PT100158A - Uso de antagonistas da angiotensina ii para a producao de um medicamento para otratamento de psoriase - Google Patents

Uso de antagonistas da angiotensina ii para a producao de um medicamento para otratamento de psoriase Download PDF

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Description

73 659 4963.PG.01 -2-
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo Técnico O presente invento refere-se ao uso de antagonistas da an-giotensina II para o tratamento da psoríase.
Arte Anterior A psoríase é uma doença crónica da pele que se sabe ter um tratamento difícil. A psoríase é caracterizada por maculopápulas escamosas e prateadas, avermelhadas, discretas e confluentes. Estas lesões psoriáticas ocorrem, muito frequentemente, nos cotovelos, joelhos, tronco e couro cabeludo. Os tratamentos correntes para a psoríase incluem o uso de agentes tais como a an-tralina (di-hidroxiantralina), azarabina, colquicina, fluoro--uracilo, metrotrexato, metoxsaleno (8-metoxipsoraleno), resor-cinol, retinóides (por exemplo, ácido retinóico), cor-ticoesteróides (por exemplo, propionato de clobetasol, acetonido de triamcinolona e semelhantes), ciclosporina, iodoclor--hidroxiquina, ácido salicílico, vitamina D, dapsona, somatosta-tina, enxofre, alcatrões e óxido de zinco, o tratamento com luz ultra-violeta, sozinho ou em combinação com outros agentes, tais como o psoraleno (i.e., terapia PUVA), é também usado para tratar a psoríase.
Existem relatos de que a actividade do sistema renina-angi-otensina-aldosterona é melhorada em pacientes com psoríase (Ena, et al., Acta Cardiológica XL 199 (1985); Ryder, et al., Clin. Chem. Acta 153 143 (1985)). Contudo, não existe qualquer relação causa-efeito estabelecida entre o sistema renina-angiotensi-na-aldosterona e a psoríase. A enzima renina cliva o péptido angiotensinogénio em circulação para produzir a angiotensina I (AI). A enzima de conversão da angiotensina (ACE) cliva depois a angiotensina I para produzir a angiotensina II. A angiotensina II causa vasoconstri-ção e estímulo do córtex adrenal para libertar aldosterona, uma hormona que causa a retenção de sódio. A retenção de sódio origina um aumento do volume do sangue, o que conduz à hipertensão.
73 659 4963.PG.01 -3-
Os antagonistas da angiotensina II têm sido descritos como agentes para o tratamento da hipertensão, da insuficiência cardíaca congestiva, da insuficiência renal e da pressão intraocular elevada.
Descrição do Invento
Verificou-se agora gue os antagonistas da angiotensina II são úteis para o tratamento da psoríase.
Exemplos de antagonistas da angiotensina II e processos para sua preparação, incluem, não restritivamente, os que se descrevem nas referências seguintes: 1. Carini, et al., Patente dos E.U.A. na. 4 880 804, concedida em 14 de Novembro de 1989, que é aqui incorporada como referência; 2. Furukawa, et al.. Patente dos E.U.A. ns. 4 355 040 concedida em 19 de Outubro de 1982, que é aqui incorporada como referência; 3. Furukawa, et al., Patente dos E.U.A. na. 4 582 847, concedida em 15 de Abril de 1986, que é aqui incorporada como referência; 4. Blankley, et al., Patente dos E.U.A. na. 4 812 462, concedida em 14 de Março de 1989, que é aqui incorporada como referência; 5. Blankley, et al., Patente dos E.U.A. na. 4 816 463, concedida em 28 de Março de 1989, que é aqui incorporada como referência; 6. Carini, et al.. Pedido de Patente Europeia na. EP 324 377, publicado em 19 de Julho de 1989; 7. Carini, et al., Pedido de Patente Europeia ns. EP 323 841, publicado em 12 de Julho de 1989; 8. Carini, et al., Pedido de Patente Europeia n8. EP 253 310, publicado em 20 de Janeiro de 1988 (incluindo, o 2--butil-4-cloro-l-((2#-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil) -5--(hidroxilmetil)imidazole ou o 2-butil-4-cloro-l-((2/-(lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-il)metil)-5-(carboxi)imidazole); 9. Ardecky, et al., Pedido de Patente PCT na. W091/00277, publicado em 10 de Janeiro de 1991; 73 659 4963.PG.01 -4- I:'ja»SÉSS>
10. Ardecky, et al., Pedido de Patente PCT na. W091/00281, publicado em 10 de Janeiro de 1991; 11. Finkelstein, et al., Pedido de Patente Europeia na. EP 403 159, publicado em 19 de Dezembro de 1990; 12. Chakravarty, et al., Pedido de Patente Europeia na. EP 400 835, publicado em 5 de Dezembro de 1990;
13. Chakravarty, et al., Pedido de Patente Europeia na. EP 400 974, publicado em 5 de Dezembro de 1990;
EP 14. Chakravarty, et al., Pedido de Patente Europeia n° 401 030, publicado em 5 de Dezembro de 1990;
EP 15. Roberts, et al., Pedido de Patente Europeia na 399 731, publicado em 28 de Novembro de 1990;;
EP 16. Roberts, et al., Pedido de Patente Europeia na 399 732, publicado em 28 de Novembro de 1990; 17. Narr, et al., Pedido de Patente Europeia na. EP392 317, publicado em 17 de Outubro de 1990; e 18. Kohei, et al., Patente dos E.U.A. na. 4 340 598, concedida em 20 de Julho de 1982, que é aqui incorporada como referência.
