PT100329B - Composicoes a base de di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-metil-2h-1,2-oxazin-3(4h)-ona sob forma micronizada - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 100 329
REQUERENTE: BIOFOR, LTD., norte-americana, com sede em Waverly, PA 18471, Estados Unidos da América
EPÍGRAFE: Composições melhoradas farmacologicamente
INVENTORES: Sung J. Lee
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América em 5 de Abril de 1991 sob ο ηθ
680 997
INPl MOD 113 RF 1(732
---y^
819
Case 437
PATENTE N2 100 329
Composições melhoradas farmacologicamente
RESUMO
O presente invento refere-se a uma composição anti-inflamatória que compreende como ingrediente activo um composto de fórmula:
na forma de micropartículas com um diâmetro entre cerca de 5-40 micra, micronizado para formar uma mistura íntima que pode ser administrada oralmente.
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Case 437
-2MEMÓRIA DESCRITIVA
Este invento refere-se a uma composição homogénea em que o componente farmacologicamente activo está presente na forma de micropartículas ou microgrânulos.
Especificamente, o ingrediente activo deste invento é descrito na Patente U.S. NB 4 892 870 onde é identificado como di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxazin-3(4H)-ona (Exemplo 2). Este composto foi formulado com vários excipientes e foi testado numa larga gama de concentrações numa variedade de formas de dosagem unitária. É útil no tratamento dos efeitos debilitantes da inflamação e artrite e, também, se verificou ser útil como um agente analgésico, um agente imunomodulador e como um agente antipirético.
Com a adição deste composto ao arsenal de novas drogas anti-artriticas, dirigiram-se esforços no sentido de melhorar a biodisponibilidade através de novos sistemas de distribuição; contudo, parece que se atingiu um limite e não tiveram sucesso as tentativas de prolongar ou melhorar a eficácia terapêutica deste composto.
Consequentemente, existe uma necessidade de meios para aumentar a biodisponibilidade da di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxazin-3(4H)-ona e, assim, melhorar a sua eficácia terapêutica.
ANTECEDENTES
Na Patente U.S. NB 4 880 623, R. Piergiorgio descreve uma formulação farmacêutica sólida em que a Nifedipina é combinada com polietilenoglicol (PEG) e a mistura é coprecipitada sobre um excipiente micronizado. Alternativamente, o PEG pode ser precipitado sobre uma mistura homogénea do excipiente de Nifedipina micronizada. Em qualquer um dos casos o objectivo consiste em explorar as propriedades surfactantes do PEG de modo
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Case 437
-3que por secagem as superfícies revestidas se repilam umas às outras e protejam as micropartículas dos efeitos de aglomeração que, de outro modo, ocorreriam.
Contudo, a dificuldade com os surfactantes consiste na sua elevada massa molecular e a sua introdução no sistema de grupos lipofílico e hidrofílico. Em princípio estes grupos melhoram a estabilidade por abaixamento das tensões interfaciais; contudo, na prática eles também alteram a natureza físico-química das várias interfaces e mudam a relação entre o ingrediente activo e outros componentes da composição.
Na Patente U.S. N2 4 938 962, M. Trebosc descreve uma formulação típica em que a vitamina E e micropartículas de um carboxilato metálico de cafeína são combinados com um gel hidroalcoólico insolúvel. 0 objectivo consiste em proporcionar um cosmético heterogéneo com capacidades de libertação lenta para utilização como um emagrecedor na tratamento da celulite. AS partículas micronizadas são libertadas lentamente do gel durante um certo período de tempo e a insolubilidade do ingrediente activo no transportador assegura a eficácia do produto.
Embora Trebosc melhore em relação às formulações administradas topicamente o seu procedimento não tem qualquer relevância em composições nas quais o ingrediente activo é administrado oralmente para libertação imediata.
