratamento com peróxido de hidrogénio por meios convencionais.

presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto deste invento e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em particular, o presente

invento proporciona uma composição farmacêuticaanti-hipertensora que compreende uma quantidade antihipertensora eficaz de um composto deste invento e um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições são de preferência adaptados para administração oral. Contudo, podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exemplo administração parentérica para pacientes sofrendo de insuficiência cardíaca.

A fim de se obter uma administração consistente, é preferível que uma composição do invento se apresente sob a forma de unidade de dosagem. Formas de unidade de dosagem apropriada incluem comprimidos, cápsulas e pôs em saquinhos ou frascos. Essas formas de unidade de dosagem podem conter de 0,1 a 100 mg de um composto do invento e de preferência de la 50 mg. Os compostos do presente invento podem ser administrados por via oral numa taxa de dosagem de cerca de 0,01 a 100 mg/kg ou de preferência numa taxa de dosagem de 0,1 a 10 mg/kg. Essas composições podem ser administradas- de 1 a 6 vezes por dia, mais usualmente de 1 a 4 vezes por diá. Os compostos podem também ser administrados numa forma de dosagem parentérica.

As composições do ·invento podem ser formuladas com excipientes convencionais, tais como agente de enchimento, agente de desintegração, um agente de.ligação, um lubrificamte, um agente de aromatização, etc. São formuladas de um modo convencional, por exemplo, de um modo semelhante ao utilizado para agentes antihipertensores conhecidos, diuréticos, agentes β-bloqueantes ou inibidores de ACE.

O presente invento porporciona ainda um composto do invento para utilização como uma substancia terapêutica activa. Os compostos descritos neste invento são particularmente

utilizados no tratamento da hipertensão. Podem-também ser utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.

Além disso, os compostos deste invento também apresentam utilidade terapêutica no tratamento da hiperlipidémia, e/ou hipercolesterolémia.

O presente invento proporciona ainda um método para o tratamento da hipertensão em mamíferos incluindo o ser humano, o qual compreende a administração ao mamífero atingido de uma quantidade antihipertensora eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica .do invento.

A elevada afinidade dos compostos em relação ao receptor da angiotensina II foi estabelecida usando um ensaio de ligação ao receptor adrenal do rato, medindo o deslocamento da angiotensina II marcada com rádio do receptor, descrito como se segue: Anestesiar ratos Sprague-Dawlwy machos (peso corporal 300-400 g) com co₂ e sacrificar por luxação cervical. Dissecar as glandulas suprarrenais e mante-las em tampão sucrose arrefecido com gelo (sucrose p,2M, EDTA 1 mM, base Trizma 10 mM, pH = 7,2). Remover a medula por compressão. Picar o córtex, lavar e homogeneizar numa picadora de tecido de vidro moido arrefecido com 15 ml tampão sucrose. Centrifugar a 3.000 x g durante 10 minutos. (Centrífuga Sorvall RCSC, rotor SS34, 6.200 rpm). Decantar o produto flutuante através de gaze. Centrifugar os produtos flutuantes combinados a 12.000 x g durante 13 minutos. (Ultracentrifuga Beckman, rotor 80Ti, 13.000 rpm). Centrifugar o produto flutuante a partir do passo anterior a 102.000 x g durante 60 minutos. (Ultracentrifuga Beckman, rotor 80Ti, 38.200 rpm). Todos os passos são realizados a 4°C. Tornar a fazer a suspensão da pílula e, 0,5 ml de tampão de ensaio (Tris HC1 50 mM, MgCl₂ 5 mM, BSA 0,2% (sem protease), pH = 7,4, 25°C). Armazenar sobre gelo. Determinar a proteina da membrana por ensaio de Lowry ou Bradford

χ' com BSA como padrão. O ensaio de ligação é realizado em triplicado, em tubos de teste de plástico de 12x75 mm ou em placas com 96 recipientes (volume final de 0,25 ml). Adicionar 140 μΐ tampão de ensaio. Adicionar 10 μΐ de A II fria (para dar origem a concentrações finais de 10 ¹⁰-10 M para curva padrão de 10 ⁴ M para ligação não específica), compostos (por exemplo, para concentrações finais de 25 e 100 μΜ ou 1 μΜ, 10 nM e 100 nM) em 50% DMSO, ou 50% DMSO como um controlo. Adicionar 50 μΐ de suspensão de membrana (por exemplo, 10 μg de proteína). Préincubar durante 30 minutos a 25°C. Adicionar 50 μΐ I-A II que foi preparada tal como é indicado mais abaixo (concentração final = 1 nM). Incubar durante 35 minutos a 25°C. Interromper a incubação adicionando 1 ml de tampão arrefecido no gelo (tampão de ensaio sem BSA). Filtrar com filtros GF/C em dispositivos para recolher células (os filtros são préembebidos no tampão de ensaio contendo 1% de polietilenoimina). Lavar tubos de ensaio 3X com 5 ml de tampão frio (tampão de ensaio sem BSA). Cortar e depositar os discos de filtração nos tubos de ensaio e contar no contador gama durante 1 . . . . - . 125 minuto. Ajustar a actividade especifica de I-A II fornecida por New England Nuclear para 500 μΟί/ηιηοΙθ adicionando A II fria em água. Calcular as quantidades de A II quente e de A II fria necessárias e fazer a diluição. Formar porções aliquotas, selar herméticamente, e armazenar com congelação até serem necessárias. Calcular a concentração da A II total (quente + fria) após diluição. No dia do ensaio, descongelar a porção aliquota congelada e ajustar o volume a fim de dar origem a uma concentração de 5 pmole/ml (ou 0,25 pmole/50 μΐ) com tampão de ensaio (+ BSA sem . 125 protease). Para concentração final de I-A II 1 nM no ensaio, adicionar 50 μΐ (ou 0,25 pmole) por tubo de ensaio até um volume final de 250 μΐ. Os resultados destes ensaios de ligação são referidos como a concentração inibidora do composto do teste necessário para conseguir cinquenta por cento de deslocamento da angiotensina marcada com rádio do seu receptor (ΟΙ^θ), ou a

percentagem de deslocamento de ligaçao de A ΙΪ no seu receptor a —8 uma concentração de 10 M de composto do teste (% I). Os compostos deste invento apresentaram uma inibição significativa da ligação de A II neste ensaio. Tipicamente estes compostos apresentaram uma ClfjQ neste ensaio inferior a ou igual a 50 μΜ.