Outros antagonistas da angiotensina II e processos para a sua preparação são descritos no Pedido de Patente dos E.U.A. na. de série 580 400, depositado em 10 de Setembro de 1990, que é aqui incorporado como referência. Os compostos descritos são compostos com a fórmula (I);
na qual n é 0 ou 1; A é seleccionado de entre uma ligação covalente, -o- e -C(O)-; B é seleccionado de entre -N(R4)·", -O- e -S-, onde R4 é hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído com al-coxi inferior; R1 é seleccionado de entre tetrazolilo, -C00R5 e -NHS(0)2R6, onde R5 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi e R6 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior 73 659 4963.PG.01 substituído com halo; V, Wf X, Y e Z são seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre N, CH# CR2 e CR3, com a condição de (1) não mais do que um de V, W, X, Y e z ser CR2, (2) um de V, W, X, Y e Z ser CR3 e (3) não mais do que três de V, W, X, Y e Z serem N; R2 é seleccionado de entre alquilo inferior, alquiltio inferior, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com alquiltio inferior, arilalquilo e NR7R8, onde R7 e R8 são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio e alquilo inferior, ou R7 e R8, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo alifático de 5 a 7 membros; /
R3 é seleccionado de entre -CN; -N02: -NHS(0)2R^f onde R^ é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo; -COOR10, onde R-*-8 é hidrogénio ou um grupo pro-tector de carboxi; -C(0)NR1:LR12, onde R11 e R12 são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior, ou R11 e R12, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo alif ático de 5 a 7 membros; -CH2OR·*·3, onde R·*·3 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior; -C(0)R14, onde R14 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; e -CH2NHR·*·^, onde R^5 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, -c(0)R16, -C(0)NHR16 e -S(0)2R17/ onde R16 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e arilo e R17 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização representada pela fórmula (xa), V e X são N, W é CR2 e Z é CR3 (segue fórmula IA) 4~”' ·- 4~”' ·- JiáaMaESao»
73 659 4963.PG.01 R2
V
Numa outra concretização representada pela fórmula (IM), e Z são N, I é CR2 e Y é CR3. é N,
(IR),
X
Numa outra concretização representada pela fórmula V é CR2 e Z é CR3.
Numa outra concretização representada pela fórmula (IS), W e Z são N, X é CR2 e V é CR3. (segue fórmula IS) -7- 73 659 4963.PG.01
Numa outra concretização representada pela fórmula (IT), V e W são N e Z é CR·*.
Numa outra concretização representada pela fórmula (IV), z é N e V é CR3
Ainda numa outra concretização representada pela fórmula (IW), V é CR3, W, X e Z são N e Y é CR2.