INVENTO
Este invento ultrapassa as dificuldades associadas aos sistemas conhecidos proporcionando composições nas quais o ingrediente activo, ou seja a di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxazin-3(4H)-ona, está presente na forma de micropartículas ou microgrânulos, com um diâmetro de cerca de 5-40 micra, preferivelmente 10-25 micra e, mais preferivelmente, 15-20 micra. Este ingrediente é combinado com excipientes e/ou cargas e semelhantes para formar
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-4- U’ composições homogéneas que exibem um efeito terapêutico melhorado.
ingrediente activo deste invento é obtido sinteticamente na forma de grânulos que, geralmente, têm um diâmetro de cerca de 0,3-2 mm. Em vários estudos estes grânulos foram pulverizados e administrados em forma finamente dividida a animais de teste para proporcionar aquilo que se crê ser uma droga mais prontamente assimilável; contudo, esta eficácia prevista nunca foi conseguida e, consequentemente, acreditava-se que moagem adicional (micronização) não melhoraria em grau significativo os resultados obtidos com o composto pulverizado.
Além disso, Appelgren na Patente U.S. Nfi 4 840 799 apoia este ponto de vista. Appelgren afirma na Coluna 1, linhas 31-33 que não há qualquer previsão entre micronização e biodisponibilidade e afirma ainda que, pelo contrário, ”a biodisponibilidade não pode ser sempre melhorada... pela preparação do composto em forma de partículas finas (micronização)”.
Contudo, verificou-se, surpreendentemente que o contrário é verdadeiro. A micronização aumentou profundamente a eficácia anti-inflamatória do ingrediente activo; além disso, o grau de aumento atribuível a esta forma de distribuição é várias vezes, e às vezes seis vezes maior do que o que foi observado com o produto não micronizado.
Procedimento de Moagem: 0 produto granular foi micronizado num moinho de pinos comum com uma gama de quantidade em processamento de cerca de 29,5-40,8 kg (65-90 libras)/hora para assegurar um tempo de permanência mínimo na região de moagem. Um procedimento de uma só passagem era, usualmente, suficiente.
A moagem foi conduzida numa atmosfera controlada e sob temperaturas controladas para assegurar a integridade do produto. Verificou-se que um moinho de pinos de impacto fino, manufacturado por Alpine* era adequado e proporcionava amostras
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Case 437
consistentemente replicativas de produto finamente reduzido. Este aparelho era equipado com uma disposição dos pinos que acomodava tamanhos de alimentação de aproximadamente 0,25-0,38 cm (0,1-0,15 polegadas) incluindo lotes de produto pequenos de aproximadamente 28,3-56,6 gramas (1-2 onças) com recuperação quase total do material de alimentação.
Embora se tenha usado um moinho de pinos de impacto fino podem também usar-se outros sistemas micronizadores como, por exemplo, um moinho de pérolas (pearl mill), moinho de corpos esferóides (pebble mill) ou outro equipamento semelhante capaz de proporcionar um produto finamente micronizado. Alternativamente, pode ser empregue um Micronizador Sturtevant** que produz um material de calibre fino com materiais finos tão pequenos quanto 0,5 micra. Neste sistema usa-se ar quente e/ou vapor super aquecido para actuar os batedores.
Numa operação típica a forma granular da forma di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxa-zin-3(4H)-ona foi colocada num moinho de pinos e o produto foi reduzido a um tamanho de partícula menor do que 30 micra tal como determinado por microscopia óptica. A análise por raios-x do produto moído indicava que a sua estrutura cristalina permanecia sem alterações.
produto micronizado obtido desta forma foi usado como material de amostra para conduzir os estudos anti-inflamatório, analgésico e poli-artrítico descritos em particular seguidamente.
* 0 moinho Alpine é distribuído por Air Engineering Systems, Corp., Mountain Top, Pennsylvania 18707.
** 0 Micronizador Sturtevant é fabricado por Sturtevant, Inc., Boston, Massachusetts 02122.
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Case 437 —6-
EXEMPLO 1
FORMULAÇÃO
Passo A; Amostra Micronizada
O composto, di-hidro-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilideno)-2-metil-2H-l,2-oxazin-3-(4H)-ona, no seu estado não micronizado foi analisado por raios-x e observou-se o seu padrão cristalino.