De acordo com a sua capacidade para antagonizar angiotensina II, os compostos deste invento apresentam acção antihipertensora no modelo que se segue de rato com infusão de A II. Ratos são anestesiados com Dial-Urethane (0,60 ml/kg, i.p.) e a traqueia é canulada com PE 240. Ou uma artéria femoral e ambas as veias femorais ou a artéria carótida e a correspondente veia jugular são canuladas com PE 50. Se a veia jugular for canulada, são colocadas duas canulas nessa veia. A porção inicial do duodeno (imediatamente diatal ao estomago) é canulada com PE 50 via uma pequena incisão na linha mediana. A pressão arterial e a frequência cardíaca são medidas a partir da canula arterial-São deixados passar dez a quinze minutos a seguir à cirurgia para estabilização da pressão arterial, o bloqueio dos ganglios é então produzido por administração intravenosa de mecamilamina a 3 mg/kg (i ml/kg de uma solução a 3 mg/ml) .

bloqueio ganglionar leva a uma descida da pressão arterial de cerca de 50 mmHg. Mecamilanina é administrada de 90 em 90 minutos ao longo do restante tempo da experimentação. É então iniciada uma infusão de A II na outra canula venosa a 0,25 /xg/kg/min (a 9,6 μΐ/min) . A infusão de A II leva de novo a pressão arterial até ou mesmo ligeiramente acima do nível de controlo. Uma vez a pressão arterial estabilizada com a infusão de A II, são registados os valores de base para a pressão arterial média (MAP) e a frequência cardíaca. O composto do teste, suspenso em metil celulose, é então administrado via a canula duodenal a 0,1, 3 ou 30 mg/kg num volume de 1 ml/kg. Os valores

da pressão arterial média e da frequência cardíaca são registados aos 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, e 240 minutos após a administração do composto do teste. Por exemplo, o composto do Exemplo 5 administrado a 3 mg/kg id fez descer a pressão arterial dependente de A II numa média de 45% meia hora depois da administração.

Tal como foi atrás ilustrado os compostos deste invento são antagonistas eficazes da A II sendo assim úteis para o tratamento da hipertensão. São também importantes no controlo da insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, do hiperaldosteronismo secundário, da hipertensão pulmonar primária e secundária, da hipertensão associada à utilização de contraceptivo oral, de perturbações vasculares tais como a enxaqueca, doença de Raynaud, hiperplasia luminal e processo aterosclerótico, doenças renais ou complicações renais de outras doenças ou terapêuticas tais como proteinuria, glomerulonefrite, esclerose glomerular, escleroderma, nefropatia diabética, doença renal num estádio final, terapêutica por transplante renal e outras. Estes compostos serão também úteis no tratamento da disfunção ventricular esquerda, retinopatia diabética, doença de Alzheimer, na melhoria das funções cognitivas, no tratamento da pressão intraocular elevada, e na melhoria do fluxo retiniano. Estes compostos são também úteis como anti-depressivos e ansiolíticos e na prevenção ou tratamento da re-estenose a seguir a angioplastia. A aplicação dos compostos deste invento para estas perturbações e outras semelhantes tornar-se-á evidente para os especialistas nesta técnica.

A utilidade destes compostos como agentes que fazem descer a taxa dos lípidos foi avaliada usando absorção de colesterol num modelo de rato alimentado com colesterol/ácido eólico que é descrito como se segue. Ratos chegados recentemente são

alojados durante 5 dias num compartimento com ciclo luz/escuridão invertido e são alimentados com ração chinesa em pílulas (Purina 5001). 0 alimento é removido, e os ratos são submetidos a um esquema de alimentação diária 4 horas/dia (começando às 9:00 da manhã) com ração chinesa normal durante 7 dias. Após aclimatação (total de 12 dias) e distribuição randomizada tendo como base o peso, é iniciada a administração com drogas e a alimentação com colesterol/ácido eólico. Droga solubilizada em veículo (0,1 ml; azeite, óleo de milho, 2% Tween 80, ou carboximetil celulose) é administrada por via oral através de uma agulha para doseamento antes de (9:00 da manhã) e imediatamente após o período de alimentação de 4 horas. A administração de drogas e a alimentação com a dieta colesterol/ácido eólico são repetidas durante 4 dias. Na manhã do 52 dia, os ratos são sacrificados (decapitação), o sangue é recolhido e os fígados são removidos, pesados e armazenados congelados (-80°C). Os animais são analisados quanto ao colesterol plasmático total (TPC), colesterol lipoproteína de elevada densidade (HDLC, estojo Sigma) e triglicéridos (TG) num Autoanalisador Abbott. 0 colesterol VLDL + LDL é calculado pela diferença entre o colesterol total e HDL. É também calculada a relação colesterol HDL/colesterol total. Tipicamente os compostos deste invento revelam uma queda de 50% no colesterol total em doses que variam de 100-200 mg/kg.

Tal como foi atrás ilustrado os compostos deste invento são agentes eficazes para fazer descer os lípidos sendo assim úteis para o tratamento da hiperlipidémia e/ou hipercolesterolémia.

-rProcessos específicos são descritos nos exemplos experimentais que se seguem. Estes exemplos são apresentados a fim de ilustrar o invento e não devem ser elaborados de modo a limitar o invento apresentado nas reivindicações apensas.

EXPERIMENTAL

Exemplo 1

A síntese de ácido 4'-[[[5,6,7,8-tetra-hidro-2-(trifluorometil)-4-quinazolinil]amino]metil][1,l^,-bifenil]-2-carboxílico.

Parte A

A preparaçao de 5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometil-4-quinazolona.

A 10 ml de etanol absoluto sob uma atmosfera de azoto foi adicionado 0,15 g de metal sódio. Depois de todo o sódio ter reagido, 1,00 g de 2-carboetoxiciclohexanona foi adicionado seguindo-se 0,78 g de 85% de trifluoroacetamidina. A reacção foi submetida a refluxo suave durante a noite. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e todos os solventes foram removidos por evaporação. O pH do resíduo foi ajustado para 6 com ácido clorídrico diluído e submetido a um refluxo de pouca duração e deixado arrefecer. 0 sólido resultante foi recolhido. (0,73 g, 57%): ¹H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 13,0 (s, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,78 (m, 4H).

Parte B

A preparação de 4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometilquinazolina.

A uma mistura de 6,0 ml de oxicloreto de fósforo e 1,0 ml de dimetilanilina em 20 ml de tolueno foram adicionados 3,0 g de 5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometil-4-quinazolona. A mistura

resultante foi submetida a refluxo durante 3‘-horas sendo então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida para uma mistura arrefecida com gelo de éter dietílico e água. A camada orgânica foi recuperada lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada para proporcionar o produto sob a forma de um sólido castanho (3,46

g) ·

Parte C

Ά síntese de ácido 4'-[[[5,6,7,8-tetra-hidro-2-(trifluorometil) -4-quinazolinil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico.

A 10 ml de n-butanol foram adicionados 0,526 g de

4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometilquinazolina, 0,408 g de ácido 4'aminometil-(1,1'-bifenil)-2-carboxílico e 1,1 g de acetato de sódio. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 3 dias, arrefecida até à temperatura ambiente e todos os solventes foram removidos por evaporação. 0 resíduo foi misturado com acetato de etilo e lavado com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada para proporcionar um sólido esbranquiçado que foi purificado por cromatografia sobre sílica para proporcionar o produto desejado (0,39 g, 59%). O composto foi caracterizado como o seu sal de sódio: ^XH RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 7,88 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 4,60 (d, J=5,9 HZ, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,74 (m, 4H); FAB-MS negativo m/e 448(M-H), 426(M-Na). Anal. calc. para ^C23^H19^F3^N3^NaO2*^1,0H2^{O: Cf 59}'¹⁰' ^H' ⁴,⁵³7 ^N< 8,99. Encontrados: c, 59,03; H, 4,48; N, 9,09.

A preparação de 5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina.