- *'V -8- 73 659 4963.PG.01
Os compostos seguintes são representativos dos compostos de fórmula (I): 2-n-butil-4-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino].* pirimidina-5-carboxilato de etilo; hidrocloreto de 2-n-butil-5-hidroximetil-4-[N-{(2-[lH-tetrazol--5-il]bifenil-4-il)metil}amino]pirimidina; 2-n-propil-4-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}--amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-n-pentil-4-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}-amino ]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-(1-metilbutil)-4-[N-{(2/[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil} amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-(1,1-dimetilbutil)-4-[N-{(2/-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil}amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2—(3—metilbutil)-4—[N—{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)me-til}-amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-[2-(4—fluorofenil)etil]-4—[N-{(2 7-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4--il)metil}amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-(2-etoxietil)-4-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}-amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-(2-etiltioetil)-4-[N-{(2·-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)me-til}amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-n-butil-4-[N-{(2·-carboxibifenil-4-il)metil}amino]pirimidina--5-carboxilato de etilo;
2-n-butil-4-[N-(2,-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)amino]pirimi-dina-5-carboxilato de etilo; 2-butil-4-[N-metil-N-(2/-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)amino]-pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2—butil—4—[N—{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]-pirimidina-5-carbonitrilo; 2-butil-4-[N-{2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]-pirimidina-5-carboxamida; 2-butil-5-metoximetil-4-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil}amino]pirimidina; hidrocloreto do ácido 2-butil-4-[N-{(2,-[lH-tetrazol-5-il]bife-nil-4-il)metil}amino]pirimidina-5-carboxílico; 2-butil-4-[N-metil-N-{(2/-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metÍl}-amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo;
73 659 4963.PG.01 -9-2-metil-4-[N-butil-N-{(27-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}-amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-butil-4-[(27-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)tio]pirimidina-5--acetato de etilo; 2-butil-4-[(27-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetoxi]pirimidina--5-carboxilato de etilo; 2-butil-4-[(2 7 -[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)oxi]pirimidina-5--carboxilato de etilo; 2-butil-5-[N-pirrolidinilcarbonil]-4-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il)metil}amino]pirimidina; 2-buti1-5-[N-morfo1inocarbonil]-4-[N-{(27-[lH-tetrazol-5-il]bi-fenil-4-il)metil}amino]pirimidina;
2-butil-5-[N-(4-metoximetoxi)piperidinocarbonil]-4-[N-{(27-[1H--tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]pirimidina; 2-buti1—5 — [ N,N—dimetilaminocarbonil]—4—[N—{(2'-[lH-tetrazol-5--il]bifenil-4-il)metil}amino]pirimidina; 2-butil-5-[N-metilaminocarbonil]-4-[N-{(2/-[lH-tetrazol-5-il]-bifeni1-4-il)metil}amino]pirimidina; 2-butil-5-[N-(2-hidroxietil)aminocarbonil]-4-[N-{(2/-[lH-tetra-zol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]pirimidina; 2-butil-5-[N-(2-metoxietil)aminocarbonil]-4-[N-{(2'-[1H--tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil> amino]pirimidina; 2-butil-5-[2-(27-metoxietoxi)etilaminocarbonil]-4-[N-{(27-[1H--tetrazol“5-il]bifenil-4-il)metil}amino]pirimidina; 2-butil-4-[N-{27-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]-pirimidina-5-carboxaldeído; 5-aminometil-2-butil-4-[N-{(27-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil}amino]pirimidina; 2-butil-5-[(N-metilamino)carbonilaminometil]-4-[N-{(27 -[lH-te-trazol-5-il]bifenil-4-il)metil)amino]pirimidina; 2-butil-5-[N-acetilaminometil]-4-[N-{(27 -[lH-tetrazol-5-i!]bi-fenil-4-il)metil}amino]pirimidina; 2-butil-5-[benzoiloximetil]-4-[N-{(27-[lH-tetrazol-5-il]bifenil--4-il)metil}amino]pirimidina; 2-butil-5-[metanossulfonamidometil]-4-[N-{(27 -[lH-tetrazol-5--il]bifenil-4-il)metil)amino]pirimidina; 2-butil-5-[lH-tetrazol-5-il]-4-[N-{(27-[lH-tetrazol-5-il]-bife-nii-4-il)metil}amino]pirimidina; 73 659 4963.PG.01 -10- ^tósaeB*p
2-butil-4-[N-metil-N-{(2'-[trifluormetilsulfonilamido]bifenil-4--il)metil}amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-butil-4-[N-{4-(2'-[lH-tetrazol-5-il]fenoxi)fenilmetil}amino]-pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-butil-4-[N-{4-(2[lH-tetrazol-5-il]benzoil)fenilmetil}amino]-pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-butil-4-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il )metiltio]pirimidi-na-5-carboxilato de etilo; 2-propiltio-4-[N-{(2[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}ami-no]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 2-(N-piperidino)-4-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)me-til}amino]pirimidina-5-carboxilato de etilo; 6-n-butil-2-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il) metil}amino]-pirimidina-4-carboxilato de metilo; 2-n-butil-6-cloro-5-nitro-4-[N-metil-N-{(2' -[lH-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il) metil}amino]pirimidina; 2-n-butil-5-amino-4-[N-metil-N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4--il)metil}amino]pirimidina; 2-n-butil-5-(metanossulfonilamido)-4-[N-metil-N-{(2-[lH-tetra-zol-5-il]bifenil-4-il)metil> amino]pirimidina; 5-n-butil-4-[N—{(2·-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]-piridina-3-carboxilato de etilo; 2- [N-butil-N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]pi-ridina-3-carboxilato de metilo;