Esta amostra foi colocada num moinho de pinos (Fine Impact Mill, 100 UPZ; Alpine Laboratory Model) e submetida a redução do tamanho de partícula a uma posição de velocidade de 60%.
O tamanho de partícula desta amostra moída estava na gama de 10-20 micra tal como determinado por microscopia óptica. A análise de raios-X confirmou que não havia mudança visível na estrutura cristalina como um resultado do procedimento de moagem.
Passo B; Amostra pulverizada
O composto não micronizado do Passo A foi pulverizado à mão com um almofariz e pilão durante 10 minutos. 0 pó fino resultante tinha um tamanho de partícula que era o mais fino que se conseguia obter à mão.
O efeito do tamanho de partícula na actividade farmacológica foi determinado por administração oral de doses idênticas das amostras obtidas de acordo com os Passos A e B a animais de teste em estudos padrão. Os resultados desta investigação são apresentados nas concretizações seguintes.
EXEMPLO 2
ACTIVIDADE ANALGÉSICA
Este estudo foi realizado para avaliar e comparar a eficácia analgésica das amostras micronizados e pulverizadas descritas no Exemplo 1, Passo A e Exemplo 1, Passo B.
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Case 437
-7- .....
A actividade analgésica foi avaliada através do teste de contorção com acetilcolina no ratinho usando uma modificação do procedimento descrito por Collier et al. em Nature (New Biol.), Volume 204:página 1316 (1964) e em British Journal of Pharmacology, Chemoterapy, Volume 32:páqina 295 (1968).
Os grupos de teste consistiram em dez ratinhos macho CD-1 (Charles River Laboratories) pesando 18-28 gramas cada um. Administraram-se os compostos de teste suspensos em solução de metilcelulose a 0,25% oralmente, por alimentação forçada, e quatro horas mais tarde os ratinhos foram injectados intraperitonealmente com acetilcolina (0,55 mg/ml em metilcelulose a 0,25%). Contou-se o número de contorções em cada grupo de ratinhos durante os 10 minutos que se seguiram imediatamente à injecção com acetilcolina e calculou-se a percentagem de inibição como se segue:
Número total de contorções no grupo de teste
Inibição (%)—
-X100
Número total de contorções no grupo de controlo
TABELA I
ENSAIO DE CONTORÇÃO COM ACETILCOLINA
Compostos % de Inibição
Exemplo 1, Passo B (1 mg/kg) pulverizado63
Exemplo 1, Passo A (1 mg/kg) micronizado100
Controlo0
Estes resultados mostram o efeito profundo que a micronização exerce na eficácia analgésica quando comparada com a forma pulverizada.
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Case 437
EXEMPLO 3
ACTIVIDADE ÃNTI-INFLAMATÓRIA
Avaliou-se a eficácia de amostra pulverizada como um agente anti-inflamatório e fez-se a sua comparação com a forma pulverizada.
Este estudo é uma modificação do método descrito por Wong, et al. em Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 185:Ngl. páginas 127-138 (1973).
Mediram-se, por desclocamento de mercúrio, as patas traseiras, direita e esquerda, de ratazanas Lewis, fêmea, (Charles River Laboratories) pesando 160-180 gramas cada uma antes da injecção (Dia Zero).
Induziu-se artrite de adjuvante nesta colónia de ratazanas por injecção subcutânea de Mvcobacterium butvricum (0,75 mg em 0,1 ml de óleo mineral leve, Fisher) usando uma seringa automatizada Cornwall. Nos dias 11-15 após o adjuvante os animais injectados com edema na pata de 0,25 ml a 0,76 ml foram seleccionados e distribuídos uniformemente, de acordo com o tamanho do edema, em grupos de controlo e experimentais de dez ratazanas cada um. Atribuíram-se aleatoriamente aos grupos tratamentos com veículo de controlo e com droga. 0 ensaio foi realizado usando 1 miligrama por quilograma por dia do composto de teste num veículo de metilcelulose a 0,25%. Todos os animais foram doseados uma vez por dia durante 4 dias e no quinto dia mediram-se novamente, por deslocamento de mercúrio, os volumes das duas patas traseiras.