A 10 ml de uma mistura 5:1 de n-butanol/metanol foram adicionados 1,42 g de 4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometilquinazolina, 1,73 g de hidrocloreto de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l^z-bifenil]-4-il]metil]amina e 2,7 g.de acetato de sódio. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 5 dias sendo então arrefecida até à temperatura ambiente. Todos os solventes foram removidos por evaporação e o resíduo resultante foi purificado sobre sílica para proporcionar 1,35 g (50%) do produto desejado. O composto foi caracterizado como o seu sal de potássio: ¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 7,78 (t, J=6,0 Hz, 1H),

7,50 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,57 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,75 (m, 4H); FAB-MS negativo m/e 488(M-H), 450(M-K). Anal. calc. para ^C23^H19^F3^KN7’O'^5H2°· ^C' ⁵⁵/41; H, 4,04; N, 19,67. Encontrados: C, 55,66; H, 4,09; N, 19,46.

Exemplo 3

A preparação de 5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2^z-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-metil-4-quinazolinamina.

Parte A

A preparação de 5,6,7,8-tetra-hidro-2-metil-4-quinazolona.

A 50 ml de etanol absoluto sob uma atmosfera de azoto .X' .

foram adicionados 5,65 g de metal sódio. Depois de todo o sódio ter reagido, foram adicionados 20,15 g de 2-carboetoxiciclohaxanona seguidos por 14,50 g de hidrocloreto de acetamidina. A reacção foi submetida a refluxo suave durante a noite. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e todos os solventes foram removidos por evaporação. 0 pH do resíduo foi ajustado para 6 com ácido clorídrico diluido e submetido a refluxo durante um curto período de tempo e deixado arrefecer. 0 sólido resultante foi recolhido. Colheitas sucessivas do sólido foram recolhidas . 1 por concentração dos líquidos mãe (13,1 g, 65%): H RMN (DMSO-dg, 3000 MHz) δ 12,18 (s, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,10 (s,

3H), 1,65 (m, 4H).

Parte B

A preparação de 4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-metilquinazolina.

A uma mistura de 4,5 ml de oxicloreto de fósforo e 20 gotas de dimetilanilina em 50 ml de tolueno foram adicionados 4,2 g de 56,7,8-tetra-hidro-2-metil-4-quinazolona. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas sendo então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida para um carbonato de potássio aquoso frio. Apôs agitação durante 5 minutos a mistura foi adicionada a éter dietílico/água. A camada orgânica foi recuperada lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada para proporcionar um óleo amarelo. 0 óleo foi purificado sobre sílica para proporcionar o composto desejado sob a forma de um sólido amarelo claro (4,45 g, 95%): ¹H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,78 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,78 (m, 4H).

Parte C

A preparação de 5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-metil-4-quinazolinamina.

A 10 ml de dimetilformamida foram adicionados 0,57 g de 4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-metilquinazolina, 0,45 g de hidrocloreto de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]amina e 1,30 g de carbonato de potássio anidro. A mistura resultante foi aquecida a 95 °C durante 5 dias sendo então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi então feita passar através de um rolhão de sílica (eluente metanol/clorofórmio/amónia) e depois de todo o solvente ser removido por evaporação o resíduo resultante foi purificado sobre sílica para proporcionar 0,19 g (31%) do produto desejado. 0 composto foi caracterizado como o seu sal de potássio: ¹H RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ

7,50 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,11 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,02 (m, 3H),

4,57 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,24 (s, 3F), 1,71 (m, 4H), *

FAB-MS negativo m/e 433 (M-H); 396(M-K). Anal. calc. para ^C23^H22^KN7*°^z85H2^{O: C}'· ⁶¹'³⁵'· ^H' 5,30; N, 21,84. Encontrados: C, 61,74; H, 5,25; Nn 21,47.

Exemplo 4

A preparação de sal de sódio de 8,8-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina.

Parte A

Uma solução de 3,23 g (18,6 mmol) de ácido

2-oxo-heptanodicarboxílico (tal como foi preparado em EPA 157 567) e cloreto de tionilo (6,78 ml, 92,8 mmol) em clorofórmio foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo, diluida com cloreto de metileno (20 ml) e tratada com metanol em excesso. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada. A purificação por cromatografia flash (25% acetato de etilo/hexano) deu origem a . . 1

737 mg de 2-oxo-heptanoato de dimetilo. H RMN (DMSO; 400 MHz) d 3,76 (S, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), e 1,47 -1

1,53 ppm (m, 4 Η); IV (película) 1730 cm . Anal. Calc. para ^C9^H14°5^{: C}' ⁵³'⁴⁶' ^H' 6,9θ· Encontrados: C, 53,44; H, 6,73.

Parte B

A uma solução de 330 μΐ (2,50 mmol) de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) em 3 ml de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota uma solução do produto da Parte A (459 mg,

2,27 mmol) em 5 ml de cloreto de metileno. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, arrefecida bruscamente com água (30 ml) e extraida para éter. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS0₄), concentrados, purificados por cromatografia flash (20% acetato de etilo/hexano) para dar origem á 286 mg (rendimento de 56%) de 2,2-difluoroheptanoato de dimetilo: ^XH RMN (DMSO; 400 MHz) d 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 2,03 - 2,16 (m, 2H), 1,52 - 1,59 (m, 2H), e 1,34 -

1,42 ppm (m, 2 Η); IV (película) 1775 e 1740 cm ; espectro de massa EI, m/e 225 (Μ + H) . Análise calculada para ^C9^H14^F2°4‘^0,25H2^{0: Cf 47}'²⁶'^{- H}' ⁶/³⁹· Encontrados: C, 47,46, H, 6,12.

Parte C

A uma mistura sob refluxo de t-butóxido de potássio

(1,31 g, 11,1 mmol) em benzeno (10 ml) foi adicionada uma solução do produto da Parte B (2,49 g, 11,1 mmol) em benzeno (30 ml). A mistura da reacção foi agitada sob refluxo durante a noite e em seguida à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura da reacção foi arrefecida bruscamente com HCl 1 N (75 ml) e foi extraída para éter. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO₄) e concentrados para dar origem a 2,11 g (99%) de produto crú de 2,2-difluoro-6-carbometoxiciclohexanona (mistura de formas . . . . 1 ceto e enol por rmn), que foi usado sem posterior purificação: H

RMN (DMSO; 400 MHz; parcial) d 11,4 (s; enol Η), 3,78 (s, 3H); IV -1 (película) 1770, 1740, e 1670 cm ; espectro de massa EI, m/e

192. Anal. Calc. para C_OH._nF_O_·0,5H_O: C, 47,76; H, 5,51. o ± U δ 3 Δ

Encontrados: C, 47,92; H, 5,34.

Parte D

Uma mistura do produto da Parte C (164 mg, 0,854 mmol) e trifluoroacetamidina (95,7 mg, 0,854 mmol) em metanol (5 ml) contendo 391 μΐ (1,71 mmol) de metóxido de sódio 4,37 M em metanol foi aquecida num tubo selado a 90°C durante 16 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, ajustada para pH 7 com HCl 1 N e em seguida submetida a tampão para pH 7. A mistura da reacção foi extraída para éter, seca (MgSO ), e concentrada para dar origem a 111 mg (rendimento de 51%) do produto crú que foi usado sem posterior purificação: espectro de massa EI, m/e 254.