3- [N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]piridazina--4-carboxilato de etilo; 5-n-butil-3-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]-pirazina-2-carboxilato de metilo; 3-butil-5-[N-{(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil}amino]--1,2,4-triazina-e-carboxilato de etilo; e hidrocloreto do ácido 2-metil-4-{N-butil-N-[{2'-(lH-tetrazol-5-—il)bifenil-4-il}metil]amino}pirimidina-5-carboxílico. O termo "heterociclo alifático", tal como é aqui usado, refere-se a um grupo cíclico saturado contendo 5 a 7 átomos no anel e, em particular, pelo menos 1 átomo de azoto no anel e, opcionalmente, 1 heteroátomo seleccionado de entre S, 0 e N, sendo os restantes átomos do anel átomos de carbono. O anel pode 73 659 4963.PG.01
-li
es t ar substituído num átomo de carbono ou num heteroátomo, por exemplo, com um grupo alcoxi inferior ou com vim grupo alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Heterociclos alifáticos representativos incluem, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina e 4-metoximetoxipiperidina. O termo "arilo", tal como é aqui usado, refere-se a radicais aromáticos possuindo seis átomos de carbono num sistema de anel simples. Adicionalmente, o sistema de anel simples pode estar substituído para formar um sistema de anel fundido múltiplo. Exemplos representativos de grupos arilo incluem fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e semelhantes. Os grupos arilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes, por exemplo, hidroxi, amino, alquilamino inferior, halo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo ou alcoxi inferior. O termo "arilalquilo" é aqui usado para designar um radical de cadeia linear ou ramificada, com um a seis átomos de carbono, que está substituído com um grupo arilo, definido como anterior-mente. Grupos arilalquilo representativos incluem grupos benzi-lo, feniletilo, fluorobenzilo e fluorofeniletilo.
Tal como é aqui usado, o termo "grupo protector de carboxi" refere-se a um grupo carboxi que foi esterificado com um dos grupos éster, protectores de ácido carboxilico, normalmente usados, utilizado para bloquear ou proteger a funcionalidade ácido carboxilico enquanto se realizam as reacções envolvendo outros sítios funcionais dos compostos. Adicionalmente, um grupo protector de carboxi pode ser usado como pró-droga, a partir da qual o grupo protector de carboxi pode ser facilmente clivado in vivof por exemplo, por hidrólise enzimática, para libertar o progenitor biologicamente activo. T. Higuchi e V. Stella apresentam uma discussão exaustiva do conceito de pró-droga em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 da ACS. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Estes grupos protectores de carboxi são bem conhecidos dos peritos na arte, tendo sido usados extensivamente na protecção de grupos carboxilo nos 73 659 4963.PG.01 -12- ι
campos da penicilina e cefalosporina, tal como se descreve nas Patentes dos E.U.A. nas. 3 840 556 e 3 719 667, cujas revelações são aqui incorporadas como referência. Exemplos de ésteres, úteis como pró-drogas para compostos contendo grupos carboxilo, podem ser encontrados nas páginas 14-21 de "Bioreversible Carri-ers in Drug Design: Theory and Application", editado por E.B. Roche, Pergamon Press: New York (1987). Grupos protectores representativos incluem alquilo Ca C8 (p.e., metilo, etilo, butilo terciário), benzilo e seus derivados substituídos tais como grupos alcoxi e nitrobenzilo, dialquilaminoalquilo (p.e., dimetilaminoetilo), grupos aciloxialquilo tais como pivaloiloximetilo e propioniloximetilo. O termo "alquilo inferior substituído com halo refere-se a um grupo alquilo inferior, como definido abaixo, contendo pelo menos um substituinte halogéneo, por exemplo, clorometilo, fluoroetilo e trifluorometilo. 0 termo "alcoxi inferior" refere-se a um grupo alquilo inferior, como definido abaixo, que está ligado através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluem metoxi, etoxi, t-butoxi e semelhantes. O termo "alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo, de cadeia linear ou ramificada, compreendendo um a seis átomos de carbono, incluindo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo e semelhantes. 0 termo "(alquilo inferior)amino" refere-se a grupos amino substituídos com um ou dois grupos alquilo inferior, definidos como anteriormente, incluindo metilamino, etilamino, dimetilami-no, propilamino e etilmetilamino.