Determinou-se o edema da pata traseira para cada ratazana por subtracção do volume da pata traseira medido no Dia Zero do volume da pata traseira medido no quinto dia do estudo. Determinaram-se as médias dos grupos e o efeito da droga foi calculado como a percentagem da inibição do edema da pata traseira de acordo com a equação seguinte:
819
Case 437
(Edema Médio de Controlo-Edema Médio Experimental) % Inibição=xlOO
Edema de Controlo
TABELA II
ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA
Compostos % de Inibição
Exemplo 1, Passo B (1 mg/kg) pulverizado 20 Exemplo 1, Passo B (1 mg/kg) micronizado 35 Controlo 0
Estes estudos mostram um efeito anti-inflamatório aumentado para a amostra micronizada quando comparada com a forma pulverizada.
EXEMPLO 4
POLI-ARTRITE DE ADJUVANTE
O objectivo deste estudo consistiu em comparar a actividade anti-inflamatória das amostras micronizadas e não micronizadas quando administradas oralmente a ratazanas poli-artríticas inj ectadas.
Este estudo anti-inflamatório foi conduzido de acordo com o método descrito por Chang, Y., Pearsons, C.M. e Abe, C. em Arthritis and Rheumatism, Volume 23:paq. 62-71 (1980)
Dividiram-se ratazanas Lewis, macho, pesando 200 a 220 gramas, em grupos de 5 e alojaram-se em gaiolas suspensas com alimentos e água ad libitum. No Dia Zero injectaram-se subcutaneamente na base da cauda com 7,5 mg de N,N-di-octadecil-N',NZ-bis(2-hidroxietil)propanodiamina suspensa em óleo mineral. No Dia 9 os animais foram pesados e iniciou-se a administração do composto. As amostras micronizada e não micronizada descritas no Exemplo 1, Passos A e B foram suspensas
819
Case 437
em solução usando um homogeneizador de tecidos em carboximetilcelulose a 1%. Estes compostos foram administrados oralmente uma vez por dia durante 5 dias (Dias 9-13) sem haver dosagem no dia 14. No Dia 15, as patas traseiras foram removidas imediatamente antes da articulação do artelho e foram pesadas e calculou-se a diferença percentual com base no controlo com doença.
TABELA III
POLI-ARTRITE DE ADJUVANTE
| Compostos | ED50 (mg/kg) |
| Exemplo 1, Passo B (não micronizado) Exemplo 1, Passo A (micronizado) | 16,2 2,8 |
A amostra micronizada exibia um aumento em potência de quase seis vezes quando comparada com a amostra não micronizada.
Este invento foi descrito com referência a concretizações precisas mas deve ser considerado pelos peritos na arte que este invento pode ser submetido a várias modificações e no que se refere a essas modificações será óbvio para um perito na arte que se considera que elas estão no âmbito das reivindicações apensas.
Claims (8)
- REIVINDICACÕES1 - Composição, útil no tratamento de inflamação, caracterizada por compreender como ingrediente activo um composto de fórmula: na forma de micropartículas com um diâmetro entre cerca de5-40 micra, estando as referidas partículas em mistura íntima com os componentes da composição.
- 2 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ingrediente activo ser combinado com um excipiente para proporcionar uma formulação adequada para administração oral.
- 3 - Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o ingrediente activo e o excipiente serem misturados homogeneamente.
- 4 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as micropartículas terem um diâmetro entre cerca de10-25 micra.
- 5 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as micropartículas terem um diâmetro entre cerca de15-20 micra.
- 6 - Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o excipiente ser um dissacárido.
- 7 - Composição de acordo com a reivindicação 6, caracteri-73 819Case 437-12zada por o excipiente ser lactose.
- 8 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição estar na forma de comprimido.
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