Parte E

A uma mistura do produto da Parte D (95 mg, 0,374 mmol) e oxicloreto de fósforo (312 μΐ, 3,37 mmol) em tolueno foi adicionada N,N-dimetilanilina (30 μΐ, 0,236 mmol). A mistura da

reacção foi submetida a refluxo durante 3 dias. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida cuidadosamente para água gelada (20 ml), e extraída para 20% THF / CH₂C1₂. Os extractos orgânicos foram secos (K₂CO₃) e concentrados para dar origem a 77 mg (rendimento de 75%) do produto crú: ^XH RMN (DMSO; 300 MHz) d 2,91 (br t, 2 Η), 2,38-2,45 (m, 2H), e 1,98 - 2,02 ppm (m, 2 Η), espectro de massa EI, m/e 27

Parte F

Uma mistura do produto da Parte E (61 mg, 0,223 mmol) e hidrocloreto de N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]amina (61,2 mg, 0,223 mmol) em DMF contendo 154 mg (1,12 mmol) de K₂ ^CO3 ^acI^ueci^{da a} 100°C durante 16 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, ajustada para pH 7 com HC1 etanólico 1,44 M e filtrada. 0 filtrado foi concentrado

NH.OH 76,5 '

(rendimento

7,41 - 7,60 e submetido a cromatografia flash (CH₂C1₂ / MeOH / : 19 : 4,5)) para dar origem a 51 mg de produto de 47%): ^ΧΗ RMN (DMSO; 300 MHz) d 8,39 (br t, 1 Η), (M, 4 Η) , 7,24 (d, 2H) , 7,05 (d, 2 Η) , 4,64 (d, 2 Η) ,

4,58 (s, 1 Η), 2,54 (br 2 Η), 2,2 - 2,4 (m, 2 Η), e 1,2 - 1,95 ppm (m, 2 H); espectro de massa FAB positivo, m/e 488 (Μ + H).

Parte G

A uma solução do produto preparada usando o processo da parte F (373 mg, 0,766 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de metóxido de sódio 4,6 M (167 μΐ (0,766 mmol) em metanol. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada. 0 material foi dissolvido em THF quente, filtrado, e triturado para éter de petróleo frio (100 ml) para proporcionar o composto do título (220 mg) sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 215 - 225°C; ^XH RMN (DMSO; 400

MHz) d 8,36 (t, (d, 2 Η), 7,06

2,29

1600

- 2,33 (m, -1 cm

Na) .

18,59.

Η), 7,53 (dd, (d, 2 Η), 4,62

2H) , e ; espectro de

Anal. Calc. para

Encontrados: C,

Η) , 7,28 7,38 (m, 3H) , 7,19 (d, 2 Η), 2,50 - 2,55 (m, 2 Η) ,

1,91 - 1,94 ppm (m, 2 Η); IV (KBr) 3430 massa positivo, m/e 510 (Μ + Η) , 532 (M ^C23^H17^F5^N7^Na‘^1H2^{O: C}' ⁵²'³⁷; 3,63;

52,71; .H, 3,57; N, 18,59.

N,

Exemplo 5

A preparação de sal hidrato de potássio de 6,7,8,9-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-5H-cicloheptapirimidin-4-amina.

Parte A

A um frasco sob azoto foram adicionados 36 ml (76 mmol) de uma solução a 21% em peso de etóxido de sódio em etanol, seguindo-se a adição de 30 ml de etanol absoluto. A esta mistura foram adicionados 7,3 g (65 mmol) de trifluoroacetamidina, e 10 ml (64 mmol) de 2-oxo-l-cicloheptanocarboxilato de metilo. A mistura da reacção foi submetida a refluxo durante a noite, arrefecida, e concentrada in vacuo. Foi adicionada água (100 ml) e a solução foi acidificada cpm HC1 IN até aparecer um precipitado. O precipitado foi recolhido e o filtrado foi reacidifiçado proporcionando produto sólido branco adicional. Os dois sólidos foram combinados e secos para proporcionar 8,64 g (37,2 mmol, 58%) do produto. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-άθ) δ 1,60-1,77 (m, 4H),

1,82-1,95 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 2H).

Parte B

A uma solução da hidroxipirimidina da parte A (3,75 g,

16,1 mmol) em tolueno (50 ml) foram adicionados 10 ml (107 mmol) de POCl^ e 16 gotas de dimetilanilina. A mistura da reacção foi submetida a refluxo durante 3,5 horas, arrefecida, e vertida para uma solução fria de uma mistura 1:1 de água e éter dietílico. A camada orgânica foi separada e lavada com água fria e com solução salina fria, seca (MgSO₄), e concentrada para proporcionar 3,7 g (14,76 mmol, 92%) de cloropirimidina sob a forma de um sólido esbranquiçado. 0 produto revelou uma única mancha em cromatografia de placa delgada e foi utilizado directamente para a reacção seguinte.

Parte C

A uma solução de cloropirimidina da parte B (1,78 g,

7,1 mmol) em BuOH (9 ml) foram adicionados 1,89 g (6,57 mmol) de hidrocloreto de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]amina e 3,2 g (39 mmol) de acetato de sódio. A mistura da reacção foi submetida a refluxo durante um total de 5 dias, arrefecida, e vertida directamente numa coluna de cromatografia flash (MeOH:CHCl₃:NH₄OH 20:80:2) para proporcionar 0,754 g

(1,62 mmol, 25	%)	de produto.	^XH	RMN (300 :	MHz,	DMSO-dg)	δ	1,53
(br, 4H), 1,79	(br	, 2H), 2,65	(b,	2H), 2,79	(b,	2H), 4,53	(d,	2H,
J = 6 Hz), 7,	02	(d, 2H, J	= 8	HZ), 7,15	(d,	2H, J =	8	HZ) ,
7,27-7,45 (m,	4H) ,	7,52 (d,	1H,	J = 5 Hz)	, 7,	96 (t, 1H,	J	= 6
HZ) .
		Parte	D

Ao produto da parte C (0,19 g, 0,4 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado 0,4 ml de KOH IN. O banho de gelo foi removido e deixou-se a mistura da reacção repousar ã temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução foi concentrada para proporcionar 0,164 g, (0,33 mmol, 83%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 1,46-1,69 (m, 4H),

1,76-1,84 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 4,53 (d,

2H, J= 5,8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,2

Hz), 7,26- 7,36 (m, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,96 (t, 1H, J = 5,9 Hz); FAB-MS negativo m/e 464 (M-K)^-. Anal. Cale, para

^C24^H21^N7^F3^K‘^H2^{O: c}' ⁵⁵'²⁶' ^H' ⁴'44; N, 54,98; H, 4,42; N, 18,56.

18,80. Encontrados: C,

Exemplo 6

A preparação de sal hemihidrato de sódio de ácido 4'-[[[6,7,8,9-tetra-hidro-2-(trifluorometil)-5H-cicloheptapirimidin-4-il]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico.

Parte A

À cloropirimidina (0,305 g, 1,2 mmol) do exemplo 1, parte B em THF foi adicionado 4'-aminometil-(l,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo (0,65 g, 2,69 mmol), e NaOAc (0,677 g, 8,26 mmol). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura da reacção foi concentrada, dividida entre EtOAc e H₂0, a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO₄), e concentrada. Foi utilizada cromatografia flash (0-3% MeOH / CHC1 ) para proporcionar 0,26 g (0,57 mmol, ^J . 1 47%) de produto cru sob a forma de um solido branco: H RMN (300 MFZ, CDC1₃) δ 1,50-1,78 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,56-2,60 (m, 2H), 2,95-3,01 (m, 2H), 3,68 (S, 3H), 4,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,25-7,60 (m, 8H), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz); EI-MS m/e 455.