Tal como é aqui usado o termo "alquilo inferior substituído com alquiltio inferior" refere-se a um grupo alquilo inferior, definido como anteriormente, ligado a um segundo grupo alquilo inferior através de um átomo de enxofre. Grupos alquilo inferior substituídos com alquiltio inferior representativos incluem me- 73 659 4963.PG.01 tiltiometilo, metiltioetilo, etiltioetilo, propiltiometilo e semelhantes. 0 termo "fenilo" refere-se a um radical benzeno não substituído ou a um radical benzeno substituído com um a três substi-tuintes, por exemplo, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, al-coxi inferior ou alquilo inferior substituído com halo.
Os exemplos seguintes servirão ainda para ilustrar a preparação dos antagonistas de angiotensina II do invento.
Exemplo 1 2-Metil-4-fN-butil-N-Γ(2·-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil1-amino)oirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo IA
N-Trifenilmetil-5-(4/-butilaminometilbifenil-2-il)tetrazole Dissolveu-se N-trifenilmetil-5-[2-(4 '-bromometilbifenil)]-tetrazole (6,00 g, 10,7 mmol), preparado como descrito por P.E. Aldrich, et al., Pedido de Patente Europeia ns. EP291969, publicado em 23 de Novembro de 1988, em 55 ml de tetra-hidrofurano (THF). Adicionou-se butilamina (40 ml) e manteve-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a solução sob vácuo e dissolveu-se o resíduo resultante em clorofórmio. Lavou-se a solução de clorofórmio com solução aquosa diluída de KOH, secou-se sobre carbonato de potássio e concentrou-se obtendo-se o produto desejado, que foi usado directamente no passo seguinte.
Exemplo 1B 2-Metil-4-(N-butil-N-r 12'-(N-trifenilmetiltetrazol-5-il^bifenil--4-il)metil1aminolPÍrimidina-5-carboxilato de etilo
Dissolveu-se o produto do Exemplo IA em 15 ml de THF contendo 4,6 ml de trietilamina. Adicionou-se uma solução de 1,94 g (9,7 mmol) de 2-metil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (E. Peters, et al., J. Org. Chem. 25 2137 (1960)) em 2 ml de THF e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, concentrou-se a solução e dissolveu-se o
73 659 4963.PG.01 -14-resíduo resultante em tolueno. Extractou-se a solução de tolueno com bicarbonato de potássio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. O produto em bruto foi submetido a cromatografia em sílica gel por eluição com 12% de acetato de etilo/88% de tolueno, obtendo-se 4,97 g do produto desejado, que foi cristalizado em éter/hexano (1:1). P.f. 130-132"C.
Exemplo 1C 2-Metil-4-fN-butil-N-r f 2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-illmetil)-aminolpirimidina-5-carboxilato de etilo
Suspendeu-se o produto do Exemplo 1B (3,5 g, 4,91 mmol) em 50 ml de etanol. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2,1 ml) e agitou-se a mistura durante 1 1/2 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução sob vácuo e diluiu-se o resíduo resultante com água. Adicionou-se acetato de potássio em porções até se atingir pH neutro. Adicionou-se éter (5 ml) e agitou-se a mistura. Dissolveu-se o sólido pegajoso que se formou em clorofórmio. Secou-se a solução de clorofórmio sobre sulfato de sódio e, depois, concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo resultante em éter, obtendo-se 2,08 g do produto desejado. P.f. 164-166°C. RMN-H1 (CDC13) δ 0,85 (t, 3H, J=7Hz), 1,25 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J=7Hz), 1,50 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,38 (t, 2H, J=7Hz), 4,30 (q, 2H, J=7Hz), 4,73 (S, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,42 (dd, 1H, J=8Hz, J=lHz), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H, J=8Hz, J=lHz), 8,02 (s, 1H).