Parte B

Ao produto da parte A (0,126 g, 0,27 mmol) em MeOH (5

ml) foi adicionado NaOH IN (0,84 ml). A mistura da reacção foi submetida a refluxo durante a noite, arrefecida, e foi adicionado um grande excesso de água. A camada aquosa foi lavada suavemente com éter dietílico, acidificada com KHSO₄ até um pH de cerca de 2, e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO.), e concentrada para proporcionar 0,096 g (79%) de produto sob a forma de um solido barnco. H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 1,50-1,60 (m, 4H), 1,76-1,84 (m, 2H) , 2,68-2,74 (m, 2H), 2,80-2,84 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,20-7,58 (m, 7H), 7,68 (d, J = 5 Hz), 8,01 (t, 1H, J = 6 Hz).

Parte C

Ao produto da parte B (0,87 g, 0,199 mmol) em MeOH (1,3 ml) foi adicionado 0,2 ml de NaOH IN. A mistura da reacção foi deixada repousar à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora e concentrada para proporcionar 0,87 g (0,188 mmol), 94%) do 1 composto do titulo sob a forma de um solido amarelo claro: H

RMN (400 MHZ, DMSO-dg) δ 1,53-1,59 (m, 4H), 1,78-1,82 (m, 2H),

2,68-2,74 (m, 2H), 2,79-2,82 (m, 2H), 4,56 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,14-7,41 (m, 8H), 8,00 (t, 1H, J = 5,8 Hz); FAB-MS negativo m/z 440 (M-Na) , 462 (M-H) . Anal. Cale, para C„.H„₁N_F_O„Na·0,5 H„0:

C, 61,01; H, 4,69; N, 8,89. Encontrados: C, 61,35; H, 5,00; N, 8,35.

Exemplo 7

A preparação de sal de sódio de 5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2-metil-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]4-il]metil]-4-ciclooctapirimidinamina.

Parte A

Uma solução de 2-ciclooctanona carboxilato de metilo (2,52 g, 13,7 mmol) e acetamidina (1,53 g, 13,7 mmol) em metanol (13 ml) contendo metóxido de sódio (6,27 ml, 27,4 mmol de metóxido de sódio 4,37 M em metanol) foi agitada sob refluxo durante 16 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, ajustada até pH 7 usando HC1 2 N e tampão para pH 7. A mistura da reacção foi extraída para 20% THF-Cf^Cl^ Os extractos orgânicos foram secos (MgSO₄) e concentrados para dar origem a 1,84 g (rendimento 70%) de produto: ^XH RMN (300 MHz, DMSO-d_g) δ

12,1 (bs, 1 H), 2,5 - 2,6 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 1,6 (m, 2 H),

1,51 (m, 2 H), e 1,36 ppm (m, 4 Η); IV (KBr) 3430 e 1645 cm”¹. Anal. Cale, para ^C]_j_^H]_g^N2^{0: C}' 68,71; H, 8,39; N, 14,57. Encontrados: C, 68,64; H, 8,29; N, 14,15.

Parte B produto da parte A (1,83 g, 9,53 mmol), POC1₃ (13,1 g, 86 mmol) e N,N-dimetilanilina (0,73 g, 6,0 mmol) em tolueno (100 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida lentamente para gelo-água esmagado (250 ml). A mistura da reacção foi extraída para éter e para 20% THF-CH Cl₂· Os extractos orgânicos combinados foram secos (K₂CO₃) e concentrados para dar origem a 1,89 g (rendimento 94%) de produto que foi usado sem posterior purificação: ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,85 - 2,90 (m, 4 Η), 2,52 (s, 3 Η), 1,6 - 1,7 (m, 4 H), q 1,26 - 1,39 ppm (m, 4 H); EI-MS m/e 210 e 212.

Parte C

Uma mistura do produto da parte B (213 mg, 1,0 mmol) e hidrocloreto de N-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metiljamina (277 mg, 1,0 mmol) e K₂CC>₃ (697 mg, 5,1 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada num tubo selado a 100°C durante 5 dias. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e tratada cuidadosamente com 7 ml de HC1 etanólico 1,4 Μ. A mistura da reacção foi filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia flash (CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (76,5 : 19 : 4,5) deu origem a 127 mg (rendimento 30%) de produto: RMN (400 MHz, DMSO-dg) S 8,05 (br t, 1 Η), 7,4 - 7,6 (m, 4 Η), 7,16 (d, 2 Η), 7,04 (d, 2 Η), 4,64 (d, 2 Η), 2,69 (br, 4 Η) , 2,33 (s, 3 Η) , 1,57 - 1,66 (br d, 4 Η), e 1,31 - 1,41 ppm (br d, 4 H); FAB MS positivo m/e 426 (M + H) ⁺ .

Parte D

Uma pasta de 579 mg (1,36 mmol) do produto da parte C em MeOH (20 ml) foi tratada com 295 μΐ (1,36 mmol) de metóxido de sódio 4,6 M em MeOH. Após agitação durante 30 minutos à tenperatura ambiente, a mistura da reacção foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF quente, filtrado, e arrefecido até à temperatura ambiente. A trituração com éter de petróleo frio deu origem a 382 mg do composto do titulo, p.f. 183-200°C. H RMN (400 MHz, DMSO-dg) S 7,50 (dd, 1 Η), 7,27 - 7,41 (h, 3 Η), 7,24 (t, 2 Η) , 7,08 (d, 2 Η) , 7,02 (d, 2 Η) , 4,57 (d, 2 Η) , 2,63 2,66 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,5 - 1,6 (m, 4 Η), l,37(m, 2 Η), e

1,27 ppm (m, 2H); FAB MS negativo m/e 446 (M-H), 424 (M-Na).

Anal. Cale, para ^C25^H26^N7^Na’^X'²⁵ H₂0: C, 63,88; H, 6,08; N,

20,98. Encontrados: C, 63,59; H, 5,86; N, 20,82.

Exemplo 8

A preparação de sal de sódio de 5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-ciclooctapirimidinamina.

Parte A

Por analogia com a Parte A do Exemplo 5, o produto foi preparado com um rendimento de 51% a partir de trifluoroacetamidina e 2-ciclooctanona carboxilato de metilo por aquecimento num tubo selado a 90°C. A purificação foi realizada por cromatografia flash usando como eluente 5% MeOH-CH₂Cl₂: ¹H RMN (200 MHz, DMSO-dg) S 12,5 (bs, 1 H), 2,86 (t, 2 H) , 2,74 (t, 2 H) , 1,63 1,69 (m, 4 H), e 1,35 ppm (br s, 4 Η); IV (KBr) 3430 e 1650 cm ; EI MS m/e 246. Anal. Cale, para ^C11^H13^F3^N2^{O: C}' ⁵³/⁶⁶; ^H/ 5,32; N, 11,38. Encontrados: C, 53,85; H, 5,33; N, 11,01.

' Parte B

Por analogia com a Parte B do Exemplo 5, o produto foi preparado com um rendimento de 95% a partir do produto da parte A: ¹ RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,98 - 3,05 (m, 4H), 2,48 - 2,50 (m, 4 H), e 1,28 - 1,42 ppm (m, 4 H); EI MS m/e 264 e 266.

Parte C

Por analogia com a Parte C do Exemplo 5, o produto foi

preparado com um rendimento de 54% a partir do‘produto da parte B e hidrocloreto de N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]η metiljamina usando um tubo selado a 100°C durante 16 horas: H

RMN (400 MHZ, DMSO-d₆) 8 7,94 (t, 1 Η), 7,42 - 7,59 (m, 4 Η),

7,19 (d, 2 Η) , 7,03 (d, 2 Η), 4,59 (d, 2 Η), 2,70 - 2,77 (m, 4 H), 1,57 - 1,68 (m, 4 H), e 1,26 - 1,40 ppm (m, 4 H); IV (KBr) 2910 e 1585 cm”; FAB positivo 480 (Μ + Η), 502 (M + Na). Anal.

Calc. para ^C25^24^F3^7^'^ H₂0: C, 61,47; H, 5,16. Encontrados: C, 61,18; H, 5,29.

Parte D

Usando o processo da Parte D do Exemplo 5, 635 mg do composto do título foram preparados a partir de 791 mg do produto da parte C: p.f. 177 - 195°C; ^XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,93 (t, 1 Η), 7,50 (d, 1 Η), 7,26 - 7,36 (m, 3H), 7,11 (d, 2 Η), 7,04 (d, 2 Η), 5,47 (d, 2 Η), 2,73 (m, 4 Η), 1,62 - 1,65 (m, 4 Η), e

1,28 - 1,39 ppm (m, 4 Η); IV (KBr) 3350 (br); FAB MS negativo m/e 500 (Μ - Η) , 478 (M-Na) . Anal. Calc. para C^H^N^Na· 0,5 H₂O: C, 57,79; H, 4,85. Encontrados: C, 57,86; H, 5,04.

Exemplo 9

A preparação de sal de sódio de 6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-N-[ [ 2' - (lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-5H-cicloheptapirimidin-4-amina.

Parte A

Usando o processo da parte A do Exemplo 5, o produto foi preparado a partir de 2-cicloheptanona carboxilato de metilo com um rendimento de 62%: ^XH RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,61 - 2,65 (m, 2 Η) , 2,54 - 2,58 (m, 2 Η) , 2,19 (s, 3 Η) , 1,72 - 1,78 (m, 2

Η), 1,40 - 1,55 (m, 2 Η) , e 1,39 - 1,45 ppm ' (m, 2 Η); IV (KBr)

1650 cm”; EI MS m/e 178, 163 e 149.

Parte B

Usando o processo da Parte B do Exemplo 5, o produto foi preparado a partir do produto da Parte A. 0 material crú foi usado sem purificação; uma amostra analítica foi obtida por cromatografia flash (3% MeOH / CH₂C1₂): ¹H RMN (400 MHz,

DMSO-dg) δ 2,90 - 2,96 (m, 4 Η), 2,50 (s, 3H), 1,79 - 1,84 (m, 2

Η), e 1,54 - 1,63 ppm (m, 4 H); EI MS m/e 196, 198, 161. Anal.

Calc. para C_1OH₁₃C1N₂: C, 61,07; H, 6,66; N, 14,24. Encontrados:

C, 60,95; H, 6,62; N, 14,02.

Parte C

O produto foi preparado com um rendimento de 43% a partir do acoplamento do produto da parte B e de hidrocloreto de N-[82'-(lH-tetrazol~5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]amina a 100°C 1 durante 7 dias usando o processo da Parte C do Exemplo 3: H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,90 (br t, 1 Η), 7,44 - 7,61 (m, 4 Η),7,19 (d, 2 Η), 7-7,03 (d, 2 Η), 4,60 (d, 2 Η), 2,71 - 2,75 (m, 2Η),

2,61 - 2,65 (m, 2 Η), 2,30 (s, 3 Η), 1,77 - 1,79 (m, 2 Η), e1,48

- 1,57 ppm (m, 4 H).

Parte D

Usando o processo da parte D do Exemplo 5, 200 mg do composto do título foram preparados a partir da parte C: p.f. 180-195°C; ^XH RMN (400 MHz,

Η), 7,26 - 7,36 (m, 3H), 7,22 (br t, 1 Η), de 468 mg do produto

DMSO-dg) δ 7,48 (dd, 7,09 (d, 2 Η), 7,02 (d, 2 Η), 2,60 - 2,69 (m, 2

Η), 2,57 - 2,60 (m, 2H), 2,23 (S,

Η), 1,75 - 1,76 (m, 2 H, e 1,46 - 1,53 ppm (m, 4 Η); IV (KBr)

3400 (br) cm^-1; FAB MS negativo m/e 411 (M t.Na): Anal. Cale, para ^-24^24^7¹^⁹ *^H2°^: C, 63,84; H, 5,80; N, 21,72. Encontrados: C, 63,90; H, 5,71; N, 21,47.

Exemplo 10

A preparação de éster metílico de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-4-il]-glicina.

A uma soluçaõ a 0°C de 0,01 mmol de 5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil) -4-quinazolinamina em 10 ml de DMF anidra foi adicionado 0,01 mmol de NaH. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e nessa altura adicionou-se 0,01 mmol de cloreto de trifenilmetilo. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e adicionou-se 0,01 mmol de bromoacetato de metilo. Após 24 horas a mistura da reacção foi diluida com água e extraída com acetato de etilo (3 X 10 ml). A fase orgânica foi extraída com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada para proporcionar um resíduo que foi tratado com HC1 2N em dioxano. Os solventes foram evaporados e o resíduo resultante foi purificado sobre sílica para proporcionar o composto do título.

Exemplo 11

A preparação de N-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-4-il]-glicina.

Éster metílico de N-[4-[(5,6,7,8-tetra-hidro-2-(trifluorometil)]quinazolinil]-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-glicina (0,01 mmol) foi dissolvido em 20 ml de dioxano e foram adicionados 20 ml de hidróxido de sódio aquoso Ι,ΟΝ. A reacção foi agitada até pH=4 com HCl Ι,ΟΝ. O resíduo resultante foi recolhido por filtração e foi purificado sobre sílica para proporcionar o composto do título.

Exemplo 12

A preparação de 5-(acetoxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina.

Parte A

A preparação de 5-bromo-4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometilquinazolina.

A uma solução de 17,63 g de 4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometilquinazolina em 220 ml de clorofórmio foram adicionados 14,6 g de N-bromosuccinimida e 0,85 g de AIBN. A mistura da reacção resultante foi aquecida até refluxo durante a noite sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi arrefecida, filtrada e todos os solventes foram removidos por evaporação. 0 resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica (5% acetato de

etilo em hexano) para proporcionar 13,7 g (58%) do composto requerido. Este material foi usado no passo seguinte sem posterior purificação.

Parte B

A preparação de 5-(acetiloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina.