Exemplo 2
Hidrocloreto do ácido 2-metil-4-{'N-butil-N-ri'2/-(lH-tetrazol-5--il^bifenil-4-il!metil1amino^pirimidina-5-carboxílico
Dissolveu-se o produto do Exemplo 1B (0,6 g, 0,842 mmol) em 4 ml de metanol e 6 ml de THF. Adicionou-se uma solução de 180 mg de hidróxido de lítio mono-hidratado em 1,5 ml de água e refluxou-se durante 5 horas. Após arrefecimento, adicionou-se 1 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a solução resultante sob vácuo e ao resíduo adicionaram-se 2 ml de água e 3 ml de éter. Formou-se um óleo que era insolúvel em ambas as fases. Separou-se o óleo e cristalizou-se em acetonitrilo obtendo-se 0,289 g do produto desejado. P.f. 155-158“C. RMN-H1 (CD3OD) S 0,95 (t, 3H, J=7Hz), 1,30 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,60 (S, 3H), 3,70 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (S, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,55 (S, 1H). À capacidade de um composto em se ligar aos receptores da angiotensina II pode ser demonstrada de acordo com o método de Fluharty, et al., J. Neurochem. 52. 1393 (1989). A capacidade de um composto, que se liga aos receptores da angiotensina II, em actuar como antagonista da angiotensina II pode ser demonstrada de acordo com o método de Chiu, et al., Hypertension 13. 489 (1989). A capacidade de um antagonista da angiotensina II em tratar a psoríase pode ser demonstrada usando os métodos descritos em Hofbauer, et al., Br. J. Dermatol. 118 85 (1988); Lowe, et al., Arch. Dermatol. 117 394 (1981); e Du Vivier, et al., J. Invest. Dermatol. 65 235 (1975).
Os compostos do presente invento podem ser usados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais incluem, não restritivamente, os seguintes: acetato adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfato, gluco-heptonato, glicerofosfato. hemissulfato, heptonato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-iodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, per-sulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros sais in- 73 659 4963.PG.01 -16-cluem sais com metais alcalinos ou com metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicos . 0 novo processo do presente invento é dirigido ao uso de um antagonista da angiotensina II para o tratamento da psoríase num humano ou noutro animal. O presente invento refere-se também a composições de antagonista da angiotensina II úteis no tratamento da psoríase. A dose diária total administrada a um hospedeiro, em dose única ou em doses divididas, pode ser uma quantidade, por exemplo, de 0,001 a 50 mg/kg de peso corporal, por dia, e mais usualmente de 0,1 a 15 mg/kg. As composições de unidades de dosagem podem conter quantidades de seus submúltiplos para perfazer a dose diária. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única, variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. L-
Será de notar, contudo, que o nível de dose, especifico para qualquer paciente em particular, dependerá de uma variedade de factores incluindo, a actividade do composto específico utilizado, a idade, o peso corporal, o estado de saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, a velocidade de excreção, a combinação de droga e a gravidade da doença a ser tratada.
Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parentericamente, por pulverização de inalação, por pulverização nasal, rectalmente ou topicamente em formulações de unidades de dosagem contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, como desejado.
As composições tópicas compreendendo o antagonista de angi- 73 659 4963.PG.01 -17-
otensina II podem estar na forma de champôs, unguentos, pós, pulverizadores, pomadas, loções, cremes, soluções, suspensões e semelhantes. Estas composições tópicas podem ser preparadas por mistura do antagonista da angiotensina II com os transportadores sólidos ou líquidos, inertes, não tóxicos, que são adequados para administração tópica. A administração tópica pode envolver também o uso de emplastros transdérmicos ou de dispositivos de iontoforese.
I! á 'JL— 0 termo parentérico, tal como é aqui usado, inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecção intraesternal ou técnicas de infusão. As preparações injectá-veis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, injectáveis, estéreis, podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida usando agentes de dispersão ou molhantes, e agentes de suspensão, adequados. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente, não tóxico, parentericamente aceitável, por exemplo, na forma de uma solução em 1,3-butanodiol. De entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados, incluem-se água, solução de dextrose, solução de manitol, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Adicionalmente, utilizam-se convencionalmente óleos fixos, estéreis, como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, pode-se utilizar qualquer óleo fixo moderado incluindo mono ou di-glicéridos sintéticos. Adicionalmente, os ácidos gordos tais como o ácido oleico encontram uso na preparação de composições in-j ectáveis.