A 25 ml de DMSO foram adicionados 4,5 g de 5-bromo-4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometilquinazolina e 4,7 g de acetato de sódio anidro. A mistura da reacção foi aquecida durante 2 horas e nessa altura foram adicionados 4,1 g de hidrocloreto de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]amina e a reacção foi aquecida até 40°C durante a noite. A mistura da reacção crua foi purificada sobre gel de sílica (20% metanol/clorofórmio) para proporcionar o produto do título (1,9 g, 24%); ^XH RMN (DMSO-d₅, 400 MHz) δ 7,78 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,24 (m, 2H); 7,03 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 4,52 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,23 (m, 1H) , 1,97 (s, 3H) , 1,80 (m, 3H) ; DCI MS positivo m/e 510 (M+H). Anal. Calc. para ^C25^H22^F3^N7°2: C, 58,94; H, 4,35; N, 19,24. Encontrados: C, 58,31; H, 4,30; N, 19,20.

Exemplo 13

A preparação de dihidrato de 5,6,7,8-tetra-hidro-4-[[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]amino]-2-(trifluorometil)-5-quinazolinol.

A 25 ml de DMSO foram adicionados 4,5 g de

5-bromo-4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-2-trifluorometilquinazolina e

4,7 g de acetato de sódio anidro. A mistura da reacção foi aquecida durante 2 horas e nessa altura foram adicionados 4,1 g de hidrocloreto de N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]amina e a reacção foi aquecida até 40°C durante a noite. À mistura da reacção crua foram adicionados 24 ml de hidróxido de sódio aquoso 2,5N. Após 1 hora a reacção foi diluida com 500 ml de água e foi acidificada com ácido clorídrico. A mistura da reacção acidificada foi extraida com acetato de etilo e as fracções orgânicas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas. 0 resíduo resultante foi purificado sobre sílica para proporcionar 5,3 g do produto do título: ^XH RMN (DMSO-d^, 400 MHz) δ 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,03 (m, 2H) , 5,33 (bs, 1H) , 4,63 (m, 3H), 2,60 (m, 3H), 1,80 (m, 3H); DCI MS positivo m/e 468 (M+H); 506 (M+K). Anal. Cale, para C H F N Ο·2Η O: C, 54,87; H, 4,80; N, 19,48. Encontrados: C, 54,52; H, 4,44; N, 18,14.

Exemplo 14

Preparação de 7,8-dihidro-4-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]amino]5(6H)-quinazolinona.

A uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-4-[[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]amino]-2-(trifluorometil)-5-quinazolinol (5,3 g) em 50 ml de acetona húmida foi adicionado excesso de reagente de Jone (20,8 ml de solução IN). A mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante 1 hora e nessa altura a reacção foi arrefecida e os solventes foram removidos por evaporação. 0 resíduo foi dividido entre clorofórmio e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi recristalizado a partir de

cloreto de metileno para proporcionar 2,78 g do produto do título: ^XH RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 9,90 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,73 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); FAB negativo m/e 466 (M+H); 488 (M+Na). Anal. Cale, para ^c23^Hi8^F3^N7⁰’^2H2^O: c, 56,90; H, 4,57; N, 20,20. Encontrados: C, 56,67; H, 3,97; N, 21,02.

Os exemplos que se seguem foram ou podem ser preparados usando os processos descritos para os exemplos 1-3.

exemplo

15	H	5-tetrazolilo
16	H	CO₂Na
17	H	5-tetrazolilo
18	H	5-tetrazolilo
Ϊ9 '	H	CO'₂Na
20	H	5-tetrazolilo
21	H	5-tetrazolilo

H	H	H	ch₃	H	cf₃
H	H	H	H	H	^CH3
H	H	H	H	H	iPr
H	H	H	H	ch₃	cf₃
F	H	H	H	H	ch₃
F	H	H	H	H	cf₃
F	H	H	H	H	ch₃

Os exemplos que se seguem foram ou podem ser preparados usando os processos descritos nos exemplos 10 e 11.

exemplo	14		r^a	R~	R“ R“ X
22	^CH3	5-tetrazolilo	H	H	Η H CF₃

R¹⁷

R¹¹ R⁷

exemplo		. R-	R—	R-	r—.	R~	11 R—	X
23	-CO₂Me	5-tetrazolilo	H	H	H	H	H	CF_?
24	-^C02^H	5-tetrazolilo	H	H	H	H	H	cf₃

O exemplo que se segue foi ou pode ser preparado usando os processos descritos nos exemplos 12, ou 14.

exemple

Lisboa,

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 10-A 3« 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. - Composto, caracterizado por apresentar a Fórmula I em que

X é H, NR¹²R¹³, OR¹⁴, CN, F, Cl, I, Br, perfluoroalquilo, alquilo, alquil-OH, alcoxialquilo, -(CH2)nCO2R¹⁴, -(CH2)_nCONR¹²R¹³;

314

R é 5-tetrazolilo, CC>₂R , SO₃H, NHSO₂CH₃, NHSC>₂CF₃;
2 3 . ..

R , R e H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-OH, perfluo. . 1914 roalquilo, aralquilo, CN, NO , SO R , -(CH ) CO R , 12 13 14 2 2 .„2 n 2

-(CH ) CONR R , OR , F, Cl, Br, I, NR R ;

2 Π

4 11 . . 14

R -R é H, F, alquilo, alcoxialquilo, -OCOR , al quil-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, arilo, CN, ^N0 ₂'

19 14 ' ' 12 1 3 14

SO_R , -(CH,) CO,R , ~(CH) CONR^±ZR , OR ,

2₁₂ £₃ 2'n 2 2'n

-NRR , quaisquer dois grupos geminados podem ser 0 ou CH₂;

R¹², R¹³ é H, alquilo, aralquilo;

14 . ..

R é H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

15 . 14 ..

R e H, alquilo, -(CH )_nCO₂R , alcoxialquilo, aralquilo, -(CH ) CONR¹²R ³, OR¹⁴, perfluoroalquilo, . ² 1412 13 alquil-OH, -COR , -CONR R ;

16 17

R ,R é H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-OH, per-

fluoroalquilo, aralquilo, CN, 14 12 13 - (ch₂) _nco₂R^, - (ch₂) hCONR-^r^ ; no₂, so₂r¹⁹, 18 R é H, alcoxialquilo, alquil-OH, 14 14 aralquilo, OR , -(CH ) CO R , 14 12 13ⁿ alquilo, -COR , -CONR R ; perfluoroalquilo, -(CH₂)_nCONR¹²R¹³,

R e alquilo, aralquilo; n é 0, 1, 2 ou 3;

m é 1-5;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2s. - composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por ser alcoxi, alquil-OH, -(CH_) CONR¹²R¹³;

^k 2' n '

I, Br, perfluoroalquilo, alquilo, . . 14 alcoxialquilo, -(CH„) CO„R .

2 n 2

R¹ ser 5-tetrazolilo, CO^H, SO^H, NHSO₂CF₃, NHSO₂CF₃;

2 3

R , R ser H, alquilo, perfluoroalquilo, aralquilo,

-(CH₂) ^CO2^r14, -(CH₂)_nCONR¹²R¹³, NR¹²R¹³;

alcoxialquilo, alquil-OH,

CN, NO , SOR¹⁹, 14 ^{2 2}

OR , F, Cl, Br, I,

4 11 . . .14

R -R é H, F, alquilo, alcoxialquilo, OCOR , alquil-OH, perfluoroalquilo, aralquilo, arilo, CN, NO , SOR¹⁹, “(CH ) COR¹⁴, -(CH ) CONR¹²R¹³, OR, ²12 13 . ^{2 n 2} .