Os supositórios para administração rectal da droga podem ser preparados misturando a droga com um excipiente não irritante adequado, tal como manteiga de cacau e polietilenoglicóis que são sólidos às temperaturas normais, mas que são líquidos à temperatura rectal e que por isso fundirão no recto e libertarão a droga.
As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas
* .V
V.» 73 659 4963.PG.01 -18-formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Estas formas de dosagem podem compreender também, como é prática normal, substâncias adicionais para além dos diluentes inertes, p.e., agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem compreender também agentes tamponantes. Os comprimidos e pílulas podem ser preparados adicionalmente com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes normalmente usados na arte, tal como água. Estas composições podem compreender também adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, e agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
Para além de ser usado como único ingrediente activo para o tratamento da psoríase, um antagonista da angiotensina II pode ser administrado em combinação com um ou mais outros agentes que se conhece serem úteis para o tratamento da psoríase. Estes outros agentes incluem, antralina (di-hidroxiantralina) azarabina, colquicina, fluoro-uracilo, metotrexato, metoxsaleno (8-metoxipsoraleno), resorcinol, retinóides (por exemplo, ácido retinóico), corticosteróides (por exemplo, propionato de clobetasol, acetonido de triamcinolona e semelhantes), ciclosporina, inibidores da lipoxigenase, inibidores de ciclo--oxigenase, inibidores da síntese de leucotrienos, iodoclori-droxiquina, ácido salicílico, vitamina D, dapsona, soma-tostatina, enxofre, alcatrões, óxido de zinco e tratamento com luz ultra-violeta. O antagonista da angiotensina II e o outro agente para o tratamento da psoríase podem ser administrados como parte da mesma composição ou como composições separadas. 0 anteriormente exposto é meramente ilustrativa do invento e não pretende limitá-lo aos compostos e composições descritas. As variações e modificações óbvias para os peritos na arte,
73 659 4963.PG.01 estão dentro do âmbito e natureza do invento definidos nas reivindicações.

Claims (5)

  1. 73 659 4963.PG.01 -20-
    V '. ·' r'- v
    REIVINDICAÇÕES 1 - Uso de um antagonista da angiotensina II no fabrico de um medicamento para o tratamento da psoríase.
  2. 2 - Uso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o antagonista da angiotensina II ter a fórmula (I):
    na qual n é 0 ou 1; A é seleccionado de entre uma ligação covalente, -O- e -C(0)-; B é seleccionado de entre -N(R4)-, -0- e -S- em que R4 é hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; R1 é seleccionado de entre tetrazolilo, -C00R5 e -NHS(0)2R6, em que R5 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi e R6 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo? V, w, X, Y, e Z são seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre N, CH, CR2 e CR3, com a condição de (1) não mais do que um de entre V, W, X, Y, e Z é CR2, (2) um de V, W, X, Y, e Z é CR3 e (3) não mais do que três de entre V, W, X, Y, e Z são N; R2 é seleccionado de entre alquilo inferior, alquiltio inferior, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com alquiltio inferior, arilalquilo e NR7R8 em que R7 e R8 são seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre hidrogénio e alquilo inferior, ou R7 e R8 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo alifático de 5 a 7 membros; R3 é seleccionado de entre -CN; -N02; -NHS(0)2R9 em que R9 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo; -COOR10 em que R10 é hidrogénio ou um -21- 73 659 4963.PG.01 grupo protector de carboxi; -C(0)NRi:lR12 em que R11 e R12 são seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior, ou R11 e R12 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo alifático de 5 a 7 membros; - CH2OR-*-3 em que R13 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior; -CÍOJR1^, em que R1^ é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; e -CH2NHR15, onde R15 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, -C(0)R16, -C(0)NHR16 e -S(0)2R17 onde R16 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e arilo e R17 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de psoríase.
  3. 3 - Uso de acordo com a reivindicação l, caracterizado por o antagonista da angiotensina II ser 2-metil-4-{N-butil-N--({2,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il}metil)amino}pirimidina-5--carboxilato de etilo.
  4. 4 - Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o antagonista da angiotensina II ser hidrocloreto do ácido 2-metil-4-{N-butil-N-({2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il>-metil)-amino}pirimidina-5-carboxilico.
  5. 5 - Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o antagonista da angiotensina II ser para administração tópica. Lisboa, 24. FEV. i>92 Por ABBOTT LABORATORIES =0 AGENTE OFICIAL= O ADJUNTO
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