-NR R , quaisquer dois grupos geminados podem ser 0 ou CH₂;

2.213

R , R ser H, alquilo, aralquilo;

14 . . ..

R ser H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

15 . 14.

R ser H, alquilo, -(C^^CO R , alcoxialquilo, aralquilo, -(CH₂)_nCONR¹²R¹³, OR ⁴, perfluoroalquilo, alquil-OH, -COR¹⁴, -CONR¹²R¹³;

1617

R ,R ser H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-OH, . .19 perfluoroalquilo, aralquilo, CN, NO₂, ^S°2^R · -(CH2)nCO2R¹⁴, -(CH2)_nCONR¹²R¹³;

18 . , ,

R ser H, alcoxialquilo, alquil-OH, perfluoroalquilo,

-(CH₂)_nCONR¹²R¹³, , -(CH ) CO R¹⁴12 13

-CONR R ;

14 aralquilo, OR

14 alquilo, -COR , _19 ι · i

R ser alquilo, aralquilo;

m ser 1,2,3;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3^. - Composto de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por

X ser perfluoroalquilo, alquilo, alcoxi, alquil-OH;

R¹ ser 5-tetrazolilo, -CO₂H, SO₃H, NHSO₂CF₃,

2 3 . ..

R , R ser H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-OH, perfluoroalquilo, -CN, NO , -(CH ) CO R¹⁴,

12 13 14 ² 12 13

-(CH₂) CONR R , OR , F, Cl, Br, NR R ;
4 11 . . .14

R -R ser H, F, alquilo, alcoxialquilo, OCOR , alquil-OH, perfluoroalquilo, aralquilo,CN,

-(CH ) CO R , -(CH ) CONR R , OR *, NR R , quaisM Π U» ΪΊ quer dois grupos geminados podem ser 0 ou CH₂;

1213

R , R ser H, alquilo, aralquilo;

14 . · . .

R ser H, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo;

R¹⁵ ser H, alquilo, -(CH ) CO alquil, -(CH ) CO H, n 4 τι 4

-COalquil, “COH;

R¹⁶,R¹⁷ ser H, -C0₂H, -COalquil;

1Q

R ser H, alquilo, -(CH)CO alquil, -(CH ) COH, Z Π Z c» Π c»

-COalquil, -COH;

n ser 0, 1, 2 ou 3;

m ser 1,2,3;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

4&. - Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por

X ser -CF₃, -CH₃, -iPr;

Y ser -NR¹⁸CR¹⁶R¹⁷;

R ser 5-tetrazolilo, -CO₂H;

R², R³ ser H, F;

4 11 . 14

R -R ser F, alquilo, -OCOR , perfluoroalquilo, -OH, -O-alquil, quaisquer dois grupos geminados podem ser O;

_14 . ..

R ser alquilo;

R¹⁶, R¹⁷ ser H, -CO₂H, -CO₂CH₃;

R ser H, alquilo, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂H;

m ser 1,2,3;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5S. - Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por ser um de entre os que se seguem:

ácido 4'-[[[5,6,7,8-tetra-hidro-2-(trifluorometil)-4-quinazolinil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina;

5.6.7.8- tetra-hidro-2-metil-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-quinazolinamina;

7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina;

ácido 4'-[[5,6,7,8-tetra-hidro-2-metil-4-quinazolinil)-aminojmetil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico;

5.6.7.8- tetra-hidro-N-metil-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina;

5-(acetiloxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina ;

5,6,7,8-tetra-hidro-2-(1-metiletil)-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil-4-quinazolinamina;

5.6.7.8- tetra-hidro-8-metil-N-[[2'- (lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina;

5.6.7.8- tetra-hidro-4-[[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il]metil]amino]-2-(trifluorometil)-5-quinazolinol;

5.6.7.8- tetra-hidro-5-metoxi-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil] -4-il]metil]-2- (trif luorometil) -4-quinazolinamina;

ácido 3'-fluoro-4'-[[(5,6,7,8-tetra-hidro-2-metil-4-quinazolinil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

N-[(3-fluoro-2'-(lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina;

N-[[3 — fluoro-2'-(lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil] -5 ,6,7,8-tetra-hidro-2-metil-4-quinazolinamina;

8.8- difluoro-5,6,7,8-tetra-hidro-N-[[2'-(lh-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-quinazolinamina;

7.8- di-hidro-4-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil-4-il]metil]amino]5(6H)-quinazolinona;

ácido 4'-[[[6,7,8,9-tetra-hidro-2-(trifluorometil)-5H-ciclo-heptapirimidin-4-il]amini]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

*6,7,8,9-tetra-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil)-5H-ciclo-heptapirimidin-4-amina;
6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-N-[[2' -(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-5H-ciclo-heptapirimidin-4-amina;

5.6.7.8.9.10- hexa-hidro-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-2-(trifluorometil) -4-ciclo-octapirimidinamina;

5.6.7.8.9.10- hexa-hidro-2-metil-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-ciclooctapirimidinamina;

éster metílico de N-[[2'(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-4-il]-glicina;

N-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-metil]-N-[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-4-il]-glicina ;

éster metílico de ácido [2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il]-[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-4-ilamino]-acético;

ácido [2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]-[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-4-ilamino]-acético;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

6a. - Composto de acordo tal com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser utilizado no tratamento ou controlo da hipertensão ou da insuficiência cardíaca congestiva num mamífero.
7^a. - Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser utilizado para evitar ou tratar a restenose que se segue a angioplastia num mamífero.
8S. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por compreender:

(a) a condensação de um composto da fórmula com um composto da fórmula

R (III)
1 1Τ ' onde nas fórmulas atrás referidas m, R -R e X sao tal como foram definidos na Reivindicação 1 e (i) Z¹ é um grupo separável e Y¹ é NHR¹^ ou NHR^CR^R¹⁷
16 17 18 (onde R , R e R são tal como foram definidos na Reivindicação 1) ou (ii) Z¹ é NHR¹⁵ ou -CR¹⁶R¹⁷NHR¹⁵ e Y¹ é um grupo separável (onde R¹^, R¹^ e R¹⁷ são tal como foram definidos na Reivindicação 1) ou (b) a reacção de um composto da fórmula , 3—11 _v onde m R , X e

1 e Z e cloro ou

Y sao tal como foram definidos na Reivindicação bromo com uma espécie arilo da fórmula

Q = B(OH)₂ ou MgX^X ou ZnX^X (onde X^X é halogénio) na presença ou ausência de um composto catalítico contendo . 12 . .

paladio ou níquel onde R e R são tal como foram definidos na Reivindicação 1 ou (c) a conversão de uma oxazolina da fórmula

3 11 _ . . ...

(onde m, R -R , X e Y sao tal como foram definidos na Reivmdi2 .1 cação 1) num composto da formula I em que R e hidrogénio e R e

14 14 . .

5-tetrazolilo ou -CO₂R (onde R e definido na Reivindicação 1) por métodos conhecidos per se ou

-X* (d) a conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I) por métodos conhecidos per se ou (e) a formação de uma sal do composto da fórmula (I) com uma base inorgânica ou orgânica ou (f) a conversão de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal num N-óxido por meio de um agente de peroxidação.

92. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto da fórmula I tal como é indicado e definido na Